專利名稱：一種含有鹽酸二甲雙胍格列美脲的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由兩種降糖藥格列美脲和鹽酸二甲雙胍組合而成的復(fù)方制劑，用于治療依靠飲食控制和鍛煉不能有效控制血糖的II型糖尿病的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
本復(fù)方系由兩種降糖藥物組成，但是其作用機(jī)理不同。兩者相輔相成。
鹽酸二甲雙胍并不促進(jìn)胰島素分泌，其降糖作用主要為促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無(wú)氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，還能減少葡萄糖經(jīng)消化道的吸收。
格列美脲為新一代磺酰脲類(SU)口服降糖藥，其降糖作用的主要機(jī)理是與胰島素β細(xì)胞表面的SU受體結(jié)合，然后與β細(xì)胞表面的ATP-敏感K+通道偶聯(lián)，此通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，釋放胰島素，從而降低血糖；另有研究資料表明格列美脲還有胰外作用，表現(xiàn)為可使周圍組織對(duì)胰島素的敏感性增加，周圍組織對(duì)葡萄糖攝取、利用增加，脂肪和糖原合成增加；與其他磺酰脲類降糖藥一樣的是，本品長(zhǎng)期服用的降血糖機(jī)理尚不清楚。臨床上格列美脲主要用于II型糖尿病。
目前，已經(jīng)有該復(fù)方制劑上市，但是僅為普通釋放制劑，而且該復(fù)方制劑服用頻繁(一日兩到三次)，容易出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)，如低血糖、嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等。本發(fā)明提供了一種由鹽酸二甲雙胍及格列美脲為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，該復(fù)方制劑每日只需要服用一次即可。
目前，已經(jīng)有由鹽酸二甲雙胍及格列美脲為活性成分的普通制劑專利，但是僅為普通制劑。未見(jiàn)有關(guān)復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列美脲緩釋制劑的相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所描述的技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是指以鹽酸二甲雙胍、格列美脲為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。該復(fù)方制劑能溫和有效降糖，降低不良反應(yīng)發(fā)生率(低血糖、胃腸不適等)，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，提高藥物使用的安全性，又能減少服用次數(shù)(每日一次即可)，提高患者順應(yīng)性。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑，每個(gè)制劑單位含活性成分格列美脲的量為0.25-4mg，優(yōu)選為0.5-2mg，含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125-750mg。優(yōu)選為250-500mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方劑量為格列美脲0.5mg，鹽酸二甲雙胍250mg及格列美脲1mg，鹽酸二甲雙胍500mg和格列美脲2mg，鹽酸二甲雙胍500mg。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑由鹽酸二甲雙胍緩釋部分和格列美脲速釋部分組成。
其中鹽酸二甲雙胍緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中鹽酸二甲雙胍第1小時(shí)釋放15-40％，第4小時(shí)釋放50-70％，第8小時(shí)釋放75％以上。
格列美脲緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中30min后即可釋放75％以上。
本發(fā)明所述的鹽酸二甲雙胍格列美脲緩釋制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過(guò)緩釋基質(zhì)或緩釋的包衣配方組成的進(jìn)行包衣而獲得。也可以通過(guò)以上兩種技術(shù)手段聯(lián)合應(yīng)用而得。
本發(fā)明所述的緩釋基質(zhì)，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。
本發(fā)明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、內(nèi)烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一個(gè)或幾個(gè)的混合物。在緩釋包衣配方中，必要時(shí)還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。增塑劑可為丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔劑可為聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類、HPMC等；抗粘劑可為滑石粉、高嶺土等。
本發(fā)明所描述的迅速溶出的格列美脲迅速釋放系統(tǒng)，其特征在于系將格列美脲單獨(dú)制備成速釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進(jìn)行包衣，生成立即釋放層。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明的復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列美脲緩釋制劑及其制備方法做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1鹽酸二甲雙胍格列美脲雙層緩釋片處方
鹽酸二甲雙胍500gHPMC-15M150gEC 20g微晶纖維素 80g
格列美脲1g30％丙烯酸樹脂IV乙醇溶液適量滑石粉 5g純化水 適量共制成 1000片制備方法將鹽酸二甲雙胍過(guò)100目篩，HPMC-15M、微晶纖維素(30g)過(guò)60目篩，原輔料混合均勻后用30％丙烯酸樹脂IV乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，40℃干燥，16目篩整粒，加入滑石粉混合均勻，備用；另將格列美脲與余量微晶纖維素過(guò)篩混合三次，用適量純化水制軟材，16目篩制粒，60℃干燥，16目篩整粒。分別按比例稱取以上兩種顆粒，先后壓片制成雙層緩釋片。
實(shí)施例2復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列美脲薄膜衣緩釋片處方
鹽酸二甲雙胍 500g
格列美脲 2g
微晶纖維素 250g滑石粉 4g純化水 適量乙基纖維素水分散體 適量共制成 1000片制備方法將鹽酸二甲雙胍、格列美脲過(guò)100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與微晶纖維素混合均勻，用純化水制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整粒；加入滑石粉，混合均勻，壓片。另格列美脲，溶解于EC水分散體水溶液中，攪拌均勻，備用；打開包衣造粒機(jī)，將片劑置入其中。調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力、溫度、調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入含有格列美脲的乙基纖維素水分散體包衣液，包衣結(jié)束后(增重約12％)，40℃保溫?zé)岱醣∧ひ录s2h，出料即可。
實(shí)施例3復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列美脲緩釋微丸膠囊處方
鹽酸二甲雙胍 250g
格列美脲 0.5gHPMC-K100 140g乙基纖維素 25g微晶纖維素 35g丙烯酸樹脂EPO(胃溶)12g
滑石粉3g95％乙醇溶液 適量50％乙醇溶液 適量共制成1000粒制備方法將鹽酸二甲雙胍、格列美脲過(guò)100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與HPMC-K100、微晶纖維素、乙基纖維素(輔料過(guò)60目篩)，原輔料混合均勻后，加50％醇溶液制濕軟材，12-20目孔徑擠成長(zhǎng)約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；取格列美脲，加入到溶解有丙烯酸樹脂EPO的95％乙醇溶液中，攪拌至溶解，加入滑石粉，混合均勻，備用；取含鹽酸二甲雙胍載藥微丸，置于包衣流化床中，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.4-0.6bar、溫度30-50℃，調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150-200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入配制好的含藥包衣溶液進(jìn)行包衣，增重控制在15-25％，包衣完畢后于燥將微丸裝填于2號(hào)普通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。
實(shí)施例4復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列美脲緩釋包衣微丸膠囊(1000粒)處方鹽酸二甲雙胍載藥微丸鹽酸二甲雙胍250g微晶纖維素 150g純化水 適量緩釋包衣液成分乙基纖維素 20g
丙烯酸樹脂R100 70g檸檬酸三乙酯 12g滑石粉 15g乙醇 加至1000ml
速釋包衣液成分格列美脲 0.5g
HPMC 8g
PEG6000 4g吐溫-80 2.5g滑石粉 1g80％乙醇 加至200ml
制備力法將鹽酸二甲雙胍過(guò)100目篩，微晶纖維素過(guò)60目篩，二者混合均勻后，加入純化水適量制濕軟材，14-20目孔徑擠成長(zhǎng)約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為800-1000rpm，滾圓約3-5分鐘，即可，干燥，備用；取格列美脲，加入到含有HPMC的80％乙醇溶液中，攪拌均勻，備用；另取處方量乙基纖維素等加入到乙醇中，攪拌使之溶解，加入其它輔料后，攪拌均勻，備用；取鹽酸二甲雙胍含藥微丸，置于包衣流化床中，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.3-0.7bar、溫度30-50℃，調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速100-200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入配制好的緩釋包衣溶液進(jìn)行包衣，增重控制在15-20％；同法進(jìn)行載藥的速釋包衣液進(jìn)行包衣，噴完為止，包衣完畢后，干燥，裝填于合適的膠囊殼中，即得。
實(shí)施例5復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列美脲緩釋微丸膠囊處方
鹽酸二甲雙胍 250g
格列美脲 0.5gHPMC-K100 140g乙基纖維素25g微晶纖維素40g50％乙醇溶液 適量純化水適量共制成1000粒制備方法將鹽酸二甲雙胍、格列美脲過(guò)100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與HPMC-K100、微晶纖維素、乙基纖維素(輔料過(guò)60目篩)，原輔料混合均勻后，加50％醇溶液制濕軟材，12-20目孔徑擠成長(zhǎng)約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；取格列美脲，與微晶纖維素混合均勻，加入純化水制備成軟材，同上法制備成速釋微丸，兩種微丸混合均勻后，裝填于膠囊中即可。
實(shí)施例6復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列美脲緩釋顆粒膠囊處方
鹽酸二甲雙胍250g磷酸氫鈣20gHPMC-K100 80gEC 20g60％乙醇溶液30g
格列美脲 0.5g微晶纖維素5g
制備方法將鹽酸二甲雙胍過(guò)100目篩，其它輔料過(guò)60目篩，混合均勻，用60％乙醇溶液作為粘合劑潤(rùn)濕并攪拌，過(guò)24目篩制粒，于50℃干燥2-3小時(shí)，20目篩整粒，備用；同法取格列美脲與微晶纖維素混合均勻制備成速釋顆粒，兩種顆粒按照比例混合均勻，裝入膠囊中即可。
實(shí)施例7實(shí)施例效果說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例6制劑體外溶出曲線的測(cè)定本發(fā)明如實(shí)施例6制備的制劑按照《中華人民共和國(guó)藥典》2005版的有關(guān)要求的方法進(jìn)行測(cè)定。
試驗(yàn)條件如下溶出度測(cè)定儀ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)限電廠)轉(zhuǎn)速70rpm溶出介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液(人工腸液)溶出體積900ml測(cè)定結(jié)果如下表一實(shí)施例6中制劑鹽酸二甲雙胍溶出結(jié)果


表二實(shí)施例6中制劑格列美脲溶出結(jié)果

結(jié)果表明制劑中鹽酸二甲雙胍的實(shí)際溶出效果，與期望值保持一致，而且格列美脲溶出迅速。說(shuō)明本實(shí)施例中的處方及工藝，在體外能達(dá)到控制藥物釋放的作用。
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸二甲雙胍和格列美脲的緩釋制劑，其特征在于，該緩釋制劑為雙緩釋部分組成。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分格列美脲的量為0.25-5mg，優(yōu)選為0.5-2.5mg，含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125-750mg。優(yōu)選為250-500mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方劑量為格列美脲0.5mg，鹽酸二甲雙胍250mg和格列美脲1mg，鹽酸二甲雙胍250mg，及格列美脲1.0mg，鹽酸二甲雙胍500mg。
3.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的鹽酸二甲雙胍緩釋部分，其特征在于在體外溶出度試驗(yàn)中鹽酸二甲雙胍第1小時(shí)釋放1 5-40％，第4小時(shí)釋放50-70％，第8小時(shí)釋放75％以上。
4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的格列美脲速釋釋部分，其特征在于格列美脲在體外溶出度試驗(yàn)中30min后釋放75％以上。
5.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。
6.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)。也可以是兩者的聯(lián)合應(yīng)用。
7.權(quán)利要求6所述的緩釋基質(zhì)，其特征在于，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。
8.權(quán)利要求6所述的包衣配方中的主要緩釋劑，其特征在于，包括乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一個(gè)或幾個(gè)的混合物。
9.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于可用于II型糖尿病的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有鹽酸二甲雙胍和格列美脲的緩釋制劑及制備方法。該制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中鹽酸二甲雙胍為緩釋部分，第1小時(shí)釋放15－40％，第4小時(shí)釋放50－70％，第8小時(shí)釋放75％以上。其中格列美脲為速釋部分，30min后溶出大于75％。該制劑速效和長(zhǎng)效同時(shí)兼?zhèn)?，既可以避免鹽酸二甲雙胍引起的胃腸道不適等不良反應(yīng)、減少服用次數(shù)(每日一次即可)，提高患者順應(yīng)性；又能使格列美脲迅速釋放并發(fā)揮療效，迅速降低血糖。本發(fā)明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1994297SQ20061016766
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者李勝飛 申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司