專利名稱：：用于非水溶性藥物成分靜脈注射的乳劑的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明與生產(chǎn)乳劑的方法有關(guān)，且該乳劑的最終pH值適合非水溶性藥物在靜脈內(nèi)的傳遞。
發(fā)明內(nèi)容本文公開了一種生產(chǎn)乳劑的方法，包括確定期望的乳劑最終pH值；將油、表面活性劑、穩(wěn)定劑、以及非水溶性藥物混合，得到一混合物；均化該混合物，以形成乳劑；以及調(diào)整均化器的旋轉(zhuǎn)速度、均化溫度、以及乳劑的pH值，以得到期望的pH值。本文公開了一種生產(chǎn)乳劑的方法，包括確定期望的乳劑最終pH值；將油、表面活性劑、穩(wěn)定劑、以及非水溶性藥物混合，得到一混合物；均化該混合物，以形成乳劑；以及調(diào)整均化器的旋轉(zhuǎn)速度、均化溫度、以及混合物的pH值，以得到期望的pH值。具體實施方式已知存在具有利尿效果的不同類型的化合物，這些化合物可用于治療患液體超負荷的病人。利尿劑可對腎元的特定部分起作用，且腎元是腎的功能單位。一些諸如咖啡因之類的黃嘌呤衍生化合物可構(gòu)成一類利尿劑。這些黃嘌呤衍生物的利尿性能源于其干擾腺苷作用的能力。腺苷可在腎的輸入小動脈內(nèi)產(chǎn)生血管收縮效果，從而降低腎臟的血液流量和腎小球的濾過率。腺苷在稱為管-球反饋的現(xiàn)象中也起作用，且管-球反饋現(xiàn)象發(fā)生在腎元近端小管中的鈉水平出現(xiàn)急劇增長的反饋、以降低腎小球的濾過時。腺苷經(jīng)由腺苷Al和A2受體起作用。某些黃嘌呤衍生物是腺苷Al受體拮抗劑("AAlRA's")的亞綱，且具有高的利尿和腎臟保護活性。AAlRA's可降低入球小動脈的壓力，并增加尿流量和鈉排泄。雖然AAlRA's具有重要的利尿特性，眾所周知，某些AAlRA's不溶于水。KW-3902是AA1RA的一個例子。在生理pH值范圍內(nèi)，KW-3902的溶解度低于lug/ml。本文將以下文獻以引用的方式并入整體中Hosokawa,T.etal.,Chem.Pharm.Bull.50(1)87-91(2002)。如本文所用，術(shù)語"非水溶性"是指化合物在水中的溶解度小于或等于約1ug/ml。通常期望在靜脈內(nèi)傳遞AAlRA's。由于AAlRA's具有低的溶解度，業(yè)已證明很難制備既適合靜脈注射、又能最大程度降低對患者的不利副作用的AAlRA's藥物成分。在靜脈內(nèi)傳遞非水溶性化合物的傳統(tǒng)方法包括使用清潔劑或有機溶劑使藥物溶解、通過將pH值調(diào)節(jié)至生理范圍之外而形成非水溶性藥物的溶液、或利用具有載體的分子絡(luò)合物。然而，這些方法中的一些給患者帶來不期望的副作用，例如注射后的局部疼痛或藥物沉淀。使用諸如乳劑之類的分散系統(tǒng)(例如水包油型乳劑)可得到另一方法，以克服使用傳統(tǒng)方法傳遞非水溶性藥物時遇到的問題。乳劑是兩種通常不可混溶之液體的混合物，其屮一液體以微小粒子的形式存在于另一液體內(nèi)。水包油型乳劑由油滴的膠體懸浮液組成，其中非水溶性化合物溶解和均勻分散在水中。油滴的尺寸被減小全可使微小油滴克服水分子對油的正常排斥力的程度。乳劑系統(tǒng)本性上是熱力學不穩(wěn)定的。因此，可使用穩(wěn)定劑提高水包油型乳劑的形成性和穩(wěn)定性。具有極性基和非極性基的兩性分子可用于穩(wěn)定乳劑中的粒子，以使粒子不聚結(jié)。乳劑穩(wěn)定性的變化可通過各種方式顯示出來，例如油滴的粒度和整體pH值的變化。表面活性劑是穩(wěn)定劑的一個例子。本文中使用的術(shù)語"表面話性劑"是指可改變包括水的表面張力在內(nèi)的表面性質(zhì)的物質(zhì)。表面活性劑通常被劃分為陰離子、陽離子、親水型非離子(極性)、親油型非離子(非極性)、或兩性(具有酸和堿性)表面活性劑。兩性表面活性劑可與乳劑中的水和油的成分相互作用，而它們可用作穩(wěn)定劑的原因部分歸因于這一特性。在本發(fā)明的一些實施例中，在制備水包油型乳劑的過程中將非水溶性藥物與油混合。在一些實施例中，該油為甘油三酸酯。甘油三酸酯或&油三酯是由丙三醇和脂肪酸鏈構(gòu)成的，具有CH2COOR-CHCOOR'CH2-COOR"結(jié)構(gòu)，其中R、R'和R"為脂肪酸。脂肪酸是僅僅由單鍵(飽和脂肪酸)、或由單和雙和/或三鍵(不飽和脂肪酸)連接的碳原子鏈。在一些實施例中，所述油為廿汕一酸酯，而在其它實施例中，所述油為甘油二酸酯。脂肪酸的酸組分的水溶性高于烴鏈。因此，脂肪酸中的烴鏈越短，脂肪酸的水溶性就越高。對于用于腸胃外藥物傳遞的乳劑，應特別注意乳劑的粒度。大的油滴會在身體內(nèi)造成阻塞，因此期望使用比較小的粒度。具有藥理活性的化合物的乳劑粒度也影響血液中乳劑的清除。一般而言，細粒型乳劑比粗粒型乳劑清除得更慢。本文將下文以引用的方式并入整體中Davis，S.etal，"MedicalandPharmaceuticalApplicationsofEmulsions",inEncyclopediaofEmulsionTechnology,Vol.2,PaulBecher,Ed.,1995，MarcelDekker，Inc.,NewYork，NY,pp.159-235。在具有藥理活性的化合物的水包油型乳劑中，活性化合物的牛物利用度受乳劑的表面積/體積比的影響。由于表面積/體積比與粒度成負相關(guān)，因而粒度會影響生物利用度。雖然水包油型乳劑是非水溶性藥物在靜脈內(nèi)傳遞的一個有吸引力的解決方案，但其穩(wěn)定性受一些參數(shù)的影響。穩(wěn)定性的變化將影響藥物的釋放，而藥物釋放將有可能反過來影響穩(wěn)定性?？蓞⒁娚衔闹蠨avis,S.等人的文獻。水包油型乳劑易受pH值、粒度和溫度的影響。本發(fā)明提供了生產(chǎn)適于藥物傳遞的乳劑的預期性方法，且該乳劑具有期望的粒度和pH值，無需調(diào)節(jié)最終乳劑的pH值。本發(fā)明旨在提供生產(chǎn)乳劑的方法，該乳劑可用于非水溶性藥物成分的靜脈注射。所述方法如下通過將油、表面活性劑、以及穩(wěn)定劑與非水溶性藥物成分混合而得到混合物；在某一溫度下、在槽中、在高剪切均化器內(nèi)均化該混合物而形成乳劑；并調(diào)節(jié)該乳劑的pH值，由此調(diào)節(jié)目標pH值、均化器旋轉(zhuǎn)速度、以及槽溫這些參數(shù)，使所得乳劑的最終pH值在5至7之間。"目標pH值"是指在加入酸或堿之后即刻得到的混合物的pH值。"最終pH值"是指使用前(例如制備一安瓿、或注射到患者體內(nèi))乳劑的pH值。在本文描述的一些實施例中調(diào)節(jié)目標pH值，以得到預定的最終pH值。另一方面，本文公開了生產(chǎn)用于非水溶性藥物成分靜脈注射的乳劑的方法，其中，將油、第一表面活性劑、穩(wěn)定劑、以及非水溶性藥物混合，得到混合物；調(diào)節(jié)該混合物的pH值至目標pH值，并在某一溫度下、在槽中、在高剪切均化器內(nèi)均化該混合物；且調(diào)節(jié)目標pH值、均化器旋轉(zhuǎn)速度、以及槽溫這些參數(shù)，使所得乳劑的最終pH值在5至7之間。在一些實施例中，在均化步驟期間將混合物的pH值調(diào)節(jié)至目標pH值。在另外其它實施例中，可多次加入酸或堿，以調(diào)節(jié)目標pH值。例如，可在均化步驟之前和期間加入酸或堿。上述方法中的步驟還可按不同于所給次序的其他次序?qū)嵤?。例如，可在混合步驟之后以及均化步驟之前加入酸或堿，以調(diào)節(jié)pH值至目標pH值。在一些實施例中，在均化步驟之后以及微射流法步驟之前調(diào)節(jié)pH值至目標pH值。在其它實施例中，在將油、第一表面活性劑、穩(wěn)定劑和非水溶性藥物混合之后以及均化之前調(diào)節(jié)pH值至目標pH值。在另外其它實施例中，在均化步驟期間調(diào)節(jié)pH值至目標pH值。在所述油為甘油三酸酯的本發(fā)明的實施例中，甘油三酸酯是天然的或人工合成的。在一些實施例中，甘油三酸酯至少包含一個長度大于等于8個碳的脂肪酸鏈。在其它實施例中，甘油三酸酯至少包含一個長度小于22個碳的脂肪酸鏈。因此，在某些實施例中，甘油三酸酯的脂肪酸鏈的長度約8-22個碳。天然甘油三酸酯的例子包括、但并不局限于蔬菜油，例如大豆油、紅花油、橄欖油和棉籽油。在所述油為甘油一酸酯的本發(fā)明的實施例中，甘油一酸酯是天然的或任意合成的。在一些實施例中，合成的甘油一酸酯包含長度約8-22個碳的脂肪酸鏈。在所述油為甘油二酸酯的本發(fā)明的實施例中，甘油二酸酯是天然的或任意合成的。在一些實施例中，甘油二酸酯至少包含一個長度大于或等于8個碳的脂肪酸鏈。在其它實施例中，甘油二酸酯至少包含一個長度小于22個碳的脂肪酸鏈。因此，在某些實施例中，甘油二酸酯的脂肪酸鏈的長度約8-22個碳。本發(fā)明的實施例使用了不同類型的表面活性劑，這些表面活性劑包括、但并不局限于兩性表面活性劑。在一些實施例中，表面活性劑含有磷。含磷表面活性劑的例子包括、但并不局限于天然磷脂和PEG-磷脂。就藥物成分而言，期望使用天然的表面活性劑分子，因為它可降低患者經(jīng)受不希望的生物反應的危險。天然磷脂包括、但并不局限于蛋黃卵磷脂，蛋黃卵磷脂已知由卵磷脂、磷脂酰環(huán)己六醇、以及磷脂酰乙醇胺組成。本發(fā)明的其它實施例包括使用提純后的卵磷脂。目前已知或稍后將發(fā)現(xiàn)，對含磷表面活性劑的使用在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在其它實施例中，表面活性劑包括嵌段共聚物。例如，本發(fā)明的一些實施例包括、但并不局限于聚氧乙烯-聚氧丙稀(PLURONICS)。對于本發(fā)明，可接受的表面活性劑為在使用劑量和濃度下、對諸如患者之類的受體無毒的表面活性劑。在本發(fā)明的一些實施例中，穩(wěn)定劑包括表面活性劑，該表面活性劑包括、但并不局限于非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的例子包括、但并不局限于脂肪酸的山梨聚糖酯(例如SPAN⑧)、聚乙二醇("PEG")酯(例如BRIJ)、PEG脂肪酸酯—(例如CREMOPHOR⑧)、PEG山梨聚糖脂肪酸酯(例如TWEEN)、以及脂肪醇和膽固醇。本文中使用的術(shù)語"酯"是指具有(R'-COOR")官能團的化合物。酯的結(jié)構(gòu)使它們可作為氫鍵的受主，但不能作為氫鍵的施主。由此，酯比同族烴更易溶于水，而比同族醇或酸更憎水。聚乙二醇是乙撐氧的聚合物，具有以下結(jié)構(gòu)-(CH2-CH2-0)N-PEG可溶于水，且通常偶聯(lián)到憎水性分子上，從而形成非離子表面活性劑。由于PEG基表面活性劑無毒，所以它們可用于藥物成分中。在本發(fā)明的其它實施例中，將螯合劑、抗氧化劑、成鹽抗衡離子、以及緩沖劑用作穩(wěn)定劑。在其它實施例中，穩(wěn)定劑為膠體滲透劑。術(shù)語"膠體滲透劑"是指可控制膠體滲透壓的化合物，膠體滲透壓是由于在半透性屏障一側(cè)存在膠體而存在的。膠體滲透劑可均衡諸如細胞薄膜之類的透性屏障的內(nèi)外壓力，使半透性屏障兩側(cè)的水分平衡變化最小。當需要限制諸如鹽之類的離子物質(zhì)的使用、以調(diào)節(jié)或維持半透性薄膜兩側(cè)的壓力時，需使用膠體滲透劑。膠體滲透劑的例子包括、但并不局限于親水性化合物、丙三醇、糖類、糖醇以及多肽。在本發(fā)明的一些實施例中，非水溶性藥物成分是腺苷Al受體拮抗劑(AA1RA)。A1受體拮抗劑的例子包括、但并不局限于黃嘌呤衍生物。KW-3902是由黃嘌呤衍生的Al受體拮抗劑。KW-3902的化學名為8-(3-noradamantyl)-l,3-dipropylxanthine，也稱為3，7-二氫基-1,3-二丙基-8-(3-三環(huán)[3.3丄03,7]壬基)-111-嘌呤-2,6-二酮，且它的結(jié)構(gòu)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>KW-3902因此，在本發(fā)明的一實施例中，非水溶性藥物成分為KW-3902。其它適合采用本文中描述方法的AAlRA's包括在編號為WO2004/075856的國際出版物以及編號為WO2004/096228的國際出版物中列出的AAlRA's。這兩份出版物在本文中以引用的方式并入整體中。本發(fā)明的實施例包括具有乳化劑的成分。在一些實施例中，該乳化劑為有機酸。有機酸可含有5個以上的碳原子、10個以上的碳原子、或15個以上的碳原子。在一些實施例中，有機酸具有至少一個雙鍵。在一實施例中，有機酸為油酸。在其它實施例中，乳化劑為甘油一酸酯，包括乙酰化甘油一酸酯或甘油二酸酯。本發(fā)明的其它實施例包括將非離子表面活性劑用作乳化劑，這些非離子表面活性劑包括、但并不局限于上文列出的例子，例如PEG山梨糖醇酐脂肪酸酯/山梨糖醇酐脂肪酸酯混合物(TWEEN/SPAN)。在一些實施例中，通過加入酸或堿、將上述化合物的混合物的pH值調(diào)節(jié)至目標pH值。在本發(fā)明的一些實施例中，目標pH值至少為6.0。在本發(fā)明的其它實施例中，目標pH值至少為6.3。在本發(fā)明的另外其它實施例中，目標pH值至少為7.0、7.3、7.5、8.0、8.5或9.0。對混合物的機械剪切(例如在均化器中進行)是生產(chǎn)乳劑的一種方法。在調(diào)節(jié)包含上述化合物的混合物的pH值之后，可均化該混合物，以制得天然乳劑。在本發(fā)明的一些實施例中，均化器的旋轉(zhuǎn)速度可在5,000至18,000轉(zhuǎn)/分鐘(rpm，rotationsperminute)之間。在本發(fā)明的其它實施例中，旋轉(zhuǎn)速度可在6,000至9,000轉(zhuǎn)/分鐘之間。在本發(fā)明的另外其它實施例中，旋轉(zhuǎn)速度可在7,000至8,000轉(zhuǎn)/分鐘之間。在一些實施例中，可在均化之后通過加入酸或堿、將pH值調(diào)節(jié)至目標pH值。當達到目標pH值后，可再次均化上述混合物。在一些實施例中，由第二個均化步驟制得最終乳劑。本發(fā)明的一些實施例涉及在槽中進行均化、從而在控制溫度下均化原乳劑。在本發(fā)明的一些實施例中，槽溫至少為25°C。在本發(fā)明的其它實施例中，槽溫至少為30°C。在本發(fā)明的另外其它實施例中，槽溫至少為35°C。在本發(fā)明的又另外其它實施例中，槽溫至少為40°C。在本發(fā)明的再另外其它實施例中，槽溫不超過45°C。乳劑的液滴尺寸是一個與乳劑的穩(wěn)定性部分相關(guān)的參數(shù)。當非水溶性化合物主要在油/水界面處存在時，較小的粒度可使化合物的化學勢更高。在本發(fā)明的一些實施例中，均化后原乳劑的平均粒度至少為100nm。在本發(fā)明的其它實施例中，原乳劑的平均粒度至少為150nm。在另外其它實施例中，原乳劑的平均粒度至少為200nm、至少為250nm、至少為300nm、至少為350nm、至少為400nm、或至少為450nm。在一些例子中，在均化之后有可能希望降低原乳劑的平均粒度、或降低原乳劑的平均粒度分布。因此，本發(fā)明的另一方面與降低原乳劑的平均粒度、以使原乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備而獲得最終的平均粒度有關(guān)。在一些實施例中，要求使用微射流法。在本發(fā)明的一些實施例中，原乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備至少五次。在本發(fā)明的其它實施例中，原乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備至少三次。在本發(fā)明的另一實施例中，原乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備至少兩次。實施例實施例l:溫度和初始pH值對KW-3902乳劑最終pH值的影響混合下列試劑(表1):<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>q.s.:充分量(quantitysufficient)混合物的均化是通過使用Silverson機器公司制造的型號為L4RT的高剪切均化器、在7,000或8,000轉(zhuǎn)/分鐘下進行30分鐘而完成的。為評估溫度對最終乳劑的粒度和pH值的影響，均化步驟是在26。C、32°C或40°C的溫度下進行的。在均化步驟之后加入氫氧化鈉和鹽酸，以調(diào)節(jié)混合物的pH值至6.3、7.3或8.3("目標pH值")，且采用FisherScientific公司制造的型號為50pHMeter的Accumet測量pH值。原乳劑在120Mpa下三次流經(jīng)型號為M-110EH的微射流設(shè)備(由美國Microfhiidics公司制造，該公司位于美國馬薩諸塞州的Newton)。測量細乳劑的最終pH值，所得結(jié)果如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>乳劑的最終pH值隨目標pH值的升高而升高。槽溫對最終pH值的影響取決于目標pH值。當目標pH值為6.3時，最終pH值隨槽溫的升高而下降。相反，當目標pH為8.3時，最終pH值隨槽溫的升高而升高。當目標pH值為8.3時，最終pH值約為7.0。由于槽溫對這一范圍內(nèi)的最終pH值幾乎無影響，因而無需冷卻所述混合實施例2:旋轉(zhuǎn)速度對粒度及KW-3902乳劑pH值的影響將表1中列出的成分混合，并在Silverson機器公司制造的型號為L4RT的高剪切均化器內(nèi)、以7,000或8，000轉(zhuǎn)/分鐘(rpm,rotationsperminute)的速度均化30分鐘。然后，使用氫氧化鈉和鹽酸調(diào)節(jié)目標pH值至8.3。隨后乳劑在120MPa下流經(jīng)Microfluidics公司制造的型號為M-110EH的微射流設(shè)備三或五次。測量最終pH值，并使用Brookhaven儀器公司制造的卯Plus顆粒分析儀(卯PlusParticleSizer)測量平均粒度。測得的數(shù)據(jù)如表3所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>高剪切混合器的旋轉(zhuǎn)速度似乎對粒度有影響。粒度隨旋轉(zhuǎn)速度的增加而減小。不能由旋轉(zhuǎn)速度和平均粒度正確預測最終pH值。實施例3:目標pH值和溫度對粒度的影響將表1中列出的成分混合，并在Silverson機器公司制造的型號為L4RT的高剪切均化器內(nèi)、以7,000或8,000轉(zhuǎn)/分鐘(rpm,rotationsperminute)的速度均化30分鐘。然后，使用氫氧化鈉和鹽酸調(diào)節(jié)目標pH值至8.3。隨后乳劑在120MPa下流經(jīng)Microfluidics公司制造的型號為M-110EH的微射流設(shè)備三或五次。測量最終pH值，并使用Brookhaven儀器公司制造的卯Plus顆粒分析儀(90PlusParticleSizer)測量平均粒度。測得的數(shù)據(jù)如表4所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例4:流經(jīng)微射流設(shè)備的次數(shù)對KW-3902乳劑的粒度和粒度分布的影響—將表1中列出的成分混合，并在Silverson機器公司制造的型號為L4RT的高剪切均化器內(nèi)、以8,000轉(zhuǎn)/分鐘(rpm，rotationsperminute)的速度均化30分鐘。然后，使用氫氧化鈉和鹽酸調(diào)節(jié)目標pH值至8.3。隨后乳劑在所顯示的120MPa下流經(jīng)型號為M-110EH的微流體系統(tǒng)微射流設(shè)備。測量最終pH值，并使用Brookhaven儀器公司制造的90Plus顆粒分析儀(90PlusParticleSizer)測量平均粒度。測得的數(shù)據(jù)如表5-18所示。表5:(平均粒度)批次混合前1次2次3次4次5次速度流經(jīng)流經(jīng)流經(jīng)流經(jīng)流經(jīng)(轉(zhuǎn)/分鐘)2556-02-31A259.1132.8126.8126.2130.0113.980002556-02-3IB171.6128.7131.8120.2115.0115.680002556-02-31C197.0136.2127.8126.8121.3120.580002556-02-3ID196.0137.0131.2131.2148.7119.680002556-02-3IE255.0123.1115.5115.2107.3105.580002556-02-3IF263.2139.1125.1124.0109.2117.980002556-02-31G442.2170.2172.8165.8157.0152.280002556-02-3IH203.5158.2152,6153.1151.4149.580002556-02-311349.4177.4161.0159.0154.8149.180002556-02-31J393,2181.6169.2153.380002556-02-3IK484.6190.8174.7187.070002556-02-31L287.7173.7161.7160.6155.1154.480002556-02-31M486.5182.9172.1171.7168.3163.87000表6:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31A)流經(jīng)次數(shù)平均粒度(nm)粒度范圍(nm)0259.198.8-525.01132.863.1-237.62126.862.1-222.8<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表10:KW-3卯2乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31E)流經(jīng)次數(shù)平均粒度(■)粒度范圍(nm)0255.0117.0-465.81123.162.5-211.22115.527.8-200.03115.259.2-196.44107.353.4-186.55105.553.0-182.5表11:KW-3卯2乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31F)流經(jīng)次數(shù)平均粒度Cnm)粒度范圍(nm)0263.2113.3-498.91139.168.5-243.42125.16U-220.23124.063.8-211.34109.251.4-196.45117.959.1-204.1表12:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31G)流經(jīng)次數(shù)平均粒度(nm)粒度范圍(nm)0442.2171.6-887.71170.2151.2-風72172.8130.4-223.13165.8108.0-240.04157.0139.4-175.95152.2135.2-170.5表13:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31H)流經(jīng)次數(shù)平均粒度Cnm)粒度范圍(nm)0203.5100.6-355.31158.258.3-326.52153.672.0-277.13153.175.4-268.04-154.169.6-276.1<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表14:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-311)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表15:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31J)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表16:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31K)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表17:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31L)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表18:KW-3902乳劑的粒度分布(批次為2556-02-31M)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表19:不同乳化階段粒度的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>乳劑初次流經(jīng)微射流設(shè)備會對平均粒度有很大影響。隨后流經(jīng)微射流設(shè)備將不會對平均粒度產(chǎn)生顯著影響。然而，增加流經(jīng)微射流設(shè)備的次數(shù)會降低粒度分布。權(quán)利要求1.一種生產(chǎn)用于非水溶性藥物成分靜脈注射的乳劑的方法，包括將油、第一表面活性劑、穩(wěn)定劑、以及所述非水溶性藥物成分混合，以獲得第一混合物；在具有一旋轉(zhuǎn)速度的高剪切均化器內(nèi)均化所述第一混合物，以制得具有第一平均粒度的乳劑，其中所述均化是在一溫度下、在槽中進行的；向所述乳劑中加入堿或酸，以調(diào)節(jié)所述乳劑的pH值至目標pH值；以及確定所述乳劑的最終pH值；其特征在于，可調(diào)節(jié)所述目標pH值、所述旋轉(zhuǎn)速度、以及所述槽溫，以使所述最終pH值在5至7之間。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括使所述乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備至少一次，從而使所述乳劑的平均粒度從所述第一平均粒度降至第二平均粒度，由此制得最終乳劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述非水溶性藥物成分包括腺苷Al受體拮抗劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述腺苷Al受體拮抗劑為黃嘌呤衍生物。5.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述黃嘌呤衍生物為KW-3902。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述油為天然甘油三酸酯。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述油為合成甘油三酸酯。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸酯包含至少一個長度大于8個碳的脂肪酸鏈。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸酯包含至少一個長度小于22個碳的脂肪酸鏈。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸酯中的脂肪酸具有長度約8-22個碳的碳鏈。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述天然甘油三酸酯為蔬菜油。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述蔬菜油為大豆油。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一表面活性劑為含磷表面活性劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活性劑為天然磷脂。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活性劑為膽堿磷脂。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑為蛋黃卵磷脂。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活性劑為PEG-磷脂。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一表面活性劑為嵌段共聚物。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述嵌段共聚物包含聚氧乙烯-聚氧丙稀。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為膠體滲透劑。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為選自以下物質(zhì)的膠體滲透劑丙三醇、糖類、糖醇、蛋白質(zhì)、以及殘基約少于10個的多肽。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑包括非離子表面活性劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述非離子表面活性劑選自以下物質(zhì)螯合劑、抗氧化劑、成鹽抗衡離子、緩沖劑、脂肪酸的山梨聚糖酯、聚乙二醇醚、聚乙烯二醇-山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂肪醇、以及膽固醇。1所述的方法，還包括第二表面活性劑。24所述的方法，其特征在于，所述第二表面活24.根據(jù)權(quán)利要求25.根據(jù)權(quán)利要求性劑為乳化劑。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化劑為有27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述有機酸中的碳原子數(shù)超過五個。28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述有機酸中的碳原子數(shù)超過十個。29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述有機酸中的碳原子數(shù)超過十五個。30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述有機酸中至少具有一個雙鍵。31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述有機酸為油.32.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化劑為甘33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述甘油一酸酯為乙酰化甘油一酸酯。34.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化劑為甘油二酸酯。35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化劑包括由聚乙二醇-山梨糖醇酐脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯組成的混合物。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為6.0。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為6.3。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為7.0。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為7.3。40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為7.5。41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為8.0。42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為8.5。43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目標pH值至少為9.0。44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述旋轉(zhuǎn)速度為5,000至18,000轉(zhuǎn)/分鐘(rpm,rotationsperminute)之間。45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述旋轉(zhuǎn)速度為6，000至9,000轉(zhuǎn)/分鐘之間。46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在丁、所述旋轉(zhuǎn)速度為7,000至8,000轉(zhuǎn)/分鐘之間。47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽溫至少為25。C。48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽溫至少為30。C。49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽溫至少為350C。50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽溫至少為40。C。51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽溫不超過45。C。52.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述原乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備至少五次。53.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述原乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備至少二次。54.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述原乳劑流經(jīng)微射流設(shè)備至少兩次。55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少為100nm。56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少為150nm。57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少為200nm。58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少為250nm。59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少為300nm。60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少為350nm。61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在下，所述第一平均粒度至少為400nm。62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少為450nm。63.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第」二平均粒度至少為100nm。64.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第:二平均粒度至少為110nm。65.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第:二平均粒度至少為120腿。66.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第:二平均粒度至少為130腿。67.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第」二平均粒度至少為140賺。68.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第:二平均粒度至少為150nm。69.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第:二平均粒度至少為160腿。70.一種生產(chǎn)用于非水溶性藥物成分靜脈注射的乳劑的方法，包括:將油、第一表面活性劑、穩(wěn)定劑、以及所述非水溶性藥物成分混合，以獲得混合物；向所述混合物中加入堿或酸，以調(diào)節(jié)所述混合物的pH值至第一pH值；在具有一旋轉(zhuǎn)速度的高剪切均化器內(nèi)均化所述混合物，以制得具有第一平均粒度的乳劑，其中所述均化是在一溫度下、在槽中進行的；以及確定所述乳劑的最終pH值；其特征在于，調(diào)節(jié)所述第一pH值、所述旋轉(zhuǎn)速度、以及所述槽溫，以使所述最終pH值在5至7之間。全文摘要本發(fā)明公開一種生產(chǎn)乳劑的方法，包括確定期望的乳劑的最終pH值；將油、表面活性劑、穩(wěn)定劑、以及非水溶性藥物混合，調(diào)節(jié)所述混合物的pH值，均化該混合物，以及調(diào)整均化器的旋轉(zhuǎn)速度、均化溫度、以及混合物的pH值，以得到期望的pH值。文檔編號A61K9/107GK101166515SQ200680013066公開日2008年4月23日申請日期2006年3月31日優(yōu)先權(quán)日2005年4月22日發(fā)明者M·S·B·費格羅,馬克·穆格迪安申請人:美國諾華卡迪亞公司