專利名稱：：活性劑的結(jié)腸遞送的制作方法活性劑的結(jié)腸遞送發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于對(duì)結(jié)腸給予活性劑的口服藥物遞送裝置領(lǐng)域。發(fā)明背景將活性劑特定地遞送至結(jié)腸的藥物遞送裝置已經(jīng)被視為具有重要的治療優(yōu)勢(shì)。如果活性組分能在局部釋放，那么可以更有效地治療大量結(jié)腸疾病。這類結(jié)腸病癥的實(shí)例包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸直腸癌和l更秘。從治療^E點(diǎn)來(lái)看，當(dāng)延遲吸收必不可少時(shí)，結(jié)腸釋》文也可以有益于患者。實(shí)例包括治療諸如夜間哮喘或絞痛這類病癥(KingetR.等(1998)，ColonicDrugTargeting,JournalofDrugTargeting,6，129)。結(jié)腸釋放還可以用于給予治療活性多肽類。一般通過(guò)注射給予多肽類，因?yàn)樗鼈冊(cè)谖钢薪到?。由于注射有疼痛感，所以研究的努力集中在使用結(jié)腸作為活性多肽類，包括止痛藥、避孕藥、疫苗、胰島素等的吸收部位。多肽類在結(jié)腸中的吸收表現(xiàn)出比在消化道中的其它部偉更好。這特別是因在小腸中的蛋白水解活性相對(duì)較弱和不存在與結(jié)腸上皮細(xì)胞膜相關(guān)的肽酶活性所致。在通過(guò)口腔給予抗生素的過(guò)程中，它們通過(guò)胃且然后在小腸中吸收以便在整個(gè)生物體內(nèi)擴(kuò)散并且治療給予它們所針對(duì)的感染爆發(fā)部位。攝入的一小部分抗生素(其重要性隨每種類型抗生素的特征的不同而改變)仍然未被吸收并且其繼續(xù)前進(jìn)到達(dá)結(jié)腸，此后在糞便中排泄。這些殘留的抗生素在大腸中與吸收的一部分抗生素再結(jié)合，而通過(guò)膽汁排除在消化道中再排泄。該部分作為每種抗生素的代謝功能和排除方式的重要性可變。最后，就某些抗生素而言，吸收的一部分劑量直接通過(guò)消化道腔中的腸粘膜排除。因此，因?yàn)橥ㄟ^(guò)口服或非腸道給予抗生素，所以一般可以在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)殘留的活性部分。在變化程度上，逸對(duì)治療中所用的較大部分抗生素家族而言確實(shí)如此，唯一值得注意的例外是氨基糖苷類家族的腸排泄可以忽略不計(jì)。就其它抗生素而言，殘留抗生素活性的腸排泄一直具有不同的結(jié)果，而這些結(jié)果均有害。實(shí)際上，在結(jié)腸中存在復(fù)雜和極為稠密的細(xì)菌生態(tài)系(數(shù)百個(gè)不同的細(xì)菌物種；超過(guò)1(Ti細(xì)菌/克結(jié)腸內(nèi)容物)，其持續(xù)受到到達(dá)的活性抗生素殘留物的影響?？梢杂^察到下列情況1.可能是在服用抗生素后有時(shí)出現(xiàn)腐敗性腹瀉的主要原因的菌群失衡(BartlettJ.G.(2002)Clinicalpractice.Antibiotic相關(guān)腹竭，NewEngl和JournalofMedicine,346，334)。盡管這種腹瀉一般并不嚴(yán)重并且自發(fā)或在治療完成時(shí)迅速停止，但是患者仍然難以接受并且會(huì)給開(kāi)據(jù)處方的抗生素所針對(duì)的基礎(chǔ)疾病增加不適感；2.外生菌干擾抗定居功能(或"屏障作用")與因感染，例如胃腸道沙門氏菌屬中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能性(HolmbergS.D.等(1984)DrugresistantSalmonellafromanimalsfedantimicrobials,NewEngl和JournalofMedicine,311，617);3.耐抗生素的微生物選擇。后者可以具有不同類型a)首先，它們可以為致病菌，諸如，例如艱難梭菌(Clostridiumdifficile)，即能夠分泌導(dǎo)致稱作假膜性結(jié)腸炎形式的毒素的菌種(BartlettJ.G.(1997)Clostridiumdifficileinfection:pathophysiologyanddiagnosis,SeminarinGastrointestinalQisease，8，12);b)它們還可以為相對(duì)弱致病性的微生物，但其繁殖可以導(dǎo)致相關(guān)的感染(陰道念珠菌病或大腸桿菌抗性膀胱炎)；c)它們最終可以為非致病性共生抗藥性細(xì)菌，其繁殖和糞便排除會(huì)增加在環(huán)境中的傳播。目前，這些抗性共生菌可以構(gòu)成致病性菌種的抗藥性機(jī)理的重要來(lái)源。在對(duì)人具有致病性的大量菌種朝著多重耐藥性發(fā)展的令人不安的特性方面，目前認(rèn)為這種風(fēng)險(xiǎn)是有重大影響的。由此設(shè)想利用消化道的不同生理參數(shù)的大量策略，目的在于在結(jié)腸中釋放活性組分。這些策略集中在基于下列的藥物遞送系統(tǒng)(1)使用對(duì)pH的變化敏感的聚合物；(2)時(shí)間依賴性藥物釋放形式；(3)可被腸內(nèi)微生物區(qū)系中的細(xì)菌降解的前體藥物或聚合物。有利的是具有可以將活性劑施用于結(jié)腸的另外的藥物遞送裝置。同樣理想的是具有減少口服或非腸道抗生素療法后到達(dá)結(jié)腸的殘留抗生素量的藥物遞送裝置。本發(fā)明提供了這類藥物遞送裝置。發(fā)明概述披露了在結(jié)腸中釋放活性劑的口服藥物遞送裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑為那些使抗生素，諸如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和包含p-內(nèi)酰胺的抗生素的活性劑。合適的活性劑的一個(gè)實(shí)例為酶，諸如P-內(nèi)酰胺酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑為那些特效治療結(jié)腸病癥，諸如潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸直腸癌、克羅恩病、腸易激綜合征和便秘的活性劑?；钚越M分可以為水溶性或脂溶性的。根據(jù)活性劑的不同，藥物遞送裝置可以用于治療或診斷。藥物遞送裝置為與鉤或其它金屬陽(yáng)離子交聯(lián)并且與聚乙烯亞胺形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的果膠珠形式。據(jù)認(rèn)為高交聯(lián)密度的聚乙烯亞胺可使果膠珠穩(wěn)定足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以便可以將大量活性組分直接施用于結(jié)腸。藥物遞送裝置包括陽(yáng)離子鹽，諸如鈣鹽形式的包含活性組分的果膠珠。該果膠通過(guò)聚乙烯亞胺形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。聚乙烯亞胺的分子量為1:0，000-100，000道爾頓，優(yōu)選20，OOO-50，OOO道爾頓。果膠可以初L甲基化或非甲基化和被酰胺化或非酰胺化。可以將果膠珠配制成任何類型的適合于口服遞送的藥物遞送裝置，包括膠嚢、片劑等?？梢酝瑫r(shí)或與其它活性組分依次給予這些藥物遞送裝置。當(dāng)它們包含能夠使抗生素失活的酶時(shí)，可以在包括相應(yīng)抗生素的制劑之前，與之同時(shí)或之后給予它們?？股氐慕o藥方式可以根據(jù)抗生素類型的不同而改變并且可以包括口服或非腸道給藥?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備藥物遞送裝置，包括通過(guò)在果膠溶液中混合活性劑，使果膠與金屬陽(yáng)離子，諸如鈣交聯(lián)形成包嚢活性劑的果膠珠并且使該珠與聚乙烯亞胺溶液形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)活性劑為P-內(nèi)酰胺酶時(shí)，無(wú)論果膠是否被酰胺化，包嚢產(chǎn)率均為50-90%或3-6UI/珠的P-內(nèi)酰胺酶，即以底物節(jié)青霉素表示的活性。附圖簡(jiǎn)述附圖1解釋了具有不同濃度的PEI(0.6;0.7;0.8;0.9和1%(m/v))的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)酰胺化果膠珠的解聚時(shí)間的影響，其中將所述的酰胺化果膠珠置于三種不同介質(zhì)中PBS，0.OIM，pH7.4;pH為6.8±0.1UPSXXTV的腸介質(zhì)；pH為1.1USPXXTV的胃介質(zhì)。附圖2解釋了包含4.4UI/珠比例的p-內(nèi)酰胺酶并且在1%PEI下形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)20分鐘并且在電子掃描顯微鏡下觀察到的珠的結(jié)構(gòu)。附圖3解釋了在體外從按照實(shí)施例1制備的酰胺化網(wǎng)狀果膠珠中釋放p-內(nèi)酰胺酶，其中果膠珠具有0.6和0.7%濃度的PEI并且包含約5UI/珠，將該珠置于腸介質(zhì)USPXXIV中，然后置于結(jié)腸介質(zhì)(HEPES緩沖液pH6+果膠分解酶)中。附圖4解釋了在口服給予小鼠按照實(shí)施例1制備的與PEI形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)并且包含4.4UI/珠的果膠珠后，小鼠糞便中p-內(nèi)酰胺酶活性作為時(shí)間函數(shù)的發(fā)展。附圖5解釋了體內(nèi)給藥后30分鐘包含4.4UI/珠比例的P-內(nèi)酰胺酶的珠的結(jié)構(gòu)。然后該珠位于胃中，其中A和B表示完整的珠且C和D表示切開(kāi)的珠。附圖6解釋了體內(nèi)給藥后2小時(shí)包含4.4UI/珠比例的p-內(nèi)酰胺酶的珠的結(jié)構(gòu)。然后該珠位于小腸中，其中A和B表示完整的珠且C和D表示切開(kāi)的珠。附圖7解釋了體內(nèi)給藥后4小時(shí)包含4.4UI/珠比例的p-內(nèi)酰胺酶的珠的結(jié)構(gòu)。然后該珠位于結(jié)腸中，其中A和B表示完整的珠且C和D表示切開(kāi)的珠。附圖8解釋了果膠珠形式的使用陽(yáng)離子脂質(zhì)(Lipoplexe)或陽(yáng)離子聚合物(Polyplexe)包嚢游離或復(fù)合質(zhì)粒DM。發(fā)明詳述參照下列詳細(xì)描述可以更好地理解本文所述的藥物遞送裝置。I.聚乙烯亞胺-網(wǎng)狀果膠珠本發(fā)明的聚乙烯亞胺-網(wǎng)狀果膠珠由果膠、多價(jià)(即二價(jià)或三價(jià))金屬離子和陽(yáng)離子聚合物制成并且包嚢有一種或多種活性劑。果膠珠在胃介質(zhì)中表現(xiàn)出10小時(shí)以上的穩(wěn)定性并且在腸介質(zhì)USPXXTV中同樣極好，因?yàn)榉€(wěn)定性在7小時(shí)以上，與所用果膠的類型無(wú)關(guān)。相反，非網(wǎng)狀果膠珠的穩(wěn)定性持續(xù)時(shí)間不超過(guò)1小時(shí)。盡管不希望受到特定理論約束，但是認(rèn)為聚乙烯亞胺具有足夠的電荷與重量比，使得它可以使果膠珠達(dá)到最佳的穩(wěn)定性。其它帶電荷的聚合物，諸如聚賴氨酸和脫乙酰殼多糖不能使果膠珠穩(wěn)定到幾乎相同的程度，并且非陽(yáng)離子聚合物也不能使果膠珠充分穩(wěn)定。因此，認(rèn)為聚乙烯亞胺代表了形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，且由此使果膠珠穩(wěn)定的陽(yáng)離子聚合物的最佳選擇。實(shí)施例8中提供了聚乙烯亞胺與其它陽(yáng)離子聚合物的并列比較。果膠果膠為分離自廣泛用于農(nóng)業(yè)食品工業(yè)(作為果醬、冰淇淋等的凝固劑或增稠劑)和制藥學(xué)的優(yōu)良植物的細(xì)胞壁的多糖。它是多分子的并且是多分散性的。其組成根據(jù)來(lái)源、提取條件和環(huán)境因素的不同而改變。果膠主要由P-1，4-(D)-半乳糖醛酸的直鏈組成，有時(shí)散布有鼠李糖單元。半孝L糖醛酸的羧基可以部分酯化成甲基化果膠。根據(jù)其曱基牝度(DM:每IOO個(gè)半乳糖醛酸單元中的甲氧基數(shù)量)區(qū)分兩類果膠-高度甲基化果膠(HM:高甲氧基)，其甲基化度在50-80%之間變^。它略溶于水并且在酸性介質(zhì)(pH<3.6)中或在有糖類存在下形成凝膠；-弱甲基化果膠(LM:低甲氧基)，其曱基化度在25-50%之間變化。比果膠HM更易溶于水，它在有二價(jià)陽(yáng)離子，諸如Ca^離子存在下形成凝膠。實(shí)際上，Ca2+離子在不含半乳糖醛酸的羧化基團(tuán)之間形成"橋"。由此形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)已由Grant等描述，其名為《蛋-盒模型》(GrantG.T-等(1973)Biologicalinteractionsbetweenpolysaccharidesanddivalentcations:theegg-boxmodel,FEBSUtters,32，195)。還存在酰胺化果膠。通過(guò)使用氨處理果膠，可以將某些甲基羧酸酯基(-C00CH3)轉(zhuǎn)化成曱酰胺基(-C0NH2)。這種酰胺化為果膠賦予了新的特性，尤其是對(duì)pH變化更好的耐受性。酰胺化果膠趨向于更耐受pH變化并且還研究了它們以便制成結(jié)腸范圍使用的基質(zhì)片(WakerlyZ.等(1997)Studiesonamidatedpectinsaspotentialcarriersincolonicdrugdelivery,JournalofPharmacyandPharmacology'.49，622)。果膠被來(lái)源于高等植物和各種其中發(fā)現(xiàn)有人結(jié)腸菌群細(xì)菌的微生物(真菌、細(xì)菌...)的酶降解。由微生物區(qū)系產(chǎn)生的酶由一組多糖酶、糖苷酶和酯酶組成。金屬陽(yáng)離子任何多價(jià)(即二價(jià)、三價(jià)等)金屬陽(yáng)離子可以用于交聯(lián)果膠。實(shí)例包括釣、鋅、鋁、鐵等。鈣是優(yōu)選的金屬陽(yáng)離子。聚乙烯亞胺聚乙烯亞胺為結(jié)合某些蛋白質(zhì)的強(qiáng)陽(yáng)離子聚合物并且通常用作免疫學(xué)中的標(biāo)記，以便沉淀和純化酶和脂質(zhì)。它還稱作氮丙啶聚合物；，pamine;epomine;乙撐亞胺聚合物；montrek;PEI;和聚乙蜂亞胺。聚乙烯亞胺的分子量為10,000-100，000道爾頓，優(yōu)選20，000-50，000道爾頓?？梢允顾玫木垡蚁﹣啺返牧孔顑?yōu)化，這取決于所用果膠的分子量和類型。有利的是，聚乙烯亞胺的最佳濃度在于它可提供網(wǎng)狀果膠珠，后者足以穩(wěn)定地在胃腸道中保存下來(lái)，但是在結(jié)腸中不穩(wěn)定而足以被充分降解，以便釋放有效量的活性劑。使用實(shí)施例中的成分的濃度發(fā)現(xiàn)0.8。/。(m/v)為達(dá)到這些目的的聚乙烯亞胺的最佳濃度。例如，當(dāng)由4-10%(m/v)，有利的是4-7%(m/v)的果膠溶液和2-10%(m/v)的氯化鉤溶液制備果膠珠時(shí)，0.8%(m/v)的聚乙烯亞胺(PEI)濃度最佳，而在0.6%PEI(m/v)下，這些珠不足以在胃腸道中充分穩(wěn)定而主要提供在結(jié)腸釋放，并且在1%PEI(m/v)濃度下，這些珠不足以在結(jié)腸中降解以便提供最佳的活性劑遞送。然而，這些珠在較高或較低濃度下仍然可以釋放活性劑，不過(guò)，釋放并非最佳。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用本文所述的教導(dǎo)可以容易地使聚乙烯亞胺的量最優(yōu)化，只要與本文所述的實(shí)施例中所用的相比，存在果膠濃度、果膠類型或所用金屬陽(yáng)離子的濃度或類型的變化?；钚詣┗钚詣┛梢詾榭垢腥舅?，例如抗生素、消炎化合物、抗組胺藥、抗膽堿能藥、抗病毒藥、抗有絲分裂物質(zhì)、肽類、蛋白質(zhì)、基因、反義寡核苷酸、診斷試劑和/或免疫抑制劑或細(xì)菌。可以將活性劑作為粉末、溶液導(dǎo)入藥物遞送裝置或與增溶劑，諸如環(huán)糊精復(fù)合。可以將本文所述的某些活性劑以前體藥物的形式給藥。已經(jīng)針對(duì)各種活性組分(諸如非類固醇和類固醇消炎藥和解痙藥)的結(jié)腸靶向廣泛研究了前體藥物。這些系統(tǒng)基于由結(jié)腸菌群產(chǎn)生的能夠降解前體藥物以便釋放活性組分的活性形式的酶的能力。前體藥物可以基于細(xì)菌偶氮還原酶的作用，以便可以使用本文所述的藥物遞送裝置使活性劑靶向至結(jié)腸，并且可以通過(guò)使前體藥物與細(xì)菌偶氮還原酶反應(yīng)形成活性劑，這提供了確保將藥物施用于結(jié)腸的取重機(jī)制。例如，在PeppercornM.A.等在(1972)Theroleofintestinalbacteriainthemetabolismofsalicylazosulfapyridin，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,181，555和64，240中描述了用于形成這些前體藥物的有代表性的化學(xué)特性。另一種手段由利用細(xì)菌水解酶，諸如糖苷酶和多糖酶組成(FriendD丄(1995)Glycosideprodrugs:novelpharmacotherapyforcolonicdiseases,S.T.P.PharmaSciences,5，70;FriendD.R.等(1984)Acolon—specificdrug—deliverysystembasedondrugglycosidesandtheglycosidasesofcolonicbacteria,JournalofMedicinalChemistry,27,261;FriendD丄等(1985)Drugglycosides:potentialprodrugsforcolon-specificdrugdelivery,JournalofMedicinalChemistry,28，51;和FriendD.R.等(1992)Drugglycosidesinoralcolon-specificdrugdelivery,JournalofControlledRelease,19，109)。例如，由此通過(guò)偶聯(lián)糖類固醇(葡萄糖、半乳糖、纖維二糖、葡聚糖(國(guó)際申請(qǐng)W090/09168))、環(huán)糊精(HirayamaF.等(1996)InvitroevaluationofBiphenylylAceticAcid-beta-Cyclodextrinconjugatesascolon-targetingprodrugs:drugreleasebehaviorinratbiologicalmedia,JournalofPharmacyandPharmacology,48，27)研發(fā)了前體藥物。a)使抗生素失活的活性劑在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑為能夠使抗生素在結(jié)腸中失活的酶。當(dāng)抗生素為P-內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)，可以使用p-內(nèi)酰胺酶。當(dāng)抗生素為大環(huán)內(nèi)酯類或相關(guān)物質(zhì)時(shí)，可以使用能夠使大環(huán)內(nèi)酯類和相關(guān)物質(zhì)失活的酶，諸如紅霉素酯酶。紅霉素酯酶可以是由AndremontA.等((1985)PlasmidmediatedsusceptibilitytointestinalmicrobialantagonismsinEscherichiacoliInfect.Immun.49(3)，751)披露的紅霉素酯酶，將該文獻(xiàn)披露的內(nèi)容引入本文作為參考。當(dāng)批生素為喹諾酮類時(shí)，活性劑可以為使喹諾酮類失活的活性劑。有代表性的活性劑包括ChenY等((1997)MicrobicidalmodelsofsoilmetabolismsbiotransformationsofdanofloxacinJournalofIndustrialMicrobiologyandBiotechnology19，378)披露的那些。b)治療結(jié)腸癌的活性劑當(dāng)將藥物遞送裝置用于治療結(jié)腸癌時(shí)，可以使用任何類型的抗腫瘤藥。例如，抗腫瘤藥可以為抗增殖劑、用于DNA修飾或修復(fù)的活性劑、DNA合成抑制劑、DNA/RNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑、酶活化劑、酶抑制劑、基因調(diào)節(jié)劑、HSP-90抑制劑、微管抑制劑、用于光療的活性劑和療法輔有代表性的抗增殖劑包括N-乙酰基-D-鞘氨醇(C2神經(jīng)酰胺)、齊菜配基、鹽酸小檗堿、二氯亞曱基二膦酸二鈉鹽、loe-布洛芬、布洛芬、HA14-1:、N-己?；?D-鞘氨醇(C6神經(jīng)酰胺)、7b-羥基膽甾醇、25-羥基膽甾醇、貫葉金絲桃素、小白菊內(nèi)酯和雷帕霉素。用于DM修飾和修復(fù)的有代表性的活性劑包括阿非迪霉素、硫酸博來(lái)霉素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)辨酰胺一水合物、環(huán)磷酰胺一水合物IS0PAC⑤、順式-二氯化二氨鉑(II)(順鉑)、七葉亭、美法侖、鹽酸甲氧胺、絲裂霉素C、米托蒽醌二鹽酸鹽、奧沙利鉑和鏈喳霉素。有代表性的DM合成抑制劑包括(土)甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、3-氨基-1，2，4-苯并三溱1,4-二氧化物、氨基蝶呤、胞嘧啶b-D-阿拉伯呋喃糖苷(Ara-C)、胞嘧啶b-D-阿拉伯呋喃糖苷(Ara-C)鹽酸鹽、2-氟腺嘌呤-9-b-D-阿拉伯呋喃糖苷(氟達(dá)拉濱脫-磷酸鹽；F-ara-A)、5-氟-5'-脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶、更昔洛韋、羥基脲、6-巰基嘌呤和6-硫代鳥(niǎo)嘌呤。有代表性的DNA/RM轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑包括放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、5，6-二氯苯并咪唑1-b-D-呋喃核糖苷、鹽酸阿霉素、高三尖杉酯堿和鹽酸依達(dá)比星。有代表牲的酶活化劑和抑制劑包括福斯高林、DL-氨魯米特、apicidin、Bowman-Birk抑制劑、紫鉚因、(S)-(+)-喜樹(shù)堿、姜黃、(-)-魚藤素、(-)-depudecin、?？怂岫辔鳝h(huán)素、依托泊苷、福美坦、福司曲星鈉鹽、hispidin、2-亞氨基-l-咪唑烷乙酸(Cyclocreatine)、oxamflatin、4-苯基丁酸、roscovitine、丙戊酸鈉、曲古抑菌素A、酪氨酸磷酸化抑制劑AG34、酪氨酸磷酸化抑制劑AG879、尿胰蛋白酶抑制劑片段、丙戊酸(2-丙基戊酸)和XK469。有代表性的基因調(diào)節(jié)劑包括5-氮雜-2'-脫氧胞苷、5-氮雜胞苷、膽鈣化醇(維生素D3)、ciglitizone、醋酸環(huán)丙孕酮、15-脫氧-D1214-前列腺素J2;表睪酮、氟他胺、甘草酸銨鹽(甘草皂苷)、4-羥基他莫昔芬、米非司酮、鹽酸普魯卡因酰胺、鹽酸雷洛昔芬、全反式-視黃醛(維生素A醛)、視黃酸(維生素A酸)、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸、視黃酸對(duì)-羥基N-酰苯胺、視黃醇(維生素A)、他莫昔芬、他莫昔芬檸檬酸鹽、十四基硫代乙酸和曲格列酮。有代表性的HSP-90抑制劑包括17-(烯丙氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素和格爾德霉素。有代表性的微管抑制劑包括秋水仙堿、多拉司他汀15、諾考達(dá)唑、紫杉醇、鬼臼毒素、根霉素、長(zhǎng)春堿硫酸鹽、長(zhǎng)春新堿硫酸鹽及長(zhǎng)春地辛硫酸鹽和長(zhǎng)春瑞濱(諾維本)二酒石酸鹽。有代表性的用于進(jìn)行光療的活性劑包括光敏卟啉環(huán)、金絲桃素、5-甲氧補(bǔ)骨脂素、8-甲氧補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂素和熊去氧膽酸。有代表性的用作療法輔助劑的活性劑包括氨磷汀、4-氨基-1，8-萘二甲酰亞胺、布雷菲德菌素A、西咪替丁、磷霉素二鈉鹽、醋酸亮丙瑞林、促性腺素釋放素(LH-RH)乙酸鹽、凝集素、鹽酸罌粟堿、p53抑制素、(-)-東茛菪堿氫溴酸鹽和毒胡蘿卜素。該活性劑還可以為抗-VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)劑，同樣為本領(lǐng)域公知的。幾種抗體目前處于臨床試驗(yàn)中或已經(jīng)被認(rèn)可其通過(guò)抑制VEGF起作用。目前最常用的或用于臨床試驗(yàn)的抗胂瘤藥中的某些包括紫杉醇、多西他賽、他莫昔芬、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、順鉑、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、阿那曲唑、美羅華、曲妥單抗、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、gentuzumab、卡柏、干擾素和阿霉素。最常用的抗腫瘤藥為紫杉醇，可以將其單獨(dú)使用或與其它化療藥物，諸如5-FU、阿霉素、長(zhǎng)春瑞濱、環(huán)磷酰胺和順鉑聯(lián)用?？梢酝ㄟ^(guò)聯(lián)用一種或多種上述化合物提供聯(lián)合療法。c)治療克羅恩病的活性劑存在幾種治療克羅恩病的治療手段。首先用包含美沙拉秦的藥物，即一種有助于控制炎癥的物質(zhì)治療大部分人。柳氮磺吡啶為這些藥物中最常用的。無(wú)法得益于它或不能耐受它的患者可以采用其它包含美沙拉秦的藥物，一般稱作5-ASA活性劑，諸如安薩科、奧沙拉秦或頗得斯安。通常給予皮質(zhì)類固醇控制炎癥。免疫抑制劑也用于治療克羅恩病。最常開(kāi)的藥為6-巰基嘌呤和相關(guān)藥物硫唑嘌呤。免疫抑制劑通過(guò)阻斷促進(jìn)炎癥的免疫反應(yīng)起作用?？梢杂眠@些活性劑的組合，例如皮質(zhì)類固醇與免疫抑制劑的聯(lián)合用藥治療患者。美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了藥物英夫利昔單抗(商品名Remicade)用于治療中度到重度的對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法(美沙拉秦物質(zhì)、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑)無(wú)反應(yīng)的克羅恩病和用于治療開(kāi)放性的引流瘺。英夫利昔單抗為抗腫瘤壞死因子(TNF)物質(zhì)。它和其它抗-TNF活性劑可以用于從結(jié)腸中除去TNF,由此預(yù)防炎癥，而沒(méi)有若將TNF從結(jié)腸外部的血流中除去而產(chǎn)生的副作用。通常還給予止瀉藥，包括地芬諾酯、洛哌丁胺和可待因。d)治療潰瘍性結(jié)腸炎的活性劑用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的活性劑與那些用于治療克羅恩病的活性劑重疊。實(shí)例包括有助于控制炎癥的氨基水楊酸類，即包含5-氨基水楊酸(5-ASA)的藥物，諸如柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、美沙拉秦和巴柳氮。它們還包括皮質(zhì)類固醇，諸如潑尼松和氫化可的松；免疫調(diào)節(jié)劑，諸斧硫唑噪呤和6-巰基嘌呤(6-MP)。環(huán)孢菌素A可以與6-MP或硫唑嘌呤聯(lián)合用于治療活動(dòng)性重度潰瘍性結(jié)腸炎。還可以使用TNFoc、噻唑坑二酉同類或glitazones。e)治療便秘/腸易激綜合征(IBS)的活性劑通常使用下列藥物治療治療與腸易激綜合征相關(guān)的便秘刺激性輕瀉藥；容積性瀉藥，諸如乳果糖和MiraLax;糞便軟化劑(諸如礦物油或多庫(kù)酯鈉)；膨脹劑(諸如歐車前親水膠或麥麩)。諸如Zelnorm(也稱作替加色羅)這類活性劑可以用于治療具有便秘的IBS。另外，已發(fā)現(xiàn)抗膽堿能藥，諸如Bentyl⑧和Levsir^有助于緩解IBS的腸痙攣。f)蛋白質(zhì)和肽類藥物藥物遞送裝置可以用于口服給予蛋白質(zhì)和肽類，否則如果口服給藥，則它們可能被降解，并且它們還可能必須通過(guò)肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。適用于本發(fā)明的蛋白質(zhì)和肽類藥物的實(shí)例包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)肽類，包括，但不限于ACTH，人；ACTH1-10;ACTH1-13，人；ACTH1-16，人；ACTH1-17;ACTH1-24，人；ACTH4-10;ACTH4-11;ACTH6-24;ACTH7-38，人；ACTH18-39,人；ACTH，大鼠；ACTH12-39，大鼠；P-促細(xì)胞激素(ACTH22-39);生物素基-ACTH1-24，人；生物素基-ACTH7-38，人；皮質(zhì)抑制素，人；皮質(zhì)抑制素，兔；[Met(02)4，Dlys8，Phe9]ACTH4-9，人；[Met(0)4,DLys8，Phe9]ACTH4-9，人；N-乙?；珹CTH1-17，人；和依比拉肽；腎髓質(zhì)素肽類，包括，但不限于腎髓質(zhì)素、腎髓質(zhì)素1-52，人；腎髓質(zhì)素1-12，人；腎髓質(zhì)素13-52，人；腎髓質(zhì)素22-52，人；前-腎髓質(zhì)素45-92，人；前-腎髓質(zhì)素153-185,人；腎髄質(zhì)素1-52，豬；前-腎髓質(zhì)素(N-20),豬；腎髓質(zhì)素1-50，大鼠；腎髓質(zhì)素11-50，大鼠；和proAM-N20(前腎髓質(zhì)素N-末端20肽)，大鼠。抑咽側(cè)體神經(jīng)肽類，包括，但不限于抑咽側(cè)體神經(jīng)肽I;抑咽側(cè)體神經(jīng)肽II;抑咽側(cè)體神經(jīng)肽III;和抑咽側(cè)體神經(jīng)肽IV。支鏈淀粉肽類，包括，但不限于乙?；?支鏈淀粉8-37，人；乙?；ф湹矸?-37，大鼠；AC187支鏈淀粉拮抗劑；AC253支鏈淀粉拮抗劑；AC625支鏈淀粉拮抗劑；支鏈淀粉8-37，人；支鏈淀粉(IAPP)，貓；支鏈淀粉(胰島素瘤或胰島淀粉樣多肽(IAPP));支鏈淀粉酰胺，人；支鏈淀粉l-13(糖尿病相關(guān)肽1-13)，人；支鏈淀粉20-29(IAPP20-29)，人；AC625支鏈淀粉拮抗劑；支鏈淀粉8-37，人；支鏈淀粉(LAPP)，貓；支鏈淀粉，大鼠；支鏈淀粉8-37，大鼠；生物素基-支鏈淀粉，大鼠；和生物素基-支鏈淀粉酰胺，人。淀粉狀蛋白P-蛋白片段肽類，包括，但不限于阿爾茨海默病P-蛋白12-28(SP17);淀粉狀蛋白P-蛋白25-35;淀粉狀蛋白P/A4-蛋白前體328-332;淀粉狀蛋白P/A4-蛋白前體(APP)319-335;淀粉狀蛋白p-蛋白前體1-43;淀粉狀蛋白P-蛋白前體1-42;淀粉狀蛋白P-蛋白1-40;淀粉狀蛋白p-蛋白10-20;淀粉狀蛋白p-蛋白22-35;阿爾茨海默病p-蛋白(SP28);p-淀粉狀蛋白肽1-42，大鼠；P-淀粉狀蛋白肽l-40，大鼠；p-淀粉狀蛋白1-11;P-淀粉狀蛋白31-35;P-淀粉狀蛋白32-35;p-淀粉狀蛋白35-25;p-淀粉狀蛋白/A4蛋白前體96-110;p-淀粉狀蛋白前體蛋白657-676;p-淀粉狀蛋白1-38;[Gln11]-阿爾茨海默病p-蛋白；〖Gln"]十蛋白1-40;[Gln22]-P-蛋白6-40;阿爾茨海默病淀粉狀蛋白的非-Ap成分(MC);P3，(A卩17-40)阿爾茨海默病淀粉狀蛋白P-肽；和SAP(血清淀粉狀蛋白P成分)194-204。血管緊張素肽類，包括，但不限于A-779;Ala-Pro-Gly-血管緊張素II;[He3，VaH-血管緊張素II;血管緊張素III抗肽；血管生成素片段108-122;血管生成素片段108-123;血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血管緊張素I,人;血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶底物；血管緊張素11-7，人；血管肽素；血管緊張素II，人；血管緊張素II抗肽；血管緊張素II1-4，人；血管緊張素II3-8，人；血管緊張素II4-8，人；血管緊張素II5-8，人；血管緊張素ni([脫-Asp']-血管緊張素11)，人；血管緊張素III抑制劑([Ile']-血管緊張素III);血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Neothunnusmacropterus);[Asn1，Val5〗-血管緊張素I，美洲鮫餹；[Asn1，Val5，Asn9]-血管緊張素I，鮭；[Asn1，Val5，Gly9]-車管緊張素I，鰻魚；[Asn1，Val5]-血管緊張素I1-7，鰻魚，美洲鮫鱅，鮭；[Asn1，Val5]-血管緊張素II;生物素基-血管緊張素I，人；生物素基-血管緊張素II，人；生物素基-Ala-Ala-AIa-血管緊張素II;[脫-Asp1-血管緊張素I，人；[對(duì)-氨基苯丙氨酸1-血管緊張素II;腎素底物(血管緊張素原1-13)，人；前血管緊張素原1-14(腎素底物十四肽)，人；腎素底物十四肽(血管緊張素原1-14)，豬；[Sar1]-血管緊張素II，[Sa一]-血管緊張素II1-7酰胺；[Sar1，Ala1-血管緊張素II;[Sar1，1168]-血管緊張素II;[Sar1，Th]-血管緊張素II;[Sar1，Tyr(Me)4]-血管緊張素II(Sarmesin);[Sar1，Val5，Ala8]-血管緊張素II;[Sar1，Ile7]-血管緊張素III;合成十四肽腎素底物-(2號(hào))；[VaH-血管緊張素III;[Val5]-血管緊張素II;[Val"-血管緊張素I，人；[Val1-血管緊張素I;[Val5，Asn9]_血管緊張素I，牛蛙；和[Val5,Ser9]-血管緊張素I，家禽。抗生素肽類，包括，但不限于Ac-SQNY;牛白細(xì)胞抗菌肽，牛；CAP37(20-44);曱酯基羰基-DPro-DPhe-0Bzl;CD36肽P139-155;CD36肽P93-110;殺菌肽A-蜂毒肽雜合肽[CA(1-7)M(2-9)NH2];殺菌肽B，游離酸；CYS(Bzl)84CD片段81-92;防衛(wèi)素(人)HNP-2;蛙皮抗菌肽；免疫刺激肽，人；乳鐵蛋白，牛(BLFC);和爪蟾抗菌肽間隔區(qū)?？梢砸鸺訌?qiáng)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫反應(yīng)和或?qū)е聦?duì)疾病和/或致病因子的有效免疫反應(yīng)的抗原性多肽類包括，但不限于腺病毒；炭疽；百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussus);肉毒中毒；牛鼻氣管炎；粘膜炎布蘭漢氏球菌(Branhamellacatarrhalis);犬肝炎；犬瘟熱；衣原體；霍亂；球孢子菌??；牛痘；巨細(xì)胞病毒；登革熱；登革熱弓形體病；白喉；腦炎；腸毒性大腸桿菌；EB病毒；馬腦炎；馬傳染性貧血；馬流感；馬肺炎；馬鼻病毒；大腸埃希氏桿菌；貓白血?。稽S病毒；球蛋白；流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)b型'，流感嗜血菌；百曰咳嗜血桿菌(Haemophiluspertussis);幽門螺桿菌(Helicobacterpylon)，嗜血軒菌屬(hemophilus);肝炎；甲型肝炎；乙型肝炎；丙型肝炎；皰滲病毒；HIV;HIV-1病毒；HIV-2病毒；HTLV;流感；日本腦炎；克雷伯氏菌屬(Klebsiellae)的菌種；侵肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila);利什曼原蟲；麻風(fēng)?。蝗R姆?。话V疾免疫原；麻滲；腦膜炎；腦膜炎球菌；腦膜炎球菌多糖A型；腦膜炎球菌多糖C類；腮腺炎；腮腺炎病毒；分枝桿菌；結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis);奈瑟氏球菌屬(Neisseria);淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhea);腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)，纟帛羊藍(lán)舌；綿羊腦炎；乳頭瘤；副流感；副粘病毒；百日咳；鼠疫；肺炎球菌；間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎；脊髓灰質(zhì)炎病毒；變形桿菌屬(Proteus)的菌種；銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa);狂犬??；呼吸合胞病毒；輪狀病毒；風(fēng)滲；沙門氏菌屬(Salmonellae);血吸蟲病；志賀氏菌屬(Shigellae);猿免疫缺陷病毒；天花；金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus);葡萄球菌屬(Staphylococcus)的菌種；肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae);酉良腺鏈-求菌(Streptococcuspyogenes);鏈球菌屬(Streptococcus)的菌種；豬流感；破傷風(fēng)；徹白密螺旋體(Treponemapallidum);傷寒；牛痘；水痘帶狀皰滲病毒；和霍亂弧菌(Vibriocholerae)。抗微生物肽類，包括，但不限于蟾蜍苷元(buforin)I;蟾蜍苷元II5殺菌肽A5殺菌肽B5殺菌肽Pl，豬jgaegurin2(Ranarugosa)5gaegurin5(Ranarugosa)5indolicidin5內(nèi)源性抗生物多肽(protegrin)-(PG)-1;爪蟾抗菌肽1;和爪蟾抗菌肽2;和T-22[Tyr512，Lys7]-poly-phemusinII肽。編程性細(xì)胞死亡相關(guān)肽類，包括，但不限于阿爾茨海默病P-蛋白(SP28);鉤蛋白酶抑制劑肽；胱天蛋白酶-l抑制劑V;胱天蛋白酶-3底物IV;胱天蛋白酶-1抑制劑I，細(xì)胞滲透性；胱天蛋白酶-1抑制劑VI;胱天蛋白酶-3底物III，熒光性；胱天蛋白酶-1底物V,熒光性；胱天蛋白酶-3抑制劑I，細(xì)胞滲透性；胱天蛋白酶-6ICE抑制劑III;[脫-Ac，生物素]-ICE抑制劑III;IL-IB轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑II;IL-IB轉(zhuǎn)化酶(ICE)底物IV;MDL28170;和MG-132。心房鈉尿肽類，包括，但不限于a-ANP(cc-chANP)，小雞；anantin;ANP1-11，大鼠；ANP8-30，蛙；ANP11-30，蛙；ANP-21(fANP-21)，蛙；ANP-24(fANP-24)，蛙；ANP-30，蛙；ANP片段5-28，人，犬；ANP-7-23，人；ANP片段7-28，人，犬；oc-心房鈉尿多肽1-28，人，犬；A71915，大鼠；心房鈉尿肽8-33，大鼠；心房鈉尿多肽3-28，人；心房鈉尿多肽4-28，人，犬；心房鈉尿多肽5-27;人；心房鈉尿肽(ANP)，鰻魚；心鈉素I，大鼠，兔，小鼠；心鈉素II，大鼠，兔，小鼠；心鈉素III，大鼠，兔，小鼠；心房鈉尿肽(rANF)，大鼠，心耳肽A(大鼠ANF126-149);心耳肽B(大鼠ANF126-150);P-ANP(1-28，二聚體，反向平行)；P-rANF17-48;生物素基-a-ANP1-28，人，犬；生物素基-心房鈉尿肽(生物素基-rANF)，大鼠；心舒血管素1-16，人；C-ANF4-23，大鼠；脫-[Cys1。5，Cysm]-心房鈉尿肽104-126,大鼠；[Met(0)12]ANP1-28，人；[Mpr7，DAla9]ANP7-28，酰胺，大鼠；前ANF原104-116，人；前ANF原26-55(ANF原1-30)，人；前ANF原56-92(ANF原31-67)，人；前ANF原104-123，人；[Tyr。]-心鈉素I，大鼠，兔，小鼠；[Tyr。]-心鈉素II，大鼠，兔，小鼠；[Tyr。]-前ANF原104-123，人；尿擴(kuò)張肽(CDD/ANP95-126);心室利尿鈉肽(VNP)，鰻魚；和心室利尿鈉肽(VNP):虹鱒魚。袋細(xì)胞(bagcell)肽類，包括，但不限于ot袋細(xì)胞肽；ot袋細(xì)胞肽l-9;a袋細(xì)胞肽l-8;a袋細(xì)胞肽l-7;p-袋細(xì)胞因子；和y-袋細(xì)胞因子；鈴蟾肽類，包括，但不限于ot-sl酪蛋白101-123(牛乳)；生物素基-鈴蟾肽；鈴蟾肽8-14;鈴蟾肽；[Leu"-psi(CH2NH)Leu"]-鈴蟾肽；[D-Phe6，脫-Met"]-鈴蟾肽6-14乙酰胺；[DPhe12]鈴蟾肽；〖DPhe"，Leu"]-鈴蟾肽；[Tyr1-鈴蟾肽；和[Tyr4，DPhe12]-鈴蟾肽。骨GLA肽類(BGP),包括，但不限于骨GLA蛋白；骨GLA蛋白45-49;[Glu"，GU"'"]-骨鋦蛋白1-49，人；myclopeptide-2(MP-2J;骨釣蛋白1-49，人；骨釣蛋白37-49，人；和[Tyr38，Phe42'46]骨GLA蛋白38-49,人。緩激肽類，包括，但不限于[Ala26，脫-Pro1-緩激肽；緩激肽；緩激肽(Bowfm.Gar);緩激肽增強(qiáng)肽；緩激肽1-3;緩激肽1-5;緩激肽1-6;緩激肽1-7;緩激肽2-7;緩激肽2-9;[Dphe1緩激肽；[脫-Arg9]-緩激肽；[脫-Arg1。]-Lys-緩激肽([脫-Arg1。]-血管舒張素)；〖D-N-Me-Phe']-緩激肽；[脫-Arg9，Leu8]-緩激肽；Lys-緩激肽(血管舒張素);Lys-[脫-Arg9，Leus]-緩激肽([脫-Arg10，Leu9]-血管舒張素);[Lys°-Hyp3]-緩激肽；卵激肽(ovokinin);[Lys°，Ala1-緩激肽；Met-Lys-緩激肽；肽K12緩激肽增強(qiáng)肽；[(pCl)Phe5'8]-緩激肽；T-激肽(Ile-Ser-緩激肽)；[Thy5'8,D-Phe7]-緩激肽；[Tyr°]-緩激肽；[Tyr5]-緩激肽；[Tyr1-緩激肽；和激肽釋放酶。腦鈉肽類(BNP)，包括，但不限于BNP32，犬；BNP樣肽，鰻魚；BNP-32,人；BNP-45,小鼠；BNP-26，豬；BNP-32，豬；生物素基-BNP-32，豬；BNP-32，大鼠；生物素基-BNP-32，大鼠；BNP-45(BNP51-95，5K心鈉肽)，大鼠；和[Tyr。]-BNP1-32，人。C-肽類，包括，但不限于C-肽；和[Tyr']-C-肽，人。C型鈉肽類(CNP)，包括，但不限于C-型鈉肽，小雞；C-型鈉肽-22(CNP-22)，豬，大鼠，人；C-型鈉肽-53(CNP-53)，人；C-型鈉肽-53(CNP-53)，豬，大鼠；C-型鈉肽-53(豬，大鼠)l-29(CNP-531-29);前-CNP原1-27，大鼠；前-CNP原30-50，豬，大鼠；vasonatrin肽(VNP);和[Tyr。]-C-型鈉肽-22([Tyr。]-CNP-22)。降鈣素肽類，包括，但不限于生物素基-降鈣素，人；生物素基-降4丐素，大鼠；生物素基-降鉀素，鮭；降^5素，小雞；降鈣素，鰻魚；降鉤素，人；降釣素，豬；降鉤素，大鼠；降鉤素，鮭；降鈣素l-7，人；降鉀素8-32，鮭；鈣抑肽(PDN-21)(C-前降鈣素)；或N-proCT(氨基末端的前降鈣素裂解肽)，人。降鈣素基因相關(guān)肽類(CGRP)，包括，但限于乙?；?a-CGRP19-37，人；oc-CGRP19-37，人；oc-CGRP23-37，人；生物素基-CGRP，人；生物素基-CGRPII，人；生物素基-CGRP，大鼠；P-CGRP，大鼠；生物素基-p-CGRP，大鼠；CGRP，大鼠；CGRP，人；降鈣素C-末端相鄰肽；CGRP1-19，人；CGRP20-37，人；CGRP8-37，人；CGRPII，人；(GRP，大鼠；CGRP8-37，大鼠；CGRP29-37，大鼠；CGRP30-37,大鼠；CGRP31-37，大鼠；CGRP32-37，大鼠；CGRP33-37，大鼠；CGRP31-37，大鼠；([Cys(Acm)2'7]-CGRP;依降鈣素；[Tyr。]-CGRP，人；[Tyr°]-CGRPII，人；[Tyr。]-CGRP28-37,大鼠；[Tyr。]-CGRP，大鼠；和[Tyr"]-CGRP22-37，大鼠。CART肽類，包括，但不限于CART，人；CART55-102，人；CART，大鼠；和CART55-102，大鼠。酪啡肽肽類，包括，但不限于P-酪啡肽，人；p-酪啡肽1-3;.p-酪啡肽l-3，酰胺；P-酪啡肽，牛；p-酪啡肽l-4,牛；p-酪啡肽l-5，牛；p-酪啡肽l-5，酰胺，牛；P-酪啡肽1-6，牛；[DAla2]-P-酪啡肽l-3，酰胺，牛；[DAla2，Hyp4,Tyr5]-(3-酪啡肽1-5，酰胺；[DAla2，DPro4，Tyr5]-P-酪啡肽1-5，酰胺；[DAla2，Tyr5]-p-酪啡肽1-5,酰胺，牛；[DAla"，Tyr5]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，(pCl)Phe"-p-酪啡肽，酰胺，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-4，酰胺，牛；[DAla2]-p-酪啡肽1-5，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，Met5]-p-酪啡肽l-5，牛；[DPro2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla1-p-酪啡肽1-6，牛；[DPro2]-P-酪啡肽1-4，酰胺；[脫-Tyr1]-P-酪啡肽，牛；[DAla2，Tyr5]-p-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，(pCl)Phel-p-酪啡肽，酰胺，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-4，酰胺，牛；[DAla2]-p-酪啡肽1-5，牛；[DAla2]-P-酪啡肽1-5，酰胺，牛；[DAla2，Met5]-p-酪啡肽1-5，牛；[DPro2]-P-酪啡肽卜5，酰胺，牛；[DAla2]-p-酪啡肽1-6,牛；[DPro2]-P-酪啡肽1-4，酰胺；[脫-Tyr1]-p-酪啡肽，牛；和[Val3]-P-酪啡肽1-4，酰胺，牛。趨化肽類，包括，但不限于防衛(wèi)素l(人)HNP-1(人中性白細(xì)胞肽-l);和N-甲酰基-Met-Leu-Phe?？s膽嚢素(CCK)肽類，包括，但不限于蛙皮素；縮膽嚢素；縮膽囊素-促胰酶素；CCK-33，人；縮膽嚢素八肽1-4(未硫酸化)(CCK26-29，未硫酸化)；縮膽嚢素八肽(CCK26-33);縮膽嚢素八肽(未硫酸化)(CCK26-33，未硫酸化)；縮膽嚢素七肽(CCK27-33);縮膽嚢素四肽(CCK30-33);CCK-33，豬；CR1409，縮膽嚢素拮抗劑；CCK側(cè)翼肽(未硫酸化；N-乙?；s膽嚢素，.CCK26-30，硫酸化；N-乙酰基縮膽嚢素，CCK26-31，硫酸化；N-乙?；s膽嚢素，CCK26-31，未硫酸化；前CCK原片段V-9-M;和丙谷胺。集落刺激因子肽類，包括，但不限于集落刺激因子(CSF);GMCSF;MCSF;和G-CSF。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)肽類，包括，但不限于astressin;ot-螺旋CRF12-41;生物素基-CRF，綿羊；生物素基-CRF，人，大鼠；CRF，牛；CRF，人，大鼠；CRF,綿羊；CRF，豬；[Cys21]-CRF，人，大鼠；CRF拮抗劑(oc-螺旋CRF9-41);CRF6-33，人，大鼠；[DPro5]-CRF，人，大鼠；[D-Phe12,Nle21'38〗-CRF12-41，人，大鼠；嗜酸細(xì)胞趨化肽；[Met(0)21]-CRF，綿羊；[Nie21，Tyr32]-CRF，綿羊；前CRF原125-151，人；蛙皮降壓肽，蛙；[Tyr。]-CRF，人，大鼠；[Tyr?！?CRF，綿羊;[Tyr?！?CRF34-41，綿羊;[Tyr。〗-尿皮質(zhì)素(urocortin);尿皮質(zhì)素酰胺，人；尿皮質(zhì)素，大鼠；硬骨魚緊張肽I(Catostomuscommersoni);硬骨魚緊張肽II;和硬骨魚緊張肽II(Ranaridibunda)。抑皮質(zhì)素(Cortistatin)肽類，包括，但不限于抑皮質(zhì)素29;抑皮質(zhì)素29(1-13);[Tyr。]-抑皮質(zhì)素29;抑皮質(zhì)素原28-47;和抑皮質(zhì)素原51-81。細(xì)胞因子肽類，包括，但不限于肺瘤壞死因子；和腫瘤壞死因子-p(，-P)。皮啡肽肽類，包括，但不限于皮啡肽和皮啡肽類似物1-4。強(qiáng)啡肽肽類，包括，但不限于大強(qiáng)啡肽(前強(qiáng)啡肽209-240)，豬；生物素基-強(qiáng)啡肽A(生物素基-前強(qiáng)啡肽209-225);[DAla2，DArg6-強(qiáng)啡肽Al-13，豬；[D-Ala2]-強(qiáng)啡肽A，豬；[D-Ala2]強(qiáng)啡肽A酰胺，豬；[D-Ala2]-強(qiáng)啡肽Al-13,酰胺，豬；[D-Ala2]-強(qiáng)啡肽A1-9，豬；[DArg6]-強(qiáng)啡肽A1-13，豬；[DArg8]-強(qiáng)啡肽A1-13，豬；[脫-Tyr1]-強(qiáng)啡肽Al-8;[D-Pro"]-強(qiáng)啡肽A1-11，豬；強(qiáng)啡肽A酰胺，豬；強(qiáng)啡肽A1-6，豬；強(qiáng)啡肽A1-7，豬；強(qiáng)啡肽A1-8，豬；強(qiáng)啡肽A1-9，豬；強(qiáng)啡肽A1-10，豬；強(qiáng)啡肽A1-10酰胺，豬；強(qiáng)啡肽Al-ll，豬；強(qiáng)啡肽Al-12，豬；強(qiáng)啡肽A1-13，豬；強(qiáng)啡肽A1-13酰胺，豬；DAKLI(強(qiáng)啡肽A-類似物K配體)；DAKLI-生物素([Arg1113]-強(qiáng)啡肽A(l-13)-Gly-NH(CH2)5NH-生物素)；強(qiáng)啡肽A2-17，豬；強(qiáng)啡肽2-17，酰胺，豬；強(qiáng)啡肽A2-12，豬；強(qiáng)啡肽A3-17，酰胺，豬；強(qiáng)啡肽A3-8，豬；強(qiáng)啡肽A3-13，豬；強(qiáng)啡肽A3-17，豬；強(qiáng)啡肽A7-17，豬；強(qiáng)啡肽A8-17，豬；強(qiáng)啡肽A6-17，豬；強(qiáng)啡肽A13-17，豬；強(qiáng)啡肽A(前強(qiáng)啡肽209-225),豬；強(qiáng)啡肽B1-9;[MeTyr1，MeArg7，D-Leu8〗-強(qiáng)啡肽1-8乙酰胺；[(nMe)Tyr1]強(qiáng)啡肽A1-13,酰胺，豬；[Phe7]-強(qiáng)啡肽A1-7，豬；[PheJ-強(qiáng)啡肽A1-7，酰胺，豬；和前強(qiáng)啡肽228-256(強(qiáng)啡肽B29)(le圃rphin)，豬。內(nèi)啡肽肽類，包括，但不限于a-新-內(nèi)啡肽，豬；p-新-內(nèi)啡肽；Ac-p-內(nèi)啡肽，駱駝，牛，綿羊；Ac-p-內(nèi)啡肽1-27，駱駝，牛，綿羊；Ac-p-內(nèi)啡肽，人；Ac-P-內(nèi)啡肽1-26，人；Ac-P-內(nèi)啡肽1-27，人；Ac-y-內(nèi)啡肽(Ac-p-促脂解素61-77);乙?；?oc-內(nèi)啡肽；a-內(nèi)啡肽(0-促脂解素61-76);oc-新-內(nèi)啡肽類似物；a-新-內(nèi)啡肽1-7;[Arg8]-ot-新-內(nèi)啡肽1-8;P-內(nèi)啡肽(p-促脂解素61-91),駱駝，牛，綿羊；P-內(nèi)啡肽l-27，駱駝，牛，羊；p-內(nèi)啡肽，馬；P-內(nèi)啡肽(p-促脂解素61-91),人；P-內(nèi)啡肽(l-5)+(16-31)，人；P-內(nèi)啡肽l-26，人；0-內(nèi)啡肽1-27，人；P-內(nèi)啡肽6-31，人；P-內(nèi)啡肽18-31，人；p-內(nèi)啡肽，豬；p-內(nèi)啡肽，大鼠；P-促脂解素I-IO，豬；p-促脂解素60-65;^-促脂解素6I-64;p-促脂解素61-69;p-促脂解素88-91;生物素基-P-內(nèi)啡肽(生物素基-P-促脂解素61-91);生物胞素-p-內(nèi)啡肽，人；y-內(nèi)啡肽(p-促脂解素61-77);[DAla2]-a-新-內(nèi)啡肽1-2，酰胺；[DAla2]-0_促脂解素61-69;[DAla2]-y-內(nèi)啡肽；[脫-Tyr1]-p-內(nèi)啡肽，人；[脫-Tyr1]-y-內(nèi)啡肽(P-促脂解素62-77);[Leu5]-P-內(nèi)啡肽，駱駝，牛，綿羊；[Met-5，Lys1-a-新-內(nèi)啡肽1-6;[Met5,Lys6'7]-a-新-內(nèi)啡肽!'-7;和[Met5，Lys6，Arg']-a-新-內(nèi)啡肽l-7。內(nèi)皮縮血管肽肽類，包括，但不限于內(nèi)皮縮血管肽-l(ET-I);內(nèi)皮縮血管肽-1[生物素-Lys9];內(nèi)皮縮血管肽-l(l-15).人；內(nèi)皮縮血管肽-l(l-15)，酰胺，人；Ac-內(nèi)皮縮血管肽-l(16-21)，人；Ac-[DTrp"]-內(nèi)皮縮血管肽-l(16-21)，人；[Ala311]-內(nèi)皮縮血管肽-l;[Dprl，Asp15]-內(nèi)皮縮血管肽-l;[Ala2]-內(nèi)皮縮血管肽-3，人；[Ala"]-內(nèi)皮縮血管肽-l，人；[Asn's]-內(nèi)皮縮血管肽-1，人；[Res-701-l]-內(nèi)皮縮血管肽B受體拮抗劑;Suc-[Glu9，人1&1115]-內(nèi)皮縮血管肽-1(8-21)，IRL-1620;內(nèi)皮縮血管肽-C-末端六肽；[D-Val22]-大內(nèi)皮縮血管肽-1(16-38)，人；內(nèi)皮縮血管肽-2(ET-2)，人，犬；內(nèi)皮縮血管肽-3(ET-3)，人，大鼠，豬，兔；生物素基-內(nèi)皮縮血管肽-3(生物素基-ET-3);前內(nèi)皮縮血管肽原-l(94-109)，豬；BQ-518;BQ-610;BQ-788;內(nèi)皮依賴性松弛拮抗劑；FR139317;IRL-1038;JKC-301;JKC-302;PD-145065;PD142893;角蝽毒素S6a(atractaspisengaddensis);角煃毒素S6b(atractaspisengaddensis);角螋毒素S6c(atractaspisengaddensis);[Lys4]-角螋毒素S6c;角蝽毒素S6d;大內(nèi)皮縮血管肽-1，人；生物素基-大內(nèi)皮縮血管肽-1，人；大內(nèi)皮縮血管肽-1(1-39)，豬；大內(nèi)皮縮血管肽-3(22-41)，酰胺，人；大內(nèi)皮縮血管肽-1(22-39)，大鼠；大內(nèi)皮縮血管肽-1(1-39)，牛；大內(nèi)皮縮血管肽-1(22-39)，牛；大內(nèi)皮縮血管肽-1(19-38)，人；大內(nèi)皮縮血管肽-l(22-38)，人；大內(nèi)皮縮血管肽-2，人；大內(nèi)皮縮血管肽-2(22-37)，人；大內(nèi)皮縮血管肽-3，人；大內(nèi)皮縮血管肽-1，豬；大內(nèi)皮縮血管肽-l(22-39)(前內(nèi)皮縮血管肽原-l(74—l));大內(nèi)皮縮血管肽-1，大鼠；大內(nèi)皮縮血管肽-2(1-38),人；大內(nèi)皮縮血管肽-2(22-38)，人；大內(nèi)皮縮血管肽-3，大鼠；生物素基-大內(nèi)皮縮血管肽-1，人；和[Ty"]-前內(nèi)皮縮血管肽原(110-130)，酰胺，人。ETa受體拮抗劑肽類，包括，但不限于[BQ-123];[BE18257B];[BE-18257A]/[W-7338A];[BQ-485];FR139317;PD-151242;和TTA-386。ETb受體拮抗劑肽類，包括，但不限于[BQ-3020];[RES-"701-3];和[IRL-1720]。腦啡肽肽類，包括，但不限于adrenorphin，游離酸；amidorphin(腦啡肽原A(104-129)-NH2),牛；BAM-12P(牛腎上腺髓質(zhì)十二肽)；BAM-22P(牛腎上腺髓質(zhì)二十二肽)；苯甲?；?Phe-Ala-Arg;腦啡肽；[D-Ala2，D-Leu5]-腦啡肽；[D-Ala2，D-Met1-腦啡肽;[DAla2]-Leu-腦啡肽，酰胺；[DAla2，Leu5，Arg6]-腦啡肽；[脫-Tyr^Dpen2'5]-腦啡肽；[脫-Tyr1，DPen2，Pen5]-腦啡肽；[脫-丁71"1]-1^11-腦啡肽；[D-Pen"]-腦啡肽；[DPen2，Pen5]-腦啡肽；腦啡肽酶底物；[D-Pen2，pCI-Phe4，D-Pen1-腦啡肽;Leu-腦啡肽;Leu-腦啡肽，酰胺；生物素基-Leu-腦啡肽；[D-Ala2]-Leu-腦啡肽；[D-Ser2]-Leu-腦啡肽-Thr(5-受體肽)(DSLET);[D-Thr2]-Leu-腦啡肽-Thr(DTLET);[Lys6]-Leu-腦啡肽；[Met5,Arg6]-腦啡肽；[Met5,Arg6]-腦啡肽-Arg;[Met5,Arg6,Phe7]-腦啡肽，酰胺；Met-腦啡肽；生物素基-Met-腦啡肽；[D-Ala2]-Met-腦啡肽；[D-Ala2]-Met-腦叫^狀，醜胺；Met—腦叫^狀一Arg—Phe;Met—腦叫》狀，醜胺；[Ala2]—Met—腦啡肽，酰胺；[DMet"，Pro1-腦啡肽，酰胺；[DTrp2]-Met-腦啡肽，酰胺，metorphinamide(adrenorphin);肽B,牛；3200道爾頓的腎上腺肽E，牛；肽F，牛；前腦啡肽原B186-204，人；spinorphin，牛；和thiorphan(D，L，3-巰基-2-千基丙?；?甘氨酸)。纖連蛋白肽類，包括，但不限于血小板因子-4(58-70)，人；鋸鱗血抑肽(Echiscarinatus);E，P，L選擇蛋白保守區(qū)；纖連蛋白類似物；纖連蛋白結(jié)合蛋白；血纖肽A，人；[Tyr。]-血纖肽A，人；血纖肽B，人；[Glu1-血纖肽B，人；[Tyr15]-血纖肽B，人；24-42的血纖蛋白原P-鏈片段；血纖蛋白原結(jié)合抑制劑肽；纖連蛋白相關(guān)肽(膠原蛋白結(jié)合片段)；纖維蛋白溶解抑制因子；FN-C/H-1(纖連蛋白肝素結(jié)合片段)；FN-C/H-V(纖連蛋白肝素結(jié)合片段)；肝素結(jié)合肽；層粘連蛋白五肽，酰胺；Leu-Asp-Val-NH2(LDV-NH2)，人，牛，大鼠，小雞；壞死血纖蛋白(necrofibrin)，人；壞死血纖蛋白，大鼠；和血小板膜糖蛋白IIB肽296-306。甘丙肽肽類，包括，但不限于甘丙肽，人；甘丙肽l-19，人；前甘丙肽原1-30，人；前甘丙肽原65-88，人；前甘丙肽原89-123，人；甘丙肽，豬；甘丙肽1-16，豬，大鼠；甘丙肽，大鼠；生物素基-甘丙肽，大鼠；前甘丙肽原28-67,大鼠；甘丙肽1-13-緩激肽2-9，酰膦；M40，甘丙肽1-13-Pro-Pro-(Ala-Leu)2-Ala-酰胺；C7,甘丙肽l-13-spantide-酰胺；GMAP1-41，酰胺；GMAP16-41，酰胺；GMAP25-41，酰胺；galantide;和腸-膽褶蛙肽。胃泌素肽類，包括，但不限于胃泌素，小雞；胃抑制肽(GIP)，人；胃泌素I，人；生物素基-胃泌素I，人；大胃泌素-1，人；胃泌素釋放肽，人；胃泌素釋放肽1-16，人；腸抑胃肽(GIP)，豬；胃泌素釋放肽，豬；生物素基-胃泌素釋放肽，豬；胃泌素釋放肽14-27，豬，人；小胃泌素，大鼠；五胃泌素；腸抑胃肽1-30，豬；腸抑胃肽1-30，酰胺，豬；[Ty]-腸抑胃肽23-42，人；和腸抑胃肽，大鼠。胰高血糖素肽類，包括，但不限于[脫-His^Glu1-胰高血糖素，延伸素(extendin)-4，胰高血糖素，人；生物素基-胰高血糖素，人；胰高血糖素19-29，人；胰高血糖素22-29，人；延伸素-His1-[Glu9〗-胰高血糖素，酰胺；胰高血糖素樣肽l，酰胺(前胰高血糖素原72-107，酰胺)；胰高血糖素樣肽l(前胰高血糖素原72-108)，人；胰高血糖素樣肽1(7-36)(前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素樣肽I1，大鼠；生物素基-胰高血糖素樣肽-1(7-36)(生物素基-前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素樣肽2(前胰高血糖素原126-159)，人；泌酸調(diào)節(jié)肽/胰高血糖素37;和纈酪肽(肽VQY)，豬。Gn-RH相關(guān)肽類(GAP)，包括，但不限于Gn-RH相關(guān)肽25-53，人；Gn-RH相關(guān)肽1-24，人；Gn-RH相關(guān)肽1-13，人；Gn-RH相關(guān)肽1-13,大鼠；促性腺素釋放肽，濾泡，人；[Tyr°]-GAP([Tyr°]-Gn-RH前體肽14-69)，人；和阿皮素原(POMC)前體27-52，豬。生長(zhǎng)因子肽類，包括，但不限于細(xì)胞生長(zhǎng)因子；表皮生長(zhǎng)因子；腫瘤生長(zhǎng)因子；ot-TGF;P-TF;oc-TGF34-43，大鼠；EGF，人；酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子13-18;堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子120-125;腦源性酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1-11;腦源性堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1-24;腦源性酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子102-111;[Cys(Acm2。'")]-表皮生長(zhǎng)因子20-31;表皮生長(zhǎng)因子受體肽985-996;胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1，小雞；IGF-I，大鼠；IGF-I,人；脫(1-3)IGF-I，人；R3IGF-I，人；R3IGF-1，人；長(zhǎng)R3IGF-I，人；佐劑肽類似物；減食欲肽；脫(l-6)IGF-II，人；R6IGF-II，人；IGF-I類似物；IGF1(24-41);IGF1(57-70);IGF1(30-41);IGFII;IGF11(33-40);[Tyr。]-IGF11(33-40);肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；肝素結(jié)合細(xì)胞因子；肝素結(jié)合細(xì)胞因子60-121，人；N-乙?；琽c-TGF34-43，甲酯，大鼠；神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，小鼠；血小板衍生生長(zhǎng)因子；血小板衍生生長(zhǎng)因子拮抗劑；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-cx，人；和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-I，大鼠。生長(zhǎng)激素肽類，包括，但不限于生長(zhǎng)激素(hGH)，人；生長(zhǎng)激素1-43，人；生長(zhǎng)激素6-13，人；生長(zhǎng)激素釋放因子，人；生長(zhǎng)激素釋放因子，牛；生長(zhǎng)激素釋放因子，豬；生長(zhǎng)激素釋放因子l-29，酰胺，大鼠；生長(zhǎng)激素釋放因子原，人；生物素基-生長(zhǎng)激素釋放因子，人；生長(zhǎng)激素釋放因子l-29，酰胺，人；[D-Ala2]-生長(zhǎng)激素釋放因子1-29，酰胺，人；[N-Ac-Tyr1,D-Arg2]-GRF1-29，酰胺；[His1,Nle"]-生長(zhǎng)激素釋放因子l-32，酰胺；生長(zhǎng)激素釋放因子1-37，人；生長(zhǎng)激素釋放因子1-40，人；生長(zhǎng)激素釋放因子l-40，酰胺，人；生長(zhǎng)激素釋放因子30-44，酰胺，人；生長(zhǎng)激素釋放因子，小鼠；生長(zhǎng)激素釋放因子，綿羊；生長(zhǎng)激素釋放因子，大鼠；生物素基-生長(zhǎng)激素釋放因子，大鼠；GHRP-6([His1，Lys6]-GHRP);hexarelin(生長(zhǎng)激素釋放六肽)；和[D-Lys3]-GHRP-6。GTP-結(jié)合蛋白片段肽類，包括，但不限于[Arg8]-GTP-結(jié)合蛋白片段，Gsoc;GTP-結(jié)合蛋白片段，G^;GTP-結(jié)合蛋白片段，Goc;GTP-結(jié)合蛋白片段，Goa;GTP-結(jié)合蛋白片段，Gsa;和GTP-結(jié)合蛋白片段，GcU2。鳥(niǎo)苷肽肽類，包括，但不限于鳥(niǎo)苷肽，人；鳥(niǎo)苷肽，大鼠；和尿鳥(niǎo)苷肽(uroguanylin)。抑制素肽類，包括，但不限于抑制素，牛；抑制素，oc-亞單位l-32，人；[Tyr。]-抑制素，ot-亞單位1-32，人；精漿抑制素樣肽，人；[Tyr。]-精漿抑制素樣肽，人；抑制素，oc-亞單位l-32，豬；和[Tyr。]-抑制素，a-亞單位1-32，豬。千擾素肽類，包括，但不限于a干擾素種類(例如ocl，a2，a2a，oc2b，a2c，a2d，a3，a4,a4a，oc4b，oc5，oc6,a74，a76，aA，aB，aC，，aCl，aD，aE，ctF，aG，aG，ocH，aI:otJl，aJ2，aK，aL);干擾素P種類(例如Pla);干擾素y種類(例如yla，ylb);干擾素s;干擾素r,干擾素co或干擾素co的任何類似物。y干擾素的各種類似物描述在Pechenov等"MethodsforpreparationofrecombinantcytokineproteinsV.mutantanaloguesofhumaninterferon-gammawithhigherstabilityandactivity"ProteinExpr，Purif.24:173-180(2002)中，將該文獻(xiàn)涉及干擾素類似物的制備和測(cè)試的教導(dǎo)完整地引入本文作為參考。胰島素肽類，包括，但不限于胰島素，人；胰島素，豬；IGF-I，人；胰島素樣生長(zhǎng)因子II(69-84);前-胰島素樣生長(zhǎng)因子11(68-102)，人；前-胰島素樣生長(zhǎng)因子11(105-128)，人；[AspB"]-胰島素，人；[Lys，-胰島素，人；[LeuB28]-胰島素，人；[ValB28]-胰島素，人；UlaB28]-胰島素，人；[AspB28，Pr,]-胰島素，人；[LysB28，ProB29]-胰島素，人；[LenB28，ProB29]-胰島素，人；[ValB28，Pro829]-胰島素，人；[AlaB28，ProB"]-胰島素，人；[GlyA21]-胰島素，人；[Gly"1Gin83]-胰島素，人；[Ala"1-胰島素，人；[GlyA"GlnB3]-胰島素，人；,83]-胰島素，人；[GlnB3]-胰島素，人；[GlyA21GlnB3°]-胰島素，人；[GlyA21QlnB3Glun-胰島素，人；[GlnB3Glu，-胰島素，人；B22-B30胰島素，人；B23-B30胰島素，人；B25-B30胰島素，人；B26-B30胰島素，人；B27-B30胰島素，人；B29-B30胰島素，人；人胰島素的A鏈，和人胰島素的B鏈。白細(xì)胞介素肽類，包括，但不限于白細(xì)胞介素-lp165-181，大鼠；和白細(xì)胞介素-8(IL-8，CINC/gro)，大鼠。層粘連蛋白肽類，包括，但不限于層粘連蛋白；ocl(I)-CB3435-438，大鼠；和層粘連蛋白結(jié)合抑制劑。瘦蛋白肽類，包括，但不限于瘦蛋白93-105，人；瘦蛋白22-56，太鼠；Tyr-瘦蛋白26-39，人；和瘦蛋白116-130，酰胺，小鼠。白細(xì)胞激肽肽類，包括，但不限于白細(xì)胞抑肌肽(LMS);白細(xì)胞焦激肽(LPK);白細(xì)胞激肽I;白細(xì)胞激肽II;白細(xì)胞激肽III;白細(xì)胞激肽IV;白細(xì)胞激肽VI;白細(xì)胞激肽VII;和白細(xì)胞激肽VIII。促性腺素釋放素肽類，包括，但不限于安肽；Gn-RHII，小雞；促性腺素釋放素(LH-RH)(GnRH);生物素基-LH-RH;西曲瑞克(D-20761);[D-Ala6〗-LH-RH;[Gln8]-LH-RH(小雞LH-RH);[DLeu6，Val7〗LH-RHl-9，乙酰胺；[D-Lys6]-LH-RH;[D-Phe2，Pro3,D-Phe6]-LH-RH;[DPhe2，DAla6]LH-RH;[脫-Gly1。]-LH-RH，乙酰胺；[D-Ala6，脫-Gly1。]-LH-RH，乙酰胺；[DTrp6]-LH-RH，乙酰胺；[D-Trp6，脫-Gly，-LH-RH，乙酰胺(地洛瑞林)；[DSer(But)6，脫-Gly1。]-LH-RH，乙酰胺；乙酰胺；亮丙瑞林；LH-RH4-10;LH-RH7-10;LH-RH,游離酸；LH-RH，八目鰻；LH-RH，鮭；[Lys8]-LH-RH;[Trp7，Leu8]LH-RH，游離酸；和[(t-Bu)DSer6，(Aza)Gly1。]-LH-RH。肥大脫粒肽肽類，包括，但不限于肥大脫粒肽；mas7;mas8;mas17;和肥大脫粒肽X。肥大細(xì)胞脫粒肽類，包括，但不限于肥大細(xì)胞脫粒肽HR-I;和肥大細(xì)胞脫粒肽HR-2。促黑激素(MSH)肽類，包括，但不限于[Ac-Cys4，DPhe7，Cyslft]ot-MSH4-13，酰胺；ct-促黑激素；ot-MSH，游離酸；P-MSH，豬；生物素基-ot-促黑激素；生物素基-[Nle4，D-Phe7]ot-促黑激素；[脫-乙?；鵠-a-MSH;[DPhe7]-oc-MSH，酰胺；y-l-MSH，酰胺；[Lys。]-Y-卜MSH，酰胺；MSH釋放抑制因子，酰胺；[Nle1-oc-MSH，酰胺；[Nle4，D-Phe7]-ct-MSH;N-乙?；?，[Nle4，DPhe7]oc-MSH4-10，酰胺；P-MSH,人；和y-MSH。嗎啡感受素肽類，包括，但不限于嗎啡感受素(P-酪啡肽l-4酰胺)；[D-Pro1-嗎啡感受素；和[N-MePhe3，D-Pro4]-嗎啡感受素。促胃動(dòng)素肽類，包括，但不限于促胃動(dòng)素，犬；促胃動(dòng)素，豬；生物素基-促胃動(dòng)素，豬；和[Leu"]-促胃動(dòng)素，豬。神經(jīng)肽類，包括，但不限于Ac-Asp-Glu;瑪瑙螺屬心臟興奮肽-l(ACEP-I)(Achatinafulica);激脂激素(AKH)(蝗蟲);激脂激素(玉米夜蛾(Heliothiszea)和煙草天蛾(ManducaSexta));產(chǎn)婆蟾肽(alytesin);北美黑虻(Tabanusatratus)激脂激素(Taa-AKH);激脂激素II(馬爾加什飛蝗(Locustamigratoria));激脂激素II(沙漠蝗(Schistoceragregaria));激脂激素III(AKH-3);激脂激素G(AKH-G)(二點(diǎn)蟋蟀(Gryllusbimaculatus));促咽側(cè)體神經(jīng)肽(AT)(煙草天蛾)；促咽側(cè)體神經(jīng)肽6-13(煙草天蛾)；APGW酰胺(Lymnaeastagnalis);頰肽；小腦肽；[脫-Ser'-小腦肽；corazonin(美洲蟑埤美洲大蠊(Periplanetaamericana));甲殼動(dòng)物作用于心臟的肽(CCAP);甲殼動(dòng)物紅色素細(xì)胞；DF2(Procambarusclarkii);地西泮結(jié)合抑制劑片段，人；地西泮結(jié)合抑制劑片段(ODN);章魚唾腺精相關(guān)肽；FMRF酰胺(軟體動(dòng)物心臟興奮性神經(jīng)肽)；Gly-Pro-Glu(GPE)，人；顆粒釋放肽R;頭激活神經(jīng)肽；[His7]-corazonin;粘性昆蟲高海藻糖因子II;北美黑虻低海藻糖激素(Taa-HoTH);鹽酸異去甲檳榔次堿；甲碘荷包牡丹堿；哌啶-4-磺酸；阿黑皮素原(P0MC)的連接肽，牛；連接肽，大鼠；KSAYMRF酰胺(P.redivivus);肛褶蛙肽；運(yùn)動(dòng)升壓素；levitide;雨濱蛙肽；LUQ81-91(加利福尼亞雨虎(Aplysiacalifornica));LUQ83-91(加利福尼亞雨虎)；肌活性肽I(PeriplanetinCC-I)(神經(jīng)激素D);肌活性肽II(PeriplanetinCC-2);肌調(diào)蛋白；神經(jīng)元特異性肽；神經(jīng)元特異性烯醇酶404-443，大鼠；神經(jīng)肽FF;神經(jīng)肽K，豬；NEI(前MCH原131-143)神經(jīng)肽，大鼠；NGE(前MCH原110-128)神經(jīng)肽，大鼠；NF1(Procambarusclarkii);PBAN-1(家蠶(Bombyxmori));Hez-PBAN(棉鈴蟲(Heliothiszea));SCPB(來(lái)自雨虎屬的作用于心臟的肽)；分泌神經(jīng)素，大鼠；尤佩羅利；urechistachykininI;urechistachyldninII'，爪塘肽相關(guān)肽I;爪蟾肽相關(guān)肽II;pedal肽(Pep)，雨虎屬；肽F1，龍蝦；葉母素；蜂舒緩肥大脫粒肽；原肛肽；豹蛙肽；RoI(魔蝗，Romaleamicroptera);RoII(魔埴，Romaleamicroptera);SALMF酰胺l(Sl);SALMF酰胺2(S2);和SCPA。神經(jīng)肽Y(NPY)肽類，包括，但不限于[Leu"，Pro"]-神經(jīng)肽Y，人；神經(jīng)肽F(Monieziaexpansa);B1BP3226NPY拮抗劑；Bis(31/3T)([Cys31，Trp32，Nva34]NPY31-36};神經(jīng)肽Y，人，大鼠；神經(jīng)肽Yl-24酰胺，人；生物素基-神經(jīng)肽Y;[D-Tyr"'36，D-Thr32]-NPY27-36;脫10-17(環(huán)7-21)[Cys7，21，Pro"]-NPY;C2-NPY;[Leu31，Pro34]神經(jīng)肽Y，人；神經(jīng)肽Y，游離酸，人；神經(jīng)肽Y，游離酸，豬；前NPY原68-97人；N-乙?；?[Leu28，Leu31]NPY24-36;神經(jīng)肽Y，豬；[D-Trp"]-神經(jīng)肽Y，豬；[D-Trp32]NPY1-36，人；[Leu17，DTrp32]神經(jīng)肽Y，人；[Leu31，Pro34]-NPY，豬；NPY2-36，豬；NPY3-36，人；NPY3-36，豬；NPY13-36，人；NPY13-36，豬；NPY16-36,豬；NPY18-36，豬；NPY20-36;NFY22-36;NPY26-36;[Pro34]-NPY1-36，人；[Pro34]-神經(jīng)肽Y，豬；PYX-1;PYX-2;T4-[NPY(33-36)]4;和Tyr(OMe)21]-神經(jīng)肽Y，人。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子肽類，包括，但不限于神經(jīng)膠質(zhì)衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF);腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF);和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)。食欲肽肽類，包括，但不限于食欲肽A;食欲肽B，人；食欲肽B，大鼠，小鼠。阿片樣肽類，包括，但不限于oc-酪蛋白片段90-95;BAM-18P;酪激肽L;casoxinD;晶體；DALDA;皮腦啡肽(5啡肽)(Phylomedusasauvagei);[D-Ala2]-5啡肽I;[D-Ala2]-5啡肽II;內(nèi)啡素-l;內(nèi)啡素-2;京都啡肽；[DArg2]-京都啡肽;嗎啡耐受肽；嗎啡調(diào)節(jié)肽，C-末端片段；嗎啡調(diào)節(jié)神經(jīng)肽(A-18-F-NH2);痛敏肽[孤肽FQ](0RL1激動(dòng)劑)；TIPP;Tyr-MIF-1;Tyr-W-MIF-1;valorphin;LW-血嗎啡樣肽一6,人；Leu-valorphin-Arg;和Z-Pro-D-Leu。催產(chǎn)素肽類，包括，但不限于[Asul-催產(chǎn)素；催產(chǎn)素；生物素基-催產(chǎn)素；[Thr4，Gly]-催產(chǎn)素；和tocinoicacid([11e3〗-pressinoicacid)。PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽)肽類，包括，但不限于PACAP1-27,人，綿羊，大鼠；PACAP(l-27)-Gly-Lys-Arg-NH2，人；[脫-Gin16]-PACAP6-27,人，綿羊，大鼠；PACAP38，蛙；PACAP27-NH2，人，綿羊，大鼠；生物素基-PACAP27-NH2，人，綿羊，大鼠；PACAP6-27,人，綿羊，大鼠；PACAP38，人，綿羊，大鼠；生物素基-PACAP38，人，綿羊，大鼠；PACAP6-38，人，綿羊，大鼠；PACAP27-腿，人，綿羊，大鼠；生物素基-PACAP27-NH2，人，綿羊，大鼠；PACAP6-27，人，綿羊，大鼠；PACAP38,人，綿羊，大鼠；生物素基-PACAP38，人，綿羊，大鼠；PACAP6-38，人，綿羊，大鼠；PACAP3816-38，人，綿羊，大鼠；PACAP3831-38，人，綿羊，大鼠；PACAP3831-38，人，綿羊，大鼠；PACAP相關(guān)肽(PRP)，人；和PACAP相關(guān)肽(PRP)，大鼠。胰抑制素肽類，包括，但不限于嗜鉻粒抑制蛋白，牛；胰抑制素(hPST-52)(嗜鉻粒蛋白A250-301，酰胺)；胰抑制素24-52(hPST-29)，人；嗜鉻粒蛋白A286-301，酰胺，人；胰抑制素，豬；生物素基-胰抑制素，豬；[Nle8]-胰抑制素，豬；[Ty,，Nle1-胰抑制素，豬；[Tyr。]-胰抑制素，豬；旁腺抑制素l-19(嗜鉻粒蛋白A347-365)，豬；胰抑制素(嗜鉻粒蛋白A264-314-酰胺，大鼠；生物素基-胰抑制素(生物素基-嗜鉻粒蛋白A264-314-酰胺；[Tyr1-胰抑制素，大鼠；胰抑制素26-51，大鼠；和胰抑制素33-49，豬。胰多肽類，包括，但不限胰多肽，鳥(niǎo)類；胰多肽，人；C-片段胰多肽酸，人；C-片段胰多肽酰胺，人；胰多肽(Ranatemporaria);狹多肽，大鼠；和胰多肽，鮭。甲狀旁腺素肽類，包括，但不限于[Asp76]-甲狀旁腺素39-84，人；[Asp"]-甲狀旁腺素53-84，人；[Asn76]-曱狀旁腺素1-84,激素；[Asn76]-曱狀旁腺素64-84，人；[Asn8，Leu18]-甲狀旁腺素1-34，人；〖Cys"8]-曱狀旁腺素1-34，人；高血鈣惡性因子1-40;[Leu"]-曱狀旁腺素1-34，人；[Lys(生物素基)13，Nle818，Tyr"]-曱狀旁腺素1-34酰胺；[Nle818，Tyr"]-曱狀旁腺素1-34酰胺；[Nle818，Tyr34]-甲狀旁腺素3-34酰胺，牛；[Nle818，Tyr34]-甲狀旁腺素1-34，人；[Nle818,Tyr"]-甲狀旁腺素1-34酰胺，人；[Nle818,Tyr"]-曱狀旁腺素3-34酰胺，人；[Nle818，Tyr"]-甲狀旁腺素7-34酰胺，牛；[Nle8.21，Tyr"]-曱狀旁腺素1-34酰胺，大鼠；甲狀旁腺素44-68，人；甲狀旁腺素l-34，牛；甲狀旁腺素3-34，牛；甲狀旁腺素1-31酰胺，人；甲狀旁腺素1-34，人；曱狀旁腺素13-34，人；曱狀旁腺素1-34，大鼠；,甲狀旁腺素1-38，人；甲狀旁腺素1-44，人；甲狀旁腺素28-48，人；甲狀旁腺素39-68，人；曱狀旁腺素39-84，人；曱狀旁腺素53-84,人；甲狀旁腺素69-84,人；甲狀旁腺素70-84，人；[Pro"]-肽YY(PYY)人；[Tyr°]-高血鈣惡性因子1-40;[Tyr。]-甲狀旁腺素1-44，人；[Tyr。]-甲狀旁腺素1-34，人；[Ty]-甲狀旁腺素1-34,人；[Tyr27〗-甲狀旁腺素27-48，人；[Tyr"]-曱狀旁腺素7-34酰胺，牛；[Tyr"]-甲狀旁腺素43-68，人；[Tyr52，Asn76]-甲狀旁腺素52-84，人；和[Tyr"]-甲狀旁腺素63-84，人。甲狀旁腺素(PTH)相關(guān)肽類，包括，但不限于PTHrP([Tyr36]-PTHrP1-36酰胺),小雞；hHCF-(l-34)-NH2(體液高血鉤因子)，人；PTH相關(guān)蛋白1-34，人；生物素基-PTH相關(guān)蛋白1-34，人；[Tyr。]-PTH相關(guān)蛋白1-34，人；[Tyr"]-PTH相關(guān)蛋白1-34酰胺，人；PTH相關(guān)蛋白1-37,人；PTH相關(guān)蛋白7-34酰胺，人；PTH相關(guān)蛋白38-64酰胺，人；PTH相關(guān)蛋白67-86酰胺，人；PTH相關(guān)蛋白107-111,人，大鼠，小鼠；PTH相關(guān)蛋白107-111游離酸；PTH相關(guān)蛋白107-138,人；和PTH相關(guān)蛋白109-111，人。T肽肽類，包括，但不限于T肽；[D-Ala1]-T肽；和[D-Ala"-T肽酰胺。催乳素釋放肽類，包括，但不限于催乳素釋放肽31，人；催乳素釋放肽20，人；催乳素釋放肽31，大鼠；催乳素釋放肽20，大鼠；催乳素釋放肽31，牛；和催乳素釋放肽20，牛。肽YY(PYY)肽類，包括，但不限于PYY，人；PYY3-36，人；生物素基-PYY,人；PYY，豬，大鼠；和[Leu31,Pro"]-PYY，人。腎素底物肽類，包括，但不限于乙?；?，血管緊張素原1-14，人；血管緊張素原1-14，豬；腎素底物十四肽，大鼠；[Cys8]-腎素底物十四肽，大鼠；[Leu8]-腎素底物十四肽，大鼠；和[VaH-腎素底物十四肽，大鼠。促胰液素肽類，包括，但不限于促胰液素，犬；促胰液素，小雞；促胰液素，人；生物素基-促胰液素，人；促胰液素，豬；和促胰液素9大鼠0促生長(zhǎng)素抑制素(GIF)肽類，包括，但不限于BIM-23027;生物素基-促生長(zhǎng)素抑制素；生物素化抑皮質(zhì)素17，人；抑皮質(zhì)素14，，大鼠；抑皮質(zhì)素17，人；[Tyr。]-抑皮質(zhì)素17，人；抑皮質(zhì)素29，大鼠；[D-Trp8]-促生長(zhǎng)素抑制素；[DTrp8，Dcys14]-促生長(zhǎng)素抑制素；[DTrp，8Tyr"]-促生長(zhǎng)素抑制素；[D-Trp11]-促生長(zhǎng)素抑制素；NTB(Naltriben);[Nle8]-促生長(zhǎng)素抑制素1-28;奧曲肽(SMS201-995);促生長(zhǎng)素抑制素原1-32，豬；[Tyr°]-促生長(zhǎng)素抑制素；[Tyr1]-促生長(zhǎng)素抑制素;[Tyr1]-促生長(zhǎng)素抑制素28(1-14);[Tyr11]-促生長(zhǎng)素抑制素；[Tyr°，D-Trp8]-促生長(zhǎng)素抑制素；促生長(zhǎng)素抑制素；促生長(zhǎng)素抑制素拮抗劑；促生長(zhǎng)素抑制素-25;促生長(zhǎng)素抑制素-28;促生長(zhǎng)素抑制素28(1-12);生物素基-促生長(zhǎng)素抑制素-"；[Tyr°]-促生長(zhǎng)素抑制素-28;[Leu8，D-Trp"，Tyr25]-促生長(zhǎng)素抑制素-28;生物素基-[Leu8，D-Trp22，Tyr25]-促生長(zhǎng)素抑制素-28;促生長(zhǎng)素抑制素-28(1-14);和促生長(zhǎng)素抑制素類似物，RC-160。P物質(zhì)肽類，包括，但不限于G蛋白拮抗劑-2;Ac-[Arg6，Sar9，Met(02)"]-P物質(zhì)6-11;[Arg3]-P物質(zhì);Ac-Trp-3，5-雙(三氟甲基)斧酯；Ac-[Arg6，Sar9，Me"02)"]-P物質(zhì)6-11;[D-Ala4]-P物質(zhì)斗-ll;[Tyr6，D-Phe7，D-His9]-P物質(zhì)6-11(sendide);生物素基-P物質(zhì)；生物素基-NTE[Arg3]-P物質(zhì)；[Tyr8]-P物質(zhì);[Sar9，Me"02)u〗-P物質(zhì)；[D-Pro2，D-Trp"]-P物質(zhì);[D-Pro4，0-Trp7'9]-P物質(zhì)4-11;P物質(zhì)4-11;[DTrp2'"]-P物質(zhì);[(脫氫)Pro"，Pro1-P物質(zhì);[脫氫了Prol-P物質(zhì)4-11;[Glp5，(Me)Phe8，Sar9]-P物質(zhì)5-11;〖Glp5，Sar9]-P物質(zhì)5-11;[Glp5]-P物質(zhì)5-11;七-P物質(zhì)(P物質(zhì)5-11);六-P物質(zhì)(P物質(zhì)6-11);[MePhe8，Sar9]-P物質(zhì)；[Nle"〗-P物質(zhì)；八-P物質(zhì)(P物質(zhì)4-11);[pGlu!]-六-P物質(zhì)([pGlu6]-P物質(zhì)HI);[pGlu6，D-Pro9]-P物質(zhì)6-11;[(pN02)Phe'Nle11]-P物質(zhì);五-P物質(zhì)(P物質(zhì)7-11);[Pro9]-P物質(zhì)；GR73632，P物質(zhì)7-11;[Sar4]-P物質(zhì)4-11;[Sar1-P物質(zhì);septide([pGlu6，Pro9]-P物質(zhì)6-11);spantideI;spantideII;P物質(zhì)；P物質(zhì)，鱈；P物質(zhì)，鱒魚；P物質(zhì)拮抗劑；P物質(zhì)-Gly-Lys-Arg;P物質(zhì)1-4;P物質(zhì)1-6;P物聲1-7;P物質(zhì)1-9;十-P物質(zhì)(P物質(zhì)2-11);九-P物質(zhì)(P物質(zhì)3-11);P物質(zhì)四肽(P物質(zhì)8-11);P物質(zhì)三肽(P物質(zhì)9-11);P物質(zhì)，辟離酸；P物質(zhì)曱酯;和[TyrS，NleU]P物質(zhì)。速激肽肽類，包括，但不限于[Ala5，p-Ala8]神經(jīng)激肽A4-10;章魚唾腺精；飛蝗速激肽I(Lom-TK-I)(馬爾加什飛蝗)；飛蝗速激肽II(Lom-TK-II)(馬爾加什飛蝗)；神經(jīng)激肽A4-10;神經(jīng)激肽A(神經(jīng)調(diào)節(jié)肽L，K物質(zhì))；神經(jīng)激肽A，鱈和鱒魚；生物素基-神經(jīng)激肽A(生物素基-神經(jīng)調(diào)節(jié)肽L，生物素基-K物質(zhì))；[Tyr。]-神經(jīng)激肽A;[Tyr6]-K物質(zhì);FR64349;[Lys3，Gly8-(R)-y-內(nèi)酰胺-Leu9]-神經(jīng)激肽A3-10;GR83074;GR87389;GR94800;[P-Ala8]-神經(jīng)激肽A4-10;[Nle10]-神經(jīng)激肽A4-10;[Trp7，P-Ala8]-神經(jīng)激肽A4-10;神經(jīng)激肽B(神經(jīng)調(diào)節(jié)肽K);生物素基-神經(jīng)激肽B(生物素基-神經(jīng)調(diào)節(jié)肽K);[MePhe]-神經(jīng)激肽B;[Pro7]-神經(jīng)激肽B;[Tyr°]-神經(jīng)激肽B;神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B，豬；生物素基-神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B，豬；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B-30，豬；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B-32，豬；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B受體拮抗劑；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽C,豬；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽N，豬；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽(U-8)，豬；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽(U-25)，豬；神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U，大鼠；神經(jīng)肽-Y(Y-前速激肽原72-92);PG-KII;葉泡雨濱蛙肽；[Leu8]-葉泡雨濱蛙肽(Phyllomedusasauvagei);泡蟾肽；泡蟾肽1-11;scyliorhininII，酰胺，狗鯊；senktide,選擇性神經(jīng)激肽B受體肽；[Ser1-神經(jīng)調(diào)節(jié)肽C;P-前速激肽原69-91，人；p-前速激肽原111-129，人；速普肽I;爪蟾肽；和爪蟾肽25(xenin25)，人。促甲狀腺激素釋放激素(TRH)肽類，包括，但不限于生物素基-促甲狀腺激素釋放激素；[Glu1-TRH;His-Pro-二酮基哌嗪；[3-Me-His2]-TRH;pGlu-Gln-Pro-酰胺；pGlu-His;[Phe2]-TRH;前TRH原53-74;前TRH原83-106;前TRH原160-169(Ps4,TRH增強(qiáng)肽);前TRH原178-199;促甲狀腺激素釋放激素(TRH);TRH,游離酸；TRH-SHPro;和TRH前體肽。毒素肽類，包括，但不限于co-美洲蜘蛛毒素TK;agelenin(蜘蛛，華麗漏斗蛛(Agelenaopulenta));蜂神經(jīng)毒肽(蜜蜂，Apismellifera);calcicudine(CaC)(綠色曼巴蛇，Dedroaspisangus"ceps);鉤抑蛋白(黑色曼巴蛇，Dendroaspispolylepispolylepis);北非竭毒素(ChTX)(竭子，JLeiurusquinquestriatusvar.hebraeus);氯毒素；食魚螺毒素GI(海螺，Conusgeographus)，食魚螺毒素GS(海螺，Conusgeographus);芋螺毒素MI(MarineConusmagus);a-食魚螺毒素EI，Conusermineus;a-食魚螺毒素SIA;a-食魚螺毒素Iml;a-食魚螺毒素SI(錐形蝸牛，Conusstriatus);p-食魚螺毒素GIIIB(海螺，Conusgeographus);co-食魚螺毒素GVIA(海生蝸牛，Conusgeographus);co-食魚螺毒素MVIIA(Conusmagus);(o-食魚螺毒素MVIIC(Conusmagus);co-食魚螺毒素SVIB(錐形蝸牛，Conusstriatus);內(nèi)毒素抑制劑；geographutoxinI(GTX-I)(n-食魚螺毒素GILIA);伊比利亞蝎毒素(IbTX)(蝎子，Buthustamulus);卡利竭毒素l一37;卡利竭毒素(竭子，Androctonusmauretanicusmauretanicus);肥大細(xì)胞脫粒肽(MCD-肽，肽401);瑪格毒素'(MgTX)(蝎子，CentruriodesMargaritatus);神經(jīng)毒素NSTX-3(pupua新幾內(nèi)亞輪蛛，Nephiliamaculata);PLTX-II(掩蛛，Plectreurystristes)'，scyllatoxin(leiurotoxinI)，和stichodactyla霉素(ShK)。血管活性腸肽類(VIP/PHI),包括，但不限于VIP，人，豬，大鼠，綿羊；VIP-Gly-Lys-Arg-NH2;生物素基-PHI(生物素基-PHI-27)，豬；[Glp"]VIP16-28，豬；PHI(PHI-27)，豬；PHI(PHI-27)，大鼠；PHM-27(PHI)，人；前VIP原81-122，人；前VIP/PHM原111-122;前VIP/PHM原156-170;生物素基-PHM-27(生物素基-PHI)，人；血管活性腸收縮肽(內(nèi)皮縮血管肽-P);血管活性腸二十八肽，小雞；血管活性腸肽，豚鼠；生物素基-VIP，人，豬，大鼠；血管活性腸肽1-12，人，豬，大鼠；血管活性腸肽10-28，人，豬，大鼠；血管活性腸肽11-28,人，豬，大鼠，綿羊；血管活性腸肽(鱈魚，Gadusmorhua);血管活性腸肽6-28;血管活性腸肽拮抗劑；血管活性腸肽拮抗劑([Ac-Tyr1，D-Phe2]-GHRF1-29酰胺)；血管活性腸肽受體拮抗劑(4-Cl-D-Phe6，Leu")-VIP);和血管活性腸肽受體結(jié)合抑制劑，L+K。血管升壓素(ADH)肽類，包括，但不限于血管升壓素；[Asu"，Arg8]-血管升壓素；催產(chǎn)素；[Asu1.6，Argl-催產(chǎn)素；[Lys8]-血管升壓素；pressinoicacid;[Arg8]-脫氨基血管升壓素脫甘氨酰胺；[Arg1-血管升壓素(AVP);[Arg8]-血管升壓素脫甘氨酰胺；生物素基-[Arg8]-血管升壓素(生物素基-AVP);[D-Arg8]-血管升壓素；脫氨基-[Arg8]-血管升壓素；脫氨基-[D-Arg8]-血管升壓素(DDAVP);[脫氨基-[D-3-(3'-吡啶基-Ala)]-[Arg8]-血管升壓素;[1-(P-巰基-p，p-環(huán)五亞曱基丙酸)，2-(0-甲基)酪氨酸]-[Arg8]-血管升壓素；血管升壓素代謝物神經(jīng)肽[pGlu4，Cys6];血管升壓素代謝物神經(jīng)肽[pGlu4，Cys6];[Lys8]-脫氨基血管升壓素脫甘氨酰胺；[Lys8]-血管升壓素；[Mpr1，Var，DArg8]-血管升壓素;[Phe2，Ile3，Orn8]-血管升壓素([Phe2,Orn8]-催產(chǎn)素);[Arg"-催產(chǎn)素;和[d(CH2)5，Tyr(Me)2，OrnV催產(chǎn)素。病毒相關(guān)肽類，包括，但不限于熒光人CMV蛋白酶底物；HCV核心蛋白59-68;HCVNS4A蛋白18-40(JT林)；HCVNS4A蛋白21-34(JT林)；乙型肝炎病毒受體結(jié)合片段；乙型肝炎病毒前-S區(qū)120-145;[Ala'"]-乙型肝炎病毒前-S區(qū)120-131;皰疹病毒抑制劑2;HIV包膜蛋白片段254-274;HIVgag片段129-135;HIV底物；P18肽；T肽；[3，5二多典-Tyr7]T肽；R15KHIV-1抑制肽；T20;T21;V3十肽P18-110;和病毒復(fù)制抑制肽。盡管以上描述了各種多肽類的某些類似物、片段和/或類似物片段，但是應(yīng)理解保持特定多肽的全部或某些活性的其它類似物、片段和/或類似物片段在本發(fā)明的實(shí)施方案中也是有用的。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，可以通過(guò)各種手段獲得類似物。例如，可以在沒(méi)有可察覺(jué)到的與諸如，例如抗體的抗原結(jié)合區(qū)或底物分子上的結(jié)合位點(diǎn)這類結(jié)構(gòu)的相互作用能力喪失的情況下用某些氨基酸取代多肽中的其它氨基酸。因?yàn)槎嚯乃幬锏南嗷プ饔媚芰吞匦源_定了其生物功能活性，所以可以在氨基酸序列中進(jìn)行某些氨基酸序列取代，不過(guò)仍然可以使多肽具有相似的特性。g)寡核苷酸活性劑活性劑還可以為寡核苷酸形式，包括用于預(yù)防、緩解或治療目的，包括基因療法和癌癥，諸如結(jié)腸癌治療的寡核糖核苷酸。寡核苷酸為統(tǒng)稱為核苷酸的重復(fù)單元的聚合物。未修飾的(天然存在的)核苷酸具有三種成分(l)通過(guò)其氮原子之一與(2)5-呋喃戊糖基糖連接的含氮雜環(huán)堿基和(3)酯化至所述糖的5'或3'碳原子之一的磷酸酯。當(dāng)摻入寡核苷酸鏈時(shí)，第一個(gè)核苷酸的磷酸酯也通過(guò)3'-5'磷酸酯鍵酯化至第二個(gè)相鄰的核苷酸的相鄰糖。核苷酸為進(jìn)一步包括與核苷的糖部分共價(jià)連接的磷酸酯基的核苷。在形成寡核苷酸的過(guò)程中，磷酸酯基與相鄰核苷彼此共價(jià)連接形成線性聚合物化合物。然而，在本發(fā)明的上下文中，該線性聚合物結(jié)構(gòu)各自的末端可以進(jìn)一步連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，一般優(yōu)選開(kāi)放式的線性結(jié)構(gòu)。寡核苷酸可以包括在同一性和數(shù)量方面足以與特定核酸進(jìn)行特異性雜交的核苷酸序列。通常將這類與基因的有義鏈特異性雜交的寡核苷酸描述為"反義"。在本發(fā)明的上下文中，"雜交"意指在互補(bǔ)核苷酸之間的氬鍵鍵合，其可以為Watson-Crick，Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵鍵合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧咬為通過(guò)形成氫鍵配對(duì)的互補(bǔ)核酸堿基。本文所用的"互補(bǔ)"意指兩個(gè)核苷酸之間精確配對(duì)的能力。例如，如果在寡核苷酸的某一位置的核苷酸能夠與DNA或RNA分子的相同位置上的核苷酸形成氫鍵，那么認(rèn)為寡核苷酸和DNA或RNA在該位置上彼此互補(bǔ)。寡核苷酸和DNA或RNA彼此互補(bǔ)，此時(shí)在每一分子上足夠數(shù)量的相應(yīng)位置被可以彼此形成氫鍵的核苷酸占據(jù)。術(shù)語(yǔ)"寡核苷酸"意指核糖核酸(RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)的寡聚物或聚合物或其模擬物。該術(shù)語(yǔ)包括由天然存在的核酸堿基、糖和共價(jià)糖間(主鏈)鍵組成的寡核苷酸以及具有類似地起作用的非天然存在的部分的寡核苷酸。一般而言，在本發(fā)明組合物中配制的寡核苷酸可以為約8-約IOO個(gè)核苷酸長(zhǎng)度，更優(yōu)選約10-約50個(gè)核苷酸長(zhǎng)度且泉優(yōu)選約10-約25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度。在本發(fā)明組合物中配制的寡核苷酸包括反義化合物和其它生物活性寡核苷酸。有關(guān)反義寡核苷酸和某些理想的修飾的討論可以在DeMesmaeker等(Ace.Chem.Res.，1995，28，366)中找到。本文所用的反義化合物包括反義寡核苷酸、反義肽核酸(PNA)、核酶和EGS。在信使RNA(mRNA)的反義調(diào)節(jié)中，反義化合物與其mRM靶的雜交干擾mRNA的正常作用并且對(duì)其在細(xì)胞中的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。受到干擾的mRNA的功能包括所有關(guān)鍵的功能，諸如RNA易位至蛋白質(zhì)翻譯位點(diǎn)，從RNA有效翻譯成蛋白質(zhì)，RNA剪接成一種或多種mRNA種類，mRNA的周轉(zhuǎn)或降解和可能甚至也許由RM參與的非依賴性催化活性。這類干擾mRNA功能的總體作用在于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)，其中"調(diào)節(jié)"意指蛋白質(zhì)表達(dá)的增加(促進(jìn))或減少(抑制)。在本發(fā)明的上下文中，抑制為調(diào)節(jié)基因表達(dá)的優(yōu)選形式。反義化合物可以通過(guò)各種方式發(fā)揮其作用。一種這類方式為內(nèi)源性核酸酶，諸如真核生物中的RNA酶H或原核生物中的RM酶P的反義介導(dǎo)的定向于靶核酸(Chiang等，J.Biol.Chem.，1991，266，18162;Forster等，Science,1990，249，783)。征集RM酶P的序列稱作外部指導(dǎo)序列(ExternalGuideSequences),因此縮寫為"EGS"(Guerrier-Takada等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，8468)。另一種方式涉及使具有核酸酶活性的合成部分與具有反義序列的寡核苷酸共價(jià)連接，而不是依賴于征集內(nèi)源性核酸酶。具有核酸酶活性的合成部分包括，但不限于酶促RNA、鑭系離子復(fù)合物等(Haseloff等，Nature,1988，334，585;Baker等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，8749)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"反義化合物"還包括核酶、合成RNA分子及其衍生物，其催化高度特異性內(nèi)切核糖核酸酶反應(yīng)(一般參見(jiàn)Haseloff等的美國(guó)專利US5,543，508和Goodchild等的美國(guó)專利US5,545，729)。在本發(fā)明的組合物中配制的反義化合物(l)可以為約8-約100個(gè)核苷酸長(zhǎng)度，更優(yōu)選約10-約30個(gè)核苷酸長(zhǎng)度；(2)靼向至來(lái)自哺乳動(dòng)物，包括人的基因表達(dá)所需的核酸序列；和(3)當(dāng)與表達(dá)靶基因的細(xì)胞接觸時(shí)，調(diào)節(jié)其表達(dá)。由于耙基因編碼的基因產(chǎn)物的生物活性而導(dǎo)致對(duì)其表達(dá)的調(diào)節(jié)具有提供特異性預(yù)防、緩解和/或治療作用的理想結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解寡核苷酸或其它反義化合物的核酸堿基序列無(wú)需100%與其可特異性雜交的靶核酸序列互補(bǔ)。反義化合物可與其靶核酸特異性雜交，此時(shí)存在足夠程度的互補(bǔ)性以避免該寡核苷酸在特異性結(jié)合所需的條件下與非乾序列的非特異性結(jié)合，特異性結(jié)合所需的條件就體內(nèi)測(cè)定或治療而言為生理?xiàng)l件，或就體外測(cè)定而言為試驗(yàn)條件。其它生物活性寡核苷酸包括適配體和分子誘殺劑。本文所用的該術(shù)語(yǔ)的含義指任何寡核苷酸(包括PNA)，它們(l)對(duì)有此需要的動(dòng)物提供預(yù)防、緩解或治療作用和(2)通過(guò)非反義機(jī)制，即，通過(guò)某些非經(jīng)與核酸雜交的方式起作用。名稱適配體由Ellington等(Nature,1990，346，818)杜撰，意指適合且因此以顯著特異性與非核酸配體，諸如肽類、蛋白質(zhì)和小分子，諸如藥物和染料結(jié)合的核酸分子。由于這些特異性配體結(jié)合特性，所以可以分類為適配體的核酸和寡核苷酸易于通過(guò)使用具有固定化配體的親和色i普法純化或分離。適配體可以為相對(duì)于那些大至幾百個(gè)核苷酸的核酸而言相對(duì)短的核酸。例如，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了具有155個(gè)核苷酸長(zhǎng)度并且結(jié)合染料，諸如具有良好選擇性的CibacronBlue和ReactiveBlue4的RM適配體(Ellington等，Nature,1990，346，818)。盡管MA分子最初#皮稱作適配體，但是本發(fā)明中使用的該術(shù)語(yǔ)意指表現(xiàn)出與小分子配體特異性結(jié)合的任何核酸或寡核苷酸，包括，但不限于DNA、RNA、DNA4汙生物和結(jié)合物、RNA4汙生物和結(jié)合物、修飾的寡核苷酸、嵌合寡核苷酸和裂隙物(gapraers)(例如，參見(jiàn)1996年6月4日授權(quán)的，Ecker等的美國(guó)專利US5，523，3B9并且將其引入本文作為參考)。分子誘殺劑為模擬因子，諸如蛋白質(zhì)與其結(jié)合的核酸上的部位的短雙鏈核酸(包括被設(shè)計(jì)為可獨(dú)自"折回"的單鏈核酸)。預(yù)計(jì)這類誘殺劑竟?fàn)幮砸种扑龅囊蜃?；即，因?yàn)橐蜃臃肿优c過(guò)量的誘殺劑結(jié)合，所以結(jié)合到相當(dāng)于誘殺劑的細(xì)胞部位上的因子的濃度下降，由此產(chǎn)生了治療、緩解或預(yù)防作用。鑒定和構(gòu)建誘殺劑分子的方法描述在例如Edwards等的美國(guó)專利US5，716，780中。另一種類型的生物活性寡核苷酸為可以指導(dǎo)內(nèi)源性核酸的基因轉(zhuǎn)化的RM-DNA雜交分子(Cole-Strauss等，Science,1996，273，1386)。優(yōu)選的修飾的寡核苷酸主鏈包括例如疏代磷酸酯類；手性硫代磷酸酯類；二硫代磷酸酯類；磷酸三酯類；氨基烷基磷酸三酯類；甲基和其它烷基膦酸酯類，包括3'-亞烷基膦酸酯類和手性膦酸酯類；次磷酸酯類；氨基磷酸酯類，包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯類；硫羰基氨基磷酸酯類；硫羰烷基膦酸酯類；硫羰烷基磷酸三酯類；和具有正常3'-5'連接的硼雜磷酸酯類，其2'-^連接的類似物和那些具有反向極性的化合物，其中核苷單元的相鄰對(duì)以^-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'連接。還包括各種鹽、混合的鹽和游離酸形式?？梢詫⑷魏紊鲜錾锘钚怨押塑账崤渲瞥杀景l(fā)明的藥物遞送裝置并且用于預(yù)防或治療目的?？梢酝ㄟ^(guò)例如與陽(yáng)離子脂質(zhì)，諸如Lipoplexe或陽(yáng)離子聚合物，諸如Polyplexe復(fù)合使寡核苷酸穩(wěn)定。h)診斷試劑醫(yī)學(xué)成像為內(nèi)部器官或過(guò)程的無(wú)損傷性或非外科手術(shù)性顯影。有代表性的診斷方法包括X-射線、核磁共振成像(MRI)、放射性核素或核醫(yī)學(xué)和超聲。放射性核素為通過(guò)使過(guò)量的能量(母體)耗盡而衰變以便通過(guò)粒子或電磁輻射形式的能量發(fā)射變穩(wěn)定的核。熒光屏檢查為檢測(cè)y或X射線的熒光屏，所述的Y或X射線通過(guò)TV照相機(jī)成像以便在運(yùn)轉(zhuǎn)中通過(guò)使用造影劑，諸如PCTA提供器官的實(shí)時(shí)影像。CAT-計(jì)算軸向X線體層照相術(shù)-利用組織放射照相密度的微小差異生成影像。通常使用下GI系列鋇灌腸劑使結(jié)腸成像以便對(duì)大腸、結(jié)腸和直腸進(jìn)行放射性照相研究。锝為普通的放射性標(biāo)記。其它放射性標(biāo)記化合物包括碘放射性標(biāo)記，諸如，硫酸碘千胍1311、鈉123硤、鈉131碘和銦標(biāo)記，諸如min放射性標(biāo)記、氯化銦和沙妥莫單抗噴地肽銦。造影劑包括含鐵的造影劑，諸如(Fe203)m(Fe0)n和樹(shù)枝狀釓。II.制備聚乙烯亞胺-網(wǎng)狀果膠珠的方法可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備聚乙烯亞胺-網(wǎng)狀果膠珠，包括通過(guò)將活性劑在果膠溶液中混合，使果膠與金屬陽(yáng)離子，諸如鈣交聯(lián)形成包嚢活性劑的果膠珠和使所述的珠與聚乙烯亞胺溶液形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。一般而言，果膠水溶液包括濃度為0.5-5y。(v/v)的活性組分，并且理想的是將該溶液滴加到氯化鈣溶液中以便形成果膠酸鈣珠，然后回收它們并且引入聚乙烯亞胺水溶液。果膠溶液有利地為4-10%(m/v)，優(yōu)選4-7%，氯化鉀溶液有利地為2-10%(m/v)，并且聚乙烯亞胺溶液有利地為0.5-2%(m/v)。更優(yōu)選果膠溶液為約6%(m/v)，氯化鈣溶液為約6y。(m/v)且聚乙烯亞胺溶液為約0.6-l%(m/v),優(yōu)選約0.8%(m/v)，不過(guò)，在任何情況下，有利的是選擇聚乙烯亞胺的量以便提供網(wǎng)狀果膠珠，其在胃腸道中繼續(xù)存在，直到它們到達(dá)結(jié)腸并且其在結(jié)腸中充分降解而提供活性劑的有效釋放。有利的是在緩慢攪拌下在氯化鈣溶液中將果膠珠攪拌10分鐘-1小時(shí)，優(yōu)選約20分鐘。使所述的珠與聚乙烯亞胺在緩慢攪拌下形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，歷時(shí)15-40分鐘，優(yōu)選20分鐘。在回收果膠珠后，將它們?cè)赹-4(TC的溫度下干燥30分鐘-IO小時(shí)，優(yōu)選在37匸下干燥2小時(shí)。該顆粒的直徑為約800-1500jim，優(yōu)選約1000-1200jLim。當(dāng)活性劑為p-內(nèi)酰胺酶時(shí)，包嚢產(chǎn)率為50-90%或3-6UI/珠的P-內(nèi)酰胺酶，其活性以底物千青霉素表示，無(wú)論果膠是否被酰胺化。III.包含果膠珠的藥物遞送裝置的形成可以收集果膠珠并且與合適的賦形劑合以及配制成各種口服藥物遞送裝置。例如，可以將所述的珠與固體賦形劑合并并且壓片或使其包含在膠嚢中。還可以將果膠珠與不會(huì)降解該果膠珠的液體/凝膠賦形劑合并，并且可以將該混合物/分散體加入膠嚢，諸如膠嚢帽。如果需要，可以用合適的腸溶衣給片劑或膠嚢包衣，以便有助于在不降解的情況下通過(guò)胃。胃中的pH大約l-3，但它在小腸和結(jié)腸中增加以便達(dá)到接近7的值(HovgaardL.等(1996)CurrentApplicationsofPolysaccharidesinColonTargeting,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,13，185)。片劑、膠嚢、球形體等形式的藥物遞送裝置通過(guò)用不溶于酸性pH，但可溶于中性或堿性pH的pH依賴性聚合物包衣可以在不暴露于這些pH變化的情況下到達(dá)結(jié)腸(Kinget等op.cit)。最常用于此目的的聚合物為甲基丙烯酸衍生物EudragitL和S(AshfordM.等(1993)，AninvivoinvestigationintothesuitabilityofpH-dependentpolymersforcolonictargeting,InternationalJournalofPharmaceutics,95，193和95，241;和DavidA.等(1997)Acrylicpolymersforqolon-specificdrugdelivery,S.T.P.PharmaSciences,7，546)。以適合于通過(guò)一定程度的治療或預(yù)防給予化合物所針對(duì)的病癥的有效量給予藥物遞送裝置。那些化合物的有效量一般低于引起可察覺(jué)到的副作用所需的闞濃度?？梢栽谥委煷爸薪o予所述的化合物，其中某些病癥得以治療，而某些副作用得以避免。理想的情況是，本文所述的化合物的有效劑量足以在結(jié)腸中提供所需的作用，但不充足(即，未處于足夠高的水平)以在身體內(nèi)的別處提供不良的副作用。最優(yōu)選有效劑量處于極低的濃度，其中觀察到最大作用發(fā)生，而副作用最小，并且可以通過(guò)活性劑的靶向結(jié)腸遞送使這一結(jié)果最大化。一般而言，這類化合物的有效劑量一般需要給予低于100mg/kg患者重量，經(jīng)常低于約0.1mg/kg患者重量且通常，但并非頻繁地約1mg-低于10mg/kg患者重量的用量的化合物。上述有效劑量一般代表作為單劑量或者作為24小時(shí)期限內(nèi)給予的一個(gè)或多個(gè)劑量給予的用量。IV.使用藥物遞送裝置的治療方法藥物遞送裝置可以用于治療那些結(jié)腸遞送為合適的類型的疾病和病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的病癥為那些因結(jié)腸接觸抗生素而導(dǎo)致的病癥，諸如腹瀉。在該實(shí)施方案中，藥物遞送裝置包括使抗生素失活的活性劑，并且可以以治療有效劑量對(duì)已經(jīng)給予或即將給予抗生素的患者給予所述的裝置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)患有結(jié)腸癌的患者給予所述的藥物遞送裝置。在該實(shí)施方案中，藥物遞送裝置包括一種或多種抗腫瘤藥，并且以治療有效劑量對(duì)患有結(jié)腸癌的患者給予該裝置。另外，該癌癥可以存在于體內(nèi)的另一個(gè)位置上，并且可以使用藥物遞送裝置而繞過(guò)胃以及伴隨的某些抗腫瘤藥的降解，使得無(wú)需使用肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給予這些活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以對(duì)患有結(jié)腸病癥，諸如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、腹瀉或便秘的患者給予所述的藥物遞送裝置。在該實(shí)施方案中，所述的藥物遞送裝置包括治療或預(yù)防這些病癥的活性劑，并且可以以治療有效劑量對(duì)患有這類病癥的患者給予所述的裝置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述的藥物遞送裝置用于給予基于肽或蛋白質(zhì)的活性劑，諸如胰島素、抗生素等或基于寡核苷酸的治療劑，諸如反義療法，使得這些活性劑在不被消化的情況下通過(guò)胃。在該實(shí)施方案中，所述的藥物遞送裝置包括這些基于蛋白質(zhì)/肽/寡核苷酸的活性劑，并且可以以治療有效劑量對(duì)需要用這些活性劑治療，而不需要通過(guò)皮下或靜脈內(nèi)注射給予這些活性劑的患者給予所述的裝置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述的藥物遞送裝置用于對(duì)結(jié)腸給予診斷試劑。在該實(shí)施方案中，所述的藥物遞送裝置包括診斷試劑，諸如造影劑，并且以診斷有效劑量對(duì)即將經(jīng)歷診斷試驗(yàn)以便診斷結(jié)腸病癥的患者給予該裝置。參照下列非限制性實(shí)施例可以進(jìn)一步理解本發(fā)明。實(shí)施例1:蓋侖劑型的制備將6。/。的果膠水溶液(Degussa的0F400或OG175CUnipectint)逐滴引入6%(m/v)的氯化4丐溶液。將果膠溶液通過(guò)連接于蠕動(dòng)泵(MicroperpexeLKBBromma)的Tygon商巳管導(dǎo)入氣4匕4丐'溶,液。寸吏i亥溶液在直徑為0.8mm的針頭(21G，NedusTerumo)而形成果膠液滴，它們與氯化鈣(40ml)接觸時(shí)立即膠凝并且產(chǎn)生果膠酸鈣的珠。將這些珠在緩慢攪拌下保持在氯化鈣中20分鐘。從64的酰胺化(OG175C)或非酰胺化(OF400)果膠溶液開(kāi)始獲得不含活性組分(P-內(nèi)酰胺酶)的白色珠。為了制備栽荷珠，將活性組分(p-內(nèi)酰胺酶，Sigma的從蠟狀芽孢桿菌中提取的A型青霉素酶)混入濃度為3W的果膠溶液(Vpa/Vpectin)。然后通過(guò)過(guò)濾回收所得果膠酸鈣的珠，用蒸餾水沖洗，置于培養(yǎng)皿上并且在37X:下用窯式烘干機(jī)干燥2小時(shí)。為了在聚乙烯亞胺中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將通過(guò)過(guò)濾從CaCh溶液中回收的未干燥的珠導(dǎo)入1W的聚乙烯亞胺(PEI)水溶液并且在緩慢攪拌下保持在其中20分鐘。由非酰胺化果膠OF400制備的珠包含1-2.5UI/珠且由酰胺化果膠OG175C制備的珠包含1-5UI/珠。實(shí)施例2:珠的穩(wěn)定性1.操作方法按照實(shí)施例1在有或沒(méi)有形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)階段的情況下制備珠；在濃度為0.6-1%的溶液形式的PEI中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的持續(xù)時(shí)間為20分鐘。將珠置于磷酸鹽緩沖液(PBS0.OIM，pH7.4)或模擬消化液的介質(zhì),(胃和腸USPXXIV)中并且觀察解聚時(shí)間。2.結(jié)果這些結(jié)果如附圖1中所示。珠形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或在PBS或胃介質(zhì)中不穩(wěn)定。然而，未形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的珠在腸介質(zhì)中不穩(wěn)定，而本發(fā)明的珠可穩(wěn)定7小時(shí)以上。實(shí)施例3:珠的形態(tài)特征附圖2A-2D中例示了它們。切片顯示珠的中心完整且致密。表面外殼相當(dāng)于PEL。內(nèi)部和外部具有不同的結(jié)構(gòu)。實(shí)施例4:體外釋放動(dòng)力學(xué)1.操作方法按照實(shí)施例1由酰胺化果膠制備與兩種不同濃度PEI(O.6和0.7%)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的珠并且包含5UI/珠。將它們?cè)趐H6.8的腸介質(zhì)USPXXIV中保持5小時(shí)，然后導(dǎo)入包含果膠分解酶(PectinexUltraSPL)的pH6的合成結(jié)腸介質(zhì)中。通過(guò)分光光度法在有nitrocephine存在下測(cè)定隨著時(shí)間的過(guò)去珠中殘留的P-內(nèi)酰胺酶活性。2.結(jié)果附圖3中例示了它們。在腸介質(zhì)中將珠孵育5小時(shí)后(TsH),釋放了低于2W的它們所包含的P-內(nèi)酰胺酶活性。就具有0.6%PEI的網(wǎng)狀珠而言，該釋放在果膠分解酶(Tien)的作用下在結(jié)腸介質(zhì)中變得重要，而不含果膠分解酶的樣品(T10H對(duì)照品)不具有p-內(nèi)酰胺酶活性的顯著改變。相反，與0.7%PEI形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的珠在結(jié)腸介質(zhì)中5小時(shí)后其活性未下降。因此，PEI的濃度可改變珠的抗性并且對(duì)結(jié)腸介質(zhì)中活性組分的釋放時(shí)間起作用。實(shí)施例5:體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)1.操作方法本試驗(yàn)對(duì)雄性小鼠CD1進(jìn)行。珠包含4UI/珠。對(duì)小鼠口服給予包含10粒珠的凝膠。在0，2小時(shí)，3小時(shí)，4小時(shí)，5小時(shí)，6小時(shí)，7小時(shí)和8小時(shí)的時(shí)間時(shí)回收糞便并且獲得了P-內(nèi)酰胺酶在這些糞便中的劑量(每次對(duì)5只動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn))。此外，在30分鐘，2小時(shí)和4小時(shí)時(shí)處死1只小鼠，以便回收在其消化道中的珠并且通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察其形態(tài)改變。2.結(jié)果附圖4-7中例示了它們。珠在3小時(shí)左右的轉(zhuǎn)運(yùn)后完整無(wú)損地到達(dá)結(jié)腸中。在珠吸收后的不同時(shí)間時(shí)釆集的小鼠糞便中直接釋放的P-內(nèi)酰胺酶的比率顯示基礎(chǔ)P-內(nèi)酰胺酶活性在開(kāi)始時(shí)較低。給藥后2-4小時(shí)該活性有明顯的增加，相當(dāng)于珠的轉(zhuǎn)運(yùn)(附圖4)。通過(guò)掃描電子顯微鏡拍攝的照片顯示了珠在消化道的不同位置上的完整性。該結(jié)構(gòu)在小腸中輕度易損壞并且在結(jié)腸水平上其內(nèi)部受到完全破壞，其中珠呈現(xiàn)空腔的載體。正如附圖5中所示，在胃中停留過(guò)的顆?？雌饋?lái)與未經(jīng)歷任何處理的那些顆粒極為類似(附圖2)。實(shí)際上，其表面具有相同粗糙和不規(guī)則的外觀(附圖5A和5B)，這歸因于存在聚乙烯亞胺，并且珠的橫截面看起來(lái)均勻且致密(附圖5C和5D)。在2小時(shí)結(jié)束時(shí)，珠的輕度變形變得明顯(附圖6A)，但顆粒仍然具有相同的表面外觀(附圖6B)和致敏的橫截面(附圖6C)，不過(guò)，它們因在小腸中停留而變得稍微易損壞(附圖6D)。在轉(zhuǎn)運(yùn)完成時(shí)，即，給藥后4小時(shí)，這些珠在結(jié)腸中；顆粒的外觀未改變(附圖7A)，其中因聚乙烯亞胺而具有相同的表面不規(guī)則性(附圖7B)。而珠的橫截面為中空的(附圖7C和7D)，這是由于果膠酸鈣的中夾網(wǎng)絡(luò)被結(jié)腸果膠分解酶降解這一事實(shí)所致。最后，只有通過(guò)聚乙烯亞胺形成的外殼保留下來(lái)。實(shí)施例6:紅霉素酯酶的包嚢6.1包含紅霉素酯酶的可溶性部分的產(chǎn)生6.1.1.操作方法由來(lái)自巴斯德研究所(PasteurInstitute)的大腸桿菌C600pIPUOO菌林制備培養(yǎng)物。培養(yǎng)條件如下以來(lái)自約20小時(shí)的預(yù)培養(yǎng)物的0.5%接種Mueller-Hinton培養(yǎng)基，培養(yǎng)體積為在錐形瓶中200或400mL，以150rpm固定攪拌，溫度為37°C。GOTS試驗(yàn)有助于確立菌林產(chǎn)生了大量紅霉素酯酶。按照下列方案濃縮3.6L的大腸桿菌C600pIP1100培養(yǎng)物以3400g離心15分鐘；在pH7.5的5mM磷酸鉀緩沖液中回收菌帽，終體積為70mL;以3400g將上清液第二次離心15分鐘；在20mL的pH7.5的5mM磷酸鉀緩沖液中回收菌帽；使兩次離心的菌帽，再結(jié)合(約IOOmL);洗滌菌帽，并且離心(10分鐘，12,000g);第二次離心上清液(10分鐘，12,000g);在磷酸鉀緩沖液中回收的菌帽的終體積100mL。紅霉素酯酶為胞內(nèi)酶。這就是為什么其溶解需要將細(xì)胞破碎的原因。通過(guò)按照下文所述的方案對(duì)在pH7.5的5mM磷酸鉀緩沖液中回收的離心菌帽進(jìn)行超聲提取進(jìn)行這一操作。添加1%TritonX100(v/v);冷卻至5°C;聲解由1分鐘，最初溫度5X:，最高溫度15°C，功率100%(500W，20kHz)組成的7個(gè)周期；每個(gè)周期后所采取的溫度至5°C;以12，000g離心IO分鐘；在pH7.5的10mL的5mM磷酸鉀緩沖液中回收菌帽；回收并且凍結(jié)上清液(91mL)-溶液A。通過(guò)上清液和不溶性物質(zhì)(細(xì)胞碎片)中的微生物劑量，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)評(píng)價(jià)紅霉素酯酶的活性。6.1.2.結(jié)果結(jié)果如表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>根據(jù)抑制直徑評(píng)價(jià)紅霉素酯酶的活性。后者就聲解上清液而言為2U/mL，而就聲解菌帽而言為l.5U/mL(l單位(U)=1pg每分鐘降解的紅霉素)。將紅霉素酯酶活性的回收平衡值列在下文的表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>結(jié)果清楚地表明存在的紅霉素酯酶活性中的必需元素已經(jīng)在聲解介質(zhì)中溶解。6.2紅霉素酯酶的包嚢6.2.1.操作方法按照下列方案由在破碎細(xì)胞后獲得的未純化可溶性部分(溶液A)實(shí)現(xiàn)包嚢。在10mL溶液A中溶解0.5g果膠而獲得5%的果膠終濃度(溶液B)。在磁性攪拌下極為漸進(jìn)性地加入果膠，以便不引起過(guò)多的pH的急劇改變。通過(guò)添加幾滴1M蘇打?qū)H維持在7的附近。通過(guò)蠕動(dòng)泵將果膠溶液(溶液B)逐滴分散至40mL6°/。的CaCh中。將由此形成的珠保持在CaCl2中20分鐘，通過(guò)Biichner過(guò)濾回收，然后用去離子水漂洗。在磁性攪拌下通過(guò)在0.6%的PEI溶液中浸泡20分鐘使所述的珠形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。通過(guò)過(guò)濾回收網(wǎng)狀珠。在環(huán)境溫度(20X:)下干燥所述的珠。使用6.1mL果膠/溶液A混合物制備總計(jì)567粒珠，活性為12.2U。使干燥的珠在緩沖液HEPES/NaCl/EDTA1%中解聚。6.2.2.結(jié)果按照與上述相同的方案劑量測(cè)定存在于初始的果膠溶液中并且在解聚介質(zhì)中釋放的紅霉素酯酶活性。將微生物學(xué)劑量的結(jié)果列在表4和5中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>結(jié)果表明在有果膠(溶液B)存在下測(cè)定的活性為2.4U,而存在的理論活性應(yīng)為大約l2U(在2U/mL下為6.1mL，取決于聲解上清液中紅霉素酯酶的劑量(表3)。解聚后的珠的酶促活性劑量已被估計(jì)為2.2U;它代表了90%的導(dǎo)入珠的初始活性。這些結(jié)果有助于清楚地證實(shí)在酶包嚢和珠解聚后最終部分中存在紅霉素酯酶活性。實(shí)施例7:DNA在果膠酸鈣珠中的包嚢7.1DM的制備此處包嚢的活性組分為用磷33放射性標(biāo)記的質(zhì)粒。用來(lái)自AmershamBiosciences的切口平移試劑盒N5500,按照供應(yīng)商所述的方案進(jìn)行放射性標(biāo)記。7.2包嚢7.2.1.操作方法包嚢的DM為游離形式或按照實(shí)施例1中所述的操作方法與陽(yáng)離子脂質(zhì)(Lipoplexe)或陽(yáng)離子聚合物(Polyplexe)復(fù)合。就游離DNA而言，將在750|iLMilHQ水中在溶解狀態(tài)中放射性標(biāo)記的約5pgDNA引入O.75g的10%的酰胺化或未酰胺化的果膠溶液，以便獲得5%的果膠終濃度。就lipoplexe而言，將375pL放射性標(biāo)記的DNA水溶液與375jiL的陽(yáng)離子脂質(zhì)體的混懸液混合(N/P之比為10)。然后將750pL的所得的polyplexe與0.75g的10%的果膠溶液混合，以便獲得5%的果膠終濃度。就polyplexe而言，將375^L放射性標(biāo)記的DNA水溶液與375pL的PEI4mM的水溶液混合。然后將375pL的由此獲得的polyplexe的混懸液與0.75g的10%的果膠溶液混合而獲得5%的果膠終濃度。然后按照實(shí)施例1中所述的方法，由上文中獲得的溶液制備包嚢游離或復(fù)合DNA的果膠酸鈣的珠。此處使用的氯化釣的濃度為5%并且用于形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的PEI的濃度為0.6%。7.2.2.結(jié)果附圖8中例示的結(jié)果顯示了質(zhì)粒DNA在酰胺化或非酰胺化果膠珠中的包嚢產(chǎn)率。包囊的DNA為游離形式或與陽(yáng)離子脂質(zhì)(Lipoplexe)或陽(yáng)離子聚合物(Polyplexe)復(fù)合。根據(jù)使用的果膠類型的不同，DNA的包囊產(chǎn)率在60-90%之間改變。它們一般在使用酰胺化果膠時(shí)效果更顯著。與脂質(zhì)或陽(yáng)離子聚合物復(fù)合沒(méi)有導(dǎo)致對(duì)這些產(chǎn)率的顯著性改變，所述的產(chǎn)率仍然相對(duì)較高。實(shí)施例8.聚乙烯亞胺-網(wǎng)狀果膠珠的制備通過(guò)Bourgeois等的PCTW02004/016248中所述的方法制備珠。構(gòu)。通過(guò)觀察在模擬腸介質(zhì)中解聚的時(shí)間來(lái)確定穩(wěn)定性。在珠表現(xiàn)出穩(wěn)定性長(zhǎng)于5小時(shí)的那些實(shí)施方案中，測(cè)定了殘留活性。在模擬腸介質(zhì)(SIM)中測(cè)定了用不同交聯(lián)溶液包衣/形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的珠的穩(wěn)定性。結(jié)果如下表6中所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>(1)交聯(lián)的果膠酸鉤珠在模擬腸介質(zhì)(SIM)中的穩(wěn)定性；(2)和與PEI交聯(lián)的珠相比與脫乙酰殼多糖交聯(lián)的果膠酸鈣珠的腸穩(wěn)定性；(3)與低Mw脫乙酰殼多糖交聯(lián)的載有青霉素酶的果膠酸釣珠的腸穩(wěn)定性；(4)與不同濃度的脫乙酰殼多糖交聯(lián)的果膠珠的腸穩(wěn)定性和降(5)與通過(guò)Munjeri方法制備的脫乙酰殼多糖交聯(lián)的果膠珠的穩(wěn)定性；(6)與不同聚合物交聯(lián)以改善和比較穩(wěn)定性的果膠酸鈣珠的穩(wěn)定性測(cè)試；(7)與不同濃度的Eudragit交聯(lián)的果膠酸鈣珠的腸穩(wěn)定性；(8)用于交聯(lián)的PEI和脫乙酰殼多糖混合物；數(shù)據(jù)表明聚乙烯亞胺與所評(píng)價(jià)的其它聚合物相比能夠使果膠珠穩(wěn)定的效果明顯更好。為所有目的而將本文提及的每篇文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。由于本文已經(jīng)披露了本發(fā)明的主題，所以顯而易見(jiàn)可以據(jù)此對(duì)本泉明做出許多修改、替代和改變。應(yīng)當(dāng)理解可以通過(guò)非本文具體描述的方式實(shí)施本發(fā)明。這類修改、替代和改變均屬于本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1.用于活性組分結(jié)腸釋放的口服藥物遞送裝置，包含a)能夠使抗生素失活的活性劑；和b)包含果膠珠的藥物遞送裝置，其中果膠與鈣離子交聯(lián)并且與聚乙烯亞胺形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。2.權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中聚乙烯亞胺的量足以使果膠珠的大部分在不釋放活性劑的情況下通過(guò)胃腸道到達(dá)結(jié)腸，并且還足以使得果膠珠在結(jié)腸中降解以便釋放有效量的活性劑。3.權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中活性劑為能夠使P-內(nèi)酰胺類抗生素失活的酶。4.權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中活性劑為能夠使大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類抗生素失活的酶。5.權(quán)利要求4所述的藥物遞送裝置，其中能夠使大環(huán)內(nèi)酯類失活的酶為紅霉素酯酶。6.權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中聚乙烯亞胺具有20,000-50，000道爾頓的分子量。7.權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中果膠為酰胺化果膠。8.權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置，其中由4-10。/。(m/v)果膠溶液、2，1(T/Um/v)氯化鈣溶液和0.5-2。/。(m/v)聚乙烯亞胺溶液制備裝置。9.用于治療或預(yù)防抗生素對(duì)腸內(nèi)微生物區(qū)系不良作用的方法，包持在給予抗生素之前，過(guò)程中或之后對(duì)患者給予權(quán)利要求1所述的藥物遞送裝置。10.制備用于遞送使抗生素失活的活性劑至結(jié)腸的口服藥物遞送裝置的方法，包括a)將包含溶解，分散或懸浮的活性劑的果膠水溶液加入到二價(jià)陽(yáng)離子鹽的水溶液中，其中活性劑使抗生素失活，以便獲得包含活性劑的陽(yáng)離子鹽形式的果膠珠，和通過(guò)將其導(dǎo)入聚乙烯亞胺的水溶液使所得珠形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。11.權(quán)利要求10所述的方法，其中陽(yáng)離子鹽為鈞離子。12.權(quán)利要求10所述的方法，其中聚乙烯亞胺具有IO，OOO-100，000道爾頓的分子量。13.權(quán)利要求10所述的方法，其中聚乙烯亞胺具有20,000-50，000道爾頓的分子量。14.權(quán)利要求10所述的方法，其中聚乙烯亞胺的量足以使果膠珠的大部分在不釋放活性劑的情況下通過(guò)胃腸道到達(dá)結(jié)腸，并且還足以使得果膠珠在結(jié)腸中降解以便釋放有效量的活性劑。15.權(quán)利要求10所述的方法，其中活性劑為能夠使P-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類或會(huì)諾酮類抗生素失活的酶。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中能夠使大環(huán)內(nèi)酯類失活的酶為紅霉素酯酶。.17.權(quán)利要求10所述的方法，其中活性劑為P-內(nèi)酰胺酶。18.用于活性組分的結(jié)腸釋放的口服藥物遞送裝置，包含a)能夠治療結(jié)腸病癥的活性劑；和b)包含果膠珠的藥物遞送裝置，其中果膠與鈣離子交聯(lián)并且與聚乙烯亞胺形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。19.權(quán)利要求18所述的口服藥物遞送裝置，其中聚乙烯亞胺的量足以使果膠珠的大部分在不釋放活性劑的情況下通過(guò)胃腸道到達(dá)結(jié)腸，并且還足以使得果膠珠在結(jié)腸中降解以便釋放有效量的活性劑。20.權(quán)利要求19所述的藥物遞送裝置，其中所述的病癥為克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，并且活性劑選自包含5-氨基水楊酸(5-ASA)的氨基水楊酸類藥物、皮質(zhì)類固醇類、免疫調(diào)節(jié)劑、環(huán)孢菌素A、TNFoc、噻唑坑二酉同類和glitazones。21.治療克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的方法，包括對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求20所述的藥物遞送裝置。22.權(quán)利要求18所述的藥物遞送裝置，其中所述的病癥為結(jié)腸癌，并且活性劑選自抗增殖劑、用于DNA修飾或修復(fù)的活性劑、DNA合成抑制劑、DNA/RNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑、酶活化劑、酶抑制劑、基因調(diào)節(jié)劑、HSP-90抑制劑、微管抑制劑、用于光療的活性劑和療法輔助劑。23.治療結(jié)腸癌的方法，包括對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求22所述的藥物遞送裝置。24.權(quán)利要求18所述的藥物遞送裝置，其中所述的病癥為腸易激綜合征或便秘，并且活性劑選自刺激性輕瀉藥、容積性瀉藥、糞便軟化劑、膨脹劑、zelnorm(替加色羅)和抗膽堿能藥。25.治療腸易激綜合征或便秘的方法，包括對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求24所述的藥物遞送裝置。26.權(quán)利要求18所述的藥物遞送裝置，其中該裝置用作診斷試劑并且包嚢劑為診斷試劑。27.權(quán)利要求26所述的藥物遞送裝置，其中診斷試劑選自放射性標(biāo)記化合物、不透射線化合物和氣體。28.i貪斷結(jié)腸中的病癥的方法，包括a)對(duì)有此診斷需要的患者給予有效量的權(quán)利要求27所述的藥物遞送裝置；和b)檢測(cè)診斷試劑。全文摘要披露了口服給藥并且在結(jié)腸中釋放活性組分的藥物遞送裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性組分為那些使抗生素，諸如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和包含β-內(nèi)酰胺的抗生素失活的組分。合適的活性劑的一個(gè)實(shí)例為酶，諸如β-內(nèi)酰胺酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑為那些特效治療結(jié)腸病癥，諸如克羅恩病、腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸直腸癌或便秘的活性劑。藥物遞送裝置為與鈣交聯(lián)并且與聚乙烯亞胺形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的果膠珠的形式。據(jù)認(rèn)為高交聯(lián)密度的聚乙烯亞胺可使果膠珠穩(wěn)定足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以便可以將大量活性組分直接施用于結(jié)腸。有利的是，聚乙烯亞胺的量足以使果膠珠的大部分通過(guò)胃腸道到達(dá)結(jié)腸而不會(huì)釋放活性劑，并且也足以使得果膠珠在結(jié)腸中充分降解以便釋放有效量的活性劑。文檔編號(hào)A61K9/50GK101128187SQ200680005835公開(kāi)日2008年2月20日申請(qǐng)日期2006年2月9日優(yōu)先權(quán)日2005年2月9日發(fā)明者A·安德烈蒙,E·法塔爾,P·庫(kù)夫勒爾,S·布儒瓦申請(qǐng)人:達(dá)沃爾泰拉公司;國(guó)家科研中心