專利名稱：：治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及心血管科中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：心血管疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康和生命的常見病。隨著人類物質(zhì)生活水平的不斷提高，其發(fā)病率也大幅上升，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家的第一位死亡原因。在心血管疾病中，充血性心力衰竭的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。充血性心力衰竭簡(jiǎn)稱心衰，是臨床常見的一種病理狀態(tài)，是多種心血管疾病的末期表現(xiàn)。我國(guó)關(guān)于心衰的流行病學(xué)調(diào)査工作目前尚未見報(bào)道，但從各大醫(yī)院的臨床病例分析，該病近年來的發(fā)病率大輻上升，已成為心血管疾病中危害最大的病種之一。目前臨床上治療心力衰竭的化學(xué)藥物有三大類正性肌力藥、利尿藥和擴(kuò)血管藥，但沒有一類藥物單獨(dú)應(yīng)用能長(zhǎng)期維持療效。心力衰竭需要強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、ACE-I和e-受體阻斷劑等不同藥理作用的藥物進(jìn)行綜合性治療，但心力衰竭患者預(yù)后較差，且西藥毒副作用大，如洋地黃中毒、血管擴(kuò)張劑引起的鈉水潴留等仍是其不可避免的弱點(diǎn)。與西藥相比，我國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥用于治療心衰則有廣闊的前景。中藥藥味眾多，回旋余地大，特別是當(dāng)缺氧、電解質(zhì)紊亂、急性心肌梗塞、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯，甚至洋地黃過量，強(qiáng)心甙使用受到限制時(shí)，中藥以其獨(dú)特的療效，較小的毒副作用顯示出較大的優(yōu)勢(shì)。因?yàn)樾牧λソ咄啥喾N病因引起，而中藥(尤其復(fù)方)則以多成分、多途徑、多耙點(diǎn)起作用，例如，中藥方劑在糾正心衰的同時(shí)，有營(yíng)養(yǎng)心肌，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量、改善心肌代謝等作用，從而改善原發(fā)病。近30年來，傳統(tǒng)的中藥制劑用于治療心力衰竭有了很大進(jìn)展，如生脈注射液，參附注射液，以及眾多的臨床醫(yī)生自擬處方湯藥，這些藥物已成為國(guó)內(nèi)治療心力衰竭的常用藥物。但需要患者或是到醫(yī)院注射治療，或是每天自行煎服，極為不便。因此，在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，選擇有效方劑，研究開發(fā)出安全有效、劑型先進(jìn)、質(zhì)量可控、服用方便的治療充血性心力衰竭新藥，十分必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的為提供一種質(zhì)量可控、療效高、服用方便的治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑。實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，由下列中藥材制備人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯苓。上述各味中藥材的用量如下人參400—200g、附子(淡附片)900—500g、麥冬530—270g、葶藶子1600—800g、茯苓1200~600g。各味中藥材的優(yōu)選量為人參300g、附子(淡附片)700g、麥冬400g、葶藶子1200g、茯苓900g。本發(fā)明藥的制備方法如下(1)按配方稱取人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯零。將人參、麥冬加80%乙醇浸漬12小時(shí)，回流提取4次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.21—1.23(60-70°C)的浸膏，備用。(2)葶藶子加入70%的乙醇，浸漬24小時(shí)，以每千克藥材每分鐘1.7毫升的速度緩緩滲漉，參見"中國(guó)藥典"2000年版所載的流浸膏劑與浸膏劑滲漉法進(jìn)行，收集漉液3600毫升，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，備用。(3)取己稱取的l/9的茯苓粉碎成細(xì)粉，備用。(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小時(shí)，第三次煎煮l小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至1/2體積，冷藏12小時(shí)，離心，取上清液，減壓濃縮至稠膏，備用。(5)取人參麥冬浸膏、葶藶子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加熱，攪勻，加入茯苓細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，即得。也可以將細(xì)粉進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、口服液、煎膏劑、散劑、丸劑、糖漿劑、流浸膏劑。本發(fā)明是由人參、附子、麥冬、葶藶子、茯苓五味藥精制而成。人參，味甘性平，入肺脾經(jīng)，大補(bǔ)元?dú)猓阊a(bǔ)肺腎心脾為君藥；炮附子味大辛而性大熱，入心、脾、腎經(jīng)，具有溫補(bǔ)脾腎，回陽(yáng)救逆，散寒強(qiáng)心之功效，與生曬參合用，補(bǔ)氣固脫。麥冬味甘微苦微寒，入心肺胃經(jīng)，具有清心潤(rùn)肺之功效，兼補(bǔ)肺之氣陰與心氣心陰之功效，二者為臣，輔助君藥，治療主證；葶藶子味辛苦性大寒，入肺、膀胱經(jīng)，瀉肺行水，消腫定喘為佐藥，且與人參附子合用，使之辛散苦泄而不傷陰，且可防人參附子之剛燥助熱之性；茯苳味甘淡性平，入心、脾、腎經(jīng)，具有淡滲利水、益脾和胃、寧心安神之功效，為使藥。以上五藥補(bǔ)瀉并用，溫寒有度，標(biāo)本兼治，為溫陽(yáng)補(bǔ)心、瀉肺平喘之功效。根據(jù)本發(fā)明的功能主治，進(jìn)行了與心力衰竭有關(guān)的藥效學(xué)研究、急性毒性研究及長(zhǎng)期毒性研究，結(jié)果如下一、藥效學(xué)試驗(yàn)1.對(duì)急性心衰犬心功能和血流動(dòng)力學(xué)的影響以地高辛和參附強(qiáng)心丸為陽(yáng)性對(duì)照藥，本發(fā)明藥分低、中、高三個(gè)劑量組。結(jié)果顯示本發(fā)明藥、參附強(qiáng)心丸和地高辛灌胃給藥后，使急性心衰犬的心率、左心室舒張末壓降低，對(duì)平均動(dòng)脈壓、左心室收縮壓、左室收縮壓最大變化速率有明顯升高作用。本發(fā)明藥三個(gè)劑量組具有很好的量效關(guān)系，表明本發(fā)明藥能減輕心臟負(fù)荷，對(duì)心肌收縮力有明顯增強(qiáng)作用。2.對(duì)麻醉犬心功能和血流動(dòng)力學(xué)的影響本發(fā)明藥、參附強(qiáng)心丸和地高辛灌胃給藥后3090分鐘，各組麻醉犬的心率、左心室舒張末期壓、平均動(dòng)脈壓、左室收縮壓、左室收縮壓最大變化速率、心輸出量均無顯著作用。3.對(duì)大鼠腹主動(dòng)脈部分縮窄模型相關(guān)指標(biāo)的影響在大鼠腹主動(dòng)脈部分縮窄致心肌肥厚模型上，觀察本發(fā)明藥對(duì)大鼠血壓、左心室重/體重和心臟重/體重比值、心肌顯微及超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果表明本發(fā)明藥、參附強(qiáng)心丸和地高辛灌胃給藥后，能顯著降低腹主動(dòng)脈部分縮窄大鼠的平均動(dòng)脈壓，顯著減小腹主動(dòng)脈部分縮窄大鼠心肌纖維的直徑，與模型對(duì)照組比較有顯著性差異。并能降低腹主動(dòng)脈部分縮窄大鼠的左心室重/體重、心臟重/體重比值。心肌顯微及超微結(jié)構(gòu)觀察結(jié)果表明，本發(fā)明藥灌胃給藥，能減輕腹主動(dòng)脈部分縮窄后對(duì)大鼠心肌細(xì)胞的損傷程度。4.對(duì)貓心乳頭肌收縮性的影響觀察本發(fā)明藥對(duì)電刺激所致離體貓心乳頭肌收縮的增強(qiáng)作用。結(jié)果顯示以各組給藥前所測(cè)的絕對(duì)值為100%，給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的實(shí)測(cè)值換算成相應(yīng)百分率數(shù)據(jù)。表l本發(fā)明藥對(duì)貓心臟乳頭肌收縮力的影響(i士SD，n=6)給藥量mg/ml00.5X1.0X1032.0X4.0X1010—3103地高辛組100%150±22%188±24%214±21%243±19%給藥量mg/ml01.53.06.012.0參附強(qiáng)心丸組100%114±14%131±26%159士32%175士47%本發(fā)明藥組100%116±12%138±34%175±42%195±44%本發(fā)明藥提取物在1.512.0mg/ml范圍內(nèi)劑量依賴性地增強(qiáng)貓心臟乳頭肌收縮力，使收縮力增加50%的C恥為4.0mg/ml，最大增幅百分比為95%，表明本發(fā)明藥能顯著增強(qiáng)貓心臟乳頭肌收縮力。地高辛在0.54.0Xl(T3mg/ml范圍劑量?jī)?nèi)依賴性地增強(qiáng)乳頭肌收縮力，其Cso為0.5X10、g/ml，最大增幅百分比為143%。參附強(qiáng)心丸在1.512.0mg/ml范圍內(nèi)劑量依賴性地增強(qiáng)乳頭肌收縮力，其Go為5.lmg/ml，最大增幅百分比為75%。二、急性毒性試驗(yàn)將本發(fā)明藥內(nèi)容物按最大濃度、最大體積給昆明種小鼠灌胃，觀察七天，未見急性中毒表現(xiàn)，也無動(dòng)物死亡。小鼠灌胃給予本發(fā)明藥的最大給藥量>41.7g/Kg(相當(dāng)于推薦人體臨床應(yīng)用劑量的731倍)。三、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)將SD大鼠分為對(duì)照組和高、中、低劑量組，本發(fā)明藥以11.4g/kg、28.5g/kg、57.0g/kg(生藥/體重)給大鼠灌胃，l次/日，分別相當(dāng)于推薦臨床劑量的20倍、50倍和100倍，對(duì)照組給予蒸餾水。在給藥6個(gè)月時(shí)，每組殺20只作檢査，其余10只停藥觀察1個(gè)月后作檢査。分別觀察記錄體重、食量及糞便等8項(xiàng)一般狀況指標(biāo)；檢測(cè)ll項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)、10項(xiàng)血液生化指標(biāo)和23項(xiàng)病理組織切片。結(jié)果顯示各組大鼠的食量與對(duì)照組比較無顯著性差異。除高劑量組雄性大鼠體重自第5周起低于對(duì)照組(p<0.05)，其余各組大鼠體重與對(duì)照組比較均無顯著性差異。在血液學(xué)檢査中，高劑量組雌性大鼠d180的紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度，d210的白細(xì)胞數(shù)，d210的紅細(xì)胞數(shù)，中劑量組雌性大鼠d210的中性粒細(xì)胞數(shù)；高劑量組雄性大鼠d210的白細(xì)胞數(shù)，d180的血小板數(shù)高于對(duì)照組(p〈0.05);高劑量組雌性大鼠d210的淋巴細(xì)胞數(shù)，中劑量組雌性大鼠d180的中性粒細(xì)胞數(shù)，d210的淋巴細(xì)胞數(shù)，高劑量組雄性大鼠dl80和d210的淋巴細(xì)胞數(shù)，dl80和d210的中性粒細(xì)胞數(shù)，d180的紅細(xì)胞平均容積，dl80的紅細(xì)胞平均蛋白含量；中劑量組雄性大鼠d180的紅細(xì)胞平均蛋白含量低于對(duì)照組(p〈0.05)，但上述參數(shù)均在正常值范圍內(nèi)，沒有生物學(xué)意義，也沒有與藥物劑量呈現(xiàn)相關(guān)的變化。在血液生化學(xué)檢查中，高劑量組雌性大鼠d210的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，d210的總膽固醇，dl80的肌酐，dl80和d210的總膽紅素。高劑量組雄性大鼠d210的肌酐，d210的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，中劑量組雄性大鼠d210的肌酐，d180的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，d210尿素氮，d210的葡萄糖高于對(duì)照組(p〈0.05);高劑量組雄性大鼠dl80的葡萄糖，dl80的總膽固醇低于對(duì)照組(p〈0.05)，但上述參數(shù)均在正常值范圍內(nèi)，且沒有與藥物劑量呈現(xiàn)相關(guān)的變化，故認(rèn)為無明顯的生物學(xué)意義。各劑量組的組織切片檢査未見明顯病理變化。結(jié)論本發(fā)明藥在5700mg/kg/天(高劑量組，相當(dāng)于生藥57.0g/kg/天)給SD大鼠灌胃26周，為擬推薦臨床應(yīng)用劑量(0.57g/kg/天)的100倍，未見明顯毒性。四、臨床試驗(yàn)臨床觀察本發(fā)明藥治療充血性心力衰竭，對(duì)照組105例據(jù)病情應(yīng)用地高辛、消心痛、氫氯噻嗪、卡托普利，有感染者使用抗生素。治療組108例本發(fā)明藥加常規(guī)西藥，本發(fā)明藥每次服3粒，每日3次，兩組均以2周為1療程。治療l個(gè)療程后，治療組108例，顯效58例，有效47例，無效3例，總有效率為97.2%;對(duì)照組105例，顯效35例，有效50例，無效20例，總有效率為81.0%，兩組間總有效率比較差異具顯著性(P〈0.05)。兩組心悸、氣喘、心律失常、肝腫大、肺羅音、下肢水腫等癥狀及體征均有不同程度改善，治療組與對(duì)照組比較差異具有顯著性(P〈0.05)。兩組治療后左室收縮功能、舒張功能均有改善，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(見表2)。表2.兩組治療前后左室收縮、舒張功能變化比較(x土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與本組治療前比較，*P<0.05，林P〈0.01;與對(duì)照組治療后比較，AP〈0.05。本發(fā)明藥具有療效高、溫陽(yáng)補(bǔ)心、瀉肺平喘、臨床療效確切、服用方便、制造方法嚴(yán)密、質(zhì)量可控、無毒副作用、劑型先進(jìn)的特點(diǎn)。具體實(shí)施方式現(xiàn)通過下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明藥作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1稱取人參人參300g、附子(淡附片)700g、麥冬400g、葶藶子1200g、茯零900g。(1)將人參、麥冬加80%乙醇浸漬12小時(shí)，冋流提取4次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.21—1.23(60-70。C)的浸膏，備用。(2)葶藶子加入70%的乙醇，浸漬24小時(shí)，以每千克藥材每分鐘1.7毫升的速度緩緩滲漉，參見"中國(guó)藥典"2000年版所載的流浸膏劑與浸膏劑滲漉法進(jìn)行，收集漉液3600毫升，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，備用。(3)取已稱取的1/9的茯苓粉碎成細(xì)粉，備用。(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小時(shí)，第三次煎煮l小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至1/2體積，冷藏12小時(shí)，離心，取上清液，減壓濃縮至稠膏，備用。(5)取人參麥冬浸膏、葶藶子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加熱，攪勻，加入茯苓細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，每粒膠囊裝入0.35g細(xì)粉，即得。服用方法為每天3次，每次3粒膠囊，用溫開水沖服。實(shí)施例2稱取人參人參400g、附子(淡附片)500g、麥冬530g、葶藶子1500g、茯苳650g。制造方法與實(shí)施例l相同。實(shí)施例3稱取人參人參250g、附子(淡附片)900g、麥冬270g、葶藶子800g、茯苓llOOg。制造方法與實(shí)施例l相同。權(quán)利要求1.治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，其特征為由下列中藥材制備人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯苓。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，其特征為各味中藥材的用量如下人參400—200g、附子(淡附片)900—500g、麥冬530—270g、葶藶子1600~800g、茯冬1200~600g。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，其特征為各位中藥材的優(yōu)選量為人參300g、附子(淡附片)700g、麥冬400g、葶藶子1200g、茯苳900g。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，其特征為制備方法如下:(1)按配方稱取人參、附子(淡附片)、麥冬、葶藶子、茯苓，將人參、麥冬加80%乙醇浸漬12小時(shí)，回流提取4次，每次2小時(shí)，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.21—1.23(60-70°C)的浸膏，備用(2)葶藶子加入70%的乙醇，浸漬24小時(shí)，以每千克藥材每分鐘1.7毫升的速度緩緩滲漉，參見"中國(guó)藥典"2000年版所載的流浸膏劑與浸膏劑滲漉法進(jìn)行，收集漉液3600毫升，減壓回收乙醇，濃縮至稠膏，備用；(3)取已稱取的l/9的茯苳粉碎成細(xì)粉，備用；(4)附子(淡附片)加水煎煮3次，第一次2小時(shí)，第二次加入剩余的粗茯苓，煎煮2小時(shí)，第三次煎煮l小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至1/2體積，冷藏12小時(shí)，離心，取上清液，減壓濃縮至稠膏，備用；(5)取人參麥冬浸膏、葶藶子稠膏及附子茯苓稠膏，合并，加熱，攪勻，加入茯苓細(xì)粉，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，即得，也可以將細(xì)粉進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、軟膠囊、口服液、煎膏劑、散劑、丸劑、糖漿劑、流浸膏劑。全文摘要本發(fā)明藥為治療充血性心力衰竭的中藥復(fù)方制劑，涉及心血管科中藥領(lǐng)域，充血性心力衰竭是臨床常見的一種病理狀態(tài)，是多種心血管病的末期表現(xiàn)，目前常用治療藥物有正性肌力藥、利尿藥和擴(kuò)血管藥三大類，但沒有一類藥物在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)能長(zhǎng)期維持療效，預(yù)后性差，且西藥毒副作用大，而傳統(tǒng)中藥制劑藥味眾多，回旋余地大，但多為湯藥，需煎服或注射治療極為不便，本發(fā)明采用人參400-200g、附子(淡附片)900-500g、麥冬530-270g、葶藶子1600-800g、茯苓1200-600g的組方，經(jīng)多次浸漬、回流提取、濾過、濃縮、干燥、磨成細(xì)粉、裝膠囊等步驟制成膠囊制劑，經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明藥總有效率達(dá)到97.2％，并具有安全有效、劑型先進(jìn)、質(zhì)量可控、服用方便的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/88GK101190307SQ20061014499公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年11月28日優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日發(fā)明者黃成鋼申請(qǐng)人:浙江愛生藥業(yè)有限公司