專利名稱：含有二肽基肽酶－iv抑制劑和抗糖尿病藥物的聯(lián)合形式的制作方法
本申請(qǐng)是2001年1月19日提交的、發(fā)明名稱為“含有二肽基肽酶-IV抑制劑的聯(lián)合形式”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及聯(lián)合形式，例如聯(lián)合的制劑或藥物組合物，其含有二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑和至少一種另外的抗糖尿病化合物，優(yōu)選選自胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制劑、非小分子模擬化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑、影響失調(diào)的肝臟葡萄糖產(chǎn)生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑、胰島素敏感度增強(qiáng)劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、胰島素和α2-腎上腺素能拮抗劑，用于在預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療由二肽基肽酶-IV(DPP-IV)介導(dǎo)的病癥、特別是糖尿病、尤其是2型糖尿病、糖耐量減低(IGT)、空腹血糖異常、代謝性酸中毒、酮體癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松中同時(shí)、分別或順序使用；本發(fā)明還涉及該聯(lián)合形式在制備用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療所述病癥的藥物制劑中的用途；該聯(lián)合形式用于哺乳動(dòng)物的美容療法以產(chǎn)生有美容益處的體重減輕的用途；預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥的方法；改善溫血?jiǎng)游矬w型(bodily appearance)的方法。
DPP-IV負(fù)責(zé)滅活GLP-1。更具體地講，DPP-IV產(chǎn)生GLP-1受體拮抗劑并由此縮短對(duì)GLP-1的生理學(xué)響應(yīng)。GLP-1是胰腺胰島素分泌的主要刺激物，對(duì)葡萄糖的消耗具有直接的益處。
非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)的特征是外周胰島素抗性的增加以及胰島素分泌的異常。至少已經(jīng)確認(rèn)了三種胰島素分泌的異常在第一階段，胰島素的分泌喪失，在第二階段，在面臨升高的循環(huán)葡萄糖水平時(shí)，胰島素遲滯并且不足。已知有多種代謝的、激素的和藥理學(xué)的物質(zhì)可以刺激胰島素分泌，包括葡萄糖、氨基酸和胃腸肽。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)證實(shí)血液葡萄糖的降低與糖尿病性微血管并發(fā)癥的發(fā)病減少和進(jìn)展減慢有關(guān)(糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)研究小組；N.Engl.J.Med.1993，329，977-986)。IGT是葡萄糖體內(nèi)平衡的破壞，與2型糖尿病密切相關(guān)。這兩種病癥均會(huì)產(chǎn)生很大的大血管疾病的危險(xiǎn)性。因此，治療的焦點(diǎn)之一是在患有2型糖尿病、存在空腹血糖異常或IGT的個(gè)體中優(yōu)化和潛在地正?；堑目刂啤，F(xiàn)有的藥物需要進(jìn)行改進(jìn)以更好地適應(yīng)這些治療挑戰(zhàn)。
本發(fā)明涉及用于同時(shí)、分別或順序使用的聯(lián)合形式，其含有游離的或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的抗糖尿病化合物或所述化合物的可藥用鹽以及選擇性的至少一種可藥用載體。
優(yōu)選抗糖尿病化合物選自胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制劑、非小分子模擬化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑、影響失調(diào)的肝臟葡萄糖產(chǎn)生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑、胰島素敏感度增強(qiáng)劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、胰島素和α2-腎上腺素能拮抗劑或所述化合物的可藥用鹽；以及選擇性的至少一種可藥用載體；用于同時(shí)、分別或順序使用，特別是用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療由DPP-IV介導(dǎo)的疾病，特別是糖耐量減低(IGT)、空腹血糖異常、代謝性酸中毒、酮體癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松，優(yōu)選糖尿病、特別是2型糖尿病。該聯(lián)合形式優(yōu)選是聯(lián)合的制劑或藥物組合物。
DPP-IV抑制劑可以是肽類的或非肽類的。優(yōu)選DPP-IV抑制劑是非肽類的。
若無另外說明，在本申請(qǐng)中指定為“低級(jí)”的有機(jī)基團(tuán)可以含有不超過7個(gè)、優(yōu)選不超過4個(gè)碳原子，如下措辭具有以下給出含義鹵素優(yōu)選表示氟、氯或溴。
若無另外說明，低級(jí)烷基優(yōu)選乙基或首選甲基。(C1-8)烷基是支鏈或優(yōu)選直鏈的烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基，例如甲基或乙基。
低級(jí)亞烷基優(yōu)選亞甲基、亞乙基或亞丙基。它可以是未取代的或被例如羥基取代。
低級(jí)烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基。(C2-4)烷氧基是例如乙氧基或丙氧基。
環(huán)烷基是例如C3-C12環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)癸基；或二環(huán)烷基例如二環(huán)庚基。環(huán)烯基優(yōu)選1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)戊烯基或1-環(huán)戊烯基。
(C1-3)羥基烷基是例如3-羥基丙基、1-羥基乙基或羥基甲基。
未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的C4-C6-亞烷基亞氨基是例如吡咯烷基、甲基吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、2-甲基-1-哌啶基或六亞甲基亞氨基。優(yōu)選C4-C6-亞烷基亞氨基是1-哌啶基。
選擇性地按照以上定義被取代的[3.1.1]二環(huán)碳環(huán)部分優(yōu)選是選擇性地在6位被甲基二取代的二環(huán)[3.1.1]庚-2-基或選擇性地被一個(gè)在2位的甲基和兩個(gè)在6位的甲基三取代的二環(huán)[3.1.1]庚-3-基。選擇性地按照以上定義被取代的[2.2.1]二環(huán)碳環(huán)部分優(yōu)選是二環(huán)[2.2.1]庚-2-基。
芳基包括優(yōu)選6至12個(gè)碳原子，可以是例如苯基、甲苯基或萘基，所有這些基團(tuán)均可以被例如低級(jí)烷基或鹵素取代。
術(shù)語“雜芳基”是指芳香族雜環(huán)基團(tuán)，選自例如吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、異唑啉基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、吖庚因基、4-哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫苯并異噻唑基、二氫異氮茚基、二氫喹唑啉基和四氫喹唑啉基。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是式(I)所示的N-(N′-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷
其中R是a)R1R1aN(CH2)m-，其中R1是選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或彼此獨(dú)立地二取代的吡啶基或嘧啶基部分；或選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素單取代或彼此獨(dú)立地二取代的苯基；R1a是氫或(C1-8)烷基；和m是2或3；b)選擇性地在1位被(C1-3)羥基烷基單取代的(C3-12)環(huán)烷基；c)R2(CH2)n-，其中R2是選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或選擇性地在苯環(huán)上被羥基甲基單取代的苯硫基單取代或彼此獨(dú)立地二取代或彼此獨(dú)立地三取代的苯基；或是(C1-8)烷基；選擇性地被(C1-8)烷基單取代或多取代的[3.1.1]二環(huán)碳環(huán)部分；選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素單取代或彼此獨(dú)立地二取代的吡啶基或萘基部分；環(huán)己烯或金剛烷基；和n是1至3；或者R2是選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素單取代或彼此獨(dú)立地二取代的苯氧基；n是2或3；d)(R3)2CH(CH2)2-，其中各R3彼此獨(dú)立地是選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素單取代或彼此獨(dú)立地二取代的苯基；e)R4(CH2)p-，其中R4是2-氧代吡咯烷基或(C2-4)烷氧基，p是2至4；f)選擇性地在1位被(C1-3)羥基烷基單取代的異丙基；g)R5，其中R5是二氫化茚基；選擇性地被芐基取代的吡咯烷基或哌啶基部分；選擇性地被(C1-8)烷基單取代或多取代的[2.2.1]-或[3.1.1]二環(huán)碳環(huán)部分；金剛烷基；或選擇性地被羥基、羥基甲基或選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素單取代或彼此獨(dú)立地二取代的苯基單取代或彼此獨(dú)立地多取代的(C1-8)烷基；h)取代的金剛烷基；其游離的形式或酸加成鹽的形式。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-(N′-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷由式(I)所表示，其中R是R1R1aN(CH2)m-，其中R1是選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或彼此獨(dú)立地二取代的吡啶基或嘧啶基部分；或選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素單取代或彼此獨(dú)立地二取代的苯基；R1a是氫或(C1-8)烷基；和m是2或3；其游離的形式或酸加成鹽的形式。
更優(yōu)選N-(N′-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷由式(I)所表示，其中R是R1R1aN(CH2)m-，其中R1是選擇性地被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或彼此獨(dú)立地二取代的吡啶基部分；R1a是氫或(C1-8)烷基；和m是2或3；其游離的形式或酸加成鹽的形式。
首選式I的N-(N′-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷是(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑選自式II、III、IV和V的化合物A-B (式II，G1和G2組)(式III，G3組)
(式IV，G3組)和 (式V，G3組)其中B是 f是1或2；g是0、1或2；X是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NRα1，其中Rα1是低級(jí)烷基(C1-C6)；-Y是-N、-CH或-C＝(當(dāng)A的-CO基團(tuán)被-CH＝或-CF＝代替時(shí))；Rα是H、CN、CHO、B(OH)2、PO3H或其酯、CC-Rα7或CH＝N-Rα8，其中Rα7是H、F、低級(jí)烷基(C1-C6)、CN、NO2、ORα9、CO2Rα9或CORα9；Rα9是低級(jí)烷基(C1-C6)；Rα8是Ph、OH、ORα9、OCORα9或OBn；A與Y相連；其中，對(duì)于G1組的化合物(a)當(dāng)Rα是H時(shí)，A是從帶有環(huán)脂族側(cè)鏈的α-氨基酸衍生的α-氨基-?；蚴侨缦峦ㄊ降摩?氨基-?；?其中h是1至6，上述兩種情況中的環(huán)可以選擇性地帶有不飽和鍵和/或雜原子取代；(b)當(dāng)Rα是CN、CC-Rα7或CH＝N-Rα8時(shí)，A如(a)中所定義，并且還可以從任何帶有親脂性側(cè)鏈的L-α-氨基酸衍生得到；(c)當(dāng)Rα是CHO或B(OH)2時(shí)，A是(a)中所定義的β-氨基-酰基；
對(duì)于G2組的化合物，Rα是H、CN、C＝C-Rα7或-CH＝N-Rα8并且A是 或 其中a是1-5；D1是-G-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3；G是O、NH或NMe；b是0-12；q是0-5；D2是D1但G≠O；Rα4是Z-NH-(CH2)c-或NH-Z-(CH2)c-，其中c是1-12并且Z是CO、CH2或SO2；Rα3是CO2H或其酯、CONH2、CONHNH2、CONRα5Rα6、CONHNRα5Rα6、PO3H或其酯、SO3H、SO2NH2、SO2NRα5Rα6、OH、ORα5、取代或未取代的芳基或雜芳基、NH2、NRα5Rα6、NHCO2Rα5、NHSO2NRα5Rα6、NHCORα5、NH-SO2Rα5、NH-CH(NRα5)NRα5Rα6、NHCONHRα5Rα6、糖、CO-氨基糖、NHCO-氨基糖或-NHCS-氨基糖；Rα5和Rα6彼此獨(dú)立地選自H和最多8個(gè)原子的低級(jí)烷基、氟烷基和環(huán)烷基和最多11個(gè)原子的芳基、雜芳基和烷基雜芳基，或者Rα5和Rα6可以合在一起形成鏈(C3-C8)；或是 或 其中Rα10是H或Me，環(huán)中可以含有多個(gè)雜原子，E是J-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3，J＝CO、CH2或SO2，并且a、b、q、Rα3和Rα4如(i)中所定義；或是 或 其中Rα2是H或Me，環(huán)中可以含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，L是(CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3或(CH2)e-NRα10-(CH2)b-(Rα4)q-Rα3，其中r是0或1，d是0-4，e是2-4，并且b、q、Rα3和Rα4如(i)中所定義；對(duì)于G3組化合物，各B可以具有以上關(guān)于它所定義的任何含義，各A可以選自以上G2組的結(jié)構(gòu)式(i)、(ii)或(iii)中的任意一個(gè)，但A殘基中的末端基團(tuán)Rα3被共享的基團(tuán)-ε-ω-ε-或-ε-ε-或-ω-代替，并且ε和ω彼此獨(dú)立地選自CH2、O、NH、CO、S、SO2、Ph和NHMe；其中，在G2和G3組中，至少有一個(gè)在鏈中的CH2基團(tuán)可以被其生物電子等排體(bioisostere)所代替，或者在G1、G2或G3組化合物中將A和B相連的酰胺基團(tuán)或是G2或G3組化合物中的A的側(cè)鏈中的任何酰胺基團(tuán)均可以被酰胺生物電子等排體代替，其游離的形式或酸加成鹽的形式。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑是式VI的化合物 其游離的形式或酸加成鹽的形式。
在每種情況下，DPP-IV抑制劑概括性地和具體地公開于WO98/19998、DE19616486A1、WO00/34241和WO95/15309，特別是化合物權(quán)利要求和實(shí)施例的最終產(chǎn)物中，最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑以及權(quán)利要求均引入本申請(qǐng)作為對(duì)這些專利公開的參考。DPP728和LAF237分別具體公開于WO98/19998的實(shí)施例3和WO00/34241的實(shí)施例1。式VI的DPP-IV抑制劑(見上)具體記載于《糖尿病》(Diabetes)，1998，47，1253-1258。DPP728可以按照WO98/19998第20頁中的描述配制。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑是N-肽基-O-芳?；u基胺或其可藥用鹽。芳?；抢巛粱驶蛭慈〈幕虮焕绲图?jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或優(yōu)選硝基單取代或二取代的苯甲酰基。肽基部分含有優(yōu)選兩個(gè)α-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或脯氨酸，其中直接與羥基胺氮原子相連的氨基酸優(yōu)選是脯氨酸。
優(yōu)選N-肽基-O-芳酰基羥基胺是式VII的化合物或其可藥用鹽
其中j是0、1或2；Rε1表示天然氨基酸的側(cè)鏈；和Rε2表示低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或硝基。
在本發(fā)明的一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-肽基-O-芳酰基羥基胺是式VIIa化合物 或其可藥用鹽。
例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳?；u基胺及其制備方法記載于H.U.Demuth等，《酶抑制雜志》(J.Enzyme Inhibition)1988，Vol.2，129-142頁，特別是130-132頁。
“PTPase抑制劑”的例子包括但不僅限于美國專利號(hào)6,057,316、美國專利號(hào)6,001,867、WO99/58518、WO99/58522、WO99/46268、WO99/46267、WO99/46244、WO99/46237、WO99/46236、WO99/15529以及Poucheret等人在《分子細(xì)胞生物化學(xué)》(Mol.Cell Biochem.)1998，188，73-80中所記載的那些。
“非小分子模擬化合物”的例子包括但不僅限于《科學(xué)》(Science)1999，284；974-97中所記載的那些，特別是L-783、281，以及WO99/58127中所記載的那些，特別是CLX-901。
“GFAT抑制劑”的例子包括但不僅限于《分子細(xì)胞內(nèi)分泌學(xué)》(Mol.Cell.Endocrinol.)1997，135(1)，67-77中所公開的那些。
本文中所用的術(shù)語“G6Pase抑制劑”是指可以通過降低或抑制G6Pase的活性而減少或抑制肝臟葡糖異生的化合物或組合物。該化合物的例子公開于WO00/14090、WO99/40062、WO98/40385、EP682024和Diabetes，1998，47，1630-1636。
本文中所用的術(shù)語“F-1，6-BPase抑制劑”是指可以通過降低或抑制F-1，6-BPase的活性而減少或抑制肝臟葡糖異生的化合物或組合物。該化合物的例子公開于WO00/14095、WO99/47549、WO98/39344、WO98/39343和WO98/39342。
本文中所用的術(shù)語“GP抑制劑”是指可以通過降低或抑制GP的活性而減少或抑制肝臟葡糖異生的化合物或組合物。該化合物的例子公開于EP978279、美國專利號(hào)5998463、WO99/26659、EP846464、WO97/31901、WO96/39384、WO9639385，特別是Proc.Natl.Acad Sci USA 1998，95，1776-1781中記載的CP-91149。
本文中所用的術(shù)語“高血糖素受體拮抗劑”尤其涉及WO98/04528中記載的化合物、特別是BAY27-9955，《生物有機(jī)醫(yī)藥化學(xué)快報(bào)》(BioorgMed.Chem.Lett)1992，2，915-918中記載的化合物、特別是CP-99，711，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，5150-5157中記載的化合物、特別是NNC92-1687和《生物化學(xué)雜志》(J.Biol Chem.)1999，274；8694-8697中記載的化合物、特別是L-168，049，以及US5,880,139、WO99/01423、US5,776,954、WO98/22109、WO98/22108、WO98/21957和WO97/16442中所公開的化合物。
本文中所用的術(shù)語“PEPCK抑制劑”是指可以通過降低或抑制PEPCK的活性而減少或抑制肝臟葡糖異生的化合物或組合物。該化合物的例子公開于美國專利號(hào)6,030,837和《分子生物糖尿病學(xué)》(Mol.Biol.Diabetes)，1994，2，283-99。
本文中所用的術(shù)語“PDHK抑制劑”是指丙酮酸脫氫酶激酶的抑制劑，包括但不僅限于Aicher等人記載于J.Med.Chem.42(1999)2741-2746中的化合物。
本文中所用的術(shù)語“胰島素敏感度增強(qiáng)劑”是指可以增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感度的各種藥理學(xué)活性化合物。胰島素敏感度增強(qiáng)劑包括例如GSK-3的抑制劑、視網(wǎng)膜樣X受體(RXR)激動(dòng)劑、β-3 AR激動(dòng)劑、UCP激動(dòng)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類(格列酮類(glitazone))、非格列酮類型PPARγ激動(dòng)劑、雙重PPARγ/PPARα激動(dòng)劑、抗糖尿病的含釩化合物和雙胍，例如甲福明。
胰島素敏感度增強(qiáng)劑優(yōu)選選自抗糖尿病的噻唑烷二酮類、抗糖尿病的含釩化合物和甲福明。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，胰島素敏感度增強(qiáng)劑是甲福明。
“GSK-3抑制劑”的例子包括但不僅限于WO00/21927和WO97/41854中所公開的那些。
“RXR激動(dòng)劑”是指當(dāng)與RXR同源二聚體或異源二聚體混合時(shí)，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的檢測法測定，可以增強(qiáng)RXR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的化合物或組合物，所述檢測方法包括但不僅限于美國專利號(hào)4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO89/05355、WO91/06677、WO92/05447、WO93/11235、WO95/18380、PCT/US93/04399、PCT/US94/03795和CA2,034,220中描述或公開的“共轉(zhuǎn)染”或“順-反”分析法，這些專利和專利申請(qǐng)引入本文作為參考。其包括但不僅限于相對(duì)于RAR可以優(yōu)先激活RXR的化合物(即RXR特異性激動(dòng)劑)以及可以同時(shí)激活RXR和RAR的化合物(即全激動(dòng)劑)。它還包括可以在某些細(xì)胞中激活RXR但在其它細(xì)胞中則不能的化合物(即部分激動(dòng)劑)。以下文章、專利和專利申請(qǐng)中所公開或記載的具有RXR激動(dòng)劑活性的化合物引入本文作為參考美國專利號(hào)5,399,586和5,466,861、WO96/05165、PCT/US95/16842、PCT/US95/16695、PCT/US93/10094、WO94/15901、PCT/US92/11214、WO93/11755、PCT/US93/10166、PCT/US93/10204、WO94/15902、PCT/US93/03944、WO93/21146、臨時(shí)申請(qǐng)60,004,897和60,009,884、Boehm等，J.Med.Chem.38(16)3146-3155，1994、Boehm等，J.Med.Chem.37(18)2930-2941，1994、Antras等，J.Biol.Chem.2661157-1161(1991)、Salazar-Olivo等，《生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究公報(bào)》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)204157-263(1994)和Safanova，Mol.Cell.Endocrin.104201-211(1994)。RXR特異性激動(dòng)劑包括但不僅限于LG100268(即2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-環(huán)丙基]吡啶-5-甲酸)和LGD1069(即4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸)及其類似物、衍生物和可藥用鹽。LG100268和LGD1069的結(jié)構(gòu)和合成方法公開于Boehm等，J.Med.Chem.38(16)3146-3155，1994，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。全激動(dòng)劑包括但不僅限于ALRT1057(即9-順視黃酸)及其類似物、衍生物和可藥用鹽。
“β-3 AR激動(dòng)劑”的例子包括但不僅限于CL-316，243(LederleLaboratories)和WO99/29672、WO98/32753、WO98/20005、WO98/09625、WO97/46556、WO97/37646和美國專利號(hào)5,705,515中所公開的那些。
本文中所用的術(shù)語“UCP激動(dòng)劑”是指UCP-1、優(yōu)選UCP-2、更優(yōu)選UCP-3的激動(dòng)劑。UCP公開于Vidal-Puig等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.235(1)79-82頁(1997)。所述激動(dòng)劑是可以增加UCP活性的化合物或組合物。
抗糖尿病的噻唑烷二酮(格列酮)是例如(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基]-苯基}甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基]}芐基)-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基)-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮(rosiglitazone))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)。
優(yōu)選抗糖尿病的噻唑烷二酮是式VIII化合物或其可藥用鹽 其中M表示萘基、苯并唑基、二氫苯并吡喃基、吲哚、苯基(選擇性地被鹵素取代)或苯乙炔基(選擇性地被鹵素取代)；Rβ1表示鹵素或基團(tuán)-QRβ4，其中Q可以是氧、低級(jí)亞烷基、羰基或-NH-，Rβ4是萘基；未取代的或被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代的苯基；或未取代的或被如下基團(tuán)取代的低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基a)吲哚或2，3-二氫吲哚，b)吡啶基、低級(jí)烷基-吡啶基、N-低級(jí)烷基-N-吡啶基氨基或鹵代苯基，c)未取代的或被羥基和低級(jí)烷基取代的二氫苯并吡喃基，d)被低級(jí)烷基和苯基取代的唑基，e)未取代的或被低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基，或f)芳基環(huán)烷基羰基；Rβ2表示氫或三氟甲基苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；缓蚏β3表示氫或芳基磺?；?br> 優(yōu)選式VIII的化合物選自(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297)或其可藥用鹽。
更優(yōu)選式VIII的化合物選自5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)和5{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、MCC555、T-174和KRP297，特別是羅格列酮、吡格列酮和曲格列酮或其可藥用鹽。
格列酮化合物5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP0193256A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮，EP0306228A1)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP0139421)、(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP0207605B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP0604983B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮，EP0332332)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-酮(AY31637、US4,997,948)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮、US4,287,200)分別概括性地和具體地公開于各物質(zhì)后的括號(hào)內(nèi)所引用的文獻(xiàn)中，特別是化合物權(quán)利要求和實(shí)施例的最終產(chǎn)物中，最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑以及權(quán)利要求均引入本申請(qǐng)作為對(duì)這些專利公開的參考。DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制備記載于B.B.Lohray等，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630；1627和1628頁的實(shí)施例2d和3g。5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮和本文中所提到的其中A是苯乙炔基的其它化合物可以按照J(rèn).Wrobel等，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中公開的方法制備。
具體地講，MCC555可以按照EP0604983B1第49頁第30-45行的描述配制；恩格列酮可以按照EP0207605B1第6頁第52行至第7頁第6行的描述或按照與第24頁的實(shí)施例27或28類似的方法配制；達(dá)格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)可以按照EP0332332B1的第8頁第42-54行的描述配制。AY-31637可以按照US4,997,948第4欄32-51行的描述給藥，羅格列酮可以按照EP0306228A1第9頁第32-40行的描述給藥，后者優(yōu)選其馬來酸鹽的形式。羅格列酮可以其用例如商標(biāo)AVANDIATM銷售的形式給藥。曲格列酮可以其用例如商標(biāo)ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英國)或NOSCALTM(在日本)銷售的形式給藥。吡格列酮可以按照EP0193256A1的實(shí)施例2中的描述給藥，優(yōu)選以單鹽酸鹽的形式給藥。根據(jù)具體患者的需要，可將吡格列酮以其用商標(biāo)ACTOSTM銷售的形式給藥。環(huán)格列酮可以按照US4,287,200的實(shí)施例13的描述進(jìn)行配制。
非格列酮類的PPARγ激動(dòng)劑是N-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570和JTT501。
本文中所用的術(shù)語“雙重PPARγ/PPARα激動(dòng)劑”是指同時(shí)是PPARγ和PPARα激動(dòng)劑的化合物。優(yōu)選的雙重PPARγ/PPARα激動(dòng)劑是ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]鏈烷酸酯及其類似物，特別是記載于WO99/08501的化合物DRF-554158和Fukui記載于Diabetes，2000，49(5)，759-767的化合物NC2100。
優(yōu)選含釩的抗糖尿病化合物是二齒單質(zhì)子螯合劑的生理可接受的釩配合物，其中所述的螯合劑是α-羥基吡喃酮或α-羥基吡啶酮，特別是US5,866,563的實(shí)施例中所公開的那些(其實(shí)施例引入本文作為參考)或其可藥用鹽。
甲福明(二甲雙胍)及其鹽酸鹽的制備是本領(lǐng)域已知的，首先由Emil A.Werner和James Bell公開于《化學(xué)會(huì)志》(J.Chem.Soc.)121，1922，1790-1794。甲福明可以其用例如商標(biāo)GLUCOPHAGETM銷售的形式給藥。
胰島素分泌促進(jìn)劑是具有促進(jìn)胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素的特性的藥理學(xué)活性成分。胰島素分泌促進(jìn)劑的例子包括高血糖素受體拮抗劑(見上)、磺?；逖苌?、腸促胰島素激素、特別是胰高血糖素類肽-1(GLP-1)或GLP-1激動(dòng)劑、β細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑和短效胰島素促分泌劑，例如抗糖尿病的苯乙酸衍生物、抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物和T.Page等在《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)1997，122，1464-1468中所記載的BTS67582。
磺?；逖苌锸抢绺窳信商?、格列苯脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲或甲磺環(huán)己脲；優(yōu)選格列美脲或格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲分別可以其用商標(biāo)RASTINON HOECHSTTM、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM銷售的形式給藥。
GLP-1是一種促胰島素蛋白，其記載于例如W.E.Schmidt等，《糖尿病理學(xué)》(Diabetologia)28，1985，704-707和US5,705,483。本文中所用的術(shù)語“GLP-1激動(dòng)劑”是指GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物，其具體公開于US5,120,712、US5,118,666、US5,512,549、WO91/11457和C.Orskov等，J.Biol.Chem.264(1989)12826。術(shù)語“GLP-1激動(dòng)劑”包括化合物例如GLP-1(7-37)，在該化合物中，Arg36的羧基-末端酰胺功能基被GLP-1(7-36)NH2分子第37位的Gly代替，其變體和類似物包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙?；鵏YS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)和尤其是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。還特別優(yōu)選Greig等人記載于Diabetologia1999，42，45-50中的GLP激動(dòng)劑類似物exendin-4。
本文中所用的術(shù)語“β細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑”是指WO00/78726以及Wang等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996；278；82-89中所記載的化合物，例如PMS812。
抗糖尿病的苯乙酸衍生物優(yōu)選式IX的化合物或其可藥用鹽 其中Rδ1是未取代的或被C1-C3烷基單取代或二取代的直鏈C4-C6亞烷基亞氨基；Rδ2是氫、鹵素、甲基或甲氧基；Rδ3是氫、C1-C7烷基或未取代的或被鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基；Rδ4是氫、烯丙基、乙?；虮；蛭慈〈幕虮槐交〈腃1-C3烷基；W是甲基、羥基甲基、甲?；?、羧基；或含有2至最多5個(gè)(包括5個(gè))碳原子的烷氧基羰基，其中烷氧基的烷基部分是未取代的或被苯基取代。
首選式IX化合物是瑞格列奈或其可藥用鹽。
抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物優(yōu)選式X化合物或其可藥用鹽或可以在人或動(dòng)物體內(nèi)轉(zhuǎn)化成該化合物的前體 其中Ph表示苯基，Rγ1選自氫、C1-C5烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基烷基、
-CH2CO2Rγ3、-CH(CH3)-OCO-Rγ3和-CH2-OCO-C(CH3)3；Rγ2選自C6-C12芳基、雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，所有這些基團(tuán)均可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基；和Rγ3選自氫和C1-C5烷基，條件是當(dāng)Rγ1和Rγ3均是氫時(shí)，則Rγ2不是取代或未取代的苯基或萘基。
如果Rγ2表示雜芳基，Rγ2優(yōu)選喹啉基、吡啶基或2-苯并呋喃基。
首選抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物是那格列奈或其可藥用鹽。
那格列奈(N-[(反-4-異丙基環(huán)己基)-羰基]-D-苯丙氨酸，EP196222和EP526171)和瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸，EP0147850A2，特別是61頁上的實(shí)施例11，和EP0207331A1)分別概括性地和具體地公開于各物質(zhì)后的括號(hào)內(nèi)所引用的文獻(xiàn)中，特別是化合物權(quán)利要求和實(shí)施例的最終產(chǎn)物中，最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑以及權(quán)利要求均引入本申請(qǐng)作為對(duì)這些專利公開的參考。本文中所用的術(shù)語那格列奈還包括結(jié)晶變型(多晶型)，例如EP0526171B1或US5,488,510中所分別公開的那些，這些專利的主題引入本申請(qǐng)作為參考、特別是權(quán)利要求8至10的主題以及關(guān)于B-型結(jié)晶變型的相應(yīng)內(nèi)容。本發(fā)明優(yōu)選使用B-或H-型，更優(yōu)選H-型。瑞格列奈可以其用例如商標(biāo)NovoNormTM銷售的形式給藥。那格列奈可以其用例如商標(biāo)STARLIXTM銷售的形式給藥。
α-葡糖苷酶抑制劑是可以抑制小腸α-葡糖苷酶的藥理學(xué)活性化合物，該酶可以將不能吸收的復(fù)合碳水化合物裂解成可吸收的單糖。所述化合物的例子是阿卡波糖、N-(1，3-二羥基-2-丙基)有效醇胺(伏格列波糖)和1-脫氧野尻霉素衍生物米格列醇。阿卡波糖是4″，6″-二脫氧-4″-[(1S)-(1，4，6/5)-4，5，6-三羥基-3-羥基甲基-2-環(huán)己烯基氨基}麥芽三糖。阿卡波糖的結(jié)構(gòu)還可表述為O-4，6-二脫氧-4-{[1S，4R，5S，6S]-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基]-氨基}-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-D-吡喃葡萄糖。阿卡波糖(US4,062,950和EP0226121)概括性地和具體地公開于括號(hào)內(nèi)所引用的文獻(xiàn)中，特別是化合物權(quán)利要求和實(shí)施例的最終產(chǎn)物中，最終產(chǎn)物的主題、藥物制劑以及權(quán)利要求均引入本申請(qǐng)作為對(duì)這些專利公開的參考。根據(jù)具體患者的需要，可將阿卡波糖以其用商標(biāo)GLUCOBAYTM銷售的形式給藥。米格列醇可以其用商標(biāo)DIASTABOL50TM銷售的形式給藥。
α-葡糖苷酶抑制劑優(yōu)選選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。
除GLP-1之外的“胃排空抑制劑”的例子包括但不僅限于J.Clin.Endocrinol.Metab.2000，85(3)，1043-1048中所公開的那些、特別是CCK-8，以及《糖尿病護(hù)理》(Diabetes Care)1998；21；897-893中公開的那些、特別是糊精及其類似物，例如Pramlintide。糊精還記載于例如O.G.Kolterman等，Diabetologia 39，1996，492-499。
“α2-腎上腺素能拮抗劑”的例子包括但不僅限于Diabetes，36，1987，216-220中記載的咪格列唑。
還包括在所引用的專利文獻(xiàn)中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的多晶型，例如結(jié)晶變型。
在本發(fā)明的一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑選自(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷和(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷，另外的抗糖尿病化合物選自那格列奈、瑞格列奈、甲福明、羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、格列派特、格列苯脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特或所述化合物的可藥用鹽。
術(shù)語“預(yù)防”是指向健康的患者預(yù)防性地給藥所述的聯(lián)合形式以防止本文中所描述的病癥暴發(fā)。此外，術(shù)語“預(yù)防”還指向處于所要治療的病癥、特別是糖尿病的發(fā)病前期的患者預(yù)防性地給藥所述聯(lián)合形式。
本文中所用的術(shù)語“延緩其進(jìn)展”是指向處于所要治療的病癥、特別是糖尿病的發(fā)病前期并且在該患者中診斷出相應(yīng)病癥的前期形式的患者給藥所述的聯(lián)合形式，例如聯(lián)合的制劑或藥物組合物。
PTPases抑制劑、GSK-3抑制劑、非小分子模擬化合物、GFAT抑制劑、G6Pase抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、PEPCK抑制劑、F-1，6-BPase抑制劑、GP抑制劑、RXR激動(dòng)劑、β-3 AR激動(dòng)劑、PDHK抑制劑、胃排空抑制劑和UCP激動(dòng)劑的制劑的例子公開于本文中在各物質(zhì)之后所引用的專利和申請(qǐng)中。
用代碼號(hào)、通用名或商標(biāo)名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從正版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“The Merck Index”或數(shù)據(jù)庫例如Patents International(例如IMSWorld Publications)得到。其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以確定活性成分，并根據(jù)這些參考文獻(xiàn)生產(chǎn)并在常規(guī)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?、包括體外和體內(nèi)，測試藥物的適應(yīng)癥和特性。
聯(lián)合使用的化合物可以以可藥用鹽的形式存在。如果這些化合物含有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。還可以形成需要的話存在另一個(gè)堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。含有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。例如，聯(lián)合使用的化合物可以以鈉鹽、馬來酸鹽、二鹽酸鹽的形式存在?；钚猿煞只蚱淇伤幱名}還可以以水合物的形式使用或含有結(jié)晶用的其它溶劑。
抗糖尿病的化合物，優(yōu)選選自胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)抑制劑、非小分子模擬化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑、影響失調(diào)的肝臟葡萄糖產(chǎn)生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑、胰島素敏感度增強(qiáng)劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、胰島素和α2-腎上腺素能拮抗劑或這些化合物的可藥用鹽，在下文中將稱為本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物。
含有游離的或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物和選擇性的至少一種、即，一種或多種、例如兩種可藥用載體的同時(shí)、分別或順序使用的聯(lián)合制劑尤其是“成套的藥盒”，它是指可將各成分(游離的或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物)彼此獨(dú)立地進(jìn)行給藥或者通過使用不同的含有特定量成分的固定的聯(lián)合形式進(jìn)行給藥，即在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥或同時(shí)給藥。因此，藥盒中的各部分可以同時(shí)給藥，或者按照時(shí)間順序交錯(cuò)給藥，也就是說將藥盒中的各部分在不同的時(shí)間點(diǎn)以相同或不同的時(shí)間間隔給藥。優(yōu)選對(duì)時(shí)間間隔進(jìn)行選擇，從而使各部分的聯(lián)合使用能夠在治療疾病或病癥時(shí)產(chǎn)生大于單獨(dú)使用任何一種成分所能達(dá)到的效果。優(yōu)選有至少一種有益效果，例如相互增強(qiáng)游離的或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的效果、附加的有利效果、較少的副作用、在一種或各成分的非有效劑量下產(chǎn)生聯(lián)合的治療效果，以及尤其是協(xié)同作用，例如在游離的或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物之間產(chǎn)生大于相加的效果。
由DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是糖尿病、空腹血糖異常和IGT的性質(zhì)是多因子的。在某些情況下，具有不同作用機(jī)制的藥物可以聯(lián)合使用。但是，僅就具有不同作用方式但在類似領(lǐng)域起作用的藥物的任何聯(lián)合形式而論，并不必然能夠產(chǎn)生具有有益效果的聯(lián)合形式。
最令人驚奇的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合給藥DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物不僅可以產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療效果，而且還會(huì)產(chǎn)生由于聯(lián)合治療所帶來的額外的益處，例如出人意料地延長了效力、治療的種類更寬以及對(duì)于和糖尿病有關(guān)的疾病和病癥的出人意料的有益效果，例如體重的增加較少。
另一個(gè)益處是可以使用較低的按照本發(fā)明聯(lián)合使用的各藥物的劑量以降低劑量例如所需的劑量不僅更小而且使用頻率也可以更少，或者可用來降低副反應(yīng)的發(fā)生率。這與所治療的患者的愿望和要求是一致的。
可以通過確定的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?、特別是本文中所描述的那些試驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)DPP-IV抑制劑、特別是(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷(DPP728)或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的聯(lián)合形式可以更有效的預(yù)防或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是糖尿病、尤其是2型糖尿病、空腹血糖異常和IGT。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇適宜的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C實(shí)在上文中以及下文中指出的治療適應(yīng)癥和有益效果。藥理學(xué)活性可以通過例如在小鼠中的體內(nèi)試驗(yàn)方法或下文中描述的臨床研究來證實(shí)。
血糖控制的小鼠體內(nèi)試驗(yàn)使ICR-CDI小鼠(雄性，5周大，體重約20g)禁食18小時(shí)，然后用作試驗(yàn)對(duì)象。將本發(fā)明的聯(lián)合形式以及單獨(dú)的活性成分懸浮在0.5％CMC-0.14M氯化鈉緩沖溶液(pH7.4)中。將所得溶液以固體的體積量向試驗(yàn)對(duì)象口服給藥。經(jīng)過預(yù)定的時(shí)間后，測定相對(duì)于對(duì)照組血糖減少的百分比。
在患有單獨(dú)控制飲食不能完全控制的2型糖尿病的個(gè)體中的臨床雙盲的、隨機(jī)的平行組研究該研究證實(shí)了所述的聯(lián)合制劑或藥物組合物的協(xié)同作用。對(duì)DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是2型糖尿病的有益效果可以直接通過該研究的結(jié)果或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)研究設(shè)計(jì)的改變來測定。
該研究特別適于比較使用本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的單獨(dú)療法和DPP-IV抑制劑+這些化合物之一對(duì)血糖控制的效果。
該試驗(yàn)選擇患有確診的2型糖尿病并且單獨(dú)控制飲食不能達(dá)到接近正常血糖量(HbA1C＜6.8％)的個(gè)體。在該研究中，在24周后測定采用DPP-IV單獨(dú)療法、用一種本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的單獨(dú)療法以及DPP-IV+一種本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的聯(lián)合療法所達(dá)到的控制血糖的效果，對(duì)照接受安慰劑，所有個(gè)體均繼續(xù)與治療前相同的飲食。血糖控制的衡量是糖尿病治療終點(diǎn)的有效的替代指標(biāo)。HbA1c是唯一的評(píng)估血糖控制的最可信的衡量標(biāo)準(zhǔn)(D.Goldstein等，糖尿病患者的血糖測定；Diabetes Care 1995，18(6)，896-909)，并且是該研究中主要的響應(yīng)可變參數(shù)。由于血紅蛋白的糖基化是通過各紅細(xì)胞在形成時(shí)的葡萄糖濃度測定的，因此HbA1c提供了對(duì)前3個(gè)月的平均血液葡萄糖的評(píng)估。
在開始24周的雙盲治療之前，在早餐、午餐和晚餐之前向受試者施用4周與DPP-IV抑制劑例如DPP728和LAF237匹配的安慰劑以及與一種或多種本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物匹配的安慰劑(第I階段)。例如，如果選用α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖進(jìn)行研究，優(yōu)選將與阿卡波糖匹配的安慰劑在第I階段內(nèi)與早餐、午餐和晚餐的第一口一起給藥。如果選用抗糖尿病的苯乙酸衍生物瑞格列奈進(jìn)行研究，優(yōu)選將與瑞格列奈匹配的安慰劑在第I階段內(nèi)在早餐、午餐和晚餐稍后給藥。如果選用抗糖尿病的噻唑烷二酮曲格列酮進(jìn)行研究，優(yōu)選將與曲格列酮匹配的安慰劑在第I階段僅和早餐一起給藥。如果選用抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物那格列奈進(jìn)行研究，優(yōu)選將匹配的安慰劑在第I階段的早餐、午餐和晚餐前給藥。如果選用甲福明進(jìn)行研究，優(yōu)選將匹配的安慰劑在早餐和晚餐前給藥。
然后將受試者分成4個(gè)治療組按照表1至5所示進(jìn)行24周的雙盲研究(第II階段)，其中選擇DPP728作為DPP-IV抑制劑，并選擇包含抗糖尿病的噻唑烷二酮曲格列酮、抗糖尿病的苯乙酸衍生物瑞格列奈、α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、抗糖尿病D-苯丙氨酸衍生物那格列奈或雙胍甲福明的一種藥物作為聯(lián)合配對(duì)物。
準(zhǔn)備施用的聯(lián)合形式的例子表1DPP728+曲格列酮
*在早餐、午餐和晚餐前給藥；**每天一次和早餐一起給藥表2DPP728+瑞格列奈
*在早餐、午餐和晚餐前給藥表3DPP728+阿卡波糖
*在早餐、午餐和晚餐前給藥**與第一口早餐、午餐和晚餐一起給藥表4DPP728+那格列奈
*在早餐、午餐和晚餐前給藥表5DPP728+甲福明
*在早餐、午餐和晚餐前給藥**在早餐和晚餐前給藥DPP728片劑含有50mg化合物或匹配的安慰劑。那格列奈片劑含有120mg化合物或匹配的安慰劑。曲格列酮200mg片劑、瑞格列奈1mg片劑、阿卡波糖50mg片劑和甲福明500mg片劑可以購買到并在其外部進(jìn)行包封以與相應(yīng)的安慰劑膠囊相匹配。
然后將受試者分成4個(gè)治療組按照表1所示進(jìn)行24周的雙盲研究(第II階段)。每個(gè)治療組隨機(jī)分配約170名受試者。包括對(duì)各受試者的探訪期在內(nèi)，總的研究持續(xù)時(shí)間為28周。可以按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
要求受試者在安排研究探訪的當(dāng)天早晨不要服用研究藥物或食用早餐。早晨的服藥由現(xiàn)場人員在收集了所有的空腹實(shí)驗(yàn)室樣品并完成了所有研究程序后進(jìn)行。在第I階段，安排以2周的間隔進(jìn)行探訪，在第II階段，以4至8周的間隔進(jìn)行探訪。在每次探訪時(shí)，受試者禁食至少7個(gè)小時(shí)。所有用于實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的血液樣品在7:00AM和10:00AM之間抽取。所有試驗(yàn)均按照本領(lǐng)域已知的方法根據(jù)Good Laboratory Practice原則進(jìn)行。
HbA1c通過高效液相色譜(HPLC)用例子交換法在Bio-Rad Diamat分析儀上進(jìn)行。如果觀察到血紅蛋白變型或血紅蛋白降解峰，使用輔助(back-up)親和方法。
需要測定的其它參數(shù)是空腹血糖(FPG)、空腹類脂(總的、HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇和甘油三酯)和體重。FPG可用己糖激酶法測定，如果甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)，LDL-膽固醇可用Friedewald公式計(jì)算。
可以對(duì)上述研究的各種參數(shù)進(jìn)行修改，以優(yōu)化對(duì)本文中提到的具體疾病或適應(yīng)癥的劑量，從而解決在研究過程中的耐受性問題或采用較少的努力就可達(dá)到類似或相同的結(jié)果。例如，可以在該臨床試驗(yàn)中包含不同的受試者人群例如診斷患有2型糖尿病并且僅通過飲食控制就可以達(dá)到接近正常血糖(HbA1c＜6.8％)的個(gè)體、患有除糖尿病之外的其它疾病如其它代謝疾病的個(gè)體或通過其它標(biāo)準(zhǔn)例如年齡或性別選出的個(gè)體；受試者的數(shù)量可以減少為例如每個(gè)治療組70至150人，特別是100或120人；治療組(表1中示例性地列出的)可以被刪除，以進(jìn)行例如DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的聯(lián)合形式和單獨(dú)使用DPP-IV抑制劑的比較研究；安慰劑探訪期(第I階段)的期限可以改變，即，可以延長、縮短或刪除；探訪的程序安排可以延長至例如每10、12或14周一次；探訪的規(guī)程、例如用于實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的血液樣品必需在7:00AM至10:00AM之間抽取的規(guī)程可以改變；HbA1c可以通過其它方法測定；或者可以刪除一個(gè)或多個(gè)在上述研究過程中需要測定的參數(shù)，例如FPG或空腹類脂或者可以增加對(duì)其它參數(shù)的測定(見下)。
可以在研究過程中通過例如其它試驗(yàn)測定其它參數(shù)。所述的其它試驗(yàn)可以包括分析體液以測定例如以下所列參數(shù)的量或值并可用來測定對(duì)所施用的活性成分的耐受性測定血細(xì)胞比容和血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、總的和差別白細(xì)胞計(jì)數(shù)(嗜堿細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、區(qū)分的嗜中性白細(xì)胞和總的嗜中性白細(xì)胞)；測定白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶)、天冬氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶)、血尿氮或血中的尿素、碳酸氫鹽、鈣、氯離子、總肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌-腦部分的同功酶(如果CPK升高的話)、直接膽紅素、肌酸酐、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白和尿酸；測定受試者尿中的膽紅素、葡萄糖、酮、pH、蛋白和比重；測定體重、血壓(收縮期和舒張期，就坐3分鐘后)和橈動(dòng)脈脈搏(就坐3分鐘后)。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明的聯(lián)合形式可用于預(yù)防和優(yōu)選治療DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是2型糖尿病。本發(fā)明的聯(lián)合形式還可用于預(yù)防和優(yōu)選治療由DPP-IV介導(dǎo)的其它疾病。
此外，在一系列本文中所公開的聯(lián)合形式中，使用單個(gè)成分時(shí)所觀察到的副作用出人意料地并沒有在使用聯(lián)合形式時(shí)累積。
優(yōu)選將聯(lián)合治療有效量的游離或其可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的藥物活性化合物同時(shí)或以任何順序依次給藥、分別給藥或以固定的聯(lián)合形式進(jìn)行給藥。
由DPP-IV介導(dǎo)的病癥優(yōu)選選自糖尿病、空腹血糖異常、糖耐量減低、代謝性酸中毒、酮體癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松。
特別優(yōu)選由DPP-IV介導(dǎo)的病癥是2型糖尿病。
本發(fā)明的目的之一是提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有對(duì)DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是糖尿病、尤其是2型糖尿病、空腹血糖異常和IGT聯(lián)合治療有效量的DPP-IV抑制劑(i)或其可藥用鹽和(ii)至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物和至少一種可藥用載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照本身已知的方式制備，并且適于向哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?、包括人進(jìn)行腸道給藥(例如口服或直腸給藥)和胃腸外給藥，其含有治療有效量的藥理學(xué)活性化合物或其與一種或多種可藥用載體、特別是適于腸道或胃腸外應(yīng)用的載體的混合物。
新的藥物制劑含有例如約10％至約100％、例如80％或90％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于腸道或胃腸外給藥的本發(fā)明藥物制劑是例如單位劑量形式的藥物制劑，例如糖包衣的片劑、片劑、膠囊或栓劑，以及安瓿。這些制劑以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍干燥的方法。因此，口服使用的藥物制劑可以通過將活性成分與固體載體混合，如需要，將得到的混合物制粒，然后，如果需要的話，加入適宜的賦形劑，然后將該混合物或顆粒加工成片劑或糖包衣片的片芯制得。
在該組合物中，組分(i)和(ii)可以以一個(gè)聯(lián)合的單位劑量形式或以兩個(gè)分別的單位劑量形式一起、相繼地或分別地給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，單位劑量形式是固定的聯(lián)合形式。在固定的聯(lián)合形式中，組分(i)和(ii)以單個(gè)的蓋倫制劑形式例如單個(gè)的片劑或單個(gè)的輸注液給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及含有DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物(均為游離的形式或其可藥用鹽的形式)的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是糖尿病、尤其是2型糖尿病、空腹血糖異常和IGT的藥物制劑中的用途。
本發(fā)明聯(lián)合形式中各組分的治療有效量可以同時(shí)給藥或以任何順序依次給藥，可將這些成分分別給藥或以固定的聯(lián)合形式給藥。例如，本發(fā)明的治療方法可以包括以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選協(xié)同有效量、例如對(duì)應(yīng)于本文中所描述的比例的每日劑量同時(shí)或以任何順序依次給藥(i)游離或其可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和(ii)至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物。
相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽還可以以水合物的形式使用，或者包含結(jié)晶所用的其它溶劑。
此外，術(shù)語給藥還包括使用可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成選擇性的抗糖尿病藥物的任何抗糖尿病藥物的前藥。因此應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這些同時(shí)或交替治療的方案，術(shù)語“給藥”也應(yīng)相應(yīng)地進(jìn)行解釋。
如果聯(lián)合形式含有那格列奈，則僅含那格列奈的組合物、特別是藥物組合物可以通過如下方法制得，該方法包括在水的存在下制粒以形成顆粒，將顆粒干燥，然后選擇性地將顆粒過篩，例如用絲網(wǎng)過篩。組合物的所有成分均可以在制粒前或制粒的過程中加入?；蛘?，一種或多種成分的全部或一部分可以在制粒步驟完成后加入。例如，所有或一部分抗粘劑(例如二氧化硅)、所有或一部分潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和/或所有或一部分崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素或其任一種鹽)可以在制粒后加入。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將除硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅之外的所有成分加入制粒機(jī)中，它們?cè)陔S后加入。生產(chǎn)該組合物、特別是藥物組合物的過程可以無需粉碎步驟直接進(jìn)行。本文所用的術(shù)語“粉碎”是指涉及研磨或壓碎顆粒以減小粒度的任何方法。在生產(chǎn)該組合物、特別是藥物組合物時(shí)，在制粒步驟和干燥和/或用于將顆粒制成片劑的壓片步驟之間可以不進(jìn)行粉碎。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用B型或H型結(jié)晶變型的那格列奈。
本發(fā)明尤其涉及商業(yè)包裝，其含有聯(lián)合治療有效量的游離或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物，以及將其用于治療DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是糖尿病、尤其是2型糖尿病、空腹血糖異常和IGT的說明書。
本發(fā)明的另一方面涉及治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥、特別是2型糖尿病的方法，該方法包括向需要所述治療的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合治療有效量的游離或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物。優(yōu)選在該治療方法中，將活性成分單獨(dú)地或以固定的聯(lián)合形式同時(shí)或以任何順序依次給藥。在所述方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將聯(lián)合治療有效量的游離或可藥用鹽形式的二肽基肽酶IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物以聯(lián)合制劑的形式提供。
此外，本發(fā)明還提供了治療糖耐量減低和空腹血糖異常的方法，該方法包括向需要所述治療的溫血?jiǎng)游锸┯寐?lián)合治療有效量的游離或可藥用鹽形式的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物。
此外，本發(fā)明還涉及改善哺乳動(dòng)物體型的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物、包括人、特別是患有代謝疾病、特別是2型糖尿病的人口服給藥影響(例如增加或減少)葡萄糖代謝或通過其它機(jī)制影響體重有效劑量的本文中所描述的聯(lián)合制劑或藥物組合物，然后重復(fù)所述劑量直至出現(xiàn)有美容益處的體重減輕。本文中所描述的所述聯(lián)合形式還可用于在經(jīng)歷體重增加的人中基于美容的原因預(yù)防體重的進(jìn)一步增加。此外，本發(fā)明還涉及本文中所描述的用于改善哺乳動(dòng)物、特別是人類體型的聯(lián)合形式，以及所述聯(lián)合形式用于改善哺乳動(dòng)物、特別是人類體型的用途。體重過重是發(fā)生代謝疾病、特別是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一，并且同時(shí)也經(jīng)常是所述代謝疾病、特別是2型糖尿病的結(jié)果。此外，已知一系列抗糖尿病的藥物可以引起體重的增加。因此，患有代謝疾病、特別是2型糖尿病的人通常會(huì)面臨體重過重的問題。因此，可以在患有代謝疾病、特別是2型糖尿病的人中產(chǎn)生有美容益處的體重減輕。本文中所描述的聯(lián)合形式還可用于代替或補(bǔ)充患有2型糖尿病的人類患者所服用的抗糖尿病藥物，以出于美容的原因預(yù)防體重的進(jìn)一步增加。
所采用的DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的聯(lián)合形式的劑量范圍取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，包括溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重和年齡、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方式和所采用的具體物質(zhì)。若無另外說明，優(yōu)選將DPP-IV抑制劑和至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物每天分成1至4次給藥。
DPP728或LAF237或其可藥用鹽與至少一種另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物的每日劑量的重量比可以在寬的范圍內(nèi)變化，其具體取決于所治療的溫血?jiǎng)游锏男枰?br> 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以施用如下重量比的DPP728或LAF237或其可藥用鹽和一種指定的另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物以產(chǎn)生協(xié)同作用表6
在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以施用如下重量比的DPP728或LAF237或其可藥用鹽和一種指定的另外的本發(fā)明的聯(lián)合配對(duì)物以產(chǎn)生各成分的協(xié)同作用表7
如果溫血?jiǎng)游锸求w重約為70kg的人，至少一種另外的藥理學(xué)活性化合物的劑量優(yōu)選如下表8
以下實(shí)施例舉例說明以上描述的發(fā)明；但是，它們并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1那格列奈的片劑按照如下描述制備108,000片每片含有120mg那格列奈的片劑組成那格列奈12.960kg乳糖，NF30.564kg微晶纖維素，NF 15.336kg聚維酮，USP 2.592kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg膠態(tài)二氧化硅，NF1.382kg硬脂酸鎂，NF1.231kg包衣歐巴代(opadry)黃 1.944kg純凈水，USP*適量*在加工過程中除去制備方法將微晶纖維素、聚維酮、一部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、那格列奈和乳糖在高剪切混合機(jī)中混合，然后用純凈水制粒。將濕的顆粒在流化床干燥器中干燥然后過篩。將膠態(tài)二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，過篩然后與干燥的顆粒在V型摻合機(jī)中混合。將硬脂酸鎂過篩，與V型摻合機(jī)中的混合物混合，然后將整個(gè)混合物壓制成片劑。將歐巴代黃懸浮在純凈水中并將片劑用該包衣懸浮液包衣。
實(shí)施例2那格列奈的蓋倫制劑No.1顆粒內(nèi)層那格列奈 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素142mg聚維酮24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉24mg顆粒外層硬脂酸鎂 7mg歐巴代白 20mg實(shí)施例3那格列奈的蓋倫制劑No.2顆粒內(nèi)層那格列奈 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素142mg聚維酮24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉24mg顆粒外層交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.8mg硬脂酸鎂 11.4mg歐巴代黃 18.0mg膠態(tài)二氧化硅 12.8mg實(shí)施例4那格列奈的片劑按照如下描述制備108,000片每片含有120mg那格列奈的片劑組成那格列奈 12.960kg乳糖，NF 30.564kg微晶纖維素，NF15.336kg
聚維酮，USP 2.592kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg膠態(tài)二氧化硅，NF1.382kg硬脂酸鎂，NF1.231kg包衣歐巴代黃 1.944kg純凈水，USP*適量*在加工過程中除去制備方法將微晶纖維素、聚維酮、一部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、那格列奈和乳糖在Collette Gral制粒機(jī)中制粒并加入純凈水。將濕的顆粒在流化床干燥器中干燥然后過篩。將膠態(tài)二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，過篩然后與干燥的顆粒在V型摻合機(jī)中混合。將硬脂酸鎂過篩，與V型摻合機(jī)中的混合物混合，然后將整個(gè)混合物壓制成片劑。將歐巴代黃懸浮在純凈水中并將片劑用該包衣懸浮液包衣。該方法的另外實(shí)施方式包括將膠態(tài)二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在干燥后加入到第二個(gè)制粒機(jī)中，然后一起過篩；然后以每批三種制粒機(jī)/干燥器裝料混合。
實(shí)施例5那格列奈的藥物組合物(120mg)那格列奈 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素142mg聚維酮24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉36.8mg硬脂酸鎂 11.4mg歐巴代黃 18.0mg膠態(tài)二氧化硅 12.8mg本文中所提到的所有參考文獻(xiàn)，包括美國、世界和EP的專利和申請(qǐng)均全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.聯(lián)合形式，其含有二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑和甲福明或甲福明的可藥用鹽，所述二肽基肽酶-IV抑制劑是游離形式或酸加成鹽形式的(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聯(lián)合形式，其是聯(lián)合制劑或藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的聯(lián)合形式，其是在預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥中同時(shí)、分別或順序使用的聯(lián)合制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的聯(lián)合形式，用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療選自糖尿病、2型糖尿病、糖耐量減低(IGT)、空腹血糖異常、代謝性酸中毒、酮體癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松中的病癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的聯(lián)合形式，其包含在商品包裝中，并且與之一起包裝的還有在預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥中同時(shí)、分別或順序使用的說明書。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的聯(lián)合形式，其為固定的聯(lián)合形式。
7.一種藥物組合物，其含有對(duì)由DPP-IV介導(dǎo)的病癥聯(lián)合治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的聯(lián)合形式和至少一種可藥用載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的聯(lián)合形式在制備用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療選自糖尿病、2型糖尿病、糖耐量減低(IGT)、空腹血糖異常、代謝性酸中毒、酮體癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松中的病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合形式，其含有二肽基肽酶－IV(DPP－IV)抑制劑和甲福明或甲福明的可藥用鹽，所述二肽基肽酶－IV抑制劑是游離形式或酸加成鹽形式的(S)－1－[(3－羥基－1－金剛烷基)氨基]乙酰基－2－氰基－吡咯烷。本發(fā)明還涉及一種包含前述聯(lián)合形式的藥物組合物，以及涉及前述聯(lián)合形式在制備用于預(yù)防、延緩其進(jìn)展或治療選自糖尿病、2型糖尿病、糖耐量減低(IGT)、空腹血糖異常、代謝性酸中毒、酮體癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松中的病癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1977842SQ200610169919
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2001年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月21日
發(fā)明者B·巴爾康, T·E·休斯, D·G·霍姆斯, E·B·維拉豪爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司