專利名稱：降血糖劑用于治療葡萄糖代謝障礙的制作方法
葡萄糖代謝障礙(IGM)是指高于正常范圍但又不足以達到II型糖尿病的診斷標準的血糖水平。不同國家的IGM發(fā)病率不同，但通常要比顯性糖尿病高2-3倍。直到最近，存在IGM的個體還被認為是前驅(qū)糖尿病的患者，但許多流行病學研究的數(shù)據(jù)表明，存在IGM的個體在其患糖尿病的危險性及其心血管的發(fā)病率和死亡率方面是各不相同的。數(shù)據(jù)表明，存在IGM、特別是IGT的個體并不總是出現(xiàn)糖尿病，然而，無論他們是否有糖尿病，他們都存在心血管的發(fā)病率和死亡率的高度危險性。
在存在IGM的個體中，約58％存在葡萄糖耐量障礙(IGT)，另外29％存在空腹葡萄糖障礙(IFG)，13％同時存在兩種異常(IFG/IGT)。IGT的特征在于升高的飯后(餐后)高血糖，而IFG由ADA根據(jù)空腹的血糖值確定(參見下表)。
ADA于1997年確定的正常葡萄糖耐量(NGT)、IGM和II型糖尿病的分類如下
*)這些標準是根據(jù)WHO推薦的口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)制定的，即將75g無水葡萄糖溶解于水中，口服給此負荷量葡萄糖2小時后取血，分析餐后血糖。其它OGTT試驗也已證實IGT和IFG的相關(guān)危險，包括1)用50g葡萄糖代替75g葡萄糖，2)用隨機(非空腹)血糖樣品進行分析和3)分析負荷葡萄糖后1小時而不是2小時的餐后血糖。在所有這些情況下，以上定義的血糖過多的類型與下述的危險增加相關(guān)，但是優(yōu)選標準化的OGTT以便減少試驗結(jié)果的差異。
已知存在IGM的個體、特別是存在IFG者進展為糖尿病的幾率顯著高于無高血糖個體，而且有較高的心血管危險，尤其是當其發(fā)展為糖尿病時。令人感興趣的是，存在IGM的個體、特別是存在IGT者，即使并未發(fā)展為糖尿病，其癌癥發(fā)病率、心血管疾病發(fā)病率和死亡率也高。因此，IGM、尤其是其亞組IFG顯示有高度心血管危險，特別是當病人變?yōu)轱@性糖尿病后。另一方面，IGT在非糖尿病和糖尿病患者中均與癌癥、心血管疾病和死亡率高危相關(guān)。與IGT相關(guān)的危險增加不依賴于所有其它的已知心血管危險因子，如年齡、性別、高血壓、低HDL和高LDL膽固醇水平[Lancet 1999；354617-621]。
IGM、尤其是IGT，在沒有糖尿病特征性的異常FPG的微血管和大血管并發(fā)癥中的一個機制是餐后高血糖。已證實即使在非糖尿病個體中，單獨的餐后高血糖也可以降低血清中存在的天然自由基捕獲劑(TRAP)。在試驗條件下，顯示TRAP水平的降低與自由基形成的增加和氧化應激的增加有關(guān)。這些自由基牽涉于與動脈粥樣硬化、心血管發(fā)病率和死亡率及癌癥有關(guān)的微血管和大血管病理變化。[Ceriello，A，Diabetic Medicine 15188-193，1998]。在餐后高血糖過程中天然抗氧化劑如TRAP的減少，可以解釋不發(fā)展為糖尿病的存在IGM、尤其是IGT的個體的心血管危險的增加。IGT在非糖尿病和糖尿病中是獨立危險因子的事實，證明其是不同于糖尿病的一個心血管發(fā)病率和死亡率以及癌癥的預防和治療的新指證。
IGM與以下的可能的疾病或病癥有關(guān)1.)進展為II型顯性糖尿病(第9版糖尿病國際分類的代碼250.2＝ICD-9代碼250.2)[Diabetes Researchand Clinical Practice 1998；40S1-S2]；2.)增加的糖尿病微血管并發(fā)癥，特別是視網(wǎng)膜病變和糖尿病的其它眼部并發(fā)癥(ICD-9代碼250.5)、腎病(ICD-9代碼250.4)、神經(jīng)病變(ICD-9代碼250.6)[Diabetes Care2000231113-1118]和外周血管病或壞疸(ICD-9代碼250.7)；3.)增加的心血管發(fā)病率(ICD-9代碼410-414)，特別是心肌梗塞(ICD-9代碼410)、冠心病或動脈粥樣硬化(ICD-9代碼414)和其它急性和亞急性的冠脈缺血形式(ICD-9代碼411)；4.)增加的腦血管疾病如中風(ICD-9代碼430-438)[Circulation 1998；982513-2519])；5.)增加的心血管死亡率(ICD-9代碼390-459)[Lancet 1999；354617-621]和猝死(ICD-9代碼798.1)；6.)惡性腫瘤的高發(fā)生率和死亡率(ICD-9代碼140-208)[AmJ Epidemiol.1990；131254-262，Diabetologia 1999；421050-1054]。與IGM相關(guān)的其它代謝紊亂包括血脂異常(ICD-9代碼272)、高尿酸血癥(ICD-9代碼790.6)以及高血壓(ICD-9代碼401-404)和心絞痛(ICD-9代碼413.9)[Ann Int Med 1998；128524-533]。
顯然，與IGM、特別是IGT相關(guān)的各種疾病和狀態(tài)提示有非常大的治療需要。許多相同的疾病和病癥同時與IGM和糖尿病相關(guān)，但是，直到最近才認識到有IGM、特別是IGT的非糖尿病人群應是預防和治療的一個指證。因此，在存在IGM、特別是IGT和/或IFG的個體中，早期胰島素分泌的恢復和/或餐時高血糖的降低可以幫助預防或延遲向顯性糖尿病的進展并通過預防發(fā)展為顯性糖尿病預防或減少與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥。此外，在存在IGM、特別是IGT和/或IFG的個體中，早期胰島素分泌的恢復和/或餐后高血糖的降低也可以預防或減少過多的心血管發(fā)病率和死亡率和預防癌癥或降低其死亡率。
因此，在血糖量正常和II型糖尿病之間的階段、特別是血糖過多期，正在成為主要關(guān)注所在，并非常需要一種方法來抑制或延遲進展為II型糖尿病，以及與IGM、特別是IFG和/或IGT相關(guān)的各種心血管和微血管疾病和病癥及癌癥。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，降血糖劑例如胰島素分泌促進劑可用于預防或延遲顯性糖尿病的進展、減少糖尿病的微血管并發(fā)癥、減少血管、特別是心血管的發(fā)病率和死亡率、特別是心血管的發(fā)病率和死亡率，并可在存在IGT和/或IFG的個體中降低與癌癥有關(guān)的死亡率升高。
降血糖劑包括，例如胰島素分泌促進劑或胰島素靈敏度增強劑(胰島素抗性解封閉劑)或胰島素以及，如果適當?shù)脑?，它們的可藥用鹽。
胰島素分泌促進劑是具有促進胰腺β-細胞分泌胰島素的特性的活性成分。
胰島素分泌促進劑(也稱為胰島素促分泌素和促胰島素藥物)是，例如短效或長效降血糖劑。
短效降血糖劑是，例如苯乙酸衍生物以及格列喹酮。
相應的苯基丙氨酸衍生物是，例如，下式的納格列奈(納格列奈)[N-(反-4-異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯基丙氨酸](參見EP 196222和EP526171) 和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸]；其游離的形式或者，如果適當?shù)脑?，它們的可藥用鹽。
術(shù)語納格列奈還包括結(jié)晶改性形式，例如EP 0526171 B1或US5,488,510中所公開的那些，這些專利的主題、特別是關(guān)于結(jié)晶改性形式的鑒定、生產(chǎn)和特征描述的內(nèi)容引入本申請作為參考，特別是所述美國專利的權(quán)利要求8至10的主題(涉及H-型結(jié)晶改性形式)以及EP 196222 B1中關(guān)于B-型結(jié)晶改性形式的相應內(nèi)容，特別是關(guān)于B-型結(jié)晶改性形式的鑒定、生產(chǎn)和特征描述的內(nèi)容。本發(fā)明優(yōu)選使用B-或H-型，更優(yōu)選H-型。
長效降血糖劑是，例如雙胍衍生物或磺酰脲衍生物。
適宜的雙胍是，例如甲福明或者，如果適當?shù)脑?，其可藥用鹽、特別是其鹽酸鹽。
磺酰脲衍生物(SU)的例子是，可以通過細胞膜上的SU受體傳遞胰島素分泌信號來促進胰腺β-細胞分泌胰島素的物質(zhì)，包括(但不僅限于)甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；妥拉磺脲；醋磺己脲；4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycopyramide)；格列本脲；格列齊特；1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲；氨磺丁脲；格列波脲；格列吡嗪；格列喹酮；格列派特；格列噻唑；glibuzole；格列己脲；格列嘧啶；格列平脲；苯磺丁脲和tolylcyclamide，或者，如果適當?shù)脑挘鼈兊目伤幱名}。
胰島素分泌促進劑還包括新一代SU的代表性藥物，例如(2S)-2-芐基-3-(順-六氫-2-二氫異吲哚基羰基)-丙酸鈣二水合物(KAD-1229)和格列美脲(Hoe 490)；其游離的形式或其可藥用鹽的形式。
胰島素分泌促進劑還包括DPP-IV抑制劑、GLP1和GLP1激動劑。
DPP-IV是一種絲氨酸蛋白酶，它催化N-末端Xaa-Pro或XaaAla二肽殘基、包括高血糖素類蛋白-1(GLP-1)的裂解。相應的DPP-IV抑制劑可以增加GLP-1的循環(huán)濃度，從而增加胰島素的分泌。
代表性的DPP-IV抑制劑記載于WO98/19998和WO00/34241中。優(yōu)選1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽(參見WO98/19998的實施例3)和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]-乙酰基-2-氰基-吡咯烷(參見WO00/34241的實施例1)。
GLP-1和GLP-1激動劑也可以促進胰島素分泌。
優(yōu)選的胰島素分泌促進劑是瑞格列奈和甲福明，首選納格列奈。
胰島素靈敏度增強劑可以恢復受損的胰島素受體功能，降低胰島素抗性，從而增強胰島素的靈敏度。
適宜的胰島素靈敏度增強劑是，例如，適宜的降血糖劑噻唑烷二酮衍生物(格列酮)。
適宜的格列酮是，例如(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮(羅格列酮))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮(吡格列酮))、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。優(yōu)選吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮。
用通用名或商標名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從正版的標準綱要“TheMerck Index”或數(shù)據(jù)庫例如Patents International(例如IMS WorldPublications)得到。其相應的內(nèi)容引入本文作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以確定活性成分，并根據(jù)這些參考文獻生產(chǎn)并在常規(guī)的試驗模型中、包括體外和體內(nèi)，測試藥物的適應癥和特性。
可以對有益效果進行驗證，以證實降血糖劑例如胰島素增敏劑可以在存在IGM的個體中恢復早期的胰島素分泌并降低餐后葡萄糖水平。可以在存在IGM的個體中進行多中心、雙盲、平行組的隨機研究，以在8周的治療時間內(nèi)評估在每次正餐前施用納格列奈30mg、60mg或120mg或安慰劑所引起的確定的低血糖的發(fā)生率以及對進餐葡萄糖的影響。個體挑選是基于75g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2小時血糖值，基本滿足以下附加標準的病人進入研究OGTT后2小時的血糖在7.8-11.1mmol/L之間(一次OGTT在進入研究前的年內(nèi)進行，第二次在進入研究前兩周內(nèi)進行)-FPG＜7mmol/L；
-病人體重指數(shù)(BMI)在20-32kg/m2之間；-病人在整個研究過程中保持先前的飲食-男性、非孕期女性、孕期女性使用醫(yī)學上證實的避孕方法者可以進入研究-試驗期不準使用其它抗糖尿病藥。
相應劑量的藥物例如納格列奈根據(jù)每日正餐的次數(shù)(早餐、中餐、餐點、晚餐)給藥2次(BID)、3次(TID)或4次(QID)，用1大杯水服下。第一劑在第一次正餐時給藥(標準餐，即55％碳水化合物，25％脂肪和20％蛋白質(zhì))。在0、2、4和8周隨訪，隨訪時至少禁食7小時。所有送實驗室檢測的血樣均在7.00和10.00a.m抽取。HbA1c在基線和治療8周后測定(空腹葡萄糖和果糖胺)。給藥(時間0點)后10、20、20、60、120和180分鐘取血樣測定葡萄糖和胰島素水平。在0和8周隨訪時，病人完成含有大約500kcal的標準餐并進行胰島素和葡萄糖水平的測定。
該研究中所獲得的所有數(shù)據(jù)的分析結(jié)果清晰地顯示2小時餐后血糖水平、HBA1c和果糖胺水平令人驚訝和顯著地降低，早期胰島素分泌恢復，因此納格列奈能夠預防或延遲進展為II型糖尿病。通過較長時間的治療和隨訪，可以預防或降低與IGM相關(guān)的疾病和病癥。
這種在存在IGM、尤其是IFG和IGT的個體中的研究不同于糖尿病患者，因為個體的FPG正常，并且沒有糖尿病或前驅(qū)糖尿病。
令人驚奇的是，降血糖劑以及降血糖劑的聯(lián)合形式可用于在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中預防或延緩向II型顯性糖尿病的進展；預防、減少或延緩選自如下的病癥發(fā)作增加的微血管并發(fā)癥；增加的心血管發(fā)病率；腦血管疾病增加；心血管死亡率和猝死的增加；惡性腫瘤的高發(fā)生率和死亡率；以及與IGM有關(guān)的其它代謝紊亂。
此外，降血糖劑以及降血糖劑的聯(lián)合形式還可用于在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中預防、減少或延緩選自如下的病癥的發(fā)作視網(wǎng)膜病、糖尿病的其它眼部并發(fā)癥、腎病、神經(jīng)病、外周血管病、外周血管病、壞疸、心肌梗塞、冠心病、動脈粥樣硬化、冠脈缺血的其它急性和亞急性形式、中風、血脂異常、血尿酸過多、高血壓、心絞痛、導致截肢的微血管病變、癌癥、癌癥死亡、肥胖、尿酸血癥、胰島素抗性、動脈閉塞疾病和動脈粥樣硬化。
根據(jù)本發(fā)明，降血糖劑可用于在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中預防或延緩向顯性糖尿病的進展、減少糖尿病的微血管并發(fā)癥、減少血管、特別是心血管的死亡率和發(fā)病率、特別是心血管的發(fā)病率和死亡率，并在存在IGT的個體中減少與癌癥有關(guān)的死亡率。
因此，本發(fā)明涉及在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中預防或延緩向II型顯性糖尿病的進展的方法；預防、減少或延緩選自如下的病癥發(fā)作的方法增加的微血管并發(fā)癥；增加的心血管發(fā)病率；腦血管疾病增加；心血管死亡率和猝死的增加；惡性腫瘤的高發(fā)生率和死亡率；以及與IGM有關(guān)的其它代謝紊亂。
本發(fā)明尤其涉及在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中預防、減少或延緩選自如下的病癥發(fā)作的方法視網(wǎng)膜病、糖尿病的其它眼部并發(fā)癥、腎病、神經(jīng)病、外周血管病、外周血管病壞疸、心肌梗塞、冠心病、動脈粥樣硬化、冠脈缺血的其它急性和亞急性形式、中風、血脂異常、血尿酸過多、高血壓、心絞痛、導致截肢的微血管病變、癌癥、癌癥死亡、肥胖、尿酸血癥、胰島素抗性、動脈閉塞疾病和動脈粥樣硬化。
因此，本發(fā)明涉及在存在IGM、特別是IFG和IGT的個體中預防或延緩向顯性糖尿病、特別是II型糖尿病的進展(ICD-9代碼250.2)的方法、預防或減少微血管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病(ICD-9代碼250.5)、神經(jīng)病(ICD-9代碼250.6)、腎病(ICD-9代碼250.4)和外周血管病或壞疸(ICD-9代碼250.7)、后來命名的“微血管并發(fā)癥”的方法。此外，本發(fā)明還涉及在存在IGM、特別是IFG和IGT的個體中預防或減少過高的心血管發(fā)病率(ICD-9代碼410-414)，例如心肌梗塞(ICD-9代碼410)、動脈閉塞疾病、動脈粥樣硬化和冠脈缺血的其它急性和亞急性形式(ICD-9代碼411-414)、后來命名的“心血管發(fā)病率”的方法；預防、減少或延緩腦血管疾病例如中風(ICD-9代碼430-438)的發(fā)作增加的方法；減少增加的心血管死亡率(ICD-9代碼390-459)和猝死(ICD-9代碼798.1)的方法；預防癌癥(ICD-9代碼140-208)的發(fā)展和減少癌癥死亡的方法。本發(fā)明還涉及在存在IGM、特別是IFG和IGT的個體中預防或減少與IGM有關(guān)的其它代謝紊亂，包括高血糖(包括單獨的餐后高血糖)、血脂異常(ICD-9代碼272)、血尿酸過多(ICD-9代碼790.6)以及高血壓(ICD-9代碼401-404)和心絞痛(ICD-9代碼413.9)的方法。
以上及下文中根據(jù)第9版疾病國際分類確定的代碼以及賦予該代碼的相應定義引入本文作為參考并構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
由降血糖劑引起的早期分泌的減少是迅速可逆的，并且餐后葡萄糖水平的降低有利于該適應癥的預防或治療。
該方法包括向有此需要的個體施用有效量的降血糖劑例如胰島素分泌促進劑或其可藥用鹽。需要該方法的個體是溫血動物、包括人。
本發(fā)明還涉及用于在存在IGM、特別是IFG和/或IGT以及相關(guān)的疾病和病癥例如單獨的餐后高血糖的個體中預防或延緩向顯性糖尿病、特別是II型糖尿病的進展，預防、減少或延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)作，預防或減少壞疸或?qū)е陆刂奈⒀懿∽?，預防或減少過高的心血管發(fā)病率和心血管死亡率，預防癌癥和減少癌癥死亡的方法。
本發(fā)明還涉及治療與IGM、特別是IFG和/或IGT(包括單獨的餐后高血糖)有關(guān)的疾病和病癥、包括肥胖、衰老、孕期糖尿病、血脂異常、高血壓、尿酸血癥、胰島素抗性、動脈閉塞疾病、動脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、腎病、心絞痛、心肌梗塞和中風的方法。
優(yōu)選所述的預防可以對葡萄糖水平處于經(jīng)大量流行病學研究證實可以引起增加的心血管、微血管和癌癥危險的范圍內(nèi)的個體產(chǎn)生效果。這些水平包括OGTT后的血漿葡萄糖水平≥7.8mmol/L或隨機葡萄糖評估和/或空腹血漿葡萄糖在IFG范圍內(nèi)(空腹血漿葡萄糖在6.1和7mmol/l之間)。當可以用新的流行病學數(shù)據(jù)來降低與上述危險確切相關(guān)的血糖水平時，或者當定義IGT和IFG危險組的國際標準改變時，本發(fā)明的用途仍可用于治療處于危險的組。
本發(fā)明還涉及用于在存在IFG的個體中應用的方法，該方法包括，向有需要的個體施用治療有效量的DPP-IV抑制劑。
本發(fā)明涉及降血糖劑或其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中預防或延緩向II型顯性糖尿病的進展；預防、減少或延緩選自如下的病癥發(fā)作增加的微血管并發(fā)癥；增加的心血管發(fā)病率；腦血管疾病增加；心血管死亡率和猝死的增加；惡性腫瘤的高發(fā)生率和死亡率；以及與IGM有關(guān)的其它代謝紊亂。
本發(fā)明涉及胰島素分泌促進劑或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于預防或延緩向顯性糖尿病、特別是II型糖尿病的進展、預防或減少微血管并發(fā)癥、預防或減少過高的心血管發(fā)病率和心血管死亡率、預防癌癥和減少癌癥死亡的藥物中的用途。
本發(fā)明涉及胰島素分泌促進劑或其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物在存在IGM、特別是IFG和/或IGT以及相關(guān)疾病和病癥例如單獨的餐后高血糖的個體中用于預防或延緩向顯性糖尿病、特別是II型糖尿病的進展、預防或減少微血管并發(fā)癥、預防或減少過高的心血管發(fā)病率和心血管死亡率、預防癌癥和減少癌癥死亡。
本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物用于在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中預防或延緩向II型顯性糖尿病的進展；預防、減少或延緩選自如下的病癥發(fā)作增加的微血管并發(fā)癥；增加的心血管發(fā)病率；腦血管疾病增加；心血管死亡率和猝死的增加；惡性腫瘤的高發(fā)生率和死亡率；以及與IGM有關(guān)的其它代謝紊亂；該藥物組合物含有降血糖劑或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物用于預防或延緩向顯性糖尿病、特別是II型糖尿病的進展、預防或減少微血管并發(fā)癥、預防或減少過高的心血管發(fā)病率和心血管死亡率、預防癌癥和減少癌癥死亡，該藥物組合物含有胰島素分泌促進劑或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物在存在IGM、特別是IFG和/或IGT以及相關(guān)疾病和病癥例如單獨的餐后高血糖的個體中用于預防或延緩向顯性糖尿病、特別是II型糖尿病的進展、預防或減少微血管并發(fā)癥、預防或減少過高的心血管發(fā)病率和心血管死亡率、預防癌癥和減少癌癥死亡。
相應的活性成分或其可藥用鹽還可以以水合物或含有結(jié)晶用的其它溶劑的形式使用。
此外，本發(fā)明還涉及藥物聯(lián)合形式，例如復方制劑或藥物組合物，其含有至少一種胰島素分泌促進劑和至少一種胰島素敏化劑；或至少兩種胰島素分泌促進劑；或至少兩種胰島素敏化劑；該藥物聯(lián)合形式可在存在IGM、特別是IFG和/或IGT的個體中用于預防或延緩向II型顯性糖尿病的進展；預防、減少或延緩選自如下的病癥發(fā)作增加的微血管并發(fā)癥；增加的心血管發(fā)病率；腦血管疾病增加；心血管死亡率和猝死的增加；惡性腫瘤的高發(fā)生率和死亡率；以及與IGM有關(guān)的其它代謝紊亂。
使用本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式的其它優(yōu)點是，可以采用較低的聯(lián)合應用的各藥物的劑量以降低劑量，例如，所需的劑量不僅可以更小，而且應用頻率可以更低，或者可以用來減少副反應的發(fā)生率。這與所治療的患者的要求和需要是相符的。
優(yōu)選地，本發(fā)明聯(lián)合形式的各活性成分的聯(lián)合治療有效量可以同時或以任何順序依次給藥、分別給藥或以固定的復方給藥。
術(shù)語“治療有效量”是指可以在溫血動物、包括人中產(chǎn)生達到本發(fā)明所指出的治療效果所需的生物學或醫(yī)學響應的藥物或藥物聯(lián)合形式的量。當施用單一的降血糖劑以及固定或不固定的降血糖劑的聯(lián)合形式時，可以施用“治療有效量”。本發(fā)明的聯(lián)合形式中的“聯(lián)合有效量”還可以包括非有效量的至少一種準備聯(lián)用的物質(zhì)，如果可以通過施用(固定或不固定的)聯(lián)合形式達到總的效果的話。
以上及下文中描述的本發(fā)明的藥物組合物可以同時使用或以任何順序依次使用，可以分別使用或作為固定的聯(lián)合形式使用。
本發(fā)明的聯(lián)合形式的優(yōu)選成分優(yōu)選是指定為優(yōu)選的降血糖劑的那些，首選納格列奈、瑞格列奈、甲福明、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]-乙酰基-2-氰基-吡咯烷，或者，如果適當?shù)脑?，以上各物質(zhì)的可藥用鹽。
在它的一種改變形式中，本發(fā)明還涉及“成套的藥盒”，例如，按照本發(fā)明聯(lián)用的各成分可以彼此獨立地給藥或者通過使用不同的含有特定量成分的固定的聯(lián)合形式進行給藥，即同時給藥或在不同的時間點給藥。因此，藥盒中的各部分可以同時給藥，或者按照時間順序交錯給藥，也就是說將藥盒中的各部分在不同的時間點以相同或不同的時間間隔給藥。優(yōu)選對時間間隔進行選擇，從而使各部分的聯(lián)合使用能夠在治療疾病或情況時產(chǎn)生大于單獨使用任何一種成分所能達到的效果。
此外，本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝，其含有本發(fā)明的聯(lián)合形式以及用于同時、分別或依次使用的說明書。
聯(lián)合使用的化合物可以以可藥用鹽的形式存在。如果這些化合物含有例如至少一種堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。還可以形成存在另一個堿性中心的相應的酸加成鹽。含有酸性基團(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。
例如，納格列奈的可藥用鹽是，例如與堿形成的鹽，即陽離子鹽，例如堿金屬和堿土金屬鹽以及銨鹽。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的方式制備，并且可以是適于向哺乳動物(溫血動物)、包括人腸道(例如口服或直腸)和胃腸外給藥的形式，它們含有治療有效量的藥理學活性化合物本身或其與一種或多種可藥用載體、特別是適于腸道或胃腸外應用的載體的組合。
新的藥物制劑含有例如約10％至約100％、優(yōu)選80％，優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于腸道或胃腸外給藥的本發(fā)明的藥物制劑是例如單位劑量形式的藥物制劑，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊或栓劑以及安瓿。這些藥物制劑可以通過已知的方式制備，例如，通過常規(guī)的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍干燥的方法制備。因此，口服應用的藥物制劑可以通過將活性成分與固體載體混合，如需要，將得到的混合物制粒，然后，如果需要的話，加入適宜的賦形劑，然后將該混合物或顆粒加工成片劑或糖包衣片的片芯。
本發(fā)明所用的降血糖劑的劑量可以是已經(jīng)上市的藥物所采用的劑量。例如，可以服用劑量為0.5mg、1mg或2mg活性成分的瑞格列奈片劑或劑量為500mg或850mg活性成分的甲福明片劑。同樣，這些劑量也可用于在本發(fā)明的聯(lián)合形式中聯(lián)用的物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以根據(jù)他的知識來確定具體的降血糖劑在單獨或聯(lián)合使用時的具體劑量。
當溫血動物是體重約為70kg的人類時，納格列奈(I)優(yōu)選以約5至1200、更優(yōu)選25至800mg/天的劑量向溫血動物給藥。優(yōu)選的劑量含有30mg、60mg或120mg待給藥的納格列奈，優(yōu)選在正餐前給藥。根據(jù)正餐的次數(shù)，給藥方案可以是每天兩次(BID)或每天三次(TID)或每天四次(QID)。
以下實施例舉例說明了以上描述的發(fā)明；但是，它們并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實施例1納格列奈(I)的片劑按照如下描述制備216,000片每片含有120mg納格列奈(I)的片劑組成納格列奈(I)12.960kg乳糖，NF 30.564kg微晶纖維素，NF 15.336kg聚維酮，USP2.592kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg膠態(tài)二氧化硅，NF 1.382kg硬脂酸鎂，NF 1.231kg包衣opadry黃 1.944kg純凈水，USP* Q.S。
*在加工過程中除去制備方法將微晶纖維素、聚維酮、一部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、納格列奈(I)和乳糖在高剪切混合機中混合，然后用純凈水制粒。將濕的顆粒在流化床干燥器中干燥然后過篩。將膠態(tài)二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，過篩然后與干燥的顆粒在V型摻合機中混合。將硬脂酸鎂過篩，與V型摻合機中的混合物混合，然后將整個混合物壓制成片劑。將opadry黃懸浮在純凈水中并將片劑用該包衣懸浮液包衣。
實施例2納格列奈(I)的蓋倫制劑No.1顆粒內(nèi)層
納格列奈(I)120mg乳糖-水合物283mg微晶纖維素 142mg聚維酮 24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 24mg顆粒外層硬脂酸鎂 7mgopadry白 20mg實施例3納格列奈(I)的蓋倫制劑No.2顆粒內(nèi)層納格列奈(I)120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素 142mg聚維酮 24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 24mg顆粒外層交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12.8mg硬脂酸鎂 11.4mgopadry黃 18.0mg膠態(tài)二氧化硅 12.8mg實施例4納格列奈的片劑按照如下描述制備108,000片每片含有120mg納格列奈的片劑組成納格列奈12.960kg乳糖，NF30.564kg微晶纖維素，NF 15.336kg聚維酮，USP 2.592kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg
膠態(tài)二氧化硅，NF1.382kg硬脂酸鎂，NF1.231kg包衣opadry黃 1.944kg純凈水，USP*Q.S。
*在加工過程中除去制備方法將微晶纖維素、聚維酮、一部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、納格列奈和乳糖在collette gral制粒機中制粒并加入純凈水。將濕的顆粒在流化床干燥器中干燥然后過篩。將膠態(tài)二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，過篩然后與干燥的顆粒在V型摻合機中混合。將硬脂酸鎂過篩，與V型摻合機中的混合物混合，然后將整個混合物壓制成片劑。將opadry黃懸浮在純凈水中并將片劑用該包衣懸浮液包衣。該方法的另一種實施方式包括將膠態(tài)二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在干燥后加入到第二個制粒機中，然后一起過篩；然后以每批三種顆粒/干燥器裝料混合。
實施例5納格列奈的藥物組合物(120mg)納格列奈120mg乳糖一水合物283mg微晶纖維素 142mg聚維酮 24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 36.8mg硬脂酸鎂11.4mgopadry黃18.0mg膠態(tài)二氧化硅12.8mg
權(quán)利要求
1.DPP-IV抑制劑(S)1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]-乙?；?2-氰基-吡咯烷或其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于在葡萄糖代謝障礙(IGM)的個體中預防或者延緩向II型顯性糖尿病的進展；預防、減少或者延緩選自如下的病癥的發(fā)作增加的微血管并發(fā)癥；增加的心血管發(fā)病率；腦血管疾病增加；心血管死亡率和猝死的增加；以及與IGM有關(guān)的其他代謝紊亂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中IGM個體具有空腹葡萄糖障礙(IFG)和/或葡萄糖耐量障礙(IGT)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預防或者延緩向II型顯性糖尿病的進展。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任意一項所述的用途，其中所述病癥選自視網(wǎng)膜病、糖尿病的其他眼部并發(fā)癥、腎病、神經(jīng)病、外周血管病、外周血管病或者壞疽、心肌梗塞、冠心病、動脈粥樣硬化、冠脈缺血的其他急性和亞急性形式、中風、血脂異常、血尿酸過多、高血壓、心絞痛、導致截肢的微血管病變、肥胖、尿酸血癥、胰島素抗性、動脈閉塞疾病和動脈粥樣硬化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3任意一項所述的用途，其中所述病癥選自增加的微血管并發(fā)癥；增加的心血管發(fā)病率；腦血管疾病增加；心血管死亡率和猝死的增加。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到3任意一項所述的用途，其中所述病癥選自心肌梗塞和冠心病。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到3任意一項所述的生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于在餐后葡萄糖偏離到了異常范圍內(nèi)(OGTT后2小時或者隨機葡萄糖試驗的血漿葡萄糖值在7.8至11.1mmol/L之間)的個體中預防性使用。
8.DPP-IV抑制劑(S)1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]-乙?；?2-氰基-吡咯烷或其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于預防或者減少微血管并發(fā)癥、預防或者減少增加的心血管發(fā)病率和心血管死亡率、預防癌癥和減少癌癥死亡。
全文摘要
本發(fā)明涉及降血糖劑或其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物可用于預防或延緩向顯性糖尿病、特別是II型糖尿病的進展、預防或減少微血管并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病)、預防或減少過高的心血管發(fā)病率(例如心肌梗塞、動脈閉塞疾病、動脈粥樣硬化和中風)和心血管死亡率、預防癌癥和減少癌癥死亡。此外，本發(fā)明還涉及治療與IGM、IGT或IFG有關(guān)的疾病和病癥的方法。
文檔編號A61P5/50GK1911221SQ200610115998
公開日2007年2月14日 申請日期2000年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
發(fā)明者C·蓋塔, B·馬勒, R·艾默斯 申請人:諾瓦提斯公司