專利名稱::抗腫瘤劑的制作方法抗胂瘤劑
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及含有苯甲?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的腫瘤治療劑。
背景技術(shù):
:作為具有抗腫瘤活性的苯甲?;衔?,已知有下述的化合物A等(參照專利文獻(xiàn)l)。另夕卜,還已知在熱休克蛋白90(Hsp90)Heatshockprotein類family中具有結(jié)合活性的苯甲?;衔?參照專利文獻(xiàn)2)。專利文獻(xiàn)1國際公開第01/81288號小冊子專利文獻(xiàn)2國際公開第2005/000778號小冊子
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于,提供一種含有苯甲酰基化合物或其藥物前體或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的胂瘤治療劑,所述的腫瘤選自造血器官腫瘤和固態(tài)腫瘤。用于解決課題的手段本發(fā)明涉及以下的(1)~(21)項(xiàng)。(1)選自造血器官胂瘤和固態(tài)腫瘤的胂瘤的治療劑,其中含有由通式(I)表示的苯甲?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分,苯基;(iii)當(dāng)113和R4為氫原子、115為甲基、且Rs為甲氧基羰基、且-(CH2)X為戊基時(shí),R2不能為選自6-[2-(乙酰氧基曱基)庚基]-2,4-二羥基苯基、2,4-二羥基-6-戊基苯基以及2,4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基中的基團(tuán);(iv)當(dāng)R3和R5為千基、R4和R6為氫原子、且-(CH丄W為3-氧代戊基時(shí),R2不能為選自6-節(jié)氧基-4-甲氧基-3-曱氧基羰基-2-戊基苯基和6-芐氧基-3-芐氧基羰基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基團(tuán);(v)當(dāng)r為節(jié)基、r為氫原子、y為甲基、-(CH2)je為戊基、且R6為曱氧基羰基或者千氧基羰基時(shí),W不能為2,4-雙(千氧基)-6-(3-氧代戊基)苯基;(vi)當(dāng)W和W為氫原子、Rs為曱基、-(01丄1(1為戊基、且W為羧基或者節(jié)氧基羰基時(shí),W不能為2,4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基;(vii)當(dāng)R3、R4和R6為氫原子、1(5為正丙基、且-(Ciyj^為5-(1,l-二甲基丙基)-4-(2-氫苯并三唑-2-基)-2-羥基苯基甲基時(shí),W不能為苯基]。(2)上述(1)中所述的腫瘤治療劑,其中,112為取代或無取代的芳香族雜環(huán)基、被1~3個(gè)取代基取代的芳基或者芳基。(3)上述(1)中所述的腫瘤治療劑,其中,R2為被l3個(gè)取代基取代的芳基或者芳基。(4)上述(1)中所述的肺瘤治療劑,其中,1(2為被1~3個(gè)取代基取代的苯基或者苯基。(5)上述(1)中所述的腫瘤治療劑,其中,1(2為取代或無取代的芳香族雜環(huán)基。(6)上述(1)~(5)任一項(xiàng)中所述的胂瘤治療劑,其中,R3和R5相同或不同,為氫原子、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級烷?;⑷〈驘o取代的芳?;蛘呷〈驘o取代的低級鏈烯基。(7)上述(1)~(5)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R3、R4和R5為氫原子。(8)上述(1)~(7)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R1為C0NRH式中,IT和R8分別與上述的含義相同)。(9)上述(1)~(7)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R1為CONR7AR8B(式中,R"和R"相同或不同,表示氬原子、取代或無取代的低級烷基或者取代或無取代的雜環(huán)烷基)。(10)上述(I)~(7)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R1為C0NR"R8b(式中,R7B和R8B與相鄰的氮原子一起,形成取代或無取代的雜環(huán)基)。(11)上述(l)~(7)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R1為取代或無取代的低級烷氧基。U2)上述(1)~(11)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R6為氫原子、低級烷基、離素或者芳基。(13)上述U)~(11)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R6為低級烷基。(IO上述(I)~(11)任一項(xiàng)中所述的肺瘤治療劑,其中,R6為乙基。U5)上述(1)~(H)任一項(xiàng)中所述的肺瘤治療劑,其中,腫瘤為造血器官腫瘤。(16)上述(15)中所述的腫瘤治療劑,其中,造血器官腫瘤為選自白血病、多發(fā)性骨髓胂瘤和淋巴腫瘤中的腫瘤。U7)上述(1)~(14)任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,胂瘤為固態(tài)腫瘤。(18)上述(17)中所述的腫瘤治療劑,其中,固態(tài)腫瘤為選自大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、膽道癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、頭頸部癌、肺癌、骨肉腫瘤、黑素瘤、以及腦腫瘤中的腫瘤。(19)選自造血器官腫瘤和固態(tài)腫瘤中的腫瘤的治療方法,其特征在于,投給有效量的上述(l)中所述由通式(I)表示的苯甲?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽。(20)上述(1)中所述的由通式(I)表示的苯甲?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽在制造選自造血器官腫瘤和固態(tài)肺瘤中的腫瘤的治療劑中的應(yīng)用。(21)選自造血器官腫瘤和固態(tài)肺瘤中的腫瘤的治療劑,其中含有由通式(IA)表示的苯甲酰基化合物或其藥物前體或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分(IA)[式中,nA表示0~10的整數(shù);R"表示氫原子、羥基、氰基、羧基、硝基、面素、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級鏈烯基、取代或無取代的低級炔基、取代或無取代的低級烷氧基、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的低級烷氧基羰基、取代或無取代的低級烷酰氧基、取代或無取代的雜環(huán)烷基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的芳基磺?;⑷〈驘o取代的雜環(huán)基、C0NRT(式中,R'和R8相同或不同,表示氫原子、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的低級烷酰基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜環(huán)基、取代或無取代的芳烷基、取代或無取代的雜環(huán)烷基或者取代或無取代的芳?;?,或者,R7和R8與相鄰的氮原子一起,形成取代或無^M戈的雜環(huán)基)或者NR9R1。(式中,R'和IT分別與上述R'和R8的含義相同);R"表示取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級鏈烯基、取代或無取代的低級炔基、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的芳基或者取代或無取代的雜環(huán)基;W和R"相同或不同,表示氫原子、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級鏈烯基、取代或無取代的低級烷?;?、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的芳烷基或者取代或無取代的芳酰基;R"和R"相同或不同,表示氫原子、羥基、卣素、氰基、硝基、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級鏈烯基、取代或無取代的低級炔基、取代或無取代的低級烷氧基、取代或無取代的環(huán)烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、取代或無取代的低級烷氧基羰基、取代或無取代的低級烷?;?、取代或無取代的芳氧基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜環(huán)基、取代或無取代的芳烷基或者取代或無取代的雜環(huán)烷基]。發(fā)明的效果本發(fā)明提供一種含有苯甲?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的、選自造血器官胂瘤和固態(tài)腫瘤中的肺瘤的治療劑。圖1示出化合物33對人慢性骨髓性白血病K562細(xì)胞移植小鼠的抗腫瘤效果。橫軸表示給藥試驗(yàn)開始后的天數(shù),縱軸表示腫瘤體積(mm3)。結(jié)果以與小鼠各5只的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示。圖2示出化合物33對人肺癌NCI-H596細(xì)胞移植小鼠的抗腫瘤效果。橫軸表示給藥試驗(yàn)開始后的天數(shù),縱軸表示腫瘤體積(mm3)。結(jié)果以與小鼠各5只的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示。圖3表示化合物33對人前列腺癌22Rvl細(xì)胞移植小鼠的抗腫瘤效果。橫軸表示給藥試驗(yàn)開始后的天數(shù),縱軸表示腫瘤體積(mm3)。結(jié)果以與小鼠各5只的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差來表示。符號說明化合物33給藥組-O-:非給藥組具體實(shí)施方式在通式(I)或者(IA)的各基團(tuán)的定義中,作為低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基和二低級烷基氨基的低級烷基部分,可列舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)為1~8的烷基,具體地可列舉出曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。二低級烷基氨基中的2個(gè)低級烷基部分可以相同,也可以不同。作為低級鏈烯基,可列舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)為2~8的鏈烯基,具體地可列舉出乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、甲基丙烯?;?、巴豆基、l-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。作為低級炔基,可列舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)為2~8的炔基,具體地可列舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。作為低級烷酰基和低級烷酰氧基的低級烷酰基部分,可列舉出例如直鏈或支鏈的碳數(shù)為1~7的烷?;唧w地可列舉出甲?;⒁阴;?、丙?;?、丁?;?、異丁?;?、戊?;?、異戊?;⑿挛祯;?、己酰基、庚?;取W鳛榄h(huán)烷基,可列舉出例如碳數(shù)為3~8的環(huán)烷基,具體地可列舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。作為芳基、芳基磺酰基、芳氧基和芳?;姆蓟糠?,可列舉出例如碳數(shù)為6~14的單環(huán)式、二環(huán)式或者三環(huán)式的芳基,具體地可列舉出苯基、茚基、萘基、蒽基等。作為芳烷基,可列舉出例如碳數(shù)為7~15的芳烷基,具體地可列舉出芐基、苯乙基、二苯曱基、萘基甲基等。作為芳香族雜環(huán)基,可列舉出例如含有至少1個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的5元或6元的單環(huán)性芳香族雜環(huán)基、3~8元的環(huán)縮合而成的二環(huán)或者三環(huán)性且含有至少l個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的稠環(huán)性芳香族雜環(huán)基等,具體地可列舉出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、酞溱基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基大7fy、>'-^、噌啉基〉》乂y-乂k、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噢汾基、吹喃基、漆唑基、喁唑基、吲味基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并嗜、唑基、嘌呤基、苯并二氧戊環(huán)基等。作為雜環(huán)基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)基部分,除了上述芳香族雜環(huán)基的定義中所列舉的基團(tuán)以外,還可列舉出例如脂環(huán)式雜環(huán)基。作為脂環(huán)式雜環(huán)基,可列舉出例如含有選自氮原子、氧原子和硫原子中至少i個(gè)原子的5元或6元的單環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基、由3~8元的環(huán)縮合而成的二環(huán)或者三環(huán)性且含有選自氮原子、氧原子和硫原子中至少l個(gè)原子的稠環(huán)性脂環(huán)式雜環(huán)基等,具體地可列舉出吡咯烷基、哌啶子基匕°《卩'〉'乂、哌溱基匕?!?,'--A、嗎啉代乇/"水卩乂、嗎啉基乇A沐'J->、硫代嗎啉代、硫代嗎啉基、高哌啶子基水乇t?!叮?;r乂、高哌喚基水乇匕?!?,^-A、四氫吡啶基、四氬會啉基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、氧代哌嗪基、2-氧代吡咯烷基等。作為與相鄰的氮原子一起所形成的雜環(huán)基,可列舉出例如至少含有1個(gè)氮原子的5元或6元的單環(huán)性雜環(huán)基(該單環(huán)性雜環(huán)基也可以含有其他的氮原子、氧原子或者硫原子)、由3~8元的環(huán)縮合而成的二環(huán)或者三環(huán)性的、至少含有1個(gè)氮原子的稠環(huán)性雜環(huán)基(該稠環(huán)性雜環(huán)基也可以含有其他的氮原子、氧原子或者硫原子)等,具體地可列舉出吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、高哌啶子基、高哌嗪基、四氫吡咬基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、氧代哌溱基、2-氧代吡咯烷基等。雜環(huán)烷基的亞烷基部分與從上述低級烷基的定義中除去一個(gè)氫原子而形成的基團(tuán)的含義相同,卣素指的是氟、氯、溴、碘各種原子。作為取代低級烷基、取代低級烷氧基、取代低級烷氧基羰基、取代低級鏈烯基和取代低級炔基中的取代基(A),可以相同或不同,可列舉出例如取代數(shù)為1~3的取代基,具體地可列舉出羥基、氧代、氰基、硝基、羧基、氨基、卣素、取代或無取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、低級烷?;?、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基等。取代基的取代位置沒有特殊限定。在取代基(A)中示例的囟素、低級烷氧基、環(huán)烷基、低級烷?;?、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基和二低級烷基氨基,分別與上述的含義相同。作為在取代基(A)中示例的取代低級烷氧基中的取代基,可以相同或不同,可列舉出例如取代數(shù)為1~3的取代基,具體地可列舉出羥基、鹵素等,該鹵素與上述的含義相同。在取代基(A)的示例中,作為由上述f和Rg的定義的取代低級烷基中的取代基,可以相同或不同,更優(yōu)選例如取代數(shù)為1~3的羥基、低級烷氧基等。作為在取代低級烷?;?、取代低級烷酰氧基、取代環(huán)烷基、取代芳基、取代苯基、取代芳基磺?;⑷〈佳趸?、取代芳烷基、取代芳?;⑷〈s環(huán)烷基、取代雜環(huán)基、取代芳香族雜環(huán)基以及與相鄰的氮原子一起所形成的取代雜環(huán)基中的取代基(B),可以相同或不同,可列舉出例如取代數(shù)為1~3的取代基,具體地可列舉出羥基、卣素、硝基、氰基、氨基、羧基、氨基曱?;?、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級烷氧基、芳烷氧基、低級烷基磺?;?、低級烷基磺胺?;h(huán)烷基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷?;?、雜環(huán)基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜環(huán)烷氧基、取代或無取代的雜環(huán)羰基烷氧基等。取代基的取代位置沒有特殊限定。在取代基(B)中示例的鹵素、低級烷基、低級烷氧基、環(huán)烷基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷?;?、雜環(huán)基和芳基,分別與上述的含義相同,低級烷基磺?;偷图壨榛前孵;牡图壨榛糠峙c上述低級烷基的含義相同,芳烷氧基的芳烷基部分與上述芳烷基的含義相同,雜環(huán)烷氧基和雜環(huán)羰基烷氧基的雜環(huán)基部分和亞烷基,分別與從上述雜環(huán)基和上述低級烷基的定義中除去一個(gè)氯原子而形成的基團(tuán)的含義相同。作為在取代基(B)中示例的取代低級烷基、取代低級烷氧基和取代芳基中的取代基,可以相同或不同,可列舉出例如取代數(shù)為1~3的取代基,具體地可列舉出羥基、面素、低級烷氧基、氰基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基等,該卣素、低級烷氧基、低級烷基氨基和二低級烷基氨基分別與上述的含義相同。作為在取代基(B)中示例的取代雜環(huán)烷氧基和取代雜環(huán)羰基烷氧基中的取代基,可以相同或不同,可列舉出例如取代數(shù)為1~3的取代基,具體地可列舉出羥基、囟素、低級烷基、低級烷氧基、雜環(huán)基等,此處所示的囟素、低級烷基、低級烷氧基和雜環(huán)基分別與上述的含義相同。在取代基(B)的例子中,作為在上述r的定義中舉出的取代芳基和取代苯基中的取代基,可以相同或不同,更優(yōu)選例如取代數(shù)為1~3的卣素、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、取代或無取代的雜環(huán)烷氧基等。進(jìn)而,作為在上述r的定義中舉出的取代苯基中的取代基的取代位置,特別優(yōu)選苯基的3位和4位或者3位。以下將由通式(I)和(IA)表示的化合物分別稱為化合物(I)和(IA)。對于其他式編號的化合物也同樣。本發(fā)明的腫瘤治療劑中使用的化合物(I)或者(IA),可采用例如國際公開第2005/000778號小冊子中記載的方法或者與其類似的方法來制得。本發(fā)明的腫瘤治療劑中使用的化合物(I)或者(IA)的具體例示于表1和表2。應(yīng)予說明,表中的Ph表示苯基,R2a、R"和R2e中的基團(tuán)前面所記栽的數(shù)字,表示苯基上各自的取代位置。表1-1(")<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表l-2齡物R1nR2arR2cR3R4R5R617丄N。卄14-OCH3HHHHHCH2CH318C02CH314-OCH3HHHHH19C02CH314~OCH3HHHHHH20C02CH314"0HHHHHHH2114-OCH3HHHHHCH2CH32214-OCH3HHHHHCH2CH3231o14-0CH3HHHHHCH2CH324014-0CH]HHHHHCH2CH3254-0CH3HHHHHCH2CH326CON(CH3)CH2C,)CH2OH14-0CH3HHHHHCH2CH327C02CH314~0CH3HHCH3HHH21表l-3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表l一4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表l-5<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表l-6<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表1-7<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表1-8<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表l一9<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表1-12<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>作為本申請的腫瘤治療劑中使用的化合物(I)或者(IA)的藥物前體(prodrug),可列舉出例如在血液中按照水解等各種機(jī)理在體內(nèi)轉(zhuǎn)變而生成的本發(fā)明中所述的化合物(I)或者(IA)的化合物,可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)[例如、"J.Med.Chem.",1997年,第40巻,p.2011-2016;"DrugDev.Res.,,,1995年,第34巻,p.220-230;"AdvancesinDrugRes.",1984年,第13巻,p.224-331;Bundgaard著,"DesignofProdrugs",1985年,ElsevierPress等]來確定。具體地講,當(dāng)化合物(I)或者(IA)在其結(jié)構(gòu)中具有羧基時(shí),作為化合物(I)或者(IA)的藥物前體,可列舉出該羧基的氫原子被下述基團(tuán)取代的化合物等,所述基團(tuán)選自低級烷基、低級烷酰氧基烷基(例如,低級烷酰氧基甲基、l-(低級烷酰氧基)乙基、1-甲基-l-(低級烷酰氧基)乙基等)、低級烷氧基碳酰氧基烷基(例如、低級烷氧基碳酰氣基曱基、1-(低級烷氧基碳酰氧基)乙基、l-甲基-l-(低級烷氧基碳酰氧基)乙基等)、N-(低級烷氧基羰基)氨基烷基(例如、N-(低級烷氧基羰基)氨基甲基、l-[N-(低級烷氧基羰基)氨基]乙基等)、3-酞酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基夕口卜乂,夕卜-乂k、Y-丁內(nèi)酯-4-基、二低級烷基氨基烷基、氨基甲?;榛⒍图壨榛被柞;榛?、哌啶子基烷基、吡咯烷基匕°口'J'-乂烷基、嗎啉代烷基等。另夕卜,當(dāng)化合物(I)或者(IA)在其結(jié)構(gòu)中具有醇性幾基時(shí),作為化合物(I)或者(IA)的藥物前體,可列舉出該羥基的氫原子被下述基團(tuán)取代的化合物等,所述基團(tuán)選自低級烷酰氧基烷基、l-(低級烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-(低級烷酰氧基)乙基、低級烷氧基碳酰氧基烷基、N-低級烷氧基羰基氨基烷基、琥珀?;幌?、〉y>f》、低級烷?;-氨基低級烷?;?。另外,當(dāng)化合物(I)或者(IA)在其結(jié)構(gòu)中具有氨基時(shí),作為化合物(I)或者(IA)的藥物前體,可列舉出該氨基的1個(gè)或者2個(gè)氫原子被下述基團(tuán)取代的化合物等,所述基團(tuán)選自低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基曱?;?、二低級烷基氨基曱酰基等。此處所示的低級烷基、低級烷氧基碳酰氧基烷基、低級烷氧基碳酰氧基甲基、l-(低級烷氧基碳酰氧基)乙基、1-甲基-1-(低級烷氧基碳酰氧基)乙基、N-(低級烷氧基羰基)氨基烷基、N-(低級烷氧基羰基)氨基甲基、l-[N-(低級烷氧基羰基)氨基]乙基、二低級烷基氨基烷基、二低級垸基氨基甲酰基烷基、低級烷氧基碳酰氧基曱基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基甲?;约岸图壨榛被柞;牡图壨榛糠峙c上述低級烷基的含義相同,二低級烷基氨基烷基、二低級烷基氨基甲?;榛约岸图壨榛被鶗貂;械?個(gè)低級烷基部分可以相同,也可以不同。另外,此處所示的低級烷酰氧基烷基、低級烷酰氧基甲基、l-(低級烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-(低級烷酰氧基)乙基、低級烷酰基以及ot-氨基低級烷?;牡图壨轷;糠郑c上述低級烷?;暮x相同。另外,此處所示的低級烷酰氧基烷基、低級烷氧基碳酰氧基烷基、N-(低級烷氧基羰基)氨基烷基、二低級烷基氨基烷基、氨基甲?;榛⒍图壨榛被柞;榛?、哌啶子基烷基、吡咯烷基匕。口i;-乂烷基以及嗎啉代烷基的亞烷基部分,與從上述低級烷基的定義中除去1個(gè)氫原子而成的亞烷基的含義相同。這些化合物(I)或者(IA)的藥物前體,可以按照例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,thirdedition"、T.W.Greene著,JohnWiley&SonsInc.U999年)等中記載的方法或者與其類似的方法,由化合物(I)來制備?;衔?I)或者(IA)或者其藥物前體的藥理學(xué)上允許的鹽,包括例如可藥用的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。作為化合物(I)或者(IA)或者其藥物前體的可藥用的酸加成鹽,可列舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無機(jī)酸鹽;乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等的有機(jī)酸鹽;作為可藥用的金屬鹽,可列舉出例如鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽;鎂鹽、釣鹽等的堿土類金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等;作為可藥用的銨鹽,可列舉出例如銨、四曱基銨等的鹽;作為可藥用的有機(jī)胺加成鹽,可列舉出例如嗎啉、哌啶等的加成鹽;作為可藥用的氨基酸加成鹽,可列舉出例如甘氨酸、苯基丙氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成鹽。作為采用本發(fā)明的腫瘤治療劑治療的造血器官胂瘤,可列舉出例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、急性骨髓球性白血病(APL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、有毛細(xì)胞白血病(HCL)、成人T細(xì)胞白血病等的白血病、何杰金氏沐-*7病、非何杰金氏淋巴腫瘤(例如B細(xì)胞淋巴腫瘤、T細(xì)胞淋巴肺瘤等)等的淋巴肺瘤、多發(fā)性骨髄腫瘤等。作為可用本發(fā)明的腫瘤治療劑來治療的固態(tài)腫瘤,可列舉出例如大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、膽道癌等的消化系統(tǒng)腫瘤、膀胱癌、腎癌、前列腺癌等的泌尿系統(tǒng)癌腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌等的婦科系腫瘤、頭頸部癌、肺癌、骨肉腫瘤、黑素瘤、腦腫瘤等。本發(fā)明的腫瘤治療劑中使用的化合物(I)或者(U)或者其藥物前體、或者其藥理學(xué)上允許的鹽,可以直接單獨(dú)地給藥,但希望作為通常的各種醫(yī)藥制劑來提供。另外,這些醫(yī)藥制劑可用于動物和人。本發(fā)明中所述的醫(yī)藥制劑,作為活性成分,可以單獨(dú)地含有化合物(I)或者(IA)或者其藥物前體、或者其藥理學(xué)上允許的鹽,或者也可以作為與任意的用于其他治療的有效成分的混合物來含有。另外,這些醫(yī)藥制劑可以通過將活性成分與可藥用的一種或者一種以上的載體一起混合,采用制劑學(xué)的
技術(shù)領(lǐng)域:
中熟知的任意方法來制造。作為給藥途徑,希望在治療時(shí)使用最有效的途徑,可列舉出經(jīng)口給藥、或者例如靜脈內(nèi)等的非經(jīng)口給藥。作為給藥方式,有例如片劑、注射劑等。適于經(jīng)口給藥的、例如片劑等,可以使用乳糖、甘露糖醇等的賦形劑、淀粉等的崩解劑、硬脂酸鎂等的潤滑劑、羥丙基纖維素等的粘結(jié)劑、脂肪酸酯等的表面活性劑、甘油等的增塑劑等來制造。適于非經(jīng)口給藥的制劑,優(yōu)選由含有與接受者的血液等滲的活性化合物的滅菌水性劑構(gòu)成。例如,在注射劑的場合,通過使用由鹽溶液、葡萄糖溶液或者鹽水與葡萄糖溶液的混合物構(gòu)成的載體等來配制注射用的溶液。另外,這些非經(jīng)口劑中,也可以添加那些在經(jīng)口劑中所示例的賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、表面活性劑以及增塑劑、以及選自稀釋劑、防腐劑、調(diào)味劑類等中的l種或者l種以上的輔助成分?;衔?I)或者(IA)或者其藥物前體、或者其藥理學(xué)上允許的鹽的給藥量和給藥次數(shù),根據(jù)給藥方式、患者的年齡、體重、所要治療的癥狀的性質(zhì)或者輕重程度等的不同而異,通常在經(jīng)口的場合,成人每人O.01mglg、優(yōu)選0.0550mg按1天1次乃至數(shù)次給藥。在靜脈內(nèi)給藥等非經(jīng)口給藥的場合,成人每人0.001~500mg、優(yōu)選0.01~100mg按l天l次乃至數(shù)次給藥。但是,關(guān)于這些給藥量和給藥次數(shù),可以根據(jù)上述的各種條件進(jìn)行變動。下面,用試驗(yàn)例具體地說明化合物(I)對代表性的胂瘤的治療效果。試驗(yàn)例1:對人慢性骨髄性白血病K562細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(3》夕社制)中,向每孔接種1000個(gè)的人慢性骨髓性白血病K562細(xì)胞,在含有10y。牛胎兒血清(FCS)的RPMI1640培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37TC下預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將配制成IOmmol/L的各試驗(yàn)化合物的二甲亞砜(DMSO)溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10jamol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37C下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加WST-1{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑基]-1,3-苯二磺酸酯}(4-[3-(4-Iodopheny1)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazo1io]-1,3-benzenedisulfonate)標(biāo)識混合物(口^工',4:ry乂義f"4少夕只社制),向每1孔添加10uL,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371c下培養(yǎng)2小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)(日本乇k《-,一尹戸4^社制、SpectraMax340PC384),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。結(jié)果示于表3中。從表3看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在lOpmol/L的濃度下顯示出對人慢性骨髓性白血病K562細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為慢性骨髓性白血病的治療劑是有用的。試驗(yàn)例2:對人急性骨髓性白血病MV4;11細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(3》夕社制)中,向每孔接種10000個(gè)的人急性骨髓性白血病MV4;11細(xì)胞,在含有10%FCS的IMDM培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371c下預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將配制成10mmol/L的各試驗(yàn)化合物的DMSO溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10jumol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371c下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加wst-i標(biāo)識混合物(口^工'夂4:ry乂久歹4'7夕》社制),向每1孔添加10nL,在5%二氧化碳溫育器內(nèi),在37X:下培養(yǎng)1小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)(日本乇k*-,一:T戸4義社制、SpectraMax340PC384),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viabi1ity)。結(jié)果示于表3中。從表3看出,作為化合物(i)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在10ymol/L的濃度下顯示出對人急性骨髓性白血病MV4;11細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為急性骨髓性白血病的治療劑是有用的。試驗(yàn)例3:對人多發(fā)性骨髓腫瘤NCI-H929細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(5》夕社制)中,向每孔接種10000個(gè)的人多發(fā)性骨髓腫瘤NCI-H929細(xì)胞,在含有10%FCS的RPMI培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5。/s二氧化碳溫育器內(nèi)、在371c下預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將配制成10mmol/L的各試驗(yàn)化合物的DMSO溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10jLimol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371c下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加wst-i標(biāo)識混合物(口少工.夕'4:ry/;^^4少夕義社制),向每l孔添加10/iL后,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37"C下培養(yǎng)2小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)(日本乇I^^-,一:T戸4久社制、SpectraMax340PC384),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。結(jié)果示于表3中。從表3看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在10jjmol/L的濃度下顯示出對人多發(fā)性骨髄肺瘤NCI-H929細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為多發(fā)性骨髓腫瘤的治療劑是有用的。試驗(yàn)例4:對人T細(xì)胞淋巴腫瘤Karpas-299細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(5爻夕社制)中,向每孔接種5000個(gè)的人T細(xì)胞淋巴腫瘤Karpas-299細(xì)胞,在含有10%FCS的RPMI培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37X:下預(yù)培養(yǎng)5小時(shí)。將配制成10mmol/L的各試驗(yàn)化合物的DMS0溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為lGjamol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37t:下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加WST-1標(biāo)識混合物(口'〉-'/4:r夕'乂義于4!y夕久社制),向每l孔添加IOjuL后,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37。C下培養(yǎng)2小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)(日本乇k軒-,一尹^4只社制、SpectraMax340PC384),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。結(jié)果示于表3中。從表3看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在10ymol/l的濃度下顯示出對人t細(xì)胞淋巴肺瘤Karpas-299細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為t細(xì)胞淋巴腫瘤的治療劑是有用的。試驗(yàn)例5:對來自人慢性淋巴性白血病的MEC-1細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(3》夕社制)中,向每孔接種10000個(gè)的來自人慢性淋巴性白血病的MEC-1細(xì)胞,在含有10%FCS的RPMI1640培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371c下預(yù)培養(yǎng)1小時(shí)。將配制成10mmol/L的各試驗(yàn)化合物的DMSO溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10pmol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37n下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加wst-i標(biāo)識混合物(口'〉-'y4:ry乂》亍4少夕》社制),向每1孔添加10mL后,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37"C下培養(yǎng)3小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)(乇k垮工,一f戸4久社制、M-SPmax250),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。結(jié)果示于表3中。從表3看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在10jamol/L的濃度下顯示出對來自人慢性淋巴性白血病的MEC-1細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為慢性淋巴性白血病的治療劑是有用的。表3腫瘤細(xì)胞的存活率(%viability)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>另外,從上述試驗(yàn)例1~5的結(jié)果可知,化合物(I)作為例如白血病、淋巴腫瘤、多發(fā)性骨髓腫瘤等的造血器官腫瘤的治療劑是有用的。試驗(yàn)例6:對人乳腺癌BT-474細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(3》夕社制)中,向每孔接種4000個(gè)的人乳腺癌BT-474細(xì)胞,在含有10%FCS的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基Dulbecco'sModifiedEagleMedium(聽M)(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37"C下預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將配制成IOmmol/L的各試驗(yàn)化合物的DMSO溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10jumol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5°/。二氧化碳溫育器內(nèi)、在37"C下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加WST-1標(biāo)識混合物(口夕工,夕'4:ry乂久亍4:x夕義社制),向每1孔添加10nL后,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371C下培養(yǎng)2小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)(日本乇l^軒-,一T戸4只社制、SpectraMax340PC384),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。結(jié)果示于表4中。從表4看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在lOpmol/L的濃度下顯示出對人乳腺癌BT-474細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為乳腺癌的治療劑是有用的。試驗(yàn)例7:對人肺癌NCI-H596細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(3》夕社制)中,向每孔接種4000個(gè)的人肺癌NCI-H596細(xì)胞,在含有10%FCS的RPMI1640培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37。C下預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將配制成10mmol/L的各試驗(yàn)化合物的DMSO溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10nmol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37。C下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加WST-1標(biāo)識混合物(口-■夕'47*夕*乂》歹4少夕》社制),向每1孔添加IOmL后,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37t:下培養(yǎng)2小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)("'4才,y卜'社制、Model550),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。結(jié)果示于表4中。從表4看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在10jamol/L的濃度下顯示出對人肺癌NCI-H596細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為肺癌的治療劑是有用的。試驗(yàn)例8:對人腎癌0S-RC-2細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(3》夕社制)中,向每孔接種1000個(gè)的人腎癌0S-RC-2細(xì)胞,在含有10%FCS的RPMI1640培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37C下預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將配制成IOmmol/L的各試驗(yàn)化合物的DMS0溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10pmol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371C下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加WST-1標(biāo)識混合物(口'》-'^4:ry乂久f4少夕久社制),向每i孔添加10nL后,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37C下培養(yǎng)2小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)(,《4才,少卜'社制、Model550),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。結(jié)果示于表4中。從表4看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在lOjamol/L的濃度下顯示出對人腎癌0S-RC-2細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為腎癌的治療劑是有用的。試驗(yàn)例9:對人前列腺癌22Rvl細(xì)胞的增殖抑制試驗(yàn)在96孔微型平皿(只》夕社制)中,向每孔接種5000個(gè)的人前列腺癌22Rvl細(xì)胞,在含有10%FCS的RPMI1640培養(yǎng)基(培養(yǎng)用培養(yǎng)基)中,在5。yi二氧化碳溫育器內(nèi)、在371C下預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。將配制成10mmol/L的各試驗(yàn)化合物的匿SO溶液用培養(yǎng)用培養(yǎng)基稀釋,以使其最終濃度成為10pmol/L,將其添加到各個(gè)孔中。將各個(gè)孔在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在371C下進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后,添加wst-i標(biāo)識混合物(口少-'y^f:r夕'乂義亍4y夕久社制),向每i孔添加10jLiL后,在5%二氧化碳溫育器內(nèi)、在37C下培養(yǎng)2小時(shí)。使用微型平皿分光光度計(jì)("'4才,少卜,社制、Model550),測定在450nm和655nm處的各個(gè)孔的吸光度。計(jì)算出從各個(gè)孔在655nm處的吸光度減去在450nm處的吸光度而得到的值(吸光度差),以不添加試驗(yàn)化合物的細(xì)胞而獲得的值作為100%,以不含細(xì)胞的孔的值作為0%,通過比較由添加試驗(yàn)化合物的孔得到的吸光度差,計(jì)算出試驗(yàn)化合物處理后的細(xì)胞存活率(%viability)。雄果示于表4中。從表4看出,作為化合物(I)的代表例,實(shí)施試驗(yàn)的化合物組,在10jLimol/L的濃度下顯示出對人前列腺癌22Rvl細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制活性。就是說,可以看出,化合物(I)作為前列腺癌的治療劑是有用的。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>另外,從上述試驗(yàn)例6~9的結(jié)果可知,化合物(I)作為例如乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌等的固態(tài)腫瘤的治療劑是有用的。試驗(yàn)例10:使用人慢性骨髓性白血病K562細(xì)胞移植小鼠模型的體內(nèi)抗腫瘤效果作為造血器官腫瘤的疾病模型,使用將人慢性骨髓性白血病K562細(xì)胞移植到免疫功能不全的小鼠身上的實(shí)驗(yàn)體系,考察化合物33在體內(nèi)的抗腫瘤效果。在癌細(xì)胞移植前一天,向FoxC.B-17/Icr-scidJcl小鼠(日本夕k7)的腹腔內(nèi)投與抗asialoGMl抗體各0.3mg/小鼠。將K562細(xì)胞在含有10%牛胎兒血清(FCS)的RPMI1640培養(yǎng)基中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi),在37C下培養(yǎng),使其增殖,按每只小鼠移植1x107細(xì)胞的比例將細(xì)胞移植到腹側(cè)皮下。在移植10天后,用游標(biāo)卡尺測定皮下增殖的腫瘤的長徑和短徑,按照以下的式子求出腫瘤體積。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>同時(shí)還測定各小鼠的體重,按照肺瘤體積和體重隨機(jī)將小鼠分為給藥組和非給藥組2個(gè)組,每組5只。將當(dāng)天定義為給藥試驗(yàn)開始第0天,如以下那樣開始給藥。將化合物33在給藥用溶劑〔由N,N-二甲基乙酰胺(和光純藥社制)、CREMOPHOREL(sigma-aldrich公司制)和生理食鹽水(大塚制藥社制)按照容量比1:1:8混合而成的溶液〕中按照10mg/mL的濃度進(jìn)行溶解,在給藥開始第0天、第1天、第2天、第7天、第8天、笫9天,分別按照小鼠每lg體重給藥0.01mL(100mg/kg)的用量,每天2次由尾靜脈進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。在給藥試驗(yàn)開始4天、7天、10天、14天、17天、22天后,測定藥劑非給藥組和化合物33給藥組的腫瘤體積。其結(jié)果示于圖1中?;衔?3給藥組中,觀察到明顯的對腫瘤增殖的抑制,可以確認(rèn),化合物33對人慢性骨髓性白血病K562細(xì)胞移植小鼠也具有體內(nèi)抗胂瘤效果。從以上結(jié)果看出,通過給與化合物(I),在體內(nèi)也可以獲得對造血器官腫瘤的治療效果。試驗(yàn)例11:使用人肺癌NCI-H596細(xì)胞移植小鼠模型的體內(nèi)抗腫瘤效果作為固態(tài)腫瘤的疾病模型,使用將人肺癌NCI-H596細(xì)胞移植到免疫功能不全的小鼠身上的實(shí)驗(yàn)體系,考察化合物33在體內(nèi)的抗腫瘤將NCI-H596細(xì)胞在含有10%牛胎兒血清(FCS)的RPMI1640培養(yǎng)基中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi),在37。C下培養(yǎng),使其增殖,按每只小鼠移植1x107細(xì)胞的比例將細(xì)胞移植到BALB/cAJcl-nu小鼠(曰本夕U7)的腹側(cè)皮下。從形成了肺瘤的小鼠體內(nèi)摘取胂瘤,將腫瘤組織切成約8mm3的組織片,用外套管針將其移植到實(shí)施試驗(yàn)用的BALB/cAJcl-nu小鼠(日本夕)的腹側(cè)皮下。在移植17天后,用游標(biāo)卡尺測定皮下增殖的胂瘤的長徑和短徑,按照以下的式子求出腫瘤體積。m"、,,3、長徑(mm)x[短徑(mm)〗2腫瘤體積V(mm)=-^-同時(shí)還測定各小鼠的體重,按照腫瘤體積和體重隨機(jī)將小鼠分為給藥組和非給藥組2個(gè)組,每組5只。將當(dāng)天定義為給藥試驗(yàn)開始第0天,如以下那樣開始給藥。將化合物33在給藥用溶劑〔由N,N-二甲基乙酰胺(和光純藥社制)、CREMOPHOREL(sigma-aldrich公司制)和生理食鹽水(大塚制藥社制)按照容量比1:1:8混合而成的溶液〕中按照5mg/mL的濃度進(jìn)行溶解,在給藥開始第0天~第4天,連日分別按照小鼠每lg體重給藥0.01mL(50mg/kg)的用量,每天2次由尾靜脈進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。在給藥試驗(yàn)開始4天、7天、10天、14天、17天后,測定藥劑非給藥組和化合物33給藥組的腫瘤體積。其結(jié)果示于圖2中?;衔?3給藥組中,觀察到明顯的對腫瘤增殖的抑制,可以確認(rèn),化合物33對人肺癌NCI-H596細(xì)胞移植小鼠也具有體內(nèi)抗胂瘤效果。從以上結(jié)果看出,通過給與化合物(I),在體內(nèi)也可以獲得對固態(tài)腫瘤的治療效果。試驗(yàn)例12:使用人前列腺癌22Rvl細(xì)胞移植小鼠模型的體內(nèi)抗腫瘤效果作為固態(tài)腫瘤的疾病模型,使用將人前列腺癌22Rvl細(xì)胞移植到免疫功能不全的小鼠身上的實(shí)驗(yàn)體系,考察化合物33在體內(nèi)的抗腫瘤效果。將22Rvl細(xì)胞在含有10%牛胎兒血清(FCS)的RPMI1640培養(yǎng)基中,在5%二氧化碳溫育器內(nèi),在37。C下培養(yǎng),使其增殖,按每只小鼠移植1x107細(xì)胞的比例將細(xì)胞移植到BALB/cAJcl-nu小鼠(日本夕k7)的腹側(cè)皮下。在移植17天后,用游標(biāo)卡尺測定皮下增殖的腫瘤的長徑和短徑,按照以下的式子求出肺瘤體積。3、長徑(mm)x[短徑(mm)]2腫瘤體積V(mm)=-^-同時(shí)還測定各小鼠的體重,按照胂瘤體積和體重隨機(jī)將小鼠分為給藥組和非給藥組2個(gè)組,每組5只。將當(dāng)天定義為給藥試驗(yàn)開始第0天,如以下那樣開始給藥。將化合物33在給藥用溶劑〔由N,N-二甲基乙酰胺(和光純藥社制)、CREMOPHOREL(sigma-aldrich公司制)和生理食鹽水(大塚制藥社制)按照容量比1:1:8混合而成的溶液〕中按照10mg/mL的濃度進(jìn)行溶解,在給藥開始第0天~第4天,連日分別按照小鼠每lg體重給藥0.OlmL(100mg/kg)的用量,每天2次由尾靜脈進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。在給藥試驗(yàn)開始4天、7天、10天、14天、17天后,測定藥劑非給藥組和化合物33給藥組的腫瘤體積。其結(jié)果示于圖3中?;衔?3給藥組中,觀察到明顯的對腫瘤增殖的抑制,可以確認(rèn),化合物33對人前列腺癌22Rvl細(xì)胞移植小鼠也具有體內(nèi)抗腫瘤效果。從以上結(jié)果看出,通過給與化合物(I),在體內(nèi)也可以獲得對固態(tài)腫瘤的治療效果。實(shí)施例1按照常規(guī)方法,配制由如下組成構(gòu)成的片劑。將40g的化合物4、乳糖286.Sg和玉米淀粉60g混合,向其中加入羥丙基纖維素的10%水溶液120g。將得到的混合物按照常規(guī)方法攪勻,造粒,使其干燥后,整粒,制成壓片用顆粒。向其中加入硬脂酸鎂l.2g并混合,用一臺具有直徑為8mm的扦的壓片機(jī)(夕卩一乂:/k義3k夕卜12菊水制作所制)進(jìn)行壓片,得到片劑(每片含有活性成分20mg)。處方化合物420mg乳糖143.4mg玉米淀粉30ing羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂_0.6mg200mg實(shí)施例2按照常規(guī)方法,配制由如下組成構(gòu)成的片劑。將40g的化合物6、乳糖286.8g和玉米淀粉60g混合,向其中加入羥丙基纖維素的10%水溶液120g。將得到的混合物按照常規(guī)方法攪勻,造粒,使其干燥后,整粒,制成壓片用顆粒。向其中加入硬脂酸鎂1.2g并混合,用一臺具有直徑為8mm的桿的壓片機(jī)(夕卩一yyk義3k夕卜12菊水制作所制)進(jìn)行壓片,得到片劑(每片含有活性成分20mg)。處方4匕合物620mg乳糖143.4mg玉米淀粉30mg羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂_0.6mg200mg實(shí)施例3按照常規(guī)方法,配制由如下組成構(gòu)成的注射劑。將lg的化合物7和氯化鈉9g溶解于注射用蒸餾水中,使全體成為1000mL。將得到的溶液用0.2Mm的一次性DISPOSABLES膜濾器進(jìn)行無菌過濾后,向玻璃小瓶中分別無菌填充2mL,得到注射劑(每1玻璃小瓶中含有活性成分2mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明提供一種含有苯甲?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分的用于治療選自造血器官腫瘤和固態(tài)腫瘤中的腫瘤的治療劑。權(quán)利要求1、選自造血器官胂瘤和固態(tài)腫瘤的腫瘤的治療劑,其中含有由通式(I)表示的苯甲?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分,[式中,n表示1~5的整數(shù);W表示取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級烷氧基、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的低級烷氧基羰基、取代或無取代的雜環(huán)烷基、取代或無取代的芳基、C0MT(式中,117和118相同或不同,表示氫原子、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的環(huán)垸基、取代或無取代的低級烷?;?、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜環(huán)基、取代或無取代的芳烷基、取代或無取代的雜環(huán)烷基或者取代或無取代的芳?;?,或者,R7和RS與相鄰的氮原子一起,形成取代或無取代的雜環(huán)基)或者NRY。(式中,R9和lT各自與上述R'和R8的定義相同);W表示取代或無取代的芳基或者取代或無取代的芳香族雜環(huán)基;W和RS相同或不同,表示氫原子、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級鏈烯基、取代或無取代的低級烷?;?、取代或無取代的環(huán)烷基、取代或無取代的芳烷基或者取代或無取代的芳?;籖4表示氫原子、羥基或者鹵素;Rs表示氫原子、鹵素、氛基、硝基、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級鏈烯基、取代或無取代的低級炔基、取代或無取代的低級烷氧基、取代或無取代的環(huán)烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、羧基、取代或無取代的低級烷氧基羰基、取代或無取代的低級烷?;⑷〈驘o取代的芳氧基、取代或無取代的芳基、取代或無取代的雜環(huán)基、取代或無取代的芳烷基或者取代或無取代的雜環(huán)烷基;其中,(i)當(dāng)W和RS為甲基、且114和116為氳原子時(shí),且(a)當(dāng)-(CH2)nR1為曱氧基羰基甲基時(shí),W不能為選自2,4,6-三甲氧基-5-甲氧基羰基-3-硝基苯基、3-氰基-2,4,6-三甲氧基苯基、5-氰基-2-乙氧基-4,6-二甲氧基-3-硝基苯基、2,6-二甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基以及2-氯-4,6-二甲氧基-5-甲氧基羰基-3-硝基苯基中的基團(tuán);(b)當(dāng)-(CH2)nR1為乙氧基羰基甲基時(shí),112不能為2,4,6-三甲氧基-3-甲氧基羰基苯基;(c)當(dāng)-(C!UJ^為N,N-二甲基氨基甲基時(shí),W不能為苯基;(n)當(dāng)R3、R4、R5和R6為氫原子時(shí),且(a)當(dāng)-(CH上R1為2-(乙酰氧基甲基)庚基、3-氧代戊基或者戊基時(shí),W不能為6-羥基-4-甲氧基-3-甲氧基羰基-2-戊基苯基;(b)當(dāng)-(CH2)J為3-氧代戊基時(shí),R2不能為選自3-千氧基羰基-6-羥基-4-甲氧基-2-戊基苯基和3-羧基-6-羥基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基團(tuán);(c)當(dāng)-(CH丄R'為正丙基時(shí),R2不能為2,4-二羥基-6-[(4-羥基-2-氧代吡喃-6-基)甲基]笨基;(iii)當(dāng)R3和t為氫原子、Rs為曱基、且^為曱氧基羰基、且-(CH2)X為戊基時(shí),W不能為選自6-[2-(乙酰氧基甲基)庚基]-2,4-二羥基苯基、2,4-二羥基-6-戊基苯基以及2,4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基中的基團(tuán);(iv)當(dāng)R3和R5為千基、『和116為氫原子、且-(CH丄R為3-氧代戊基時(shí),R2不能為選自6-節(jié)氧基-4-曱氧基-3-曱氧基羰基-2-戊基苯基和6-芐氧基-3-芐氧基羰基-4-甲氧基-2-戊基苯基中的基團(tuán);(v)當(dāng)R3為爺基、R4為氫原子、If為甲基、"-(CH2)je為戊基、且R6為甲氧基羰基或者千氧基羰基時(shí),W不能為2,4-雙(芐氧基)-6-(3-氧代戊基)苯基;(vi)當(dāng)f和R4為氫原子、Rs為曱基、-(CH2)Jl'為戊基、且R6為羧基或者節(jié)氧基羰基時(shí),W不能為2,4-二羥基-6-(3-氧代戊基)苯基;(vii)當(dāng)R3、R4和R6為氫原子、f為正丙基、且-(ClQX為5-(1,l-二甲基丙基)-4-(2-氫苯并三唑-2-基)-2-羥基苯基甲基時(shí),R2不能為苯基]。2、權(quán)利要求1所述的腫瘤治療劑,其中,W為取代或無取代的芳香族雜環(huán)基、被1~3個(gè)取代基取代的芳基或者芳基。3、權(quán)利要求1所述的胂瘤治療劑,其中,112為被1~3個(gè)取代基取代的芳基或者芳基。4、權(quán)利要求1所述的腫瘤治療劑,其中,112為被1~3個(gè)取代基取代的苯基或者苯基。5、權(quán)利要求1所述的腫瘤治療劑,其中,112為取代或無取代的芳香族雜環(huán)基。6、權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R3和R5相同或不同,為氫原子、取代或無取代的低級烷基、取代或無取代的低級烷?;⑷〈驘o取代的芳?;蛘呷〈驘o取代的低級鏈烯基。7、權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R3、W和R5為氫原子。8、權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R1為CONR7R8(式中,R'和R8分別與上述的含義相同)。9、權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R1為CONR7AR8B(式中,R"和R"相同或不同,表示氫原子、取代或無取代的低級烷基或者取代或無取代的雜環(huán)烷基)。10、權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)中所述的胂瘤治療劑,其中,W為CONR7BR8B(式中,R"和R8B與相鄰的氮原子一起,形成取代或無取代的雜環(huán)基)。11、權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,R'為取代或無取代的低級烷氧基。12、權(quán)利要求1~11任一項(xiàng)中所述的肺瘤治療劑,其中,116為氫原子、低級烷基、卣素或者芳基。13、權(quán)利要求1~11任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,116為低級烷基。14、權(quán)利要求1~11任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,W為乙基。15、權(quán)利要求1~14任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,胂瘤為造血器官胂瘤。16、權(quán)利要求15中所述的腫瘤治療劑,其中,造血器官腫瘤為選自白血病、多發(fā)性骨髓腫瘤和淋巴紳瘤中的腫瘤。17、權(quán)利要求1~14任一項(xiàng)中所述的腫瘤治療劑,其中,腫瘤為固態(tài)肺瘤。18、權(quán)利要求17所述的腫瘤治療劑,其中,固態(tài)腫瘤為選自大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、膽道癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、頭頸部癌、肺癌、骨肉腫瘤、黑素瘤、以及腦腫瘤中的肺瘤。19、選自造血器官腫瘤和固態(tài)腫瘤中的腫瘤的治療方法,其特征在于,投給有效量的權(quán)利要求1所述由通式(I)表示的苯曱?;衔锘蚱渌幬锴绑w或其藥理學(xué)上允許的鹽。20、權(quán)利要求1所述的由通式(I)表示的苯甲酰基化合物或其藥物前體或其藥理學(xué)上允許的鹽在制造用于治療選自造血器官腫瘤和固態(tài)腫瘤中的肺瘤的治療劑中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供一種用于治療選自造血器官腫瘤和固態(tài)腫瘤中的腫瘤的治療劑,其中含有由下述通式(I)表示的苯甲酰基化合物或其藥物前體或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分,式中,n表示1~5的整數(shù);R<sup>1</sup>表示取代或無取代的低級烷氧基、取代或無取代的低級烷氧基羰基、CONR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>等;R<sup>2</sup>表示取代或無取代的芳基或者取代或無取代的芳香族雜環(huán)基;R<sup>3</sup>和R<sup>5</sup>相同或不同,表示氫原子、取代或無取代的低級烷基等;R<sup>4</sup>表示氫原子、羥基或者鹵素;R<sup>6</sup>表示氫原子、鹵素、取代或無取代的低級烷基等。文檔編號A61K31/4406GK101123954SQ20068000541公開日2008年2月13日申請日期2006年2月21日優(yōu)先權(quán)日2005年2月21日發(fā)明者中島孝行,中川啟,奈良真二,曾我史朗,鹽津行正,神田裕申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社