專利名稱：抗藥性細(xì)菌感染疾病的腸胃外綜合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為用于對(duì)抗多重抗藥性細(xì)菌的治療非眼部感染疾病的方法的藥物復(fù)合物。本發(fā)明的細(xì)節(jié)公開一種結(jié)合了至少一種增溶/穩(wěn)定劑、含有糖肽類和頭孢菌素類兩種不同抗生素的藥物復(fù)合物，并且以干粉末狀存在。本發(fā)明公開的治療方法按照使用適宜溶劑溶解后的腸胃外給藥進(jìn)入。
背景技術(shù)：
Sharma Rashml等人在Indian J Med Sci上發(fā)表的題為“耐抗菌藥當(dāng)前的問題及可能的解決辦法”中詳述了過去的幾年里，抗菌藥劑的使用快速增長(zhǎng)，因而具有對(duì)使用這些藥劑的菌株的抗性。進(jìn)化出了一系列新的多重抗藥性的菌株。
青霉素-第一個(gè)被公開的抗生素，對(duì)葡萄球菌非常有效。然而目前，出現(xiàn)降低了青霉素的藥效的耐青霉素性細(xì)菌。耐青霉素酶性青霉素(PRP)，如新青霉素及頭孢類抗生素的研發(fā)在臨床方面提供了解決眾多抗青霉素細(xì)菌引起的問題的方法。
然而，近年來，由于第三代頭孢類抗生素的濫用及過度使用，減弱了對(duì)葡萄球菌抗菌效能，并且對(duì)這些抗生素產(chǎn)生抗藥性，已經(jīng)有選擇性地激增。這些細(xì)菌已經(jīng)擴(kuò)散到了醫(yī)院，增加了院內(nèi)感染病例數(shù)量。具體地說，通常稱作MRSA的耐新青霉素性金黃色葡萄球菌已經(jīng)出現(xiàn)，所有β-內(nèi)酰胺類藥劑對(duì)其均無效。MRSA是一個(gè)多重抗藥性細(xì)菌的實(shí)例，它們不僅能廣泛地耐受青霉素類抗生素，也能分別耐受頭孢類抗生素及氨基糖苷類抗生素。目前常用的治療MRSA感染的抗生素包括含有糖肽、如萬古霉素(VCM)等的配方。然而，VCM涉及對(duì)細(xì)菌、如MRSA的抗性，如在Assadullah S等人2003年發(fā)表的“MRSA中能耐低濃度的萬古霉素的顯現(xiàn)”中所述。
此外，在Barry Kreiswirth等人的論文“再次出現(xiàn)葡萄球菌感染”中，常規(guī)地研究了多抗生素組合，針對(duì)提高抗菌效能。因此，開發(fā)對(duì)抗菌有效并有著如本發(fā)明所示的增加藥效作用的新的抗菌復(fù)合藥物，成為目前急切的需要。
對(duì)抗廣譜革蘭氏陰性細(xì)菌及革蘭氏陽性細(xì)菌的嘗試已經(jīng)有過多次。這其中也包括多抗菌藥試劑的使用，如萬古霉素和頭孢曲松。頭孢曲松的抗革蘭氏陽性球菌的活性低于第一代普通頭孢菌素。然而，它對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌，包括β-內(nèi)酰胺酶變異和耐青霉素變異的腸桿菌，如嗜血桿菌、淋病和N腦膜炎，具有顯著活性。它對(duì)金黃色葡萄球菌，包括青霉素酶的變異，也非常有效，但不包括耐新青霉素的金黃色葡萄球菌。雖然萬古霉素對(duì)包括耐青霉素性金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在內(nèi)的革蘭氏陽性菌均有效，但是，萬古霉素對(duì)有質(zhì)粒介導(dǎo)的腸桿菌具有高度的轉(zhuǎn)移固有耐藥性。
使用多抗菌藥劑預(yù)防及治療許多感染疾病在生物體外具有增效作用。Ribes S等人2005年在J Antimicrob Chemother在他們的論文中說明，在低抑制濃度下研究頭孢曲松與萬古霉素組合時(shí)，觀察到相加效果。
耐多藥性的肺炎雙球菌和最近的耐萬古霉素的肺炎雙球菌的出現(xiàn)對(duì)全球的公眾健康具有十分重大的影響。(Henriques Normark等人，Clin.Infect.Dis.2001；Novak，R，Nature 1999；R.M.Atkinson等人，40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，2000；A.Marchese等人，40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.，2000).
許多早先進(jìn)行的研究表明，對(duì)抗常規(guī)的腦膜炎細(xì)菌病原體，萬古霉素和頭孢曲松的復(fù)合物比它們各自的單一藥物具有更強(qiáng)的抗菌活性。Violeta Rodriguez-Cerrato，Antimicrob Agents Chemother.2003；他們的研究目的是評(píng)估這些藥劑對(duì)耐萬古霉素肺炎雙球菌引起的實(shí)驗(yàn)性腦膜炎的抗菌效果，并對(duì)傳統(tǒng)療法與萬古霉素、頭孢曲松復(fù)合物分別獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。
Suntur BM等人2005年在Int J Antimicrob Agents上發(fā)表的“比較利福平+頭孢曲松與萬古霉素+頭孢曲松對(duì)治療兔子實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏赡颓嗝顾睾皖^孢菌素類肺炎雙球菌引起的腦膜炎的效果”中，發(fā)現(xiàn)頭孢曲松+利福平與頭孢曲松+萬古霉素同樣有效。
Kaplan SL(2002)發(fā)現(xiàn)頭孢曲松和萬古霉素在治療及控制肺炎雙球菌腦膜炎相當(dāng)有效。Kaplan認(rèn)為，在治療嬰兒及大于一個(gè)月的兒童的可疑細(xì)菌性腦膜炎，通常的經(jīng)驗(yàn)療法是使用頭孢噻肟或頭孢曲松與萬古霉素的復(fù)合物。療法是在藥敏測(cè)試有效后改進(jìn)的。
Jaing，TH等人在他們2002年的發(fā)表中報(bào)道了一種治療白血病兒童所患腦膜炎的方法，該腦膜炎是由耐高水平青霉素葡萄球菌引發(fā)的。其文章中報(bào)道了一個(gè)治療成功的案例，治療方法是使用萬古霉素、頭孢曲松、及粒細(xì)胞集落刺激因子的復(fù)合物。
Cottangnoud P等人在2002年發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)性兔子腦膜炎中，以100mg/kg的劑量給藥的頭孢吡肟與5.3-10mg/L之間的腦脊髓液體和-0.61+/-0.24Δlog(10)cfu/mL×h的殺菌活性的濃度相關(guān)，與治療由耐青霉素類及耐喹諾酮類肺炎雙球菌突變異種引起的腦膜炎的療法中綜合了萬古霉素(-0.58+/-0.14Δlog(10)cfu/mL×h)的頭孢曲松的標(biāo)準(zhǔn)攝入量相似。
Banon等人(2001)在西班牙研究了評(píng)估致死時(shí)間。在該項(xiàng)研究中，綜合使用萬古霉素或磷霉素和青霉素或頭孢曲松的死亡動(dòng)力學(xué)研究方法，決定了四種抗菌藥物攝入量的抗十種S.肺炎(五種耐青霉素的中抗水平和五種高抗水平)臨床分離菌的殺菌活性。
Desbiolles等人(2001)研究出體外協(xié)同使用阿莫西林和頭孢曲松，以及協(xié)同使用萬古霉素和頭孢曲松，以對(duì)抗糞腸球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌的分?jǐn)?shù)次極大效果的方法。他們報(bào)道了一種使用新的體外測(cè)試方法的評(píng)估及其結(jié)果的圖形表示，以研究綜合使用阿莫西林(AMZ)和頭孢曲松(CRO)，及綜合使用CRO和萬古霉素(VAN)對(duì)抗高水平耐青霉素及頭孢菌素的肺炎鏈球菌變異的潛在藥效。因此，使用復(fù)合藥物的任一種被建議用于PRP感染的治療。
Huebner等人(2002)報(bào)道了在腦膜炎的治療過程中，綜合使用頭孢曲松或頭孢噻肟與萬古霉素，直至耐頭孢菌素類肺炎雙球菌的原因被排除。
Roos(1999)研究綜合使用第三代頭孢菌素和萬古霉素治療細(xì)菌性腦膜炎。他提議最開始的獲得性群落細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)療法應(yīng)該基于耐青霉素肺炎雙球菌的病源生物體并且因此應(yīng)該包括第三代頭孢菌素(頭孢噻肟或頭孢曲松)與萬古霉素的綜合使用的可能性。
Climo等人1999年發(fā)現(xiàn)萬古霉素和β-內(nèi)酰胺的綜合使用能增加對(duì)葡萄雙球菌的藥效，減少葡萄球菌對(duì)萬古霉素的感藥性。收錄了如萬古霉素和頭孢菌素綜合使用以對(duì)抗耐新青霉素的葡萄球菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和血溶性葡萄球菌)的59種隔離菌等復(fù)合抗菌藥劑的使用結(jié)果。他們認(rèn)為具有抗葡萄球菌活性的萬古霉素和β-內(nèi)酰胺的復(fù)合藥劑能有效控制治療葡萄球菌的臨床變異引起的感染，并被證明能降低葡萄球菌對(duì)糖肽的感藥性。
1993-1995年間Cizman等人(1997)在斯洛文尼亞所做的一項(xiàng)耐抗微生物的入侵性肺炎鏈球菌的研究中，發(fā)現(xiàn)所有的耐青霉素類隔離菌(中級(jí)耐受水平)對(duì)頭孢噻肟、頭孢曲松和萬古霉素均敏感。
現(xiàn)有技術(shù)的缺陷上述所涉及的一個(gè)特點(diǎn)是在此報(bào)道的多種抗菌藥劑療法所使用的復(fù)合物中每一種藥物都是相繼獨(dú)自使用，沒有特定或預(yù)定的比率。這樣給藥以及上述涉及到的一些情況中所述的共同給藥都有許多缺點(diǎn)。具體如下1、所述的在多種藥物療法中綜合使用的藥物是相繼使用。
2、這些藥物不能像單一藥物一樣用于預(yù)混復(fù)合物。
3、相關(guān)藥物使用復(fù)雜，從而需要更多次數(shù)針刺，給藥時(shí)間也比較長(zhǎng)。
4、這些藥物單獨(dú)使用時(shí)，治療時(shí)間延長(zhǎng)至約14天，而綜合使用本發(fā)明所述的復(fù)合物，被延長(zhǎng)至約7天。
5、需要病人為增加的住院治療時(shí)間花費(fèi)更高的費(fèi)用。
6、劑量不一致引起的更高的失敗率。Kazragis等人(1996)每12小時(shí)給藥一次，頭孢曲松的劑量為體重的23mg/kg，萬古霉素的劑量為30mg/kg；Ulla-Stina Salminen等人(1999)48小時(shí)內(nèi)每6小時(shí)給藥一次，頭孢曲松的劑量為2g，萬古霉素的劑量為500mg。
7、由于不能確定給藥的間隔時(shí)間，在現(xiàn)有技術(shù)中耐藥性的產(chǎn)生機(jī)率非常高。
先有技術(shù)中所述的藥物的各成分單獨(dú)使用的頭孢曲松和萬古霉素復(fù)合物不能圓滿解決治療問題的原因如下(a)各成分相繼使用，并且相互之間的劑量各不相同。
(b)各成分使用時(shí)的比例均不相同或比例不明確、不確定。
(c)這些療法的成功率不能達(dá)到所要求的比例水平。
(d)在某些情況下同時(shí)采取腸胃外進(jìn)入及口服進(jìn)入。
(e)共同給藥必須非常小心地進(jìn)行，因?yàn)閮蓚€(gè)獨(dú)立成分在化學(xué)上彼此不相容。
(f)由于獨(dú)立成分互不相容，使用時(shí)需要更加慎重，例如對(duì)各個(gè)成分使用不同注射器以及要求兩種藥物有不同的使用時(shí)間。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)成功的抗菌藥物療法的一個(gè)本質(zhì)的要求是藥物必須在濃度接近或高于最小抑制濃度時(shí)到達(dá)感染點(diǎn)。此外，當(dāng)發(fā)明的藥物到達(dá)后，濃度必須在某段最小時(shí)間里保持不變，如本發(fā)明的成分所實(shí)現(xiàn)那樣。各種抗菌藥劑到達(dá)感染點(diǎn)的能力的差異有時(shí)比藥劑固有抗藥活性的差異對(duì)確定治療藥劑具有更大影響。
在突發(fā)情況下腸胃外給藥通常是首選的給藥方式，在治療患有消化道疾病或是吞咽困難的對(duì)象時(shí)也是有效的，同樣也包括諸如那些不配合、沒有知覺、或其它不能或不愿接受口服藥物的對(duì)象。
此外，相對(duì)口服給藥，給藥的腸胃外進(jìn)入對(duì)于大部分的藥物，在許多情況下都具有大量的優(yōu)點(diǎn)。相比其它給藥途徑，腸胃外給藥的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能夠在一個(gè)較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物治療的有效血液濃度。相比如口服、皮膚、粘膜、直腸及陰道途徑，這個(gè)就能達(dá)到更快發(fā)揮藥效，并更快的達(dá)到感染點(diǎn)的結(jié)果。對(duì)于藥物直接進(jìn)入血液的靜脈注射，尤其如此。因此，本發(fā)明是腸胃外給藥形式的一個(gè)發(fā)展。
相比口服給藥，腸胃外給藥還能夠更好地預(yù)測(cè)藥物的血液濃度。這是因?yàn)榕懦诵玛惔x、藥物的部分或所有的分解，食物粘連、及其它原因引起的在胃腸道里的損失。此外，一些抗菌藥劑的有效使用要求連續(xù)不斷、可控給藥以達(dá)到所需要的效果。
至今考慮的腸胃外給藥理論的另一方面是腸胃外藥物產(chǎn)品應(yīng)該在給藥前在可能的情況下視覺檢查顆粒物/沉淀及污點(diǎn)。盡管若按照制造商的用法說明書中的推薦的配法，現(xiàn)有的單獨(dú)制劑均具有令人滿意的澄明度，但是如先有技術(shù)的做法一樣，藥物復(fù)合物在綜合使用時(shí)還是被強(qiáng)制地被要求進(jìn)一步的減小，并使顆粒物/沉淀最小化。
上述先有技術(shù)中公開了一些可用的復(fù)合物。然而，在藥物復(fù)合物的醫(yī)療領(lǐng)域，使用多抗菌藥劑的需要仍然存在，同時(shí)也需要治療及預(yù)防感染疾病的方法，使用這些合成物能(a)確保治療試劑能快速地到達(dá)感染點(diǎn)，(b)安全并且彼此化學(xué)相容(c)能夠易于給藥，而不會(huì)引起醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，(d)為治療細(xì)菌感染以及與非眼部感染病癥相關(guān)的其它并發(fā)癥的住院病人提供有效地治療，(e)提供對(duì)抗大量感染有機(jī)體的功效，(f)具有低劑量使用治療藥劑，同時(shí)仍能提供效用的潛力。
(g)具有高劑量使用抗菌藥劑時(shí)，不會(huì)增加副作用的潛力。
(h)確保改進(jìn)活性制劑的治療指數(shù)的同時(shí)，也能夠降低總體毒性，并使全身效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)最小化。
發(fā)明目的因此，本發(fā)明的目的如下本發(fā)明的一個(gè)目的是提供安全，具有抗大量感染有機(jī)體的藥物復(fù)合物，并提供一種在有效治療非眼部的耐多藥物性細(xì)菌感染中使用的復(fù)合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種非眼部感染疾病的治療方法，該方法能確保治療藥劑快速地達(dá)到感染點(diǎn)。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是為急性或嚴(yán)重非眼部感染的住院病人提供一種腸胃外給藥的藥物有效劑量。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種具有不增加副作用又能進(jìn)行有效治療潛力的劑型。
本發(fā)明的更進(jìn)一步的目的是提供一種制備本發(fā)明的藥物復(fù)合物的過程。
本發(fā)明還有的更進(jìn)一步的目的是提供一種易于給藥的化學(xué)相容的穩(wěn)定配方。
發(fā)明的概述本發(fā)明描述了一種對(duì)抗非眼部感染疾病的耐多藥性細(xì)菌的藥物復(fù)合物。公開了該復(fù)合物中含有糖肽，具體為萬古霉素，及頭孢菌素，具體為頭孢曲松。這些復(fù)合物被發(fā)現(xiàn)對(duì)嚴(yán)重感染的住院病人的腸胃外給藥均有效。具體來說，本發(fā)明也公開了一種還含有如CVMC等賦形劑的藥物復(fù)合物，為干粉末，注射前需使用適宜的溶劑溶解。
本發(fā)明的藥物復(fù)合物被發(fā)現(xiàn)通常在腸胃外給藥時(shí)會(huì)減少溶液中的沉淀。
本發(fā)明也詳述了溶解使用前存儲(chǔ)在密封窗口中的劑型。本發(fā)明還提供了一種制造這些復(fù)合物的過程，及治療患有因耐多藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病的對(duì)象的方法。
定義本發(fā)明的描述中的一些術(shù)語的定義如下這里的“非眼部感染疾病”是一種非眼睛或其它眼睛部分的身體組織、器官或系統(tǒng)的非腫瘤疾病、紊亂或患病，它可以通過致病細(xì)菌介導(dǎo)，或由對(duì)于使用如糖肽及頭孢菌素等抗菌藥劑治療作出反應(yīng)。
術(shù)語“劑量濃度”是涉及一種藥物復(fù)合物溶液。通過向藥物復(fù)合物加入適宜的溶劑溶解或稀釋劑，在容器中就可以保持劑量濃度。用于哺乳動(dòng)物時(shí)，劑量濃度通常還被稀釋成一個(gè)單位劑量濃度。劑量濃度的全部或部分的量可用于準(zhǔn)備本發(fā)明的治療方法中的單位劑量。
術(shù)語“抗菌藥的有效劑量“在這里被用于涉及當(dāng)使用本發(fā)明的方法給藥時(shí)，用于減少、減輕、阻止或延遲一個(gè)或多個(gè)被治療的感染疾病的癥狀的發(fā)作，或是減輕原因有機(jī)體數(shù)量和/或活性的足夠的抗菌藥劑的劑量。
術(shù)語“治療“在這里包括對(duì)具有非眼部感染疾病的臨床病征或者有產(chǎn)生這種感染疾病的對(duì)象腸胃外給藥。
術(shù)語“腸胃外給藥”在這里含有將復(fù)合物僅以靜脈方式注射或輸入至靜脈內(nèi)的意思。例如，能夠給藥可能通過長(zhǎng)期輸入?？捎糜谀c胃外注入藥物的任何已知裝置可用來實(shí)現(xiàn)這種給藥。腸胃外給藥在這里不包括僅通過皮膚表面的給藥，如局部或貫穿真皮的給藥。本發(fā)明所述的方法中兩種抗菌藥劑均為腸胃外給藥。優(yōu)選腸胃外給藥進(jìn)入只是通過靜脈的。
發(fā)明的詳述本發(fā)明提供了含有用作活性成分的兩種抗菌藥劑的藥物復(fù)合物，使用相應(yīng)的單一單/多劑量來抗非眼部感染疾病。本發(fā)明也公開了一種使用這些復(fù)合物治療非眼部感染疾病的方法。本發(fā)明所述的復(fù)合物和治療方法用于抗如MRSA等耐多藥性細(xì)菌。本發(fā)明也提供了制備這些復(fù)合物的方法。
本發(fā)明還提供了存儲(chǔ)于密封容器中的劑型。
本發(fā)明不同的實(shí)施例如下所述本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例主要是提供一種腸胃外給藥以便抗耐多藥性細(xì)菌的復(fù)合物，含有a.第一抗菌藥劑如糖肽的有效抗菌劑量，其中糖肽選自萬古霉素或其可用于藥物形式鹽，如鹽酸萬古霉素。
b.第二抗菌藥劑如頭孢菌素的有效抗菌劑量，其中頭孢菌素選自頭孢曲松或其可用于藥物形式鹽，如頭孢曲松鈉。
適用于根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選的抗菌藥劑為β-內(nèi)酰胺和糖肽，但不僅限于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，如原生及人工合成的青霉素類藥劑包括青霉烷青霉素類(如芐基青霉素、苯氧甲基青霉素、氯唑西林、新青霉素III、新青霉素、苯甲異噁唑青霉素、阿莫西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)，青霉素酶穩(wěn)定的青霉素、酰氨基及羥基化青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羥芐西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)、及廣譜青霉素(如鏈霉素、新霉素、新霉素B、慶大霉素、阿泊拉霉素、氨基羥丁基卡那霉素，奇霉素、羥氨芐青霉素、氨比西林及其類似物)，頭孢菌素(如頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢克洛)及糖肽(如萬古霉素、阿伏霉素、雷莫拉寧、替考拉寧、達(dá)托霉素及其類似物)。
抗菌藥劑可同時(shí)或以任何順序依次給藥。如本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例所述的藥物復(fù)合物采取無菌粉末狀，其中所述的第一抗菌藥劑與第二抗菌藥劑各自預(yù)定重量比約為1∶4-4∶1，優(yōu)選1∶3-3∶1，更加優(yōu)選1∶2-2∶1，相應(yīng)的單獨(dú)的單/多劑量腸胃外給藥前添加相容的稀釋液稀釋。
本發(fā)明所述的復(fù)合物中，萬古霉素最優(yōu)選鹽酸萬古霉素。萬古霉素來源優(yōu)選萬古霉素自由酸；通過東方擬無枝酸菌的某種變異的生長(zhǎng)(東方諾卡氏菌、東方鏈霉菌)或其它任何方法來制備；用于制備本發(fā)明所述的復(fù)合物。自由酸可以在配方過程中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。鹽酸萬古霉素是(Sa)-(3S，6R，7R，22R，23S，26S，36R，38aR)-44-{[2-O-(3-氨基-2，3，6-三脫氧基-3-C-甲基-D-粘-己吡喃糖基)-D-/>吡喃型葡萄糖基]氧基}-3-(2-乙酰胺)-10，19-二氯-2，3，4，5，6，7，23，24，25，26，36，37，38，38a-十四氫-7，22，28，30，32-五氫氧基-6-[(2R)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺基]-2，5，24，38，39-五氧基-22H-8，1118，21-二乙烯基-23，36-(亞甲基甲烷基)-13，1631，35-二美替諾-1H，16H-[1，6，9]環(huán)己氧代雙氮decino[4，5-m][10，2，16]-benzoxadiazacyclotetracosine-26-羧酸，氫氯化物的分子式為C66H75C12N9O24，HCI，分子質(zhì)量為1485.7。
本發(fā)明所述的合成物中，其中頭孢曲松最優(yōu)選頭孢曲松鈉。用于制備本發(fā)明所述的合成物的頭孢曲松的來源優(yōu)選頭孢曲松自由酸。所述的自由酸可在配方過程中轉(zhuǎn)化為鈉鹽。頭孢曲松鈉是(Z)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(2，5-二氫-6-羧基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三吖嗪基-3-yl)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羥酸，磷酸氫二鈉鹽，Sesquaterhydrate的化學(xué)分子式是C18H16N8Na2O7S3，3.5H2O，分子質(zhì)量為661.6。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)向本發(fā)明所述的干粉末復(fù)合物中加入化學(xué)載體劑及其適宜的鹽會(huì)使復(fù)合物在溶解之后具有穩(wěn)定性。作為本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施例，在更優(yōu)選的實(shí)施例中，復(fù)合物中還含有一種如重碳酸鈉或L-精氨酸等穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑的重量是所述的第一種抗菌藥劑和第二種抗菌藥劑復(fù)合物重量的大約35％-75％。
本發(fā)明所述的藥物復(fù)合物也可以用含有或不含有賦形劑或中和劑的無菌溶劑溶解形成的溶液形式存在。
本發(fā)明所述的復(fù)合物的劑型為腸胃外的。所述的總使用劑量根據(jù)病人的情況及感染嚴(yán)重程度，優(yōu)選每個(gè)病人每天給藥二次，每12個(gè)小時(shí)給藥一次。
復(fù)合物中的抗菌藥劑可以是藥物凍干微粒、凍干粉末、凍干粒劑、凍干納米粒子、凍干微粒、凍干微球及其類似物。
本發(fā)明涉及的適宜溶劑優(yōu)選為水形成的溶液。當(dāng)通過腸胃外給藥注射這里要求的量的復(fù)合物的某種成分時(shí)，本發(fā)明涉及的可用于藥物形式的攜帶劑或媒介對(duì)于治療對(duì)象是無害且無毒的。本發(fā)明所使用的攜帶劑或媒介的賦形劑成分均以有毒方式與另一種賦形劑或復(fù)合物中抗菌劑發(fā)生反應(yīng)。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中所公開的抗生素產(chǎn)品復(fù)合物是一天兩次的產(chǎn)品，因而抗生素產(chǎn)品的給藥是與單/多劑量對(duì)應(yīng)的劑量濃度，并且在以適當(dāng)注入給藥前稀釋；如無菌的適宜溶劑，0.9％氯化鈉，5％注射用葡萄糖。優(yōu)選的攝入量是每十二小時(shí)給藥一次。
本發(fā)明的顆粒物/沉淀抑制劑尤其包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，一種穩(wěn)定劑如重碳酸鈉，一種中和劑，一種緩沖液或一種化學(xué)載體。優(yōu)選地，在此所述的藥物復(fù)合物有效的顆粒物/沉淀抑制量約是化學(xué)載體形式的復(fù)合物總重量的10％ to 40％之間本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，所述的復(fù)合物中含有有效治療量的萬古霉素或其可用于藥物形式鹽，如鹽酸萬古霉素，其中所述的第一種抗菌藥劑(鹽酸萬古霉素)在所述的復(fù)合物中的濃度約為1mg/ml-100mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-75mg/ml，更加優(yōu)選10mg/ml-50mg/ml，及頭孢菌素或其可用于藥物形式鹽，如頭孢曲松鈉，其中第二抗菌劑(頭孢曲松鈉)在所述的復(fù)合物中的濃度約為1mg/ml-200mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-150mg/ml，更加優(yōu)選10mg/ml-100mg/ml，根據(jù)加入無菌的適宜溶劑溶解的適宜化學(xué)載體形式的顆粒物/沉淀抑制劑的有效量。本實(shí)施例中，pH值可以大約維持在7.0-9.0之間。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這種復(fù)合物有利地克服了先有技術(shù)中單一療法遭遇的細(xì)菌耐藥性。他們還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明復(fù)合物中糖肽成分能提供抗多種革蘭氏陽性菌的活性，而頭孢菌素成分在革蘭氏陽性細(xì)菌及革蘭氏陰性細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶存在下顯示了高度穩(wěn)定性。
本發(fā)明也提供了一種治療非眼部感染疾病的新方法。所述的方法包括在采用適當(dāng)溶劑載體的綜合治療中通過腸胃外給藥給予對(duì)象優(yōu)選實(shí)施例中所述的復(fù)合物。所述的綜合療法對(duì)具有臨床非眼部感染特征的對(duì)象給藥。腸胃外給藥方法對(duì)于治療藥劑特別是口服不易吸收且在胃腸道發(fā)揮耐細(xì)菌性的萬古霉素類藥物的輸送是一個(gè)重要的選擇。頭孢曲松也有效地通過靜脈進(jìn)入給藥。
組合療法表示一種治療方式，其中的兩種抗菌藥劑通過所述的方法一起給藥，以便通過這些治療藥劑的綜合作用提供有益的效果。這些有益的效果包括，但不僅限于，所述的治療藥劑的藥品動(dòng)力的或藥效的綜合作用。綜合療法，如，降低了現(xiàn)有技術(shù)中所述的普通單一療法常規(guī)使用的一種或多種藥劑的用量，從而減少了高劑量所帶來的不利效果的風(fēng)險(xiǎn)和影響。綜合療法也選擇地增加了單一療法中每一種藥劑在普通劑量下的治療效果。此外，綜合治療將治療效果最大化。
本發(fā)明所涉及的綜合療法不包括作為單一療法中連續(xù)或同時(shí)使用的附帶及隨意治療的兩種或兩種以上治療藥劑的給藥。
他們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在靜脈給藥時(shí)，與任一種抗菌藥劑的給藥相比，本發(fā)明所述的綜合治療提供了更加強(qiáng)大的治療選擇。根據(jù)本發(fā)明的綜合治療提供了有效的治療感染疾病的方法，減少了細(xì)菌感染，尤其是MRSA和金黃色葡萄球菌等耐多藥物性細(xì)菌感染的治療時(shí)間。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所公開的療法也可以降低產(chǎn)生這些感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此這里所述的綜合治療能夠在手術(shù)或入院之前和之后給藥，以便防止或降低對(duì)象產(chǎn)生主要由MRSA及金黃色葡萄球菌引起的感染的風(fēng)險(xiǎn)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，適用的抗菌藥劑包括任何能有效治療及/或防治感染疾病及其并發(fā)癥的藥劑。本發(fā)明所述的復(fù)合物中所使用的活性成分包括任何前述的抗菌藥劑或其可用于藥物形式的異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映體、鹽、氫氧化物、二水合物、及藥物前，但不限于任何一種形式的藥物。
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在此描述的綜合治療提供了安全、有效的治療非眼部感染疾病的感染成分的方法，如腦膜炎；膿毒癥；傷寒癥；腹部感染(腹膜炎、膽及胃腸道的感染)；骨骼、關(guān)節(jié)、軟組織、及傷口感染；免疫缺失病人的感染；腎臟及尿路感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、及耳、鼻和喉感染；生殖器感染，包括淋病；下低呼吸道感染；皮膚及皮膚組織感染；葡萄球菌性心內(nèi)膜炎。發(fā)明人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這些綜合治療中，所有的活性成分均能夠通過化學(xué)載體相互協(xié)作增加治療上述情況并發(fā)癥的效果。
本發(fā)明包括兩種抗菌藥劑的無菌混合劑型復(fù)合物，當(dāng)兩種抗菌藥劑的劑量濃度達(dá)到有效抗菌總量時(shí)，可用于治療哺乳動(dòng)物的非眼部細(xì)菌感染，當(dāng)按常規(guī)方法溶解后，能減少顆粒物/沉淀的產(chǎn)生，具有化學(xué)相容性及穩(wěn)定性。
當(dāng)制備適宜的溶劑，一種中和劑，如氨基羧基酸蝥合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羥乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)，可選擇性地混合預(yù)定質(zhì)量用于注射的水并使用重碳酸鈉或L-精氨酸或其它適宜劑進(jìn)行中和，生成的溶液濃度優(yōu)選10-100mg/ml，更優(yōu)選20-90mg/ml，最優(yōu)選40-80mg/ml，或任何形式綜合或這里所述范圍的次綜合。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例中，所述的抗菌藥物復(fù)合物的藥物有效單/多劑量，在劑量濃度形式下，由一個(gè)密封容器提供，該容器可選用小瓶、安瓿瓶、注射器、小包、小袋和自動(dòng)注射器，其中所述的容器有足夠的頂部間隔量，在所述的抗菌素合成物的適宜注解溶液的單/多劑量形式下，有一個(gè)適宜的引入量。
頂部間隔量是通過無菌的引入限制性的微量惰性氣體，其尤其含有一種或多種選自稀有氣體和氮?dú)獾亩栊詺怏w；優(yōu)選氮?dú)?、所述的氮?dú)獾牧坎淮笥陧敳块g隔量的5％，其中所述的飽合量與所述的頂部間隔量之比小于1∶1。
本發(fā)明中，抗菌素復(fù)合物選擇地儲(chǔ)存在一個(gè)如用適宜鹵化物塞子密封的透明玻璃瓶等密封容器中，溶解之后用于靜脈給藥治療耐多藥性細(xì)菌引起的非眼部感染。
如本發(fā)明所述，制備密封在容器中，作為在給藥前能夠被溶解的粉末狀的劑量濃縮物的藥物復(fù)合物的過程，包括以下步驟(a)無菌地加入/混合兩種活性成分，第一種活性成分萬古霉素或其可用于藥物形式鹽和第二種活性成分頭孢曲松或其可用于藥物形式鹽，在化學(xué)載體形式中加入一種顆粒物/沉淀抑制劑；持續(xù)1小時(shí)-8小時(shí)，無菌地加入/混合，(b)按比例如步驟(a)無菌地加入/混合，無菌地達(dá)到所述的第一種活性成分與所述的第二種活性成分的重量比約為4∶1-1∶4，優(yōu)選3∶1-1∶3，更優(yōu)選2∶1-1∶2，混合/加入復(fù)合物總重量10％-40％的所述的化學(xué)載體和(c)無菌地使用惰性氣體提前或快速地封口。
本發(fā)明的液體溶劑的滅菌能夠通過任何傳統(tǒng)方法完成，以保存復(fù)合物的生物活性，如通過過濾滅菌、濕度加熱或蒸汽加熱滅菌。
本發(fā)明的方法能夠治療及/或防治的情況包括，但不僅限于，革蘭氏陽性菌如葡萄球菌、球狀細(xì)菌、鏈球菌、腸球菌、念珠藻屬、小球菌、口腔球菌、棒狀桿菌、李斯特氏菌、丹毒絲菌屬、庫特氏菌、桿狀細(xì)菌、諾卡氏菌、引起的紅球菌、戈登菌、馬拉杜放線菌、分支桿菌、梭菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、乳酸菌、放線菌及其類似物；革蘭氏陰性細(xì)菌如腸桿菌、埃希氏菌、志賀氏菌、沙門氏菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、沙雷氏菌、耶爾森氏菌、弧菌、氣單胞菌、鄰單胞菌、假單胞菌、伯克霍爾德氏菌、寡養(yǎng)單胞菌、羅爾斯通氏菌、短波單胞菌、叢毛單胞菌、嗜酸菌、不動(dòng)桿菌、無色菌、產(chǎn)堿桿菌、莫拉菌、甲基桿菌、放線桿菌、二氧化碳噬纖維菌、艾肯菌、金氏菌、軍團(tuán)菌、奈瑟菌、布蘭漢氏球菌、嗜血桿菌、博爾代氏菌、布魯氏菌、巴斯德氏菌、巴爾通氏體菌、阿菲比亞桿菌、弗朗西斯菌、擬桿菌、卟啉單胞菌、普氏菌、梭菌、彎曲桿菌、弓形桿菌、螺桿菌、螺旋菌、細(xì)絲體、衣原體、立克次氏體、柯克斯體、埃立克體及其類似物；以及其它感染生物體包括密螺旋體、螺旋菌、包柔氏螺旋體菌、支原體、脲原體、專性胞間細(xì)菌及壓氧性生物體擬桿菌屬(膽敏感)*、梭菌屬(除艱難梭菌)、具核梭菌屬、梭菌屬(其它)、厭氧性戈菲柯菌(以前的消化球菌屬)、消化鏈球菌屬及其類似物。
本發(fā)明所述的方法的有效使用情況包括但不限于，細(xì)菌性腦膜炎、軟組織感染、包括下呼吸道在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)感染、竇炎、耳鼻喉感染、胃腸道感染(如腸胃炎、幽門螺桿菌、細(xì)菌性腹瀉、桿狀細(xì)菌性腹瀉、腸外感染、腸道外耶希尼菌疾病、腸炎、末端回腸炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、萎縮性胃炎、腸系膜淋巴腺炎、假闌尾炎及其類似物；涉及腹部外傷的感染；腎盂腎炎；諾卡氏菌肺部感染(如胸膜腔積液、心包炎、縱隔腔炎、上腔靜脈阻塞及其類似；皮膚諾卡菌病(如足分支菌病、淋巴皮膚病感染及其類似)，皮膚感染(如膿皰病、丹毒、蜂窩織炎皮膚潰瘍、播散型次皮膚病及類似、皮膚燙傷綜合癥)；麻瘋病、分支桿菌的淋巴腺炎、腎臟感染、軟化斑癥、產(chǎn)后膿血癥、血液感染(如傷寒癥及其類似)、炭疽熱、鼠疫(如腹股溝淋巴結(jié)鼠疫、肺鼠疫、主要及次要的敗血性鼠疫及其類似)、猩紅熱、風(fēng)濕性發(fā)熱、霍亂、流行性關(guān)節(jié)紅斑、波多馬克熱、普魯氏菌病、腐肉癥、五日熱、桿菌性上皮血管瘤病、細(xì)螺旋體病、萊姆關(guān)節(jié)炎、立克次體病、Q熱、人類單核細(xì)胞熱帶埃希氏病(如疔瘡、不同位置的術(shù)后創(chuàng)口感染及其類似)、類丹毒、osteomyehtis、前列腺炎、腹膜炎、腦炎、腦脊髓感染、腦脊液流量感染、腦膜炎、關(guān)節(jié)感染、人工關(guān)節(jié)感染、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨疽、壞疽性膿皰病、膽囊炎、類鼻疽、乳般突起炎、附睪炎、粘液囊炎、睪丸酮叢毛單胞菌感染、乳腺炎、大腦炎、砂眼(肌肉的、泌尿管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹腔內(nèi)、顱骨內(nèi)及其類似)、生殖道感染(如陰道感染、子宮頸淋巴腺炎、淋病、尿道炎、子宮內(nèi)膜炎、產(chǎn)生子宮內(nèi)膜炎、肝周炎、沙眼衣原體感染、骨盤炎性疾病、子宮頸感染、輸卵管炎、盆腔腹膜炎、卵巢膿腫、軟性下疳、羊膜炎、絨毛膜羊膜炎、密螺旋體病及其類似)、在病人缺失免疫系統(tǒng)的情況下感染。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用于支持發(fā)明所述的復(fù)合物及治療方法的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下。它包含了最小抑制濃度的數(shù)據(jù)，細(xì)菌敏感性的測(cè)試數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性及成本比較的數(shù)據(jù)。結(jié)果在表1、2和3中。
最小抑制濃度數(shù)據(jù)本發(fā)明中各種不同濃度的頭孢曲松與萬古霉素復(fù)合物、單獨(dú)的頭孢曲松和單獨(dú)的萬古霉素，對(duì)如下細(xì)菌，如MSSA、腸球菌、S.肺炎、耐青霉素肺炎鏈球菌、MRSA，的平均最小抑制濃度數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)詳細(xì)情況。相比單獨(dú)的鹽，頭孢曲松與萬古霉素合成物能成功抑制細(xì)菌的更小濃度的觀測(cè)，細(xì)菌范圍如下表所示。
細(xì)菌敏感性測(cè)試分別對(duì)頭孢曲松與萬古霉素復(fù)合物、單獨(dú)的頭孢曲松和單獨(dú)的萬古霉素進(jìn)行不同微生物的細(xì)菌敏感性測(cè)試。選擇所述的，如最高、高、低和最低等不同濃度。單位尺寸定為毫米。頭孢曲松和萬古霉素的活性對(duì)大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎鏈球菌、及對(duì)糞腸球菌。觀測(cè)到的合成物的活性高于單獨(dú)的鹽的活性。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)本發(fā)明所述的頭孢曲松與萬古霉素合成物經(jīng)過了六個(gè)月的穩(wěn)定性研究。
所有的方法都是按照標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法執(zhí)行的。結(jié)果顯示產(chǎn)品在六個(gè)月的加速狀態(tài)下保持穩(wěn)定。
表1平均最小抑制濃度數(shù)據(jù)


表2穩(wěn)定性的研究產(chǎn)品名稱頭孢曲松&萬古霉素的注射量為1.5g

包裝玻璃小瓶表3

雖然上述描述包含了許多具體要求，這些和本發(fā)明的實(shí)施例一樣，不應(yīng)該被解釋為本發(fā)明的限制范圍。還有許多其它種變化的可能。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)該不被具體實(shí)施例所確定，而是被權(quán)利要求及其等同替換所確定。
權(quán)利要求
1.一種腸胃外綜合療法，用于治療耐藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病，含有一種藥物復(fù)合物，包括a.第一抗菌劑的有效抗菌劑量，優(yōu)選為糖肽，用作第一活性成分作用，和b.第二抗菌劑的有效抗菌劑量，優(yōu)選為頭孢菌素，用作第二活性成分作用，其中所述的第一和所述的第二抗菌劑是按預(yù)定的重量比出現(xiàn)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，還包括a.一種用作化學(xué)載體的適當(dāng)可用于藥物形式的賦形劑，調(diào)和所述第一抗菌劑和所述的第二抗菌劑的相容性，使所述的復(fù)合物呈現(xiàn)穩(wěn)定性，b.一種適宜的可用于藥物形式的無菌溶劑，可以含有或不含有一種附加的賦形劑或一種中和劑，所述的溶劑能夠使其中的所述的第一和第二抗菌劑在有效抗菌劑量范圍內(nèi)溶解并保持穩(wěn)定，所述的溶解溶劑優(yōu)選為水溶液，以及c.從稀釋液、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、懸浮劑、分散劑、溶解劑、等壓劑、緩沖劑、加濕劑、滑潤(rùn)劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、著色劑、酒精、其它表面活性劑和常規(guī)的制藥添加劑中至少選擇一種作為賦形劑。
3.如權(quán)利要求1和2中任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑選自如萬古霉素、阿伏霉素、雷莫拉寧、替考拉寧、達(dá)托霉素及其類似物等糖肽。
4.如權(quán)利要求1-3任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑選自β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，如原生及人工合成的青霉素類藥劑包括青霉烷青霉素類(如芐基青霉素、苯氧甲基青霉素、氯唑西林、新青霉素III、新青霉素、苯甲異噁唑青霉素、阿莫西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)，青霉素酶穩(wěn)定的青霉素、酰氨基及羥基化青霉素(如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羥芐西林、替莫西林、替卡西林及其類似物)、及廣譜青霉素(如鏈霉素、新霉素、新霉素B、慶大霉素、阿泊拉霉素、氨基羥丁基卡那霉素，奇霉素、羥氨芐青霉素、氨比西林及其類似物)，頭孢菌素(如頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢呋辛、頭孢克洛)。
5.如權(quán)利要求1-4任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑是一種糖肽，選自阿伏霉素、雷莫拉寧、萬古霉素、替考拉寧、達(dá)托霉素、及優(yōu)選萬古霉素或其可用于藥物形式鹽。
6.如權(quán)利要求1-5任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的萬古霉素的可用于藥物形式鹽是鹽酸萬古霉素。
7.如權(quán)利要求1、2、3、5和6中任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑在所述的復(fù)合物中的濃度范圍約是1mg/ml-100mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-75mg/ml，更加優(yōu)選10mg/ml-50mg/ml。
8.如權(quán)利要求1、2和4任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑是一種頭孢菌素，選自頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢吡啰、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢哌酮。
9.如權(quán)利要求1、2、4和8任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑是頭孢曲松或其可用于藥物形式鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的頭孢曲松的可用于藥物形式鹽是頭孢曲松鈉。
11.如權(quán)利要求1、2、4、8、9和10中任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第二抗菌劑在所述的復(fù)合物中的濃度范圍約為1mg/ml-200mg/ml，優(yōu)選5mg/ml-150mg/ml，較優(yōu)選10-100mg/ml。
12.如權(quán)利要求1-11任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑與所述的第二抗菌劑的各自預(yù)定重量比約為1∶4-4∶1，優(yōu)選1∶3-3∶1，較優(yōu)選1∶2-2∶1。
13.如權(quán)利要求2所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，當(dāng)制備所述的適宜溶劑媒介時(shí)，可選擇一種中和劑混合預(yù)定質(zhì)量用于注射的水及如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，羥乙基乙烯二胺三醋酸(HEDTA)，氨三乙酸(NTA)等氨基羧基酸蝥合劑，并被重碳酸鹽溶劑或L一精氨酸或其它適宜劑的中和，生成的溶液濃度優(yōu)選10-100mg/ml，更優(yōu)選20-90mg/ml，最優(yōu)選40-80mg/ml，或任何形式的綜合或這里所述范圍的次綜合。
14.如權(quán)利要求1-13任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的復(fù)合物是一種無菌粉末，腸胃外給藥前用相容補(bǔ)充稀釋添加劑溶解。
15.如權(quán)利要求1-14任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的復(fù)合物在腸胃外前添加相容補(bǔ)充稀釋劑溶解，并添加化學(xué)載體化學(xué)地調(diào)和相容性。
16.如權(quán)利要求1-15任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第一和第二抗菌劑在所述的復(fù)合物中是以任何形式存在的，包括凍干微粒、凍干粉末、凍干粒劑、凍干納米粒子、凍干微粒、凍干微球及其類似物。
17.如權(quán)利要求1-16任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的復(fù)合物的藥物有效單/多劑量，在劑量濃度形式下，由一個(gè)密封容器提供，該容器可選用小瓶、安瓿瓶、注射器、小包、小袋和自動(dòng)注射器，其中所述的容器有足夠的頂部間隔量，在所述的抗菌素合成物的適宜注解溶液的單/多劑量形式下，有一個(gè)適宜的引入量。
18.如權(quán)利要求1-17任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的復(fù)合物是干燥無菌粉末，在使用肌肉或靜脈治療耐藥性細(xì)菌的非眼部感染之前，在所述的密封容器中按可用于藥物形式的要求混合劑量復(fù)合物用以溶解，其中加入補(bǔ)充物后復(fù)合物劑型是一種無菌溶液，其pH的范圍約為7-9。
19.如權(quán)利要求1-18任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的復(fù)合物儲(chǔ)存在一個(gè)如用適宜鹵化物塞子密封的透明玻璃瓶等密封容器中，加入補(bǔ)充劑后用于肌肉或靜脈給藥治療哺乳動(dòng)物中耐多藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病。
20.如權(quán)利要求1-19中任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的復(fù)合物以溶液的形式儲(chǔ)存在密封容器中，容器選自所述的小瓶、所述的單瓶、所述的安瓿、所述的注射器、所述的小包、所述的小袋、及所述的自動(dòng)注射器，其中所述的容器中有一個(gè)內(nèi)部間隔，包括一個(gè)充滿大量所述復(fù)合物的溶液和一個(gè)被限制性惰性氣體充滿的頂部間隔，主要含有一種或多種選自稀有氣體和氮?dú)獾亩栊詺怏w，優(yōu)選氮?dú)猓龅捻敳块g隔中氮?dú)獾牧坎淮笥?％，其中所述的頂部間隔的充滿量不小于1∶1。
21.如權(quán)利要求1-20任意一個(gè)所述的藥物復(fù)合物，其特征在于，所述的第一抗菌劑和所述的第二抗菌劑在所述的密封容器中，在相應(yīng)于單獨(dú)的單或多劑量的總藥物有效劑量下，被充滿了的惰性氣體無菌地覆蓋。
22.制備適宜于腸胃外綜合療法治療耐藥性細(xì)菌的非眼部感染疾病的藥物復(fù)合物的過程，包括以下步驟(a)無菌地加入/混合所述的第一和第二抗菌藥劑，其中所述的第一抗菌藥劑，第一的抗菌活性成分如萬古霉素或其第一的可用于藥物形式鹽，如鹽酸萬古霉素；其中所述的第二抗菌抗菌藥劑，第二抗菌活性成分如頭孢曲松或其第二的可用于藥物形式鹽，如頭孢曲松鈉；(b)以化學(xué)載體的形式加入一種特定的顆粒物/沉淀抑制劑；(c)繼續(xù)所述的無菌加入/混合操作并持續(xù)1-8小時(shí)；(d)按比例如步驟(a)無菌地加入/混合以達(dá)到要求的藥物有效劑量，所述的第一抗菌劑與所述的第二抗菌劑的重量比約為4∶1-1∶4，優(yōu)選3∶1-1∶3，更優(yōu)選2∶1-1∶2，混合/加入復(fù)合物總重量10％-40％的所述的化學(xué)載體和(e)無菌地使用惰性氣體提前/快速地封口。
23.一種治療和/或防治耐藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病的方法，所述的方法包括使用權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合物的有效抗菌劑量進(jìn)行腸胃外給藥的步驟。
24.一種這里所描述和圖示的適宜耐藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病的腸胃外綜合療法的藥物復(fù)合藥。
25.一種制備這里所描述和圖示的適宜耐藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病的注射綜合療法的藥物復(fù)合藥的過程。
26.一種這里所描述和圖示的治療和/或防治耐藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種對(duì)抗耐多藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病的藥物復(fù)合物。復(fù)合物中含有糖肽，優(yōu)選萬古霉素，和頭孢菌素，優(yōu)選頭孢曲松。這些被發(fā)現(xiàn)的復(fù)合物可供感染嚴(yán)重的住院病人腸胃外給藥。本發(fā)明也特別地公開了一種含有如CVMC劑類賦形劑，注射前需使用適宜的溶劑溶解的干燥粉末狀的藥物復(fù)合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的藥物復(fù)合物通常在腸胃外給藥時(shí)，溶液更難生成沉淀。本發(fā)明也詳述了在使用前被溶解的存儲(chǔ)在密封容器中的劑型。本發(fā)明還提供了制備所述復(fù)合物的過程及治療患有耐多藥性細(xì)菌引起的非眼部感染疾病的病人的方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101080221SQ200680001353
公開日2007年11月28日 申請(qǐng)日期2006年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月14日
發(fā)明者M·喬杜里 申請(qǐng)人:維納斯藥業(yè)有限公司