專利名稱：：用包封于脂質(zhì)體的多柔比星治療晚期卵巢癌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文所述的主題涉及治療晚期卵巢癌的方法，該卵巢癌的患者之前接^il基于鉑/紫杉醇的化療。更具體地，本主題涉及用包封于脂質(zhì)體的多柔比星治療曾經(jīng)進(jìn)〗m治療的患有晚期卵巢癌的患者的方法。卵巢癌是導(dǎo)致患有婦科惡性腫瘤患者死亡的主要原因。2005年的估計(jì)發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別為22,220和16，210(JemalA.,等，CJC朋c"y:C7m，^(1):10-30(2005))。大多數(shù)診斷為晚期上皮性卵巢癌的女性患者對鉑/紫杉醇化療顯示出臨床確切的應(yīng)答(Cannistra，S.A.，A(^^7.7;jfed，里(24):2519-29(2004))?？倯?yīng)答率可超過70%，對于患有亞最佳切除的疾病的患者的完全臨床應(yīng)答率約為30—50%(McGuire，W.P.等，yV/，逖(l):卜6(1996);Muggia^F.M.,等，/'C7j'".6>腳7,,抓l):106-15(2000))。然而，上述應(yīng)答不能持久，大多數(shù)患者表現(xiàn)出疾病復(fù)發(fā)(McGuire，W.P.如前所述；Muggia，F(xiàn).M.,如前所述；Qzols，R.F.，等，67mkn(17):3194—200(2003))。目前已經(jīng)開發(fā)了許多方法來改善晚期上皮性卵巢癌患者的治療效果和預(yù)后。然而，隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)沒有顯示出對患者進(jìn)行延長化療的整條活率的好的結(jié)果，并且附加的化療周期會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性(Hakes，T.B.，等，^T7eco/(9"co義，坐(3):284-9(1992);Bertelsen，K.等，加eco7.6>腳7.塑(l):30-3691993);L咖bert等，/"t.6y"eco7.C朋cer,5(1):41(1995))?？善谕兀瑢?biāo)準(zhǔn)化療法有完全臨床上應(yīng)答的患者提供治療方案以鞏固初期的應(yīng)答效果和延長無病間隔期。蒽環(huán)類抗生素多柔比星具有廣譜的抗腫瘤作用，己被用于多種實(shí)體瘤，如乳腺、卵巢、膀胱和甲狀腺。常規(guī)齊鵬的多柔比星在血液內(nèi)會被fflil清除，并具有較大的分布體積。月旨質(zhì)體包封的多柔比星，Doxil,提供延長的藥物的血液循環(huán)的時(shí)間，減少其向正常組織的非特異,送，避免了引起毒性的高血漿濃度。這些藥理活性通過使更高濃度的藥物最終滲透穿過許多腫瘤所特有的異?？蓾B透性血管，從而增強(qiáng)了藥物對腫瘤的特異性。脂質(zhì)體包封的多柔比星Doxi"作為一線或二線藥劑在上皮性卵巢癌已經(jīng)顯示出活性，(Gordon,A.N.等，6"/"ecoZ^(1):1-8(2004);Rose,P.G.等，文摘號1531，ASC02000;Gibbs等，文摘號No.1539,ASC02000)。S^晚期卵巢癌患者進(jìn)行初期基于鉑/紫杉醇的化療取得臨床確切的完全應(yīng)答之后，仍需要鞏固療法。的。相關(guān)技術(shù)的其他限制對于本領(lǐng)域^:人員，通過閱讀說明書和參考附圖，變得顯而易見。發(fā)明自下面描述和說明的以下方面和其實(shí)施方案意指示例性的和說明性的，而非限制本發(fā)明的范圍。一方面，本發(fā)明提供治療患者的晚期卵巢癌的方法，所述患者在之前接受3于鉬/紫杉醇的化療，并對該化療具有確切的完全應(yīng)答。該方法包括給藥包封于脂質(zhì)體的蒽環(huán)St生素，任選地具有親水聚合物鏈的外表面包衣。另一方面，本發(fā)明提供對診斷為晚期卵巢癌患者的鞏固治療方法。該方法包括用基于鉑/紫杉醇的化療治療患者，以達(dá)到完全應(yīng)答，并隨后用包封于脂質(zhì)體的蒽環(huán)類抗生素治療患者，該脂質(zhì)體的蒽環(huán)類抗生素任，具有親水聚合物鏈的外表面包衣。除了以上描述的示例性方面和實(shí)^^t外，,參考附圖和研究以下說明，本發(fā)明的進(jìn)一步的方面和實(shí)駄案將M而易見的。圖1顯示了用在實(shí)施例1中詳述的脂質(zhì)體，的多柔比星治療的患者總存活率(以月為單位)。發(fā)明詳述如前所述，大部分晚期上皮性卵巢癌患者，盡管對細(xì)胞減滅手術(shù)(cytoreductivesurgery)和/或基于鉑/紫杉醇的化療能夠初始完全應(yīng)答，但還會經(jīng)歷病情的復(fù)發(fā)。本發(fā)明的治療方法正是基于以下發(fā)現(xiàn)患有亞最佳被切除的疾病并對初期的化療能產(chǎn)生完全臨床應(yīng)答的患者可皿用脂質(zhì)體敏的蒽環(huán)鄉(xiāng)生素進(jìn)行治療以延長總的存活時(shí)間。卵巢癌可根據(jù)AJCC/TNM體系進(jìn)行分期，AJCC/TNM體系描述原發(fā)腫瘤的程度(T),有無向附近的淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移(N)，以及有無長距離轉(zhuǎn)移(M)。大多數(shù)婦科腫瘤學(xué)家實(shí)際i頓的、與之樹以的體系被稱為FIGO體系。本5^f用的"晚期上皮性卵巢癌"是指m期或iv期的卵巢癌患者。更具體地，在一個實(shí)施方案中，該術(shù)語尉旨根據(jù)公認(rèn)的分期方法(如AJCC/TMN體系或FIGO體系)所確定的nic期或iv期的卵巢癌患者。診斷為m期卵巢癌患者中，癌癥涉及一個或兩個卵巢，并存在以下一種或兩種情況(1)癌從骨盆擴(kuò),腹部襯里；(2)癌擴(kuò)散至淋巴結(jié)。在nic期的患者中，癌存在于一個或兩個卵巢中，且存在以下一種或兩種情況(1)癌擴(kuò)散至淋巴結(jié)；(2)腹部內(nèi)存在大于2cm的癌瘤。診斷為IV期的患者在一個或兩個卵巢中有癌。遞E離轉(zhuǎn)移(癌擴(kuò),肝、肺或其它位于腹膜腔外部的器官內(nèi))。在胸膜體液(來自于肺部外的空腔)中發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞也是IV期癌癥的跡象之一。診斷為晚期卵巢癌患者首先使用手術(shù)和化療方法治療。做切除手術(shù)(debulkingsurgery)以減少需要通過化療殺死的癌細(xì)胞的數(shù)目，從而減少癌細(xì)胞對化療產(chǎn)生抗性的可能性。如本文所應(yīng)用的，已經(jīng)被"最佳切除"的患者定義為具有直徑為2cm或更小的殘留腫瘤的患者，更，為lcra或更小。"亞最佳切除"是指殘留腫瘤即經(jīng)過切除后的腫瘤的直徑大于約2cm，更優(yōu)選的大于約lcm。在最佳或亞最佳切除手術(shù)后，對m期或iv期的卵巢癌患者的當(dāng)前治療方法包括化療，該化療包括鉑類化療藥劑，如順怕或卡鈾。應(yīng)該意識到，鈾類藥劑可與一種或多種化療藥劑(如類似紫杉醇的紫杉微i^使用。在一個實(shí)施方案中，選擇接^1六個基于鉑的化療療程的患，行治療。用手術(shù)切除和包含基于鉑類藥物的化療的治療晚期卵巢癌患者能實(shí)鵬全應(yīng)答。臨床確切的完全應(yīng)答是指(i)初期化療完成后的14天內(nèi)，在身體檢査中沒有發(fā)現(xiàn)癌的跡象，(ii)初期化療完成后的60天內(nèi)，對腹部/骨盆進(jìn)行CT掃描沒有發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤跡象，和(iii)對腹部或胸腔的血液和^ia行檢測，癌抗原一125(CA-125)水平小于或等于35單位/mL。S^f進(jìn)行的以支持本文所述方法的研究中，選擇Bm過切除手術(shù)和基于鉑類藥物的化療治療并獲得臨床確定的完全應(yīng)答的晚期卵巢癌患者接受治療。如實(shí)施例l戶辦述，患者以爐于脂質(zhì)體的多柔比星治療，該脂質(zhì)體具有親zK聚合物鏈(例如聚乙二醇(PEG))的表面包衣，同樣也指聚乙二醇化的脂質(zhì)體。大部分病人完成了每28X^—次M于脂質(zhì)體的多柔比星治療的全部4個療程，所有的病人都完成了4個預(yù)定療程中的3個療程。下面表2顯示沒有觀察到顯著的毒性(4級)。圖1顯示使用作為鞏固藥劑的包封于脂質(zhì)體的多柔比星治療后的總存活率?；颊叩穆氄股嫫?PFI)為大約15個月。結(jié)果表明，j頓脂質(zhì)體^^寸的多柔比星作為具有可接受毒性的鞏固藥劑的治療是良好耐受的，并且在晚期卵巢癌患者中提供延續(xù)的應(yīng)答。應(yīng)該意識到，多柔比星^/示例性的蒽環(huán)類化合物，而其它蒽環(huán)類抗生素也是可考慮的，如柔紅霉素、表柔比星和伊達(dá)比星。相i,,基于脂質(zhì)體平臺的組合物可以有很多種，包括但不僅限于，是否具有親7jC聚合^的外表面包衣，當(dāng)存在具有親水聚^tl鏈的外表面包衣時(shí)聚合物形成親水聚^)鏈，脂質(zhì)形成脂質(zhì)體雙層。形鄉(xiāng)旨質(zhì)體的多種組分及其制紐糊為本領(lǐng)^)^f周知的。同樣應(yīng)該意iKi!J，為了最優(yōu)化應(yīng)答效果，可改^^封于脂質(zhì)體的蒽環(huán)類的劑量、給藥方案和給藥途徑。給藥者可適^tt^f鄉(xiāng)啲劑量基礎(chǔ)上增減劑量。給藥時(shí)間間隔、給藥次數(shù)以及治療周期也可以不同。靜脈注射是優(yōu)選的給藥途徑，而任何腸胃外的給藥方式W以考慮。實(shí)施例以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本文所述的方面和實(shí)施方案，決不是用作為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1對晚期卵巢癌患者的治療選擇了29名己經(jīng)被組織學(xué)確定為FIG0IIIc期或IV期的，亞最佳切除上皮性卵巢癌患者，并且所述患者已i!31六個療程的基于鉑/紫杉醇的化療并獲得臨床確切的完全應(yīng)答。臨床確切的完全應(yīng)答是指在身體檢查和計(jì)算機(jī)x線斷層照相7測中均沒有疾病的跡象，并且CA-125《35單位/mL。所有患者按Zubrod標(biāo)準(zhǔn)體力狀態(tài)均為0—2?；颊咂骄挲g為57(年齡范圍46—79)。在最初進(jìn)行腫瘤細(xì)胞艦手術(shù)時(shí)，26名為FIGOmc期腫瘤患者，3名為IV期腫瘤患者。所有患者均屬于腫瘤亞最佳切除的情況。18名患者具有乳頭皿液性組織學(xué)特<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>患者以包封于PEG化脂質(zhì)體的多柔比星(Doxil)治療，以每28天輸注一小時(shí)40mg/m2的齊i遣，共4個療程。為了^^藥物弓胞的毒性，可4絲懂減少25%，并將治療時(shí)間延長1一2周。在開始兩年，患奮每3個月后接數(shù)艮蹤，然后每6個月直到獲得疾病的記錄。不能耐受毒性的患者將不再接受治療。無進(jìn)展生存期(PFI)題完成初期基于鈾/紫杉醇化療的時(shí)間至鵬癥鼓的時(shí)間。存活分析依據(jù)K鄰lan-Meier法計(jì)算。29名測試患者中的23人(79%)完成了用Doxil，固治療的全部4個療程。由于藥物引起的毒性，14名患者要求M^、25%的劑量，對11名出現(xiàn)2/3級手腳掌赤紅性感覺障礙(palmar-plantarerythrodyesthesia)(PPE)的患者,2名出現(xiàn)3級骨髓抑制(myelosuppression)的患者，1名出現(xiàn)2級粘膜炎的患者進(jìn)行劑量減少。對8名患者的治療需要，(其中5名因?yàn)镻PE，2名因?yàn)楣撬枰种疲?名因?yàn)椴《揪C合癥)。注意的是，22名要求斷氏劑量或延遲治療的患者中的17人完成了預(yù)定的鞏固治療的4個療程。雖然有6名患者在3個療程后中止了治療，但是所有的患者都接受了至少三個治療療程。5名患者由于PPE沒有繼續(xù)最后一個療程，和1名患者由于疾病復(fù)發(fā)終止治療，。在研究中，大多數(shù)病人(83%)經(jīng)受了鞏固治療的輕微的毒性，并總共記錄了54起事故。這些事故都總結(jié)在表2中。所有的毒性反應(yīng)均為1一3級，無4級毒性反應(yīng)出現(xiàn)。沒有因治療弓胞的死亡。最普遍的毒性為PPE(n=16),神經(jīng)病變(n=9)，惡心/嘔吐(n=9)，口腔~粘膜炎(n=8),和嗜中性白細(xì)胞減少癥(n=4)。在所記錄的54起毒性反應(yīng)中，僅8起(15%)為3級PPE(n=4)，骨髓抑制(n二3),和惡心/嘔吐(n二l)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在29名可評估的患者中，5名患者在完成初期化療后的平均35個月內(nèi)(范圍為16—42個月)臨床上保持沒有自跡象。將近80%的患者(29名中的23名)在平均時(shí)間為12個月(范圍為3—30個月)時(shí)病情復(fù)發(fā)。存活分析顯示，平均PFI為15個月，2年總存活率(OS)為62%(18/29)?？偞婊盥嗜鐖D1所示。以上討論了大量的示例性方面和實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以考慮修改、變更、補(bǔ)充和它們的次級組合。因此，所希望的是，下列所附的權(quán)利要求和在后引入的權(quán)禾頓求均解釋為包括所有在它們真正的要旨和范圍內(nèi)的修改、變更、補(bǔ)充和次級組合。權(quán)利要求1.一種治療經(jīng)過亞最佳切除，并以前用鉑類化療藥劑治療過的卵巢癌患者的方法，包括給藥包封于脂質(zhì)體的蒽環(huán)類化合物。2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述的給藥包括給藥包封于脂質(zhì)體的多柔比星。3.如權(quán)利要求1的方法，其中所g藥包括每28天給藥包封于脂質(zhì)體的化合物至少大約一次。4.如權(quán)利要求l的方法，其中所齢藥包微藥4次^^"于脂質(zhì)體的化合物，每次給藥的間隔為至少約28天。5.如權(quán)利要求1的方法，其中所述的給藥包括給藥具有親水聚^/鏈的表面包衣的脂質(zhì)體。6.如權(quán)利要求1的方法，其中所述的給藥包括給藥具有聚乙二醇聚合物鏈的表面包衣的脂質(zhì)體。7.如權(quán)禾腰求l的方法，其中所述的給藥包織脈內(nèi)給藥。8.如權(quán)利要求l的方法，其中所述的給藥包括對以前已接Sil用包含順鉑和紫杉醇的化療療法治療的患#^藥。9.如權(quán)利要求8的方法，其中所述的給藥包括對患者給藥，所述患者對所述的在先化療療法具有完全臨床應(yīng)答。10.如權(quán)利要求1的方法，其中所述的給藥包括對患有晚期卵巢癌的患者給藥。11.如權(quán)利要求io的方法，其中所述的給藥包括對患有nic期或iv期卵巢癌患者給藥。12.—種用于提高先前被診斷為晚期卵巢癌患者的無進(jìn)展間隔期或總存活率的方法，所述患者進(jìn)行了亞最佳切除并用基于鉑的化錯物治療過，包括給藥^M于脂質(zhì)體的蒽環(huán)類化^tl。13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的給藥包皿藥包封于脂質(zhì)體的多柔比星。14.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的給藥包皿藥具有親7j^合物鏈的表面包衣的脂質(zhì)體。15.如權(quán)利要求12的方法，其中戶;^藥包括每28天中給藥^f于脂質(zhì)體的化合物至少大約一次。16.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的給藥包皿藥，于脂質(zhì)體的化合物4次，給藥的間隔為至少約28天。17.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的給藥包蹄藥具有聚乙二醇聚合物鏈的表面包衣的脂質(zhì)體。18.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的給藥包,脈內(nèi)給藥。19.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的給藥包括對先前用包含順鈾和紫杉醇的化療療法治療過的患雜藥。20.如權(quán)利要求19的方法，其中所述的給藥包括對患#^藥，該患者對所述在先的化療療法具有完全臨床應(yīng)答。21.如權(quán)利要求12的方法，其中所述的給藥包括對患有晚期卵巢癌的患者給藥。22.如權(quán)利要求21的方法，其中所述的給藥包括對患有IIIc期或IV期卵巢癌患者給藥。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療晚期上皮性卵巢癌的方法，所述患者最初使用基于鉑/紫杉醇的化療取得了臨床確切的完全應(yīng)答。該方法涉及給患者給藥包封于脂質(zhì)體的化療藥物，如多柔比星。文檔編號A61K31/704GK101163485SQ200680013073公開日2008年4月16日申請日期2006年4月20日優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日發(fā)明者M(jìn)·J·小斯特勞恩,R·D·阿爾瓦雷斯申請人:阿爾扎公司