專(zhuān)利名稱(chēng)：：制備包含官能性殘基或基團(tuán)的藥動(dòng)學(xué)改善的化合物的方法以及包含所述化合物的藥用組合物的制作方法制備包含官能性殘基或基團(tuán)的藥動(dòng)學(xué)改善的化合物的方法以及包含所述化合物的藥用組合物
背景技術(shù)：
：環(huán)鳥(niǎo)苷3',5，-單磷酸特異性磷酸二酯酶(cGMP-特異性PDE)的抑制劑的生理學(xué)和臨床效應(yīng)顯示這些抑制劑可用于其中需要調(diào)節(jié)平滑肌、腎臟、止血、炎癥和/或內(nèi)分泌功能的多種疾病狀態(tài)中。5型cGMP-特異性磷酸二酯酶(PDE》是血管平滑肌中的主要的cGMP水解酶。因此，PDE5的抑制劑可被適應(yīng)性地用于治療心血管疾病(包括但不限于高血壓)、腦血管疾病以及泌尿系統(tǒng)的疾病，尤其是勃起功能障礙。目前已有能提供選擇性抑制PDE5的藥物產(chǎn)品。以商品名Levitra⑧上市的伐地那非是一種有效的且選擇性的PDE5抑制劑，目前表明可用于治療勃起機(jī)能障礙。當(dāng)前對(duì)改善PDE5抑制劑的藥動(dòng)學(xué)特性存在一種需求。.—種新的藥物的研制需要小心最優(yōu)化一種先導(dǎo)化合物的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)。例如，一種成功的候選藥物必須對(duì)其預(yù)期的使用是安全且有效的。另外，該化合物還必須具有理想的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性。這種辛勤的研制過(guò)程通常需要大量的實(shí)驗(yàn)。在許多情況下，確定最佳化合物的過(guò)程常?？赡苄枰苽鋷浊ХN結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物。在有限的這些性質(zhì)中，一種潛在藥物的功效取決于該化合物體內(nèi)與蛋白質(zhì)復(fù)合的程度。如果體內(nèi)存在的高百分比的該化合物是非特異性結(jié)合的，例如與血和血漿的成分結(jié)合，那么其對(duì)發(fā)揮其治療功能的組織僅遺留下極少量的可利用的游離化合物。因此，為達(dá)到所要求的治療作用，化合物與各種蛋白和其它血漿成分的結(jié)合可能需要一種難以接受的大量的化合物。傳統(tǒng)的途徑是尋找改變藥動(dòng)學(xué)的性質(zhì)。聚乙二醇化，即將生物分子和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，例如，脂質(zhì)體、蛋白質(zhì)、酶、藥物、納米顆粒(nan叩articles)與聚乙二醇軛合或連接的過(guò)程，是一種通過(guò)改善蛋白質(zhì)和脂質(zhì)體藥物的循環(huán)半衰期而改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)的已知的方法。(參見(jiàn)Bhadra等，Pharmazie2002Jan;5791:5-29)聚乙二醇化藥物在藥物周?chē)哂幸环N大分子量的聚乙二醇(PEG)外殼，其保護(hù)藥物防止酶降解并使得藥物通過(guò)消化道，即提供口服利用度，并還可作為一種預(yù)防免疫系統(tǒng)的細(xì)胞識(shí)別該聚乙二醇化藥物及保護(hù)該藥物防止腎清除的外殼。(參見(jiàn)Molineux,CancerTreatRev.2002Apr,28SupplA:13-16)因此，聚乙二醇化蛋白質(zhì)，例如，由于水解作用降低及較長(zhǎng)的循環(huán)半衰期而具有改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)?？拱┧幬锞哂写巫顑?yōu)的(sub叩timal)藥動(dòng)學(xué)分布，其需要延長(zhǎng)或重復(fù)性給予藥物。聚乙二醇化抗癌藥物，例如pegfilgrastim,一種聚乙二醇化非格司亭，已顯示能保持藥物有效性和患者耐受性，其至少與每個(gè)化療周期的唯——次給藥的非修飾性非格司亭的有效性和耐受性等同。(參見(jiàn)Crawford,CancerTreatRev.2002Apr;28SupplA:7-ll)已發(fā)現(xiàn)聚乙二醇化多柔比星脂質(zhì)體，另一種化療藥物，比未聚乙二醇化的或脂質(zhì)體-包嚢的多柔比星更有效且心臟毒性更低。(參見(jiàn)Crawford,2002)。除改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)外，聚乙二醇化藥物能減少給藥方案，例如，一種固定劑量，而非根據(jù)體重的劑量。(參見(jiàn)YowellandBlackwell,CancerTreatRev.2002Apr;28SupplA:3-6)由于PEG的體積，聚乙二醇化治療藥物的幾何學(xué)和連接位置(例如蛋白質(zhì))決定該藥物的藥動(dòng)學(xué)，因此必須以蛋白-接-蛋白(protein-by-protein)為依據(jù)設(shè)計(jì)治療藥物。(參見(jiàn)Harrisetal.Clin.Pharmacokinet.2001，40(7):539-551)聚乙二醇化藥物的缺陷是由于大的PEG分子的立體位阻，使得其在目標(biāo)位點(diǎn)上潛在的藥物活性降低。在小分子中，PEG分子體積比與之結(jié)合的蛋白質(zhì)更值得關(guān)注。本發(fā)明涉及通過(guò)設(shè)計(jì)使得化合物中結(jié)合至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)從而改善其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，而改善該化合物的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)將至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)連接到化合物上，從而改善化合物的非特異性結(jié)合特性和/或藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，而改善化合物的藥動(dòng)學(xué)分布的方法。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，可將至少一個(gè)肌氨酸殘基或肌氨酸衍生物連接到化合物上。肌氨酸單位用于降低蛋白結(jié)合，從而增加游離形式的化合物的量。與化合物連接的官能性殘基不同于PEG技術(shù)中使用的基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如，該官能性殘基可以是乙二醇衍生物，該官能性殘基具有明顯小的分子量，例如與標(biāo)準(zhǔn)聚乙二醇化中使用的不小于5000道爾頓相比，其MW約為100道爾頓。因此，包含本發(fā)明官能性殘基的化合物的化學(xué)或生物活性不會(huì)改變，原因是對(duì)于該化合物的目標(biāo)位置較小的立體位阻和較大的藥物趨近性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)的化合物，其中所述官能性殘基是疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖或腈。在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其提供包含肌氨酸殘基或低聚物的化合物。另外，本發(fā)明涉及包含至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)的化合物的藥用組合物。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，其提供一種含肌氨酸殘基或低聚物的組合物。在另一方面，本發(fā)明普遍性涉及通過(guò)將至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)連接到化合物上，從而改善化合物的非特異性結(jié)合特性和/或藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，而調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法。官能性單位或基團(tuán)連接到化合物上產(chǎn)生具有改善的生物和化學(xué)性質(zhì)增加化合物的口服吸收、改善對(duì)于增加生物利用度的代謝作用、降低蛋白結(jié)合、改善通過(guò)血腦屏障的能力或其組合活性，同時(shí)與這種修飾前的毒性相比沒(méi)有伴隨增加的毒性。在各優(yōu)選的實(shí)施方案中，與原化合物相比，所述活性藥物具有改進(jìn)的溶解性、較低的IQo和/或基本上較低的蛋白結(jié)合?！愣?，官能團(tuán)的特征在于最小化的H-鍵供給者、大量的H-鍵接受者，并可具有一種總體的中性電荷。本發(fā)明化合物由將這些官能團(tuán)取代或置換到已知藥物上或者通過(guò)結(jié)合這些官能團(tuán)設(shè)計(jì)新藥而產(chǎn)生。這些化合物傾向符合Lipinski的5個(gè)原則。但是，由于這些化合物結(jié)合官能團(tuán)，它們也對(duì)與其它生物分子(特別是血漿蛋白)的非特異性相互作用產(chǎn)生抗性。在本發(fā)明的各示例性實(shí)施方案中，與所述化合物連接的官能性殘基可以是疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酖胺、冠醚、糖或腈。在本發(fā)明的各進(jìn)一步的實(shí)施方案中，與所述化合物連接的官能團(tuán)可以是三曱基-乙二胺、甲基、乙酰基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸低聚物或肌氨酸衍生物。圖1描述一種活性化合物(化合物B)(即一種PDE5抑制劑)的支架或主鏈，其可被官能性殘基或基團(tuán)作為R基團(tuán)取代，產(chǎn)生本發(fā)明的新化合物。圖3顯示代表本發(fā)明實(shí)施方案的各化合物。圖4顯示本發(fā)明的化合物2。圖5顯示代表本發(fā)明實(shí)施方案的各化合物。圖6顯示本發(fā)明的化合物3。圖7說(shuō)明化合物3的排列。圖8顯示的是一種已知的活性化合物，即伐地那非。圖9顯示化合物1的代謝產(chǎn)物。圖10A-I0B描述可用于制備本發(fā)明的藥動(dòng)學(xué)改善的化合物的一些官能團(tuán)。(FromOstunietal.Langmuir2001,7:5605-5620)。這些官能團(tuán)有效地傳輸表面蛋白抗性。發(fā)明詳迷本發(fā)明一方面普遍性涉及一種通過(guò)將至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)連接到化合物上產(chǎn)生一種活性藥物而調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)分布的方法，其中所述活性藥物與未修飾的即母體化合物相比具有改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施方案中，可將疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸低聚物或肌氨酸衍生物連接到所述化合物上。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合到所述肌氨酸殘基或低聚物的N-末端氮原子上，使該肌氨酸衍生物連接到所述化合物上。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合到所述肌氨酸殘基或低聚物的羧基末端，使該肌氨酸連接到化合物上。在某些實(shí)施方案中，所述活性藥物具有改善的理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、代謝作用或毒性特性。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，與缺少至少一個(gè)官能團(tuán)的所述化合物相比，所述活性藥物具有優(yōu)良的溶解性、較低的IC5。和/或基本上較低的體內(nèi)蛋白結(jié)合?，F(xiàn)認(rèn)為具有式C的基團(tuán)能調(diào)節(jié)所述化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)分布，與未修飾的即母體化合物相比，并可使得其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)改善。在某些實(shí)施方案中，R4是具有改善的理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)、代謝作用或毒性特征的活性藥物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，與缺少至少一個(gè)官能性殘基的所述化合物相比，所述活性藥物具有優(yōu)良的溶解性、較低的IC5o和/或基本上較低的體內(nèi)蛋白結(jié)合。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及包含至少一種官能性單位或基團(tuán)的化合物。在示例性實(shí)施方案中，包含至少一種連接的官能性單位或基團(tuán)的化合物包括但不限于化學(xué)化合物，如活性藥物和生物活性物質(zhì)，以及蛋白質(zhì)?；瘜W(xué)化合物包括但不限于蛋白質(zhì)和酶(例如磷酸二酯酶，如PDE5、PDE1、PDE4和PDE6、激酶、生長(zhǎng)因子受體和蛋白酶)的抑制劑和活性劑以及化療化合物(例如抗瘤劑和抗胂瘤物質(zhì))。在本發(fā)明的一示例性實(shí)施方案中，提供一種包含至少一種官能性殘基的化合物，所述官能性殘基是疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖或腈。在本發(fā)明的另一示例性實(shí)施方案中，提供一種包含至少一種官能性殘基的化合物，所述官能性殘基是三甲基-乙二胺、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸低聚物、^!幾氨酸代謝物、肌氨酸-乙二胺或其分支的同系物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述肌氨酸附屬物(appendage)是肌氨酸單體或二聚物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合于N-末端氮原子或通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合于該官能性單位或基團(tuán)的羧基末端而與化合物連接。在一示例性實(shí)施方案中，肌氨酸通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合于該肌氨酸殘基或低聚物的N-末端氮原子而與化合物連接。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，肌氨酸通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合于該肌氨酸殘基或低聚物的羧基末端而與化合物連接。在某些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)連接該化合物形成酰胺、磺酰胺或胺官能團(tuán)。在一示例性實(shí)施方案中，肌氨酸連接該化合物形成酰胺、磺酰胺或胺官能團(tuán)。另外，本發(fā)明涉及包含至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)的化合物的藥用組合物。在本發(fā)明的一優(yōu)選的示例性實(shí)施方案中，提供一種包含至少一個(gè)官能性殘基的化合物的藥用組合物，所述官能性殘基是三曱基-乙二胺、曱基、乙?；?、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸低聚物、肌氨酸代謝物、肌氨酸-乙二胺、其分支的同系物或肌氨酉臾4汙生物。識(shí)別這些化學(xué)基團(tuán)的基本途徑如下1)將一組待評(píng)^r的化學(xué)基團(tuán)通過(guò)適當(dāng)?shù)倪B接基團(tuán)固定在一固體表面(平面或3D)上。所述各基團(tuán)彼此空間是分離的，以便可單獨(dú)測(cè)定各基團(tuán)，即它們處于或者單列中各單一片段；或者單獨(dú)片段；或者微量滴定板的單獨(dú)各孔中。2)然后對(duì)所述化學(xué)基團(tuán)組進(jìn)行測(cè)試或?qū)嶒?yàn)，以確定當(dāng)化學(xué)基團(tuán)一經(jīng)被合成性加入到分子上時(shí)，它們是否具有可改善小分子PK性質(zhì)的特性。在固定化學(xué)基團(tuán)階段進(jìn)行的測(cè)定近似于在測(cè)定最優(yōu)化PK性質(zhì)的小分子治療劑中進(jìn)行的測(cè)定。該測(cè)定通常采用這樣的形式加入一種適合的試劑、接著進(jìn)一亍一段時(shí)期的孵育、接著為測(cè)定任何修飾而進(jìn)行的檢測(cè)和測(cè)定。各性質(zhì)和測(cè)定的實(shí)例在以下給出。3)采用所述表面測(cè)試系統(tǒng)，一經(jīng)一種化學(xué)基團(tuán)或一組化學(xué)基團(tuán)被鑒定對(duì)所關(guān)注的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)具有可能的積極益處時(shí)，則在通過(guò)SAR確定的適當(dāng)?shù)奈恢弥?，用附加的基團(tuán)合成目標(biāo)小分子。然后在對(duì)應(yīng)的用于測(cè)定所關(guān)注的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中試驗(yàn)這些化合物。達(dá)到平面底物的另一種途徑是將化學(xué)基團(tuán)固定在珠粒上，其中各珠粒在試驗(yàn)期間為各基團(tuán)提供空間隔離。本發(fā)明例如可依據(jù)現(xiàn)存的藥效基團(tuán)的知識(shí)，設(shè)計(jì)和合成各化合物。本發(fā)明還包括合成和/或篩選各類(lèi)化合物庫(kù)。通常一類(lèi)化合物庫(kù)包含一或多種相關(guān)的核部分或藥效結(jié)構(gòu)，其各自與一或多種官能團(tuán)結(jié)合。將所述各化合物空間定位或結(jié)合在固體載體上。因此，本發(fā)明還包括例如使用以表面排列的形式被編入索引的化合物，來(lái)鑒定以理想的方式修飾藥效基團(tuán)和影響其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的官能團(tuán)的方法。—般而言，將按索引排列的已修飾的藥效基團(tuán)的用于包含下列步驟的方法中a)制備一種通用的藥物官能團(tuán)修飾因子(modifier)化合物庫(kù)，b)將所迷通用庫(kù)中的藥物官能團(tuán)修飾因子化合物與關(guān)鍵的藥物接觸或合并；和c)測(cè)定所修飾的藥物化合物的相互作用/功能的強(qiáng)度。步驟(c)中的測(cè)定包括評(píng)估一或多種物理和生化性質(zhì)。物理性質(zhì)包括，例如，親脂性、溶解度、極化表面積等。生化性質(zhì)包括，例如效能、靶專(zhuān)一性、穩(wěn)定性、生物利用度和與宿主分子的最小化非特異性相互作用，所屬宿主分子尤其是例如血清成份，其能以別的方式螯合(sequester)所述各化合物并且阻止它們到達(dá)其目標(biāo)部位。定乂為方便起見(jiàn)，在此收集在本說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和附加的權(quán)利要求書(shū)中使用的某些術(shù)語(yǔ)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"官能性單位或基團(tuán)"指與化合物或蛋白質(zhì)連接的基團(tuán)。基團(tuán)可以是分子的結(jié)構(gòu)組分，其包括從一種元素的一個(gè)原子一直到復(fù)雜的分子，其中所述復(fù)雜分子是官能性部分或者由多個(gè)官能性部分組成。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，作為已知的活性化合物的取代基或置換的基團(tuán)所連接的官能基團(tuán)可具有最小量的氫供體、大量的氯鍵受體，并可具有一種中性電荷。由于不改變化合物的固有的官能性質(zhì)，本文所用的連接其基團(tuán)上所得到的化合物者不增加其任何有害的副作用(如毒性)?？蓪⑦@種官能性單位或基團(tuán)連接到化合物或蛋白上以取代已存在官能性單位或基團(tuán)，或者可作為基團(tuán)連接到已存在的官能性單位或基團(tuán)上?？蓪⑺龉倌苄詥挝换蚧鶊F(tuán)通過(guò)共價(jià)鍵連接到化合物或蛋白上。所述官能性單位或基團(tuán)對(duì)蛋白結(jié)合可以是惰性的。本文所用術(shù)語(yǔ)"雜原子"指不是碳或氫的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子是硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語(yǔ)"烷基，，指飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族)基團(tuán)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。在優(yōu)選的各實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有30或30個(gè)以下的碳原子(例如C1-C30直鏈，C3-C30支鏈)，更優(yōu)選20或20個(gè)以下的碳原子。同樣地，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳原子。除另外指明碳原子數(shù)，本文所用的術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"指如上定義的烷基，但在其骨架結(jié)構(gòu)中具有l(wèi)-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選l-6個(gè)碳原子。同樣地，"低級(jí)鏈烯基"和"低級(jí)炔基"具有類(lèi)似的鏈長(zhǎng)。優(yōu)選的烷基是低級(jí)烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，此處指明作為烷基的取代基是低級(jí)烷基。本文所用術(shù)語(yǔ)"芳烷基"指被芳基取代的烷基(例如芳族或雜芳族基團(tuán))。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"和"炔基"指在長(zhǎng)度和可能的取代上與上述烷基類(lèi)似的不飽和的脂族基團(tuán)，但其分別包括至少一個(gè)雙鍵或三鍵。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"包括5-、6-和7-元單環(huán)芳族基團(tuán)，其可包括0-4個(gè)雜原子，例如，苯、蒽、萘、芘、吡咯、呋喃、p塞吩、咪唾、噁峻、p塞p坐、三唑、p比峻、p比咬、p比。秦、p達(dá)嗪和嘧咬等。那些環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基也被稱(chēng)為"芳基雜環(huán)"或"雜芳基"。所述芳環(huán)可在一或多個(gè)環(huán)位置上被如上所迷的這些取代基取代，所述取代基為例如自素、疊氮化物、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、氨基?；㈧⑺峄?、亞膦酸基、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⒒酋０被?、酮、搭、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族基團(tuán)、-CF3、-CN等。術(shù)語(yǔ)"芳基"還包括具有2個(gè)或2個(gè)以上環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中2個(gè)或2個(gè)以上碳原子為兩個(gè)毗鄰環(huán)共有(所述各環(huán)是"稠合環(huán)")，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)鄰、間和對(duì)分別指1,2、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，命名1，2-二曱基苯和鄰二曱基苯是同義詞。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基團(tuán)"指3-至10-元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選3-至7-元環(huán)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)包括1-4個(gè)雜原子。雜環(huán)也可以是多環(huán)。雜環(huán)基包括，例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色蹄、氧雜蒽(xanthene)、phenoxathiin、p比咯、口米峻、p比p坐、異p塞p坐、異嚼唑、吡啶、吡喚、嘧啶、噠嗪、。引。秦、異吲咮、P引咮、P引唑、。票呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2,3-二氮雜萘、萘啶、喹喔啉、喹唑淋、肉淋、喋咬、呻峻、呻啉(carboline)、菲口定、吖咬、嘧吱、菲咯淋、p分。秦、吩吡漆、吩p羞漆、呋咱、吩嚼,、p比咯烷、氧雜戊環(huán)(oxolane)、碌^雜戊環(huán)(thiolane)、fll唑、哌，定、哌溱、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺(如氮雜環(huán)丁烷酮(azetidinones)和吡咯烷酮)、磺內(nèi)酰胺、磺酸內(nèi)酯等。所述雜環(huán)可在一或多個(gè)位置上被如上所述的這些取代基取代，所述取代基例如卣素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、氨基?；㈧⑺峄?、亞膦酸基(phosphinate)、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⑼?、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。術(shù)語(yǔ)"多環(huán)基'，或"多環(huán)基團(tuán)，，指兩個(gè)或兩個(gè)以上的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)或兩個(gè)以上的碳為兩個(gè)毗鄰環(huán)共有，例如所述各環(huán)是"稠合環(huán)"。通過(guò)非鄰近的原子結(jié)合的環(huán)被稱(chēng)為"橋"環(huán)。所述多環(huán)的各環(huán)可被如上所述的這些取代基取代，所述取代基為例如囟素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、氨基酰基、膦酸基、亞膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN等。本文所用術(shù)語(yǔ)"硝基，，指掘2;術(shù)語(yǔ)"由素，，指-F、-Cl、-Br或-I;術(shù)語(yǔ)"巰基"指-SH;術(shù)語(yǔ)"羥基"指-OH;以及術(shù)語(yǔ)"磺?；?，，指-scv。術(shù)語(yǔ)"胺"和"氨基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，指未取代和取代的胺，例如由以下通式代表的部分其中R、R，和R"各自獨(dú)立代表符合價(jià)鍵規(guī)則的基團(tuán)，優(yōu)選H、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳基和雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"酰基氨基(acylamino)"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，且指可由以下通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R和R，定義同上。術(shù)語(yǔ)"氨基?；?amido)"是本領(lǐng)域認(rèn)可的氨基取代的羰基，且包括可由以下通式代表的部分其中R和R，定義同上。所述酰胺的優(yōu)選實(shí)施方案將不包括可能是不穩(wěn)定的亞酰胺。術(shù)語(yǔ)"烷硫基"指具有連接其上的硫基團(tuán)的如上定義的烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"烷硫基，，由-S-烷基、-S-鏈烯基、-S-炔基和-S-(CH丄-R8之一代表，其中m和R8定義同上。代表性的烷硫基包括曱硫基、乙硫基等。術(shù)語(yǔ)"羰基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，包括可由以下通式代表的這些基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中X是鍵或代表氧或硫，且R和R'定義同上。當(dāng)X是氧且R和R'不是氫時(shí)，該式代表"酯"。當(dāng)X是氧且R定義同上時(shí)，該部分在此指羧基，尤其是當(dāng)R是氬時(shí)，該式代表"羧酸"。當(dāng)X是氧且R'是氫時(shí)，該式代表"曱酸酯"。一般而言，當(dāng)上式的氧原子被硫置換時(shí)，該式代表"硫代羰基"。當(dāng)X是硫且R和R，不是氫時(shí)，該式代表"硫代酸酯"。當(dāng)X是硫且R是氫時(shí)，該式代表"硫代羧酸"。當(dāng)X是硫且R，是氫時(shí)，該式代表"硫代曱酸酯"。另一方面，當(dāng)X是鍵且R不是氫時(shí)，上式代表"酮"基。當(dāng)X是鍵且R是氫時(shí)，上式代表"醛"基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指具有連接到其上的氧基的以上定義的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。術(shù)語(yǔ)"醚"是通過(guò)氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。術(shù)語(yǔ)"磺酸基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，包括可由以下通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R^是電子對(duì)、氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。術(shù)語(yǔ)triflyl、tosyl、mesyl和nonaflyl是本領(lǐng)域公認(rèn)的，且分別指三氟曱磺?；?、對(duì)曱苯磺酰基、曱磺?；途欧』酋；?。術(shù)語(yǔ)三氟曱磺酸酯、曱苯磺酸酯、曱磺酸酯和九氟丁磺酸酯是本領(lǐng)域公認(rèn)的，分別指三氟甲磺酸酯、對(duì)曱苯磺酸酯、曱磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能團(tuán)和含有所述基團(tuán)的分子?？s寫(xiě)Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟曱磺?；?、九氟丁磺酰基、對(duì)曱苯磺?；蜁趸酋；?。本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家利用的更為廣泛的縮寫(xiě)名單在JournalofOrganicChemistry各巻的第一問(wèn)題(issue)中歹寸出；該列表一般以標(biāo)題為"縮寫(xiě)標(biāo)準(zhǔn)表"的表格形式給出。所述列表中包含的縮寫(xiě)以及本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家利用的所有縮寫(xiě)均結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。術(shù)語(yǔ)"硫酸基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，包括可由以下通式代表的部々<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R41定義同上。術(shù)語(yǔ)"磺酰氨基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，包括可由以下通式4戈表的部分術(shù)語(yǔ)"氨磺?；?是本領(lǐng)域認(rèn)可的，包括可由以下通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"磺酰基"指可由以下通式代表的部々<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R44選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"亞砜基"指可由以下通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R44選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基或芳基。"硒代烷基"指在其上具有取代的硒基的烷基?？稍谕榛先〈?硒基醚"的實(shí)例選自-Se-烷基、-Se-鏈烯基、-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R7其中之一，m和R7定義同上。可對(duì)鏈烯基和炔基進(jìn)行類(lèi)似的取代，以產(chǎn)生例如氨基鏈烯基、氨基炔基、氨基酰基鏈烯基、氨基酰基炔基、亞氨基鏈烯基、亞氨基炔基、硫代鏈烯基、硫代炔基、羰基取代的鏈烯基或炔基。本發(fā)明所用的各表達(dá)的定義，如烷基、m、n等，當(dāng)在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，意指其定義獨(dú)立于在相同結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)在別處的定義。應(yīng)了解的是"取代"或"被取代"包括隱含的條件，即這樣的取代符合所取代的原子和取代基的所允許的化合價(jià)，并且該取代得到穩(wěn)定的化合物，例如其不自發(fā)進(jìn)行諸如重排、環(huán)化、消除等轉(zhuǎn)化。本文所用的術(shù)語(yǔ)"取代"意欲包括有機(jī)化合物的所有的可允許的取代基。從廣義的方面講，所述可允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族的取代基。示例性取代基包括例如以上所述的那些取代基。對(duì)適合的有機(jī)化合物來(lái)講，可允許的取代基可以是一或多個(gè)且可相同或不同。對(duì)于本發(fā)明的目的，雜原子(如氮)可具有滿足雜原子化合價(jià)的明并不意欲以任何方式受限于有機(jī)化合物的可允許的取代基。本文所用術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"指暫時(shí)的取代基，其保護(hù)潛在的活性官能團(tuán)以免進(jìn)行不希望的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這樣的保護(hù)基的實(shí)例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的分別的縮醛和縮酮。保護(hù)基化學(xué)的領(lǐng)域已有綜述(Greene,T.W.;Wuts,P.G.MProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版；Wiley:NewYork,1991)。本文所用短語(yǔ)"代i射產(chǎn)物"指在體內(nèi)被代謝的化合物。例如，在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，化合物1(圖2)在體內(nèi)被代謝得到圖9中所示的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明還包括任何上述化合物的代謝產(chǎn)物。優(yōu)選的代謝產(chǎn)物包括具有下式的化合物表1-3概述上述修飾的各化合物A的某些生物學(xué)和藥理性質(zhì)。表3包括對(duì)抗幾種PDEs的選擇性指數(shù)。表2中給出上述化合物的蛋白結(jié)合、滲透性和溶解度。本發(fā)明的某些化合物可以以特別的幾何或立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括落在本發(fā)明范圍之內(nèi)的所有這些化合物，包括其順式-和反式-異構(gòu)體、R-和S-對(duì)映體、非對(duì)映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、外消旋混合物以及其它的混合物。在取代基(如烷基)中可存在另外的不對(duì)稱(chēng)碳原子。所有這些異構(gòu)體及其混合物都意欲包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，在一實(shí)施方案中，所述化合物或藥用組合物是一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物2的變換(permutatkm):該化合物的下列異構(gòu)體包括在本發(fā)明之內(nèi)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>另外，如果例如需要本發(fā)明化合物的一種特定的對(duì)映體，其可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成或用手性助劑衍生而制備，其中生成的非對(duì)映體混合物被分離，然后裂解所述輔助基團(tuán)，得到所要求的純的對(duì)映體。另外，當(dāng)分子中包含堿性官能團(tuán)(如氨基)或酸性官能團(tuán)(如羧基)時(shí)，可用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性酸或堿形成非對(duì)映體的鹽，接著通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或本領(lǐng)域熟知的層析方法，將如此形成的非對(duì)映異構(gòu)體拆分，然后回收純的2十映體。所設(shè)計(jì)的上述各化合物的等同物包括以不同方式與其對(duì)應(yīng)的化合物，且其具有相同的通用性質(zhì)(例如作為鎮(zhèn)痛藥的功能)，其中安排一或多種取代基的簡(jiǎn)單的變型，其不可逆地影響與C7受體結(jié)合中該化合物的效能。通常可通過(guò)使用易于獲得的原料、試劑和常規(guī)合成方法，經(jīng)諸如以下所述的通用反應(yīng)流程中說(shuō)明的方法或其修飾的方法，制備本發(fā)明化合物。在這些反應(yīng)中，還可能利用這些方法本身已知的變通方法，這些方法在此并未列舉。為本發(fā)明的目的，各化學(xué)元素根據(jù)CAS版的HandbookofChemistryandPhysics,67thEd.,1986-87中涵蓋的元素周期表鑒別。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種式A"的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或其水合物，其中R1是低級(jí)烷基；112和W獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?acylamino)、氨基?；?amido)、羰基和烷硫基取代；A是N或C-H;B是N、C畫(huà)H、C-(S(VR4)或C-CO-R4;D是N、C-H、C陽(yáng)(S。2-R4)或C-CO-R4;E是N或C-H;其中A、B或E中只有一個(gè)可以是N,B或D之一是C-(S02-R4)或C-CO-R4;W是具有下式的基團(tuán)fII—-n—(cr6r7)—c——n—r》L」,"r8(c)其中R5、R6、R和RS各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)炕基可任選被一或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；Ⅳ驶屯榱蚧〈?；以及另外或可選擇地，R6和R5—起形成5-或6-元環(huán)，或者R6和R7—起形成3-6元環(huán)；R9獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、酖基氨基、氨基?；?、羰基和烷硫基取代；可選擇地，W和W與其連接的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)；n是l-4;以及m是1-6。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立選自低級(jí)烷基?，F(xiàn)認(rèn)為與未修改的即母體化合物相比，具有式C的基團(tuán)能調(diào)節(jié)所述化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)分布，并可致使藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)改善。在某些實(shí)施方案中，W是具有改善的理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)、代謝作用或毒性方面的活性藥物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，與缺少至少一個(gè)官能性殘基的所述化合物相比，所述活性藥物具有優(yōu)良的溶解性、較低的IC5o和/或基本上較低的體內(nèi)蛋白結(jié)合。已通過(guò)向其上連接至少一個(gè)式C的殘基而修飾的本發(fā)明化合物提供改良的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，包括體內(nèi)改良的非特異性蛋白結(jié)合。這些最適的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)并不危害所修飾的化合物的選擇性或效能。將本發(fā)明化合物設(shè)計(jì)以結(jié)合一種官能性單位或基團(tuán)，或者可通過(guò)向其上連接至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)(即殘基)來(lái)修飾所存這些化合物還包括治療藥物或蛋白質(zhì)，其所要求的活性為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。潛在性化合物可由技術(shù)熟練人員根據(jù)存在的官能團(tuán)鑒定，所述官能團(tuán)能在體內(nèi)在化合物的最小治療有效量下，提供達(dá)到治療效果所需的藥物效能、溶出度和適合的蛋白結(jié)合的所要求的特性。可考慮的其它化合物的性質(zhì)包括所述化合物的口服吸收、代謝作用、通過(guò)血腦屏障的能力以及毒性。用于通過(guò)連接至少一個(gè)官能性殘基進(jìn)行修飾的潛在性化合物在此可互換地稱(chēng)為"母體"化合物。母體化合物包括一種必要的骨架、支架或主鏈，即連接取代基的藥效基團(tuán)，通常殘基不是化合物的化學(xué)或生物學(xué)活性所必需的，但其可影響特性，所述特性包括不限于溶解度和/或體內(nèi)蛋白結(jié)合。例如，可選4奪潛在的母體化合物以通過(guò)對(duì)存在的取代基(如哌嗪基或嗎啉基)用本發(fā)明的殘基來(lái)修飾。所述取代基本身可被殘基取代或者另外可被殘基置換，以制備本發(fā)明的化合物。已通過(guò)向其上連接至少一個(gè)殘基而被修飾的本發(fā)明化合物提供改良的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，包括改善非特異性的體內(nèi)蛋白結(jié)合。這些最佳的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不危害所述被修飾的化合物的選擇性或效能。所述藥動(dòng)學(xué)改善的本發(fā)明化合物優(yōu)選允許給予最小有效量的所述化合物，以達(dá)到所述非結(jié)合化合物的所要求的治療效果，從而降低用藥劑量(并可改善患者順從性)。通過(guò)修飾所述化合物的非特異性體內(nèi)蛋白結(jié)合，所述化合物比母體化合物提供改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。所述至少一個(gè)殘基的連接可降低某些化合物的非特異性的蛋白結(jié)合。本發(fā)明化合物的其它改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)包括溶解度、口服利用度、代謝作用、通過(guò)血腦屏障的能力和提供所要求的組織分布，即在目標(biāo)組織中。所述蛋白結(jié)合的修飾根據(jù)表面技術(shù)進(jìn)行，即制備和篩選抵抗溶液中蛋白質(zhì)吸附的能力的表面。抵抗溶液中蛋白質(zhì)吸附的表面是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的"蛋白抗性(proteinresistant)"表面。可按如下文獻(xiàn)所述篩選官能團(tuán)以鑒定蛋白抗性表面上存在的基團(tuán)，例如Chapmanetal.SurveyingforSurfacesthatResisttheAdsorptionofProteins(關(guān)于抵抗蛋白吸附的表面的調(diào)查)，J.Am.Chem.Soc.2000,122:8303-8304;Ostunietal.ASurveyofStructure-PropertyRelationshipsofSurfacesthatResisttheAdsorptionofProtein(關(guān)于4氐^i蛋白吸附的表面的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)相互關(guān)系的考察)，Langmuir2001,17:5605-5620;Holmlin，etal.ZwitterionicSAMsthatResistNonspecificAdsorptionofProteinfromAqueousBuffer(4氐抗7Jc性纟爰沖液中蛋白的非特異性吸附的兩性離子SAMs)，Langmuir2001,17:2841-2850;以及Ostunietal.Self-AssembledMonolayersthatResisttheAdsorptionof附以及細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞粘附的自行組合單細(xì)月包層)，Langmuir2001,17:6336-6343。在本發(fā)明的優(yōu)選的示例性實(shí)施方案中，官能性殘基包括但不限于疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈以及如下所示的其它適合的官能團(tuán)，例如見(jiàn)Ostunietal.Langmuir2001,17:5605-5620中所述，其內(nèi)容全部結(jié)合到本發(fā)明中作為參考，尤其是對(duì)致使表面蛋白非吸附性(即蛋白抗性)特別有效的官能團(tuán)。圖10A-10B舉例說(shuō)明某些不同的官能團(tuán)，其可與活性化合物支架或主鏈連接，產(chǎn)生本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化學(xué)化合物包含一種已知的活性化合物(即母體化合物)的可變的必要支架或主鏈結(jié)構(gòu)，對(duì)其的修飾可按以上討論通過(guò)置換和/或取代存在的非必需取代基，通過(guò)向其上連接作為至少一個(gè)官能團(tuán)的至少一個(gè)取代基進(jìn)行。在此將可變的必需支架或主鏈結(jié)構(gòu)稱(chēng)為"A"或活性化合物的殘基，所述支架或殘基可與至少一個(gè)官能性殘基形成共價(jià)鍵。具有所需活性的化學(xué)或生物活性分子的主鏈或支架(包括已知的治療藥物或蛋白質(zhì))包括但不限于如在諸如公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO00/24745(Bunnageetal)、WO01/27112(Allertonetal)、WO02/074312(Allertonetal.)和美國(guó)專(zhuān)利Nos.6,440,982Bl(Mawetal.)和6,583,147Bl(Yooetal.)中所述的環(huán)鳥(niǎo)苷3',5'-—磷酸磷酸二酯酶、cGMPPDEs(如cGMPPDE5)的主鏈結(jié)構(gòu)。在一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式其中R5、R6、R和RS各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；Ⅳ驶屯榱蚧〈?；以及另外或可選擇地，R6和R5—起形成5-或6-元環(huán)，或者R6和R7—起形成3-6元環(huán)；R9獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)囟素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；Ⅳ驶屯榱蚧〈?；可選擇地，118和W與其連接的氮原子一起形成一個(gè)5-或6_元環(huán)。連接所述磺酰基的官能團(tuán)優(yōu)選是肌氨酸衍生物或低聚物。優(yōu)選的實(shí)施方案具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R1、112和113獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、酰基氨基、氨基?；?、羰基和烷硫基取代。在一最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述支架或主鏈可以是具有式(B)的PDE5抑制劑；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R代表至少一個(gè)官能性殘基，其通過(guò)共價(jià)鍵與母體化合物的硫連接而代替原來(lái)的哌嗪。在化合物A或B中，R"可以是具有式C的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R5、R6、117和118各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)囟素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；Ⅳ驶屯榱蚧〈灰约傲硗饣蚩蛇x擇地，R6和R5—起形成5-或6-元環(huán)，或者R6和R7—起形成3-6元環(huán)；R9獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、酰基氨基、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；或者W和Rs與其連接的氮原子一起形成一個(gè)5-或6-元環(huán)；n是l-4;以及m是l-6。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，W是曱基-氨基-二曱基乙酰胺，得到具有式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在另一實(shí)施方案中，114是甲基-丙氨酸-二曱基酰胺，得到具有式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在另一實(shí)施方案中，R"是2-甲氨基-2-三曱基-丙酰胺,得到具有式IH的化合物在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)于連接化合物A的R4(式C),m是l或2。優(yōu)選n是l。在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有下式其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R"各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)囟素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；?、羰基和烷硫基取代；以及另外或可選擇地，R"和W或者118和111()一起形成5-或6-元環(huán)，或者W和R或者R"和R11—起形成3-6元環(huán)；以及R9和R"與其連接的氮原子一起形成一個(gè)5-或6-元環(huán)。對(duì)于上述實(shí)施方案，優(yōu)選R6、R7、R'。和R"各自為氫。更優(yōu)選肌氨酸二聚體連接于磺酰基上，且所述化合物具有下式其中R1、112和113獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基酰基、羰基和烷硫基取代。在一最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'是乙基，R"是曱基，W是丙基。表1概述上述修飾的各化合物B的某些性質(zhì)，包括IC50和(XogP。表2概述所述修飾的化合物的某些性質(zhì)，包括蛋白結(jié)合、溶解度和非特異性結(jié)合。表3中給出上述化合物對(duì)抗幾種PDEs的選擇性指數(shù)。本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法，該方法包才舌通過(guò)(a)用至少一個(gè)官能性殘基替代所述化合物的非必需殘基，即一種可變的支架；或者(b)用至少一個(gè)官能性殘基取代非必需殘基，而將至少一個(gè)官能性殘基連接到已知的活性化合物上，其中所述至少一個(gè)官能性殘基降低非特異性蛋白結(jié)合，從而改善該化合物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。在上述方法中，與已知的活性化合物連接的所述至少一個(gè)官能性殘基可以是疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸衍生物或肌氨酸低聚物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)是非特異性蛋白結(jié)合。本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法，該方法包括將選自疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸衍生物或肌氨酸低聚物的殘基連接到已知的活性化合物上，產(chǎn)生第二種化合物。通常來(lái)講，蛋白結(jié)合可通過(guò)測(cè)定本發(fā)明分子與一或多種人血清成份或其擬似物結(jié)合的能力進(jìn)行評(píng)估。在一實(shí)施方案中，適合的官能性殘基可通過(guò)篩選包含這些殘基的表面抵抗血清成份(包括但不限于血清蛋白，優(yōu)選人血清蛋白)吸附的能力來(lái)鑒定。候選的殘基可直接通過(guò)將其連接在固體載體上，然后測(cè)定該載體對(duì)蛋白抗性來(lái)篩選。另外，將候選殘基結(jié)合或連接到感興趣的藥物分子中。可在固體載體上合成這些化合物，或者合成后結(jié)合到固體載體上。在一個(gè)直接結(jié)合測(cè)試的非限定實(shí)例中，對(duì)結(jié)合這些殘基的固化的候選功能性殘基或分子進(jìn)行結(jié)合血清成份的能力測(cè)定。將所述血清成份用信號(hào)部分標(biāo)記以用于檢測(cè)，或者可使用能結(jié)合這些血清成份的標(biāo)記的第二種試劑。抵抗溶液中蛋白質(zhì)吸附的表面被稱(chēng)為"蛋白抗性"表面?？砂慈缦挛墨I(xiàn)所述篩選官能團(tuán)以鑒定蛋白抗性表面上存在的基團(tuán)，i"列3口Chapmanetal.SurveyingforSurfacesthatResisttheAdsorptionofProteins(關(guān)于抵抗蛋白吸附的表面的調(diào)查),J.Am.Chem.Soc.2000,122:8303-8304;Ostunietal.ASurveyofStructure-PropertyRelationshipsofSurfacesthatResisttheAdsorptionofProtein(關(guān)于4氐;l元蛋白吸附的表面的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)相互關(guān)系的考察)，Langmuir2001,17:5605-5620;Holmlin,etal.ZwitterionicSAMsthatResistNonspecificAdsorptionofProteinfromAqueousBuffer(抵抗水性緩沖液中蛋白的非特異性吸附的兩性離子SAMs),Langmuir2001,17:2841-2850;以及Ostimietal.Self-AssembledMonolayersthatResisttheAdsorptionofProteinsandtheAdhesionofBacterialandMammalianCells(才氐^元蛋白吸附以及細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞粘附的自行組合單細(xì)胞層)，Langmuir2001,17:6336-6343。在確認(rèn)提供這種蛋白抗性的官能性殘基中，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定已知生物學(xué)或化學(xué)活性化合物的適合的化學(xué)骨架或主鏈，通過(guò)取代該活性化合物的官能團(tuán)或者置換該活性化合物的非必需官能團(tuán)，可向該活性化合物上連接官能性殘基。例如，如上討論，化學(xué)物上哌嗪基的存在將表明這種基團(tuán)可被官能性殘基置換或取代。本領(lǐng)域技術(shù)人員(例如藥物化學(xué)家)將能識(shí)別在可被至少一個(gè)官能性殘基置換或取代的已知的活性化合物上的其它適合的基團(tuán)。因此，可按下文所述制備各化合物的組合化學(xué)庫(kù)，其中所述化合物是已被修飾的化合物，其包含所述化合物(一種具有所特定要求的活性的化合物的必需骨架)(例如化合物A)的活性位點(diǎn)和連接其上的至少一種官能性殘基的軛合物，其中各軛合物具有不同的連接其上的官能性殘基，例如具有式C的殘基，其中R基團(tuán)選自本文所述的不同基團(tuán)或者圖10A-10B中所示的不同的官能團(tuán)。因此，可使用一種化合物庫(kù)篩選多種不同的官能性殘基，用以對(duì)其改善的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)篩選，包括所修飾的化合物的非特異性蛋白結(jié)合性質(zhì)。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可選擇或修飾固體載體本身，以使其與血清成份的相互作用最小化。這些載體和測(cè)試系統(tǒng)的實(shí)例在結(jié)合到本文中作為參考的國(guó)際申請(qǐng)WO02/48676、WO03/12392、WO03/18854、WO03/54515中描述。另外，可將本發(fā)明的分子與一或多種血清成份在液相中混合，并測(cè)定未結(jié)合的分子的量?！?098]還可在液相中進(jìn)行直接結(jié)合分析。例如，將試驗(yàn)化合物與一或多種血清成份在液相中混合，并測(cè)定未結(jié)合的分子的量。在優(yōu)選實(shí)施方案的一實(shí)例中，按如下鑒別具有減少的蛋白結(jié)合的分子在金表面形成一種由酐基團(tuán)作為末端的硫醇分子的自行裝配單層。然后，將一組小分子通過(guò)胺和酐之間的反應(yīng)連接到該表面上，所述小分子在一端具有氨基，在另一端具有設(shè)計(jì)可阻止與例如白蛋白結(jié)合的基團(tuán)。將該組分子涂點(diǎn)于金表面上空間分離的區(qū)域上，創(chuàng)建可阻止蛋白結(jié)合的分子陣列。然后將該陣列暴露于包含被熒光標(biāo)記的白蛋白的溶液中。適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)期過(guò)后，將該金表面洗滌，然后經(jīng)熒光掃描器掃描。與白蛋白結(jié)合的固定的化學(xué)基團(tuán)將通過(guò)存在的熒光信號(hào)鑒別；阻止白蛋白結(jié)合的基團(tuán)在部分排列中具有較低的熒光。如果無(wú)可利用的熒光蛋白，那么可聯(lián)合使用感興趣的蛋白的抗體與熒光性的第二種抗體，來(lái)檢測(cè)與所述化學(xué)基團(tuán)的結(jié)合的蛋白。如果無(wú)可利用的抗體，那么可使用一種未標(biāo)記的檢測(cè)方法，如表面胞質(zhì)基因共振(SPR)或MALDI質(zhì)譜，以鑒定在陣列中各元素處的蛋白的存在。SPR還具有在結(jié)合化學(xué)基團(tuán)的蛋白上提供動(dòng)力學(xué)信息的優(yōu)點(diǎn)。該系統(tǒng)的使用并不限于白蛋白；可對(duì)任何感興趣的藥動(dòng)學(xué)蛋白進(jìn)行結(jié)合潛能的測(cè)試。例如，可將結(jié)合小分子(如a-酸糖蛋白(AAG，AGP)和脂蛋白)的血液蛋白暴露于該陣列并檢測(cè)其蛋白結(jié)合。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，可鑒定化學(xué)基團(tuán)，其能阻止與P-糖蛋白(PGP)結(jié)合，由此當(dāng)附加在小治療分子上時(shí)具有降低溢出的可能性。這對(duì)研制抗癌藥物尤其重要，其在已產(chǎn)生多重抗藥性(MDR)時(shí)能提供有效療法。還可用所述方法鑒別能阻止結(jié)合蛋白質(zhì)(如凝血酶、抗纖維蛋白酶和Xa因子)，由此具有控制聚集潛能的化學(xué)基團(tuán)。本方法還可用于鑒定能改善療法的基團(tuán)，可將其設(shè)計(jì)為其中蛋白結(jié)合和PK性質(zhì)是非常重要的補(bǔ)充或替補(bǔ)療法，例如激素及其結(jié)合的蛋白以及類(lèi)固醇及其結(jié)合的蛋白，如睪丸酮和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)。在另一方面，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法，該方法包括以下步驟將選自任何上述已知活性化合物的骨架或主鏈的第一種化合物(包括但不限于活性藥物、生物活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)和化學(xué)物)連接到式C代表的殘基上，產(chǎn)生第二種化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R5、R6、R7、R^和R"可以是H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可被一或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；Ⅳ驶屯榱蚧〈?；W和Rs—起形成一個(gè)5-或6-元環(huán)，或者W和R"—起形成一個(gè)3-6元環(huán)；118和119與其連接的氮一起形成一個(gè)5-或6-元環(huán)；n是1-4;m是1-6。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中m是l或2。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中n是l。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法，其中所迷化合物具有式A1:或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或其水合物，其中R1、112和113獨(dú)立選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈晞基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、酰基氨基、氨基?；Ⅳ驶屯榱蚧〈?，其包含連接具有式C的R卜其中R5、R6、R7、RS和RS可以是H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可被卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；Ⅳ驶屯榱蚧〈?；以及R6和R5—起形成5-或6-元環(huán)，或者116和W—起形成3-6元環(huán)；W和R"與其連接的氮原子一起形成一個(gè)5-或6-元環(huán)；n是l-4;以及m是l-6，產(chǎn)生第二種化合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中所述第二種化合物具有下式其中R1、112和113獨(dú)立選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；Ⅳ驶屯楸貺基取代。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中所述第二種化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R1、R2和R3獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；?、羰基和烷硫基取代。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中所述化合物具有式B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(B)在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中尺4是曱基-氨基-二甲基乙酰胺，得到具有式I的化合物在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中R4是曱基-丙氨酸-二甲基乙酰胺，得到具有式II的化合物叨在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中R"是2-甲氨基-2-三曱基-丙酰胺，得到具有式III的化合物在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中對(duì)于連接化合物A的R4(式C),m是1或2。優(yōu)選n是1。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上提及的方法，其中所述第一種化合物是各活性化合物的一種已知的骨架或主鏈，所述活性化合物包括但不限于活性藥物、生物活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)和化學(xué)化合物。例如，所述化合物可以是具有式A或B的化合物。則.本發(fā)明還涉及以上提及的方法，其包括任何上述化合物的代謝物。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述代謝物可以具有式D代表的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R1是低級(jí)烷基；W和W獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)囟素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；Ⅳ驶屯榱蚧〈?；A是N或C-H;B是N、C-H、C-(S(VNH-R")或C-CO-NH-R13;D是N、C-H、C-(SCVNH-R'3)或C-CO-NH-R13;E是N或C-H;其中A、B或E中只有一個(gè)可以是N,B或D之一是C-(S02-NH-R")或C-CO-NH-R13;R"是低級(jí)烷基。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，112和W獨(dú)立選自低級(jí)烷基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R"是甲基。優(yōu)選的代謝物包括具有下式D,的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(DO其中R1、F^和W如以上對(duì)化合物A的定義，R"選自低級(jí)烷基，優(yōu)選為甲基。優(yōu)選的實(shí)施方案包括下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>可將式D和D,化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、水合物或前藥直接給予患者。另外，在給予母體化合物或前藥之后，可在患者體內(nèi)形成式D和D,化合物。因此，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)給予人體式D或D,化合物而抑制PDEs(尤其是PDE"的方法。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及通過(guò)在體內(nèi)給予人體式D或D,化合物的前藥形式(例如由于被代謝)而抑制PDEs(尤其是PDE5)的方法。由以上提及的本發(fā)明方法衍生的某些化合物可以以特別的幾何或立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括落在本發(fā)明范圍之內(nèi)的所有這些化合物，包括其順式-和反式-異構(gòu)體、R-和S-對(duì)映體、非對(duì)映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、外消旋混合物以及其它的混合物。在取代基(如烷基)中可存在另外的不對(duì)稱(chēng)碳原子。所有這些異構(gòu)體及其混合物都意欲包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，在一實(shí)施方案中，所述化合物或藥用組合物是一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物2的變換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>本發(fā)明包括該化合物的下列異構(gòu)體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>另外，如果例如要求本發(fā)明化合物的一種特定的對(duì)映體，其可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成或用手性助劑衍生而制備，其中將生成的非對(duì)映體混合物分離，然后裂解所述輔助基團(tuán)，得到所要求的純的對(duì)映體。另外，當(dāng)分子中包含堿性官能團(tuán)(如氨基)或酸性官能團(tuán)(如羧基)時(shí)，可用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性酸或堿形成非對(duì)映體的鹽，接著通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或本領(lǐng)域熟知的層析方法，將如此形成的非對(duì)映異構(gòu)體拆分，然后回收純的對(duì)映體。合成的小分子通常具有較低的溶解度，其限制它們?cè)谙赖娜芙?、被身體的吸收以及擊中治療目標(biāo)的能力。相反地，某些分子具有親水性，使得它們不能通過(guò)圍繞在細(xì)胞周?chē)氖杷阅ぃ虼瞬荒茏饔糜谄渲委煹陌袠?biāo)。所以，希望得到允許合成化學(xué)家增加,、分子溶解度或降低其親水性的化學(xué)基團(tuán)。以下描述鑒定可改善小分子溶解度的基團(tuán)的基于表面的方法。在一種金表面形成一種由馬來(lái)酰亞氨基團(tuán)作為末端的硫醇分子的自行裝配單層。然后，將一組小分子通過(guò)硫醇和馬來(lái)酰亞胺之間的反應(yīng)連接到該表面上，所述小分子在一端具有硫醇基，在另一端具有親水性的基團(tuán)。將該組分子涂點(diǎn)于金表面上空間不同的區(qū)域上，創(chuàng)建可增加小分子溶解度的分子陣列。然后將兩種極性(如水)和疏水性(如辛醇)的液體滴至所述陣列的各單元中。接著使用測(cè)角計(jì)，對(duì)陣列的各單元測(cè)定各單元上兩種液體的接觸角。另外，在呈現(xiàn)化蓋的表面面積來(lái)確定(高接觸角將得到小面積的液滴；低接觸角覆蓋較大面積)。在呈現(xiàn)化學(xué)基團(tuán)的表面上液體的接觸角與那種化學(xué)基團(tuán)和那種液體(溶劑)的溶混性呈反比。例如，當(dāng)一種化學(xué)基團(tuán)呈現(xiàn)在表面上時(shí)，其對(duì)水具有高的接觸角，如曱基(CH3),則與水具有低的溶混性，即其趨向于降低小分子的溶解度。相反地，當(dāng)一種化學(xué)基團(tuán)呈現(xiàn)在表面上時(shí)，其對(duì)水具有低的接觸角，如羧基(COOH),則與水具有高的溶混性，即其趨向于增加小分子的溶解度。因此，可通過(guò)使用表面上的接觸角鑒定可改善溶解度或降低親水性的基團(tuán)，從而快速篩選各組化學(xué)基團(tuán)?？衫迷摲椒ㄔu(píng)估對(duì)本發(fā)明使用的化學(xué)基團(tuán)的溶解度的影響。小分子通過(guò)細(xì)胞脂質(zhì)膜的能力的常用參數(shù)是logP,其中P是所述化合物在辛醇和水之間的分配系數(shù)。因此，辛醇和水呈現(xiàn)化學(xué)基團(tuán)的表面的相對(duì)接觸角，為大量組別的化學(xué)基團(tuán)對(duì)化合物的logP的潛在作用，提供了一種分級(jí)評(píng)定的快速實(shí)驗(yàn)方法?！?0126]可在本方法中通過(guò)測(cè)定不同pHs下溶液的接觸角，確定小分子溶解度的pH依賴(lài)性。在該種情況下與logP等同的參數(shù)是logD,其中D是分配系統(tǒng)，定義為不同pHs下，辛醇中各種化合物的濃度總和與水中各種化合物的濃度總和的比率。因此，不同pHs下測(cè)定的接觸角提供等同測(cè)定logD的可能性。還可用其篩選候選化合物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞膜和細(xì)胞的能力，或者它們對(duì)這種轉(zhuǎn)運(yùn)的抵抗的能力。例如，現(xiàn)已熟知的是藥學(xué)上有用的抗癌分子可受限于其效力，原因是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)在目標(biāo)腫瘤細(xì)胞之外。類(lèi)似地，已觀察到腦毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞的單細(xì)胞層從基面到頂面的單向輸送長(zhǎng)春新堿，從而有效地預(yù)防抗癌劑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在某些情況下，有價(jià)值的化學(xué)基團(tuán)除能降低非特異性蛋白結(jié)合之外，還能通過(guò)增加向其作用部位的被動(dòng)性或主動(dòng)性轉(zhuǎn)運(yùn)河/或抑制從作用部位的轉(zhuǎn)運(yùn)而改善藥動(dòng)學(xué)特性。大腦是小分子最難穿透的組織之一。神經(jīng)血管接點(diǎn)很緊密，并包含極少的主要負(fù)責(zé)將小分子清除出腦的活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。細(xì)胞旁路(細(xì)胞連接之間)不為小分子所利用，但僅跨細(xì)胞途徑存在(通過(guò)細(xì)胞膜)。典型地，靶向腦的分子，如苯并二氮雜萆類(lèi)，是疏水性的，能使它們穿過(guò)細(xì)胞膜。本發(fā)明與尋找能提供蛋白抗性并緩解與分子相關(guān)的過(guò)度蛋白結(jié)合的通常問(wèn)題的化學(xué)基團(tuán)相一致，如苯并二氮雜簟類(lèi)；這需要高劑量以補(bǔ)償大比例結(jié)合的血清蛋白。早期描述的用于鑒定PGP結(jié)合劑的途徑將有助于最優(yōu)化在腦中改善駐留時(shí)間的分子。目前有幾種模型系統(tǒng)，其利用各種細(xì)胞類(lèi)型的單層來(lái)評(píng)估藥用活性物質(zhì)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。例如可，用Caco-2腸上皮細(xì)胞單層評(píng)估腸和血流之間的物質(zhì)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)置于允許物質(zhì)從頂端流到底部(反之亦然)的表面上時(shí)，這些細(xì)胞形成一種生物膜，其可用于刺激生理性吸收和生物利用度。在另一實(shí)例中，已建立小鼠大腦毛細(xì)管上皮細(xì)胞(MBEC)系來(lái)評(píng)估在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之內(nèi)和之外的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。這種細(xì)胞的另一實(shí)例是HT29人結(jié)腸癌細(xì)胞。另外，可使用轉(zhuǎn)染的細(xì)胞建立表達(dá)特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的單細(xì)胞層。例如，Sasaki等在(2002)J.Biol.Chem.8:6497中使用一種雙重-轉(zhuǎn)染的Madin-Darby犬腎細(xì)胞單層來(lái)研究有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)然，另外可利用細(xì)胞單層檢查滲透性。選擇性用途一般包括能夠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的生物學(xué)結(jié)構(gòu)，其包括但不限于從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中重組器官或膜。很多作為潛在治療劑的小分子在體內(nèi)無(wú)效，原因是體內(nèi)的酶(尤其是肝和腸內(nèi)的酶)使它們代謝。例如CYP450酶引起小分子的I期氧化，從而改變其物理和生物特性，這可能對(duì)其治療影響產(chǎn)生陽(yáng)性或陰性效果。抵抗CYP450酶氧化作用的化學(xué)基團(tuán)可用于調(diào)節(jié)小分子的代謝作用，但不危害其對(duì)治療目標(biāo)的有效性。另外，可能希望鑒定用作氧化酶的犧牲性靶標(biāo)，從而使得代謝途徑繞過(guò)所述活性藥效基團(tuán)的化學(xué)基團(tuán)。該方法可能為易受代謝的藥效基團(tuán)，產(chǎn)生新的前藥和或代謝性保護(hù)基團(tuán)。鑒定可調(diào)節(jié)小分子代謝分布的化學(xué)基團(tuán)的一種方法按如下進(jìn)行在一種金表面形成一種由酐基團(tuán)作為末端的硫醇分子的自行裝配單層。然后，將一組小分子通過(guò)胺和酐之間的反應(yīng)連接到該表面上，所述小分子在一端具有氨基，例如在另一端具有設(shè)計(jì)能阻止CYP450氧化的基團(tuán)。將該組分子涂點(diǎn)于所述金表面上空間不同的區(qū)域上，創(chuàng)建可阻止酶促氧化的分子陣列。然后將該陣列暴露于包含CYP450酶的溶液中，例如一種孩么粒體制品。這種^(斂粒體對(duì)于CY450類(lèi)中所有主要同功酶都是有效的。當(dāng)該陣列暴露于酶中，在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)期過(guò)后，將該金表面洗滌，然后置于MALDI質(zhì)語(yǔ)儀(MS)中。然后通過(guò)對(duì)金上的陣列(參見(jiàn)以上公開(kāi)內(nèi)容)中的各單元進(jìn)行質(zhì)譜分析，測(cè)定固定在表面上的該組化學(xué)基團(tuán)的化學(xué)組合物。如果所述化合基團(tuán)被酶改變，則其變化通過(guò)其質(zhì)譜暴露出來(lái)。如果所述化合基團(tuán)未被CYP450改變，則其質(zhì)譜與暴露于酶之前未有變化。對(duì)抗改變的基團(tuán)是替代易于被CYP450氧化的小分子上基團(tuán)的好的候選基團(tuán)。/e謝慮定^成^有該途徑并不限定于包含人源性CYP450酶的微粒體。可用來(lái)源于多物種的天然微粒體制品利用這種途徑，目的是一同篩選來(lái)預(yù)測(cè)(和說(shuō)明)不同物種的不同代謝途徑。這些數(shù)據(jù)將有助于選擇最相關(guān)的動(dòng)物種類(lèi)以進(jìn)行臨床前觀察。類(lèi)似地，可通過(guò)將這些陣列暴露于這些酶并在MALDI-MS上讀取陣列數(shù)據(jù)，鑒定能抵抗由引起小分子還原和水解的其它I期酶改變的基團(tuán)。抵抗II期酶輒合和合成的基團(tuán)可以通過(guò)將所述陣列暴露于酶和輔因子，并在MALDI-MS上讀取陣列來(lái)鑒別。藥物-藥物相互作用。以一種類(lèi)似的方式，可使用表面陣列方法鑒定可能增加小分子治療劑毒性的危險(xiǎn)的藥物-藥物相互作用。在這種方法中，將一組在現(xiàn)存藥物(例如阿司匹林和抗組胺藥)上發(fā)現(xiàn)的普通"代謝作用"基序固定化在一表面上。然后將該表面暴露于與潛在治療劑混合的CYP450微粒體上，然后利用MALDI-MS分析所固定的基序的代謝作用。如果該試驗(yàn)化合物干擾CYP450固定的基團(tuán)的代謝作用，則該結(jié)果將表明具有潛在的藥物-藥物相互作用。雖然該實(shí)例未能落入鑒定化學(xué)基團(tuán)改善PK特性的類(lèi)別之內(nèi)，但其表明該表面排列方法的廣泛用途。我們還使用這種形式鑒定CYP450s如何參與具體化學(xué)基團(tuán)的代謝。這種信息可引導(dǎo)設(shè)計(jì)在其CYP450中具有某些突變的特殊亞群的藥物。小分子經(jīng)常不能作為治療劑，原因是它們對(duì)細(xì)胞具有毒性。因此，降低毒性的基團(tuán)有益于改善這些分子。以下描述篩選對(duì)化學(xué)基團(tuán)組的毒性的影響的方法。將所述化學(xué)基團(tuán)的溶液涂點(diǎn)，然后將其在列陣中的平面底物上干燥。然后將感興趣的細(xì)胞類(lèi)型以單層存放在該陣列上。然后將分子組電穿孔通過(guò)該細(xì)胞單層，并進(jìn)入細(xì)胞中。適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)期過(guò)后，將所述陣列掃描以檢測(cè)細(xì)胞成活力。包含死細(xì)胞的任何面積將顯示電穿孔化學(xué)基團(tuán)具有毒性。游詹話在另一方面，本發(fā)明提供藥學(xué)上可接受的組合物，其包括治療有效量的一或多種本發(fā)明化合物，包括但不限于上述化合物以及各圖中所示的那些化合物，以及配制在一起的一或多種藥學(xué)上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑。如在下文中詳述的，可將本發(fā)明的藥用組合物特別配制成以固體或液體形式給藥的制劑，其包括適合下列的那些制劑(1)口服給藥，例如灌服劑(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑，例如那些供頰內(nèi)、舌下和全身吸收的片劑，大丸劑、散劑、顆粒劑、供舌應(yīng)用的糊劑；(2)非腸道給藥，例如通過(guò)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬膜外注射，例如無(wú)菌溶液或混懸液或者緩釋制劑；(3)局部應(yīng)用，例如用于皮膚的乳膏劑、軟膏劑或控釋貼劑或噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給予，例如作為陰道栓劑、霜?jiǎng)┗蚺菽瓌?5)舌下給藥；(6)眼內(nèi)給藥；(7)經(jīng)皮給藥；或者(8)鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明中所用短語(yǔ)"治療有效量"指化合物、物質(zhì)或包含本發(fā)明化合物的組合物的量，該量能以適用于任何醫(yī)學(xué)療法的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，例如適用于任何醫(yī)學(xué)療法的合理的副作用，在動(dòng)物的至少一種亞群細(xì)胞中有效產(chǎn)生某些所要求的治療作用。本發(fā)明中所用短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，具有合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥的情況下，適于與人和動(dòng)物組織接觸的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑量形式。本發(fā)明所用短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"指涉及將本化合物從機(jī)體的一個(gè)器官或部分運(yùn)送或輸送到機(jī)體的另一個(gè)器官或部分中的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或介質(zhì)，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、制備助劑(如潤(rùn)滑劑、滑石粉、硬脂酸鎂、鈣或鋅或者硬脂酸)或者溶劑包封物質(zhì)。各載體必須是"可接受的"，其意是指與制劑的其它成分適配并且對(duì)患者無(wú)害。可用作藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的某些實(shí)例包括(1)糖類(lèi)，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；(4)粉末化黃耆膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟類(lèi)；(9)油類(lèi)，如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇類(lèi)，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類(lèi)，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氬氧化鎂和氬氧化鋁；(15)藻酸；(16)無(wú)熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH緩沖溶液；(21)聚酉旨、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)藥物制劑領(lǐng)域使用的其它非毒性的適配物質(zhì)。如上所示，本發(fā)明某些實(shí)施方案可包含堿性官能團(tuán)，如氨基或烷基氨基，由此能與藥學(xué)上可接受的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。本方面中術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒性、無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在給予的介質(zhì)或劑型制備過(guò)程中原位制備，或者通過(guò)使其游離堿形式的本發(fā)明的純化合物分別與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，然后分離在隨后純化過(guò)程中形成的鹽來(lái)制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘?xí)跛猁}、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和十二烷基硫酸鹽等(參見(jiàn)，例如Bergeetal.(1977)"PharmaceuticalSalts",IPharm.ScL66:1-19)。本化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括該化合物的常規(guī)非毒性鹽或季銨鹽，例如由非毒性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸所成的鹽。例如，這些常規(guī)的非毒性鹽包括那些源于無(wú)機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)酸為如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磧酸、磷酸、硝酸等；以及由有機(jī)酸制備的鹽，有機(jī)酸為如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙基二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。在其它情況下，本發(fā)明化合物可包含一或多種酸性官能團(tuán)，因此能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況下的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒性、無(wú)機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。這些鹽同樣可在給予的介質(zhì)或劑型制備過(guò)程中原位制備，或者通過(guò)使其游離酸形式的純化合物分別與適當(dāng)?shù)膲A(如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或者與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)制備。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(參見(jiàn)，例如Berge等，同上)。濕潤(rùn)劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑(如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香味劑、防腐劑和抗氧劑也可存在于所述組合物中。藥學(xué)上可接受的抗氧劑的實(shí)例包括(1)水溶性抗氧劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氪鈉、偏亞硫酸氬鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧劑，例如抗壞血酸(ascorbyl)棕櫚酸鹽、丁羥茴醚(BHA)、丁羥曱苯(BHT)、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、a生育酴等；以及(3)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。本發(fā)明的制劑包括那些適于口腔、鼻內(nèi)、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、直腸、陰道和/或非腸道給藥的制劑。所述制劑一般可以以單位劑量形式提供，并可以通過(guò)制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。可與載體物質(zhì)混合以制備單一劑量形式的活性成分的量將依據(jù)所治療的宿主、具體的給藥方式而變化。可與載體物質(zhì)混合以制備單一劑量形式的活性成分的量一般是產(chǎn)生治療效果的化合物的量。通常以百分含量計(jì)，該量的范圍在約0.卜99%的活性成分，優(yōu)選在約5-70%,最優(yōu)選在約10-30%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含選自下列的賦形劑環(huán)糊精、纖維素、脂質(zhì)體、膠束形成劑，例如膽汁酸，以及聚合物栽體，例如聚酯和聚酐；以及本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中，上述制劑能給予口服可生物利用的本發(fā)明化合物。載體以及任選一或多種助劑相結(jié)合的步驟。一般而言，可通過(guò)將本發(fā)明的化合物與液體載體或分散極細(xì)的固體載體或者兩種均勻且緊密地混合，然后如果必要將產(chǎn)品成型來(lái)制備。適于口服給予的本發(fā)明的制劑可以是各自包含預(yù)定量的作為活性成分的本發(fā)明化合物的下列形式膠囊劑、扁嚢劑、丸劑、片劑、錠劑(使用矯味的基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑，或者作為在水性或非水性液體中的溶液劑或助懸劑，或者作為水包油或油包水的液體乳劑，或者作為酏劑或糖漿劑，或者作為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為口腔洗劑等。還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑給予本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的口服給予的固體劑型(膠嚢劑、片劑、丸劑、糖錠劑、散劑、顆粒劑、錠劑等)中，可將所述活性成分與一或多種藥學(xué)上可接受的載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或下列任意載體(l)填充劑或增充劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤(rùn)劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某種硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑如石蠟；(6)吸收加速劑，如季銨化合物和表面活性劑，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉；(7)濕潤(rùn)劑，如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和非離子型表面活性劑；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(IO)著色劑；和(ll)控詳奪劑，如交聚維酮crospovidone或乙基纖維素。在月交嚢劑、片劑和丸劑情況下，所述藥用組合物還可包括緩沖劑。使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等賦形劑，可將類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物用作軟和硬-殼明膠膠囊中的填充劑?？赏ㄟ^(guò)任選與一或多種助劑壓縮或模壓而制備片劑。壓制片可用粘合劑(例如明膠或羥丙基曱基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。模制片可通過(guò)在適合的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末化的化合物的混合物模壓成型制備?？扇芜x將本發(fā)明的藥用組合物的片劑和其它固體劑量形式(如錠劑、膠嚢、丸劑和顆粒劑)壓痕或者用涂層和外殼制備，如腸溶衣和制劑領(lǐng)域熟知的其它包衣。還可使用例如不同比例的羥丙基曱基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體，將其制成提供所要求釋放特性以緩慢或控制釋放其中活性成分的制劑?？蓪⑺鼈兣渲瞥煽焖籴尫胖苿缋鋬龈稍??？蓪⑺鼈兺ㄟ^(guò)以下方式滅菌，例如通過(guò)防菌過(guò)濾器過(guò)濾或者在無(wú)菌固體組合物形式中摻入滅菌劑，可將所述無(wú)菌固體組合物在臨用前在無(wú)菌水或某些其它無(wú)菌注射介質(zhì)中溶解。這些組合物還可任選含遮光劑，并可以是任選能以延遲方式，僅在或優(yōu)選在消化道的某一部位釋放活性成分的組合物?？墒褂玫穆袢虢M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟類(lèi)。如果適合，所述活性成分還可以是帶有一或多種上述賦形劑的微嚢形式。用于口服給藥的本發(fā)明化合物的液體劑量形式包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑等。除所述活性成分外，所述液體劑量形式可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水和其它溶劑、助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3_丁二醇、油類(lèi)(尤其是棉籽、落花生、玉米、麥芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括輔助劑，如濕潤(rùn)劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、香料和防腐劑。除活性成分外，混懸劑可包含諸如下列助懸劑乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、中性氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、皂土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠及其混合物。供直腸或陰道給藥的本發(fā)明組合物的制劑可以是栓劑形式，其可通過(guò)將一或多種本發(fā)明化合物與一或多種適合的非刺激性賦形劑或載體混合制備，所述賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道內(nèi)熔化并釋放出活性化合物。適于陰道給藥的本發(fā)明組合物的制劑還包括包含本領(lǐng)域已知的適合的載體的陰道栓劑、棉塞(tampons)、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑。用于局部或經(jīng)皮給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑?？稍跓o(wú)菌條件下，將活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體以及防腐劑、緩沖劑或可能需要的拋射劑混合。除本發(fā)明的活性^f匕合物外，所述軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑可包含賦形劑，如動(dòng)植物脂肪、油類(lèi)、蠟類(lèi)、石蠟、淀粉、黃蓍樹(shù)膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。散劑和噴霧劑除包含本發(fā)明化合物外，還可含有諸如以下賦形劑乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可含有常規(guī)拋射劑，如氯氟烴和揮發(fā)性的未取代的烴，如丁烷和丙烷。透皮貼劑具有能向體內(nèi)提供控制傳遞本發(fā)明化合物的另外的優(yōu)點(diǎn)。這些劑型可通過(guò)將所述化合物溶解或分散于適當(dāng)介質(zhì)中制備。還可使用吸收促進(jìn)劑增加化合物通過(guò)皮膚的流量。這種流量的速率可通過(guò)提供速率控制膜或在聚合基質(zhì)或凝膠中分散化合物來(lái)控制。眼用制劑、眼用軟膏、散劑、溶液劑等也意欲包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。適于非腸道給藥的本發(fā)明藥用組合物包括一或多種本發(fā)明化合物以及與之結(jié)合的一或多種藥學(xué)上可接受的無(wú)菌等滲水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液，或者可在臨用前才制成無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末，其可包含糖、醇、抗氧劑、緩沖劑、滅菌劑、使得制劑與預(yù)期接受者的血液等滲的溶液或者助懸劑或增稠劑。本發(fā)明藥用組合物中可使用的適合的水性或非水性載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適合的混合物、植物油(如橄欖油)以及注射用有機(jī)酯(如油酸乙酯)。例如通過(guò)使用涂覆物質(zhì)(如卯磷脂)、通過(guò)保持分散劑中所需要的粒子體積以及通過(guò)使用表面活性劑，可保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這些組合物還可含有諸如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分抗菌劑和抗真菌劑保證，如對(duì)羥基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。還可要求在所述組合物中包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。另外，可通過(guò)包含延遲吸收的物質(zhì)(如單硬脂酸鋁和明膠)，達(dá)到可注射藥物形式的延遲吸收。在某些情況下，為延長(zhǎng)藥物的作用，要求減慢皮下或肌內(nèi)注射中藥物的吸收。這可通過(guò)使用水溶性差的晶體或無(wú)定型物質(zhì)的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。然后，該藥物的吸收速率依據(jù)其溶解速率而定，而溶解速率依次可依據(jù)晶體體積和晶型而定。另外，通過(guò)將藥物溶解或懸浮于油性介質(zhì)中，可完成非腸道給藥的藥物形式的延遲吸收?！?0168]儲(chǔ)庫(kù)形式注射劑可通過(guò)在生物可降解性聚合物(如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)中形成本發(fā)明化合物的微嚢基質(zhì)(matrices)制備。依據(jù)藥物和聚合物的比率以及所用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解性聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲(chǔ)庫(kù)形式注射劑還可通過(guò)將所述藥物包埋在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中制備。當(dāng)將本發(fā)明化合物作為藥物給予人和動(dòng)物時(shí)，可將它們以其原形或以藥用組合物形式給予，所述藥用組合物包含例如0.1-99%(更優(yōu)選10-30%)的活性化合物以及與之混合的藥學(xué)上可接受的載體。可將本發(fā)明制劑以口服、非腸道、局部或直腸給予。當(dāng)然，可將它們以適合于各種給藥途徑的形式給出。例如，可將它們以片劑或膠囊形式、以注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏劑、栓劑等給予，通過(guò)注射、輸注或吸入給予；通過(guò)洗劑或軟膏劑局部給予；以及通過(guò)栓劑直腸給予。優(yōu)選口服給予。本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"非腸道給藥'，和"經(jīng)非腸道給予"指不是腸內(nèi)和局部給予的給藥方式，通常經(jīng)注射給予，包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、眼眶內(nèi)、心內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管內(nèi)、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)"全身給藥"、"全身性給藥"、"外周給藥"和"外周性給藥，，指不是直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化合物、藥物或其它物質(zhì)的給藥，使得其進(jìn)入患者體內(nèi)，并因此經(jīng)受代謝作用和其它類(lèi)似過(guò)程，例如皮下給藥。不管所選擇的給藥的途徑如何，都可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，可將本發(fā)明化合物(可使用其適合的水合物形式)和/或本發(fā)明的藥用組合物制備成藥學(xué)上可接受的劑型。本發(fā)明藥用組合物中活性成分的準(zhǔn)確劑量水平可以變化，目的是為獲得能對(duì)具體患者、所給予的組合物和給藥方式達(dá)到所要求的治療響應(yīng)，同時(shí)對(duì)患者不產(chǎn)生毒性的有效的活性成分的量。所選擇的劑量水平取決于多種因素，包括所用的本發(fā)明的具體化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥次數(shù)、所用的具體化合物的排泄或代謝率、吸收的時(shí)間和范圍、治療的持續(xù)時(shí)間、與所用的具體化合物聯(lián)合應(yīng)用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、所治療的患者的年齡、性別、體重、病情、健康狀況和之前用藥史以及醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的類(lèi)似因素。本領(lǐng)域具有普通技能的醫(yī)生或獸醫(yī)能很容易確定及開(kāi)具所需的藥用組合物的有效量的處方。例如，醫(yī)生或獸醫(yī)可能以低于達(dá)到理想治療效果的水平的藥用組合物中所用的本發(fā)明化合物的劑量開(kāi)始，然后逐漸增加劑量直至達(dá)到理想的效果。本發(fā)明化合物的適合的日劑量一般為所述化合物產(chǎn)生治療效果的最低有效量。這種有效量一般取決于上述因素。當(dāng)指明用于鎮(zhèn)痛作用時(shí)，本發(fā)明化合物對(duì)于患者的口服、靜脈內(nèi)、腦室內(nèi)和皮下給藥的劑量范圍在約每日每kg體重0.0001-100mg。如果要求，可將所述活性化合物的有效日劑量以在每日適當(dāng)?shù)拈g隔內(nèi)分2、3、4、5、6或更多個(gè)分次給予的亞劑量形式，任選以單位劑型給予。優(yōu)選給藥方式為每日一次給藥。雖然可將本發(fā)明化合物單獨(dú)進(jìn)行給藥，但優(yōu)選將化合物以藥用制劑(組合物)的形式給予。根據(jù)類(lèi)似于其它藥物制劑的方法，可將本發(fā)明化合物制成以任何常規(guī)方式供人和獸用的藥物制劑。在另一方面，本發(fā)明提供藥學(xué)上可接受的組合物，其包括治療有效量的如上所述的一或多種本發(fā)明化合物，以及一起制劑所用的一或多種藥學(xué)上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑。如在下文中詳細(xì)描述，可將本發(fā)明的藥用組合物特別制成以固體或液體形式給藥的制劑，其包括適合下列的那些制劑(1)口服給藥，例如灌服劑(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑、大丸劑、散劑、顆粒劑、供舌應(yīng)用的糊劑；(2)非腸道給藥，例如通過(guò)皮下、肌內(nèi)或靜脈注射，例如無(wú)菌溶液或混懸液；(3)局部應(yīng)用，例如用于皮膚、肺或粘膜的乳膏劑、軟膏劑或噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給予，例如作為陰道栓劑、霜?jiǎng)┗蚺菽瓌?5)舌下或頰內(nèi)給藥；(6)眼內(nèi)給藥；(7)經(jīng)皮給藥；或者(8)鼻內(nèi)給藥。接受該種治療的患者可以是有需要的任何動(dòng)物，包括靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，尤其是人，及其它哺乳動(dòng)物，如馬、牛、豬和羊；以及一般的家禽和寵物?？蓪⒈景l(fā)明化合物以其本身或以與藥學(xué)上可接受的載體的混和物的形式給予，還可將其與抗菌劑(如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)和糖肽類(lèi))聯(lián)合給予。這種聯(lián)合療法包括連續(xù)、同時(shí)和分別給予各活性化合物，給予是以當(dāng)給予后一種藥物藥時(shí)給予的第一種藥物的治療作用尚未完全消失的方式進(jìn)行的。向動(dòng)物飼料中添加本發(fā)明的活性化合物優(yōu)選通過(guò)制備適合的飼料預(yù)混合物，然后將該預(yù)混合物混合至完全均勻的額定量(ration)完成，所述預(yù)混合物包含有效量的所述活性化合物。另外，可將包含所述活性成分的中間體濃縮物或飼料添加劑混合到飼料中。其中制備或給予這些飼料預(yù)混合物和完全配給物的方法在參考書(shū)(如"AppliedAnimalNutrition",W.H.FreedmanandCO.,SanFrancisco,U.S.A.,1969或"LivestockFeedsandFeeding"OandBbooks,Corvallis,Ore.,U.S.A.,1977)有描述。展4近來(lái)，制藥工業(yè)引入微乳化技術(shù)來(lái)改善某些親脂性(水不溶性)藥物的生物利用度。實(shí)例包括Trimetrine(Dordunoo,S.K.,etal.,DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,17(12),1685-1713,1991)和REV5901(Sheen,P,C,etal.,JPharmSci80(7),712-714,1991)。其中,微乳化作用通過(guò)優(yōu)先直接吸收進(jìn)入淋巴系統(tǒng)代替循環(huán)系統(tǒng)，從而繞過(guò)肝臟而提供了增強(qiáng)的生物利用度，并且預(yù)防在肝膽管內(nèi)循環(huán)中對(duì)化合物的破壞。在本發(fā)明的另一方面，所述制劑包含由本發(fā)明化合物形成的膠束以及至少一種兩親性載體，其中所述膠束的平均直徑小于約100nm。更優(yōu)選的實(shí)施方案提供平均直徑小于約50nm的膠束，甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案提供平均直徑小于約30nm,或甚至小于約20nm的月交束。雖然所有適合的兩親性載體均可使用，但目前優(yōu)選的栽體一般是那些具有公認(rèn)為安全(GRAS)狀態(tài)的載體，當(dāng)該溶液與復(fù)雜水相(如在人體胃腸道中發(fā)現(xiàn)的水相)接觸時(shí)，其既能溶解本發(fā)明化合物，也能在后期將化合物微乳化。通常滿足這些需求的兩親性成分具有2-20的HLB(親水對(duì)親脂平衡)值，且其結(jié)構(gòu)包含范圍為C-6至C-20的直鏈脂族基團(tuán)。實(shí)例為聚乙二醇化脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。特別優(yōu)選的兩親性載體是飽和和單不飽和聚乙二醇化脂肪酸甘油酯，如從完全或部分氫化的各種植物油中得到的那些。這些油類(lèi)可有利地由三-、二-和一-脂肪酸甘油酯和對(duì)應(yīng)的脂肪酸的二-和一-聚乙烯二醇酯構(gòu)成，其特別優(yōu)選的脂肪酸組合物包括癸酸4-10、癸酸3-9、月桂酸40-50、肉豆蔻酸14-24、棕櫚酸A-14和硬脂酸5-15%。另一類(lèi)有用的兩親性栽體包括帶有飽和或單不飽和脂肪酸(SPAN-系歹寸)或?qū)?yīng)乙氧基化同系物(TWEEN-系歹'J)的部分酯化的脫水山梨醇和/或山梨醇。商業(yè)上可獲得的兩親性載體顯然包括在內(nèi)，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(所有均由GattefosseCorporation,SaintPriest,France生產(chǎn)并提供)、PEG-單油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-單月桂酸酯和雙月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等(由許多美國(guó)及世界多家公司生產(chǎn)并提供)。菜話適于本發(fā)明使用的親水性聚合物是那些易溶于水的、可與形成小嚢泡的脂質(zhì)共價(jià)連接的、并且能耐受體內(nèi)環(huán)境而無(wú)毒性作用的聚合物(即為生理上相容的)。適合的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也稱(chēng)為多乳酸化合物)、聚乙醇酸(也稱(chēng)為聚乙醇酸交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物以及聚乙烯醇。優(yōu)選的聚合物是那些分子量在約100或120道爾頓至最高約5,000或10,000道爾頓，更優(yōu)選約300道爾頓至約5,000道爾頓的聚合物。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物是具有分子量在約100-5,000道爾頓，更優(yōu)選分子量在約300-5，000道爾頓的聚乙二醇。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物是"0道爾頓的聚乙二醇(PEG(750))。與標(biāo)準(zhǔn)聚乙二醇化技術(shù)中所用的5000或5000以上道爾頓的大分子量相比，本發(fā)明中所用的聚合物具有明顯較小的分子量，約為100道爾頓。聚合物還可以通過(guò)其中的很多單體定義；本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案利用至少約三種單體的聚合物，如由三種單體組成的PEG聚合物(約150道爾頓)。酮、聚曱基嗯唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基嚼、唑啉、聚羥丙基異丁烯酰胺、聚曱基丙烯酰胺、聚二曱基丙烯酰胺和衍生化的纖維素，如羥曱基纖維素或羥乙基纖維素。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含選自下列的生物可相容性聚合物聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烴、丙烯酸酯和曱基丙酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙醇酸交脂、聚硅氧烷、聚氨基己酸酯及其共聚物、纖維素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和羥乙酸的共聚物、聚肝、聚(原)酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、多糖、蛋白質(zhì)、聚透明質(zhì)酸、聚氰基丙烯酸酯及其摻合物、混合物或共聚物。絲橫環(huán)糊精是環(huán)狀低聚糖，由6、7或8個(gè)葡萄糖單位組成，分別由希臘字母a、P或y表示?，F(xiàn)知不存在小于6個(gè)葡萄糖單位的的環(huán)糊精。各葡萄糖單位通過(guò)ot-l,4-糖苷鍵連接。作為所述糖單位的椅式構(gòu)象的結(jié)果，所有仲羥基(位于C-2、C-3)都位于環(huán)的一側(cè)，同時(shí)C-6上的所有伯幾基都位于另一側(cè)。因此，其外面是親水性的，使得環(huán)糊精具有水溶性。相反地，環(huán)糊精的洞穴是疏水性的，由于其通過(guò)C-3和C-5的氫原子以及通過(guò)醚樣的氧連接。這些基質(zhì)能與各種相對(duì)疏水性化合物(包括，例如甾體化合物，如np-雌二醇)絡(luò)合(參見(jiàn)，例如vanUdenetal.PlantCellTiss.Org.Cult.38:1-3-113(1994》。該絡(luò)合通過(guò)范德瓦耳斯相互作用和通過(guò)形成氫鍵發(fā)生。有關(guān)環(huán)糊精化學(xué)的一般性綜述，參見(jiàn)Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33:803-822(1994)。各種環(huán)糊精及其制備方法已有文獻(xiàn)描述。例如，Parmeter(I)等(美國(guó)專(zhuān)利No.3,453,259)和Gramera等(美國(guó)專(zhuān)利No.3,459,731)描述電中性環(huán)糊精。其它衍生物包括具有陽(yáng)離子性質(zhì)的環(huán)糊精[Parmeter(II)美國(guó)專(zhuān)利No.3,453,257]、不溶性交聯(lián)環(huán)糊精(Solms美國(guó)專(zhuān)利No.3,420,788)以及具有陰離子性質(zhì)的環(huán)糊精[Parmeter(III),美國(guó)專(zhuān)利No.3,426,011]。在具有陰離子性質(zhì)的環(huán)糊精衍生物中，可向母體環(huán)糊精上附加羧酸、亞磷酸、三價(jià)膦酸、膦酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亞磺酸和磺酸(參見(jiàn)，Parmeter(III),同上)。另外，Stdla等(美國(guó)專(zhuān)利No.5,134,127)描述磺烷基醚環(huán)糊精衍生物。脂質(zhì)體由至少一種圍繞水性?xún)?nèi)部間隔的雙分子層脂膜構(gòu)成。脂質(zhì)體的特征在于膜的類(lèi)型和體積。小型單層嚢泡(SUVs)具有一種單層膜，一般范圍在直徑0.02-0.05pm之間；大單層嚢泡(LUVS)一般為大于0.05pm。少室大月旨質(zhì)體(01igolamellarlargevesicles)和多室脂質(zhì)體具有多種、通常為同心的膜層，一般大于0.1pm。具有幾種非同心膜的脂質(zhì)體，即在大囊泡中包含幾種小的嚢泡，被稱(chēng)為多泡嚢泡。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含含有本發(fā)明化合物的脂質(zhì)體的制劑，'其中將脂質(zhì)體膜制成提供具有增加負(fù)載力的脂質(zhì)體?？蛇x擇性的或另外，可將本發(fā)明化合物包含在或吸收入脂質(zhì)體的脂質(zhì)體雙分子層內(nèi)。本發(fā)明化合物可與脂質(zhì)表面活性劑聚集，然后運(yùn)送至脂質(zhì)體的內(nèi)部空間中；在這些情況下，可將脂質(zhì)體膜制成阻止活性藥物-表面活性劑聚集物的破裂效應(yīng)的制劑。根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層包含由聚乙二醇(PEG)衍生化的脂質(zhì)，使得該P(yáng)EG鏈從脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)表面延伸至被脂質(zhì)體包圍的內(nèi)部空間，并從脂質(zhì)雙分子層的外部延伸至周?chē)h(huán)境。包含在本發(fā)明脂質(zhì)體內(nèi)的活性藥物處于溶解的形式?？蓪⒈砻婊钚詣┖突钚运幬?如含有所涉及活性藥物的乳劑或膠束)的聚集物陷入本發(fā)明脂質(zhì)體的內(nèi)部空間中。表面活性劑的作用是用于分散和溶解活性劑，并可選自任何適合的脂族、環(huán)脂族或芳族表面活性劑，包括但不限于不同鏈長(zhǎng)(例如，從約C.sub.14至約C.sub.20)的生物相容的溶血磷脂酰膽堿(LPCs)。還可利用聚合物衍生化的脂質(zhì)(如PEG-脂質(zhì))形成微團(tuán)，原因是它們用于抑制微團(tuán)/膜融合，并且聚合物加入到表面活性劑中時(shí)，分子能降低表面活性劑的CMC并幫助樣么團(tuán)形成。優(yōu)選帶有孩i摩爾范圍內(nèi)的CMCs的表面活性劑；1可利用高CMC表面活性劑制備陷入本發(fā)明脂質(zhì)體中的微團(tuán)，但是，微團(tuán)表面活性劑單體可影響脂質(zhì)體雙分子層穩(wěn)定性，并可能作為設(shè)計(jì)所要求穩(wěn)定性的脂質(zhì)體中的一種因素。本發(fā)明的脂質(zhì)體可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何各種技術(shù)制備。參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)利No.4,235,871;公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO96/14057;New.RRC,Liposomes:Apracticalapproach,IRLPress,Oxford(1990),第33-104頁(yè)；LasicDD,Liposomesfromphysicstoapplications,ElsevierSciencePublishersBV,Amsterdam,1993。例如，可通過(guò)將用親水聚合物衍生的脂質(zhì)擴(kuò)散到已形成的脂質(zhì)體中，例如通過(guò)將已形成的脂質(zhì)體暴露于由脂質(zhì)-接枝的聚合物組成的微團(tuán)中，以對(duì)應(yīng)于脂質(zhì)體中所要求的終摩爾百分比的衍生的脂質(zhì)的脂質(zhì)濃度，制備本發(fā)明脂質(zhì)體。包含親水性聚合物的脂質(zhì)體也可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的勻化、脂質(zhì)-域水合或擠壓技術(shù)形成。在另一示例性制劑方法中，可先通過(guò)在溶血磷脂酰膽石咸或其它易于溶解疏水性分子的低CMC表面活性劑(包括聚合物接枝的脂質(zhì))中超聲，將活性藥物分散。然后將得到的活性藥物的微團(tuán)混懸液用于與干燥脂質(zhì)樣本再水合，所述脂質(zhì)樣本包含適合摩爾百分率的聚合物接枝的脂質(zhì)或膽固醇。隨后，使用本領(lǐng)域已知的擠出技術(shù)，使脂質(zhì)和活性藥物的混懸液形成脂質(zhì)體，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)柱分離技術(shù)，將得到的脂質(zhì)體從非包封的溶液中分離出來(lái)。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，制備具有所選擇體積范圍的體積基本均勻的脂質(zhì)體。一種有效調(diào)整大小的方法包括將脂質(zhì)體的含水懸浮液通過(guò)一系列具有所選^%的均勻孔徑的聚碳酸酯膜擠出；膜的孔徑大致與通過(guò)該膜擠壓制備的脂質(zhì)體的最大孔徑一致。參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)利No.4,737,323(1988,4，12)。釋放改性劑本發(fā)明制劑的釋放特性取決于包嚢材料、被包嚢的藥物的濃度以及存在的釋放改進(jìn)劑。例如，可使釋放操作為pH依賴(lài)性的，例如，使用僅在低pH(如在胃中)或高pH(如在腸中)釋放的pH敏感包衣?？墒褂媚c溶衣阻止出現(xiàn)的釋放，直至藥物通過(guò)胃后?？墒褂迷诓煌牧现邪鼑暗陌被璧亩喾N包衣或混合物，以獲得在胃中的初級(jí)釋放，接著在腸中進(jìn)行隨后的釋放。釋放還可通過(guò)添加鹽和孔隙形成劑進(jìn)行，它們能通過(guò)從囊內(nèi)彌散而增加藥物的水吸收或釋放。也可用能修飾藥物溶解度的賦形劑控制釋放速率。還可加入增強(qiáng)基質(zhì)降解或從基質(zhì)中釋放的試劑。根據(jù)化合物不同，可將它們加入藥物中、作為單獨(dú)相態(tài)(即作為粒子)加入或者可將其共溶于聚合物相中。在所有情況下，加入量都應(yīng)在0.1-30%(w/w聚合物)之間。降解增強(qiáng)劑的類(lèi)型包括無(wú)機(jī)鹽(如石危酸銨和氯化銨)、無(wú)機(jī)酸(如檸檬酸、苯曱酸和抗壞血酸)、無(wú)機(jī)石威(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸釣、碳酸鋅和氫氧化鋅)和有機(jī)堿(如硫酸魚(yú)精蛋白、精胺、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)以及表面活性劑(如吐溫RTM.和泊洛沙姆RTM.)。力口入作為微粒的增加基質(zhì)(即水溶性化合物，如無(wú)機(jī)鹽和糖)顯孩t結(jié)構(gòu)的孔隙形成劑。該范圍應(yīng)在l-30。/。(w/w聚合物)之間。還可通過(guò)改變粒子在消化道中的駐留時(shí)間操縱吸收。這可例如通過(guò)將粒子用或者選取包囊性物質(zhì)(一種粘膜粘連性聚合物)包被來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)例包括具有游離羧基的大多數(shù)聚合物(如殼聚糖)、纖維素、以及尤其是聚丙烯酸酯(此處所用聚丙烯酸酯指包括丙烯酸酯基團(tuán)和修飾的丙烯酸酯基團(tuán)(如氰基丙烯酸酯和異丁烯酸酯)的聚合物)。逾合錄岸可利用本部分描述的組合化學(xué)合成的方法合成本發(fā)明化合物。所述化合物的組合化學(xué)庫(kù)可用于篩選藥物、農(nóng)藥或其它生物學(xué)或醫(yī)學(xué)-相關(guān)活性或相關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量。本發(fā)明目的的組合化學(xué)庫(kù)是可被一起用于篩選所要求的性質(zhì)的化學(xué)上相關(guān)的化合物的混合物；該庫(kù)可以是溶液形式或者共價(jià)連接在一固體載體上。單一反應(yīng)中許多相關(guān)化合物的制備大大降低并簡(jiǎn)化需要進(jìn)行的篩選過(guò)程的次數(shù)。對(duì)適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)、藥學(xué)、農(nóng)藥學(xué)或物理性質(zhì)的篩選可通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行。可在多種不同水平上創(chuàng)建庫(kù)的多樣性。例如，對(duì)于核心芳基，例如根據(jù)環(huán)結(jié)構(gòu)的變化，組合途徑中使用的底物芳基可以是多種多樣的，和/或可根據(jù)其它取代基變化?？墒褂帽绢I(lǐng)域多種技術(shù)創(chuàng)建有機(jī)d、分子的組合化學(xué)庫(kù)。參見(jiàn)，例如Blondelleetal.(1995)TrendsAnal.Chem.14:83;Affymax的美國(guó)專(zhuān)利5,359,115和5,362,899;Ellman的美國(guó)專(zhuān)利5,288,514;Still等的PCT公開(kāi)WO94/08051;Chen等(1994)JACS116:2661;Kerr等(1993)JACS115:252;PCT公開(kāi)WO92/10092、WO93/09668和WO91/07087;以及Lerner等的PCT公開(kāi)WO93/20242。因此，可合成次序約16至1,000,000或更多的diversomers的各種化合物庫(kù)，并對(duì)其特定活性或性質(zhì)進(jìn)行篩選。在一示例性實(shí)施方案中，可使用Still等在PCT公開(kāi)WO94/08051中所述的適于本發(fā)明的反應(yīng)合成取代的diversomers庫(kù)，例如通過(guò)水解或光解基團(tuán)(例如位于底物的一位置上)連接到聚合珠上。根據(jù)Still等的技術(shù)，可在一組珠上合成化合物庫(kù)，各珠包括一組筌定珠上特定diversomer的標(biāo)記物。在一特別適于發(fā)現(xiàn)酶抑制劑的實(shí)施方案中，可將珠分散于可滲透膜的表面，然后通過(guò)溶解珠連接基團(tuán)而從珠中釋放diversomers。各珠中的diversomer將彌散通過(guò)膜進(jìn)入將與酶測(cè)試相互影響的測(cè)定區(qū)域。以下詳述多種組合化學(xué)方法學(xué)。直4妄特征組合化學(xué)領(lǐng)域中一種持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)是開(kāi)發(fā)技術(shù)的靈敏度，如質(zhì)譜(MS),例如，可將其用于對(duì)亞毫微微摩爾量的化合物定在提供不溶性栽體基質(zhì)上的化合物庫(kù)時(shí)，可將各組化合物先從栽體上釋放出來(lái)，然后通過(guò)MS定性。在其它實(shí)施方案中，作為MS樣本制備技術(shù)的部分，可將MALDI類(lèi)的MS技術(shù)用于從基質(zhì)中釋放化合物，尤其是當(dāng)最初使用不穩(wěn)定鍵將化學(xué)物經(jīng)系鏈(tether)連接在基質(zhì)上時(shí)。例如，可在MALDI步驟中照射選自庫(kù)中的珠，以使diversomer從基質(zhì)中釋放出來(lái)，隨后將diversomer離子化進(jìn)行MS分析。多中心合成法本發(fā)明方法的化合物庫(kù)可采用多中心庫(kù)沖各氏(multipmlibraryformat)。簡(jiǎn)單地講，Geysen及其同事(Geysen等(1984)PNAS81:3998-4002)介紹一種通過(guò)平4亍合成創(chuàng)建化合物庫(kù)的方法，該合成在排列于微量滴定格氏板模式的聚丙烯酸篩濾柵化(grated)的聚乙烯銷(xiāo)栓(pins)上進(jìn)行。利用多中心方法，可使用Geysen技術(shù)每周合成并篩選數(shù)以千計(jì)的化合物，然后可將所界定的(tethered)化合物再用于多種測(cè)試中。還可向銷(xiāo)栓上附加適合的連接基團(tuán)，使得在合成后可從栽體中裂解化合物以進(jìn)行純度判定以及進(jìn)一步的評(píng)估(參見(jiàn)Bray等，(1990)TetrahedronLett31:5811-5814;Valerio等(1991)AnalBiochem197:168-177;Bray等(1991)TetrahedronLett32:6163-6166)。分開(kāi)-偶合-重組在另一實(shí)施方案中，可利用分開(kāi)-偶合-重組(divide-co叩le-recombine)策略，在一組珠上提供各種化合物庫(kù)(參見(jiàn)，例如Houghten(1985)PNAS82:5131-5135;和美國(guó)專(zhuān)利4,631,211;5，440,016;5,480,971)。簡(jiǎn)言之，顧名思義，在其中向庫(kù)中引入簡(jiǎn)并(degeneracy)的各合成步驟中，將珠分成數(shù)量等于庫(kù)中特定位置上所要加入的不同取代基數(shù)目的各組，不同的取代基在各反應(yīng)中偶合，然后所述珠重組成一庫(kù)群，以進(jìn)行下次重復(fù)。在一實(shí)施方案中，所述分開(kāi)-偶聯(lián)-重組策略可使用類(lèi)似于由Houghten首先研發(fā)的稱(chēng)之為"茶包"法的方法進(jìn)行，其中化合物合成在密封于多孔聚丙烯袋的樹(shù)脂上進(jìn)行(Houghten等，(1^6)PNAS82:5131-5135)。通過(guò)將各袋置于適合的反應(yīng)溶液中，將取代基偶合到帶有化合物的樹(shù)脂上，同時(shí)在一反應(yīng)容器中同時(shí)進(jìn)行所有常規(guī)步驟，如洗滌樹(shù)脂和脫保護(hù)。在合成結(jié)束時(shí)，各袋包含單一的化合物。通過(guò)光作用、空間定位性平行化學(xué)合成的組合化學(xué)庫(kù)合成法的方案稱(chēng)之為可空間定位的合成法。在一實(shí)施方案中，通過(guò)控制向固體載體的特定位置加入化學(xué)試劑進(jìn)行該組合過(guò)程(Doweretal.(1991)AnnuRepMedChem26:271-280;Fodor,S.P.A.(1991)Science251:767;Pirrungetal.(1992)U.S.PatentNo,5，143,854;Jacobsetal.(1994)TrendsBiotechiiol12:19-26)。光蝕刻技術(shù)的空間分辨率能提供微型化。這種技術(shù)可通過(guò)使用帶有光不穩(wěn)定保護(hù)基的保護(hù)/脫保護(hù)反應(yīng)進(jìn)4亍。該技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)在Gallop等的(1994)JMedChem37:1233-1251中說(shuō)明。制備合成底物，以進(jìn)行通過(guò)共價(jià)連接光不穩(wěn)定性的硝基藜蘆基氧基羰基(NVOC)保護(hù)的氨基連接物或其它光不穩(wěn)定性的連接物的偶合。用光選擇性激活用于偶合的合成載體的的特定區(qū)域。通過(guò)光除去光不穩(wěn)定性保護(hù)基(脫保護(hù))致使所選擇的區(qū)域激活。激活后，將各自在氨基末端帶有光不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)的第一組氨基酸類(lèi)似物暴露于整個(gè)平面上。偶合僅發(fā)生在先前步驟中被光定位的區(qū)域。終止反應(yīng)，將各板洗滌，再將底物通過(guò)第二種遮蓋物(mask)照明，激活與第二種被保護(hù)的預(yù)制模塊反應(yīng)的不同區(qū)域。遮蓋物的式樣和反應(yīng)物的順序限定所述產(chǎn)物及其位置。由于該過(guò)程利用光蝕刻技術(shù)，可合成的化合物的數(shù)量?jī)H受限于可被定位的具有適當(dāng)分辨率的合成位置的數(shù)目。準(zhǔn)確了解各化合物的位置；因此，可以直接評(píng)估其與其它分子的相互作用?！?0219]在涉及光的化學(xué)合成中，產(chǎn)物取決于光照的模式以及反應(yīng)物的加入順序。通過(guò)改變?cè)撈桨嬗∷⒌哪Ｊ?，可同時(shí)合成多種不同組別的試驗(yàn)化合物；這種特性導(dǎo)致產(chǎn)生多種不同的掩蔽策略。編碼的組合化學(xué)庫(kù)在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明方法利用編碼標(biāo)記系統(tǒng)所提供的化合物庫(kù)。鑒定組合化學(xué)庫(kù)內(nèi)活性化合物的最近進(jìn)展是使用化學(xué)標(biāo)引系統(tǒng)，其使用獨(dú)特編碼所給定的珠進(jìn)行的反應(yīng)步驟的標(biāo)記物。然后推論其攜帶的結(jié)構(gòu)。從概念上來(lái)講，這種方法模仿噬菌體展示庫(kù)，其中活性源自已表達(dá)的肽，但是從對(duì)應(yīng)的基因組DNA序列推斷活性肽的結(jié)構(gòu)。合成組合化學(xué)庫(kù)的第一次編碼使用DNA作為代碼。已報(bào)道各種其它形式的編碼，包括用可序列化的生物低聚體(例如寡核普酸和肽)編碼以及用其它非特異性可序列化(sequenceable)的標(biāo)記物二元編碼。使用寡核苷酸編碼組合化學(xué)合成庫(kù)的原理在1992年公開(kāi)(Brenner等，(1992)PNAS89:5381-5383)，隨后一年出現(xiàn)了這種庫(kù)的一個(gè)實(shí)例(Needles等，(1993)PNAS90:10700-10704)。通過(guò)在固體栽體上一系列交替環(huán)繞的肽和寡核苷酸合成，制備一種名稱(chēng)為77(=823,543)肽的組合化學(xué)庫(kù)，所述肽由Arg、GIn、Phe、Lys、Val、D-Val和Thr(三字母氨基酸代碼)的所有組合組成，各氨基酸通過(guò)特定的二核香酸(分別為T(mén)A、TC、CT、AT、TT、CA和AC)編碼。在該項(xiàng)研究中，通過(guò)將珠與能產(chǎn)生用于寡核苷酸合成的被保護(hù)的OH基團(tuán)以及肽合成的被保護(hù)的NH2基團(tuán)的試劑(在此，比率為l:20)同時(shí)預(yù)孵育，可將珠上連接胺的官能團(tuán)特別區(qū)分為肽或寡核苷酸合成。當(dāng)完成時(shí)，標(biāo)記物各自由69-mers、14個(gè)攜帶代碼的單位組成。將結(jié)合珠的庫(kù)與熒光標(biāo)記的抗體培養(yǎng)，通過(guò)熒光激活細(xì)胞分選術(shù)(FACS)收集發(fā)出強(qiáng)烈熒光的包含結(jié)合抗體的珠。將該DNA標(biāo)記物通過(guò)PCR擴(kuò)增并測(cè)序，然后合成預(yù)期的肽。按照這樣的技術(shù)，可將化合物庫(kù)衍生用于本發(fā)明方法，其中標(biāo)記物的寡核苷酸序列識(shí)別特定珠所進(jìn)行的該連續(xù)性組合化學(xué)反應(yīng)，因此提供珠上化合物的鑒定。用可序列化的生物-低聚物標(biāo)記寡核苷酸標(biāo)記物的^f吏用容許精巧靈敏的標(biāo)記物分析。即便如此，該方法需要小心選擇標(biāo)記物和庫(kù)成員的交替共合成所需的保護(hù)基的正交集。另外，標(biāo)記物的化學(xué)不穩(wěn)定性，尤其是膦酸基和糖端基異構(gòu)連接，可限制非低聚物庫(kù)合成中可使用的試劑和條件的選擇。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物庫(kù)使用允許試驗(yàn)化合物庫(kù)成員選擇性解離進(jìn)行測(cè)試的連接基團(tuán)。也已將肽用作組合化學(xué)庫(kù)的標(biāo)記分子。本領(lǐng)域中描述了兩種示例性的方法，當(dāng)交替進(jìn)4亍編碼和配體成鏈時(shí)，兩種方法均使用支鏈的連接基團(tuán)連到固相上。在第一種方法中(KerrJM等(1993)JAmChemSoc.l15:2529-2531)，通過(guò)對(duì)編碼鏈應(yīng)用酸敏感的保護(hù)基以及對(duì)化合物鏈應(yīng)用石威敏感的保護(hù)基，完成合成中的正交性。編碼試驗(yàn)化合物庫(kù)的另一種可選擇形式是使用一組用作二元編碼的非序列性電助聲器標(biāo)記分子(Ohlmeyer等(1993)PNAS90:10922-10926)。實(shí)例性標(biāo)記物是由代芳族烷基醚，其通過(guò)電子捕獲氣相色譜法(ECGC)可如其三甲基硅烷基醚一樣檢測(cè)至毫微微摩爾水平。所述烷基鏈的長(zhǎng)度以及芳族卣化物取代基的性質(zhì)和位置容許合成至少40個(gè)這種標(biāo)記物，其大體上可編碼24Q(例如，多至1012)個(gè)不同的分子。在最初的報(bào)道中(Ohlmeyer等，同上)，通過(guò)光裂解性鄰硝基千基連接基團(tuán)，可將標(biāo)記物結(jié)合到肽庫(kù)的約1%可提供的氨基上。當(dāng)制備肽-樣或其它含胺分子的組合化學(xué)庫(kù)時(shí)，這種方法十分方便。然而，已研制出一種更為通用的系統(tǒng)，其允許基本上任何組合化學(xué)庫(kù)的編碼。在此，可將化合物通過(guò)光裂解性連接劑連接至固體載體上，將標(biāo)記物通過(guò)聚炔插入到珠基質(zhì)中而連接通過(guò)一種兒茶酚醚連接劑中(Nestler等，(1994)JOrgChem59:4723-4724)。這種正交連接策略允許選擇性剝離庫(kù)成員以進(jìn)行溶液中的測(cè)試及各標(biāo)記組氧化剝離后隨即進(jìn)行的ECGC解碼。雖然本領(lǐng)域幾種連接酰胺的化合物庫(kù)使用帶有附加電泳標(biāo)記物的氨基的二元編碼，但將這些標(biāo)記物直接連接在球狀基質(zhì)上能在其結(jié)構(gòu)中提供更大的多能性，所述結(jié)構(gòu)可在編碼的組合化學(xué)庫(kù)中制備。以這種方式附加時(shí)，標(biāo)記物及其連接基團(tuán)幾乎與球狀基質(zhì)一樣無(wú)活性。已報(bào)道兩種二元編碼的組合化學(xué)庫(kù)，其中將電泳標(biāo)記物直接附加在固相上(Ohlmeyer等，(1995)PNAS92:6027-6031),并提供創(chuàng)建所述目標(biāo)化合物庫(kù)的指導(dǎo)原則。使用正交附加策略，構(gòu)建了兩個(gè)化合物庫(kù)，在該策略中，將所述庫(kù)成員通過(guò)光不穩(wěn)定性連接基團(tuán)連接到固體載體上，然后將標(biāo)記物通過(guò)僅可經(jīng)強(qiáng)力氧化作用裂解的連接劑連接。由于所述庫(kù)成員可從固體載體中重復(fù)被光部分洗脫，所以可將庫(kù)成員用于多種測(cè)試中。連續(xù)光洗脫作用還能允許很高流通量的反復(fù)篩選策略首先，將多種珠置于96-孔微量滴定板中；第二，將化合物部分分離，然后轉(zhuǎn)移至試驗(yàn)板中；第三，利用金屬結(jié)合試驗(yàn)鑒定活性各孔；第四，將對(duì)應(yīng)的珠再單獨(dú)加入新的微量滴定板中進(jìn)行測(cè)試；第五，鑒別單獨(dú)的活性化合物；第六，解析結(jié)構(gòu)。敘辦通過(guò)參考下列實(shí)施例，可更容易地了解現(xiàn)正被概述的本方案，并不意欲限定本發(fā)明?；衔?的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在23°C下，將肌氨酸二甲基酰胺(0.22mmol)和三乙胺(0.6mmol)在曱醇/二氯甲烷(l:9，1.2mL)中的溶液用磺酰氯(0.122mmol)處理并攪拌4小時(shí)。將該澄清的溶液用二氯曱烷(IOmL)稀釋?zhuān)缓笥?0%檸檬酸水溶液洗滌。將分離的水層用二氯曱烷(IOmL)提取，將合并化合物1的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)^^酸鈉干燥。真空濃縮得到的澄清油狀物經(jīng)硅膠層析(0.6%水/1.2%甲醇在乙酸乙酯中，為洗脫液)純化，得到收率為87%的白色固體。將N-甲基-氨基異丁基二甲基曱酰胺(0.22mmol)和磺酰氯(0.122mmol)的溶液置于燒瓶中，用無(wú)水l,2-二氯乙烷(10mL)濃縮三次。將殘留物中再加入無(wú)水二氯曱烷和三乙胺(0.6mmol),然后加入4-(二曱氨基)p比啶(2.5mg)。將混合物在23°C下攪拌8小時(shí)。將該澄清的溶液用二氯曱烷(IOmL)稀釋?zhuān)缓笥?0%檸檬酸水溶液洗滌。將分離的水層用二氯甲烷(IOniL)提取，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。真空濃縮得到的澄清油狀物經(jīng)硅膠層析(0.6%水/1.2%甲醇在乙酸乙酯中，為洗脫液)純化，得到收率為87%的白色固體。伐地那非(Levitra⑧)是一種PDE5的選擇性抑制劑。針對(duì)活性和藥動(dòng)學(xué)特性，對(duì)伐地那非和本領(lǐng)域已知的同系物的各結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較。本發(fā)明化合物的設(shè)計(jì)涉及使用官能團(tuán)修飾各分子，以得到呈現(xiàn)改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的新化合物。所放置的各官能團(tuán)是為影響藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)之用，而非影響活性之用。所設(shè)計(jì)和合成的化合物的組合^湖2化合物3的制備化合物3實(shí)萌j在所試驗(yàn)的各取代中，肌氨酸衍生物曱基-氨基-二曱基乙酰胺使得蛋白結(jié)合減少，同時(shí)保持了效能和穩(wěn)定性。磷酸二酯酶抑制作用可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測(cè)定。與伐地那非相比，大多數(shù)試驗(yàn)化合物具有活性。還比較了大多數(shù)化合物，其相對(duì)于PDE-I、PDE-3和PDE-6,對(duì)人PDE-5所具有的選擇性。表l.通過(guò)連接官能性殘基而修飾的各化合物的性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表2.通過(guò)取代化合物A所形成的各化合物的生理化學(xué)和藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>化合物號(hào)PDE-3PDE-5牛PDE-S人CytotoxLC50細(xì)胞毒性GCSO(uM>慢性急性11o々25nM986nM0.122nM0.097nM3.50nM.0750.1076/7213nM5070.1010,0395nMO適nM0.100.1094.61o10nM4120.1380.16nM1,70nM0.100.101004if1Q25nM0.11nM(廣z253nM1.6nM2,3nM7.4nM6Mo19nM1900nM0.68nM4.8nM33.5nM1200uM0.535nM2.7nM8NJ廣34-S12500,78nM3.0nM<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>本發(fā)明所摘引的所有專(zhuān)利和出版物均以全部?jī)?nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。等同意義本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可或能夠確定除使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)外，還可對(duì)本文所述的本發(fā)明的特定實(shí)施方案，使用很多等同的試驗(yàn)。這些等同的方案都嚢括在下列權(quán)利要求書(shū)中。權(quán)利要求1.一種調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法，該方法包括以下步驟通過(guò)用至少一個(gè)官能團(tuán)(a)替代所述化合物的非必需殘基；或者(b)取代非必需殘基，而將至少一個(gè)官能團(tuán)連接到已知的活性化合物上，從而改善該化合物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一個(gè)官能團(tuán)選自疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸衍生物或肌氨酸低聚物。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述官能團(tuán)是肌氨酸殘基或肌氨酸書(shū)亍生物。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)是減少的非特異性蛋白結(jié)合。5.—種調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法，該方法包括將選自疏水基、醚、低聚(乙二醇)基團(tuán)或其衍生物、胺、銨鹽、簡(jiǎn)單的酰胺、基于氨基酸的酰胺、冠醚、糖，或腈、胺基、草酰胺、肌氨酸殘基、肌氨酸衍生物或月幾氨酸低聚物的殘基連接到已知的活性化合物上，產(chǎn)生第二種化合物。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述活性化合物是伐地那非。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述已調(diào)節(jié)的化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(A)或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或水合物，其中R1是低級(jí)烷基；W和Rs獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；?、羰基和烷硫基取代；A是N或C-H;B是N、C-H、C-(S(VR4)或C-CO-R4;D是N、C-H、C-(SCVR4)或C-CO-R4;E是N或C-H;其中A、B或E中只有一個(gè)可以是N,及B或D之一是C-(S(VR4)或C-CO-R4;R"是具有下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(c)其中R5、R6、R和RS各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；?、羰基和烷硫基取代；且另外或可選擇性地，R6和Rs—起形成5-或6-元環(huán)，或者W和R〒一起形成3-6元環(huán)；119獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；?、羰基和烷硫基取代；或者W和W與其連接的氮一起形成5-或6-元環(huán)；n是l-4;以及m是l-6。8.權(quán)利要求7的方法，其中A是C-H;B是C曙H;D是C-(S02-R4);以及E是C-H。9.權(quán)利要求8的方法，其中m是1或2。10.權(quán)利要求9的方法，其中n是l。11.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中R'是乙基Rz是曱基；W是丙基；A是C-H;B是C-H;D是C-(S02-R4);以及E是C-H。12.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述已調(diào)節(jié)的化合物具有下式其中R5、R6、R和RS各自獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；且另外或可選擇性地，R6和R5—起形成5-或6-元環(huán)，或者R6和R7—起形成3-6元環(huán)；R9獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基酰基、羰基和烷硫基取代；或者W和119與其連接的氮一起形成5-或6-元環(huán)。13.權(quán)利要求l-5的方法，其中所述已調(diào)節(jié)的化合物具有下式其中R1是低級(jí)烷基；112和W獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈燁基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；Ⅳ驶屯榱蚧〈?；14.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>R5、R6、R7、R8、R9、R1G、R"和R!2獨(dú)立選自H和低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基可任選被一或多個(gè)面素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；?、羰基和烷硫基取代；且另外或可選擇性地，W和R5，或Rs和R"—起形成5-或6-元環(huán)，或者RS和R7,或RW和R"—起形成3-6元環(huán)；以及RS和R。與其連接的氮一起形成5-或6-元環(huán)。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述已調(diào)節(jié)的化合物具有下式其中R1、R2、R3、R5、R8、119和1112按權(quán)利要求14中定義。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述已調(diào)節(jié)的化合物具有下式:其中R'是低級(jí)烷基；和112和Rs獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)面素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被被；Ⅳ驶屯榱蚧〈?。17.權(quán)利要求l-5的方法，其中所述已調(diào)節(jié)的化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>18.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述已調(diào)節(jié)的化合物具有下式D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或水合物，其中R1是低級(jí)烷基；W和113獨(dú)立選自低級(jí)烷基、j氐級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)卣素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；?、羰基和烷硫基取代；A是N或C-H;B是N、C-H、C-(SCVNH-R'3)或C-CO-NH-R13;D是N、C-H、C-(S(VNH-R'3)或C-CO-NH-R13;E是N或C-H;其中A、B或E中只有一個(gè)可以是N,B或D之一是C-(S02-NH-R")或C-CO-NH-R13;R"是低級(jí)烷基。19.權(quán)利要求18的方法，其中RB是甲基。20.權(quán)利要求18的方法，其中Fe和Rs獨(dú)立選自低級(jí)烷基。21.權(quán)利要求18的方法，其中所述化合物具有下式D,:或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或水合物，其中R1是低級(jí)烷基；W和W獨(dú)立選自低級(jí)烷基、j氐級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)炔基可任選被一或多個(gè)囟素、低級(jí)烷氧基、羥基、CN、N02、氨基、?；被?、氨基?；?、羰基和烷硫基取代；和1113選自低級(jí)烷基。22.權(quán)利要求21的方法，其中R"是曱基。23.權(quán)利要求21的方法，其中112和113獨(dú)立選自低級(jí)烷基。24.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有下式全文摘要本發(fā)明涉及通過(guò)將至少一個(gè)官能性單位或基團(tuán)連接到化合物上，從而改善化合物的非特異性結(jié)合特性和/或藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，而調(diào)節(jié)化合物的藥動(dòng)學(xué)和/或藥效學(xué)性質(zhì)的方法。本發(fā)明提供包含至少一個(gè)官能性殘基的化合物以及包含這類(lèi)化合物的藥用組合物。文檔編號(hào)A61P15/00GK101287468SQ200680013062公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2006年2月21日優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日發(fā)明者伊曼紐爾·奧斯滕尼,保羅·斯威特納姆,史蒂文·凱茨,奧利維爾·舒勒,戴維·達(dá)菲,斯圖爾特·坎貝爾,邁克爾·格羅根申請(qǐng)人:表面線段公司