專利名稱：4－苯基哌啶類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及了三取代4-苯基哌啶類化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物，以及此類化合物在制造藥物中的應用。
如下式所示的化合物帕羅西汀，反式-4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亞甲基二氧苯氧基甲基)哌啶是已知化合物，而且業(yè)已被應用在治療抑郁癥的藥物中。
帕羅西汀是以和可藥用酸形成鹽的形式作為治療劑。首次臨床試驗采用的是醋酸鹽。
帕羅西汀的一種已知鹽是鹽酸鹽。這種鹽在若干種市售藥物產品如Paxil或Seroxat中被視作活性物質。迄今已公開了多種形式的帕羅西汀鹽酸鹽-數種結晶變體的無水形式(PCT申請WO96/24595)；-水合形式，一種半水合物(EP 223403)，和溶劑化形式。
在國際藥劑學雜志(Intl.Journal of Pharmaceutics)，42，135-143(1988)中描述了帕羅西汀鹽酸鹽的無水形式與帕羅西汀水合形式的特性的比較。
EP 223403公開了帕羅西汀鹽酸鹽的半水合物及其藥物組合物。
許多已知帕羅西汀鹽的物理化學特性不適合在其制造過程中安全有效地操作并且制成最終的劑型，這是由于它們不穩(wěn)定(醋酸鹽、馬來酸鹽)，而且具有不宜的吸濕性。
此外，在水或非水溶劑中通過結晶形成的帕羅西汀鹽一般收率較低，而且麻煩是在于它們常常含有不確定且無法預測量的、難以脫去的結合溶劑。
結晶帕羅西汀鹽酸鹽半水合物近乎解決上述問題，但據WO95/16448稱，其有限的光穩(wěn)定性在典型濕法壓片法中引起不必要的著色。
而且，結晶帕羅西汀鹽酸鹽半水合物在水中只表現出有限的溶解度。
迄今普遍認為，水溶性低，如小于3mg/ml，體內給藥的溶出度將在吸收進程中起限速作用。帕羅西汀半水合物室溫下的水溶性只以較小的量超過此閾值。
本發(fā)明的一個目的是提供一種具有改進特性的化合物。
第一方面，本發(fā)明涉及一種如式I所示的化合物及其可藥用鹽
-R代表含有1-4個碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、鹵素、硝基、酰氨基、甲基磺?；騺喖锥趸芜x取代的苯基，或代表四氫萘基；-R1代表氫、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氫、含有1-4個碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羥基、鹵素、甲硫基或芳烷氧基；-R2代表-C1-C10烷基，-被一個或數個下列基團任選取代的苯基-C1-C10烷基，
-鹵素，-硝基，-羥基，-和/或烷氧基。
本發(fā)明人發(fā)現這些化合物具有良好的穩(wěn)定性和極高的溶解度。由此產生的優(yōu)越性是化合物可以在較小的體積中達到較高的濃度。
優(yōu)選R基團是下式所示的3，4-亞甲基二氧基苯基
優(yōu)選X基團是連接在苯環(huán)4位上的氟。
優(yōu)選R2基團代表C1-C4烷基，并且最優(yōu)選R2代表C1-C2烷基，以使溶解度最佳。
在約20℃下，所述化合物的溶解度至少約為10mg/ml水，優(yōu)選溶解度至少為100mg/ml水，例如500mg/ml水，并且最優(yōu)選至少為1000mg/ml水。
根據本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備上述化合物的方法，該方法的步驟包括將如式II所示的4-苯基哌啶化合物、其鹽和/或堿與通式R2-SO3H表示的磺酸混合，形成一個溶液，隨后分離出由此溶液形成的化合物，式II
其中-R代表含有1-4個碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、鹵素、硝基、酰氨基、甲磺?；騺喖锥趸芜x取代的苯基，或代表四氫萘基；-R1代表氫、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氫、含有1-4個碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羥基、鹵素、甲硫基或芳烷氧基；在通式R2-SO3H中-R2代表-C1-C10烷基，-被一個或數個下列基團任選取代的苯基-C1-C10烷基，-鹵素，-硝基，-羥基，-和/或烷氧基。
可以在適當的溶劑中，將式II所示4-苯基哌啶的游離堿，優(yōu)選帕羅西汀用如上定義的磺酸處理，形成所需的酸加成鹽溶液，隨后自溶液中沉淀出該鹽，從而制得本發(fā)明的化合物。
帕羅西汀游離堿和磺酸類化合物的反應式如下所示
優(yōu)選在約0℃至溶劑沸點的溫度下形成溶液。
可以任選地用活性炭、硅膠、硅藻土或其它適當材料處理溶液以將其純化。
而且，可通過將式II所示4-苯基哌啶的鹽用有機磺酸溶解來生成本發(fā)明的鹽溶液。
例如，可將相應的有機磺酸加入到帕羅西汀的C1-C5羧酸鹽(如醋酸鹽)的溶液中制得本發(fā)明的化合物，如下所示
根據本發(fā)明的第三方面，提供了由上述方法獲得的化合物。
根據本發(fā)明的第四方面，提供了上述化合物作為藥物的應用；本發(fā)明的第五方面涉及了一種含有該化合物的藥物，及其在治療抑郁癥、強迫觀念和行為障礙癥、恐慌癥、食欲過盛、厭食、疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲缺乏、社會恐怖癥、行經前緊張引起的抑郁癥中的應用。
根據本發(fā)明的第六方面，提供了本發(fā)明化合物在進一步的合成中作為試劑的用途。具體而言，本發(fā)明的化合物可以作為起始試劑進一步與適當的試劑，即相應的酸反應，生成進一步的酸加成鹽，例如生成帕羅西汀的酸加成鹽。譬如，按照本發(fā)明以下面的反應式形成帕羅西汀的馬來酸鹽
和，按照下式生成帕羅西汀的醋酸鹽
這是一條有利的反應路線，其歸因于采用了基本純凈的本發(fā)明所述磺酸鹽作為起始反應物，在制備下一步的鹽時，生成的鹽具有高純度。本發(fā)明人已顯示出這些鹽具有令人驚奇的高純度。
同樣，本發(fā)明的化合物可以和堿如無機和/或有機堿反應，生成(釋出)相應化合物的游離堿。以帕羅西汀為例，反應按照下式進行
與按照常規(guī)方法制備的游離堿相比，從本發(fā)明化合物釋放出的游離堿意外地具有更高的純度，這在用其制造藥物的情況中特別重要。
因此，本發(fā)明首先提供的新化合物還可以與相應的共同反應物，即與水和/或與溶劑相接觸形成水合物和/或溶劑化物。帕羅西汀的進一步鹽、水合物和溶劑化物的例子是鹽酸鹽 草酸鹽 二水合物氫溴酸鹽琥珀酸鹽 三水合物氫碘酸鹽酒石酸鹽 六水合物醋酸鹽 檸檬酸鹽 甲醇化物丙酸鹽 雙羥萘酸鹽 乙醇化物馬來酸鹽半水合物富馬酸鹽水合物本發(fā)明人證明上述鹽具有令人驚奇的高純度。
適用于制備游離堿的堿可例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨、碳酸鈉、甲胺、二甲胺、三乙胺、吡啶等。
因為本發(fā)明的化合物表現出很高的溶解度，所以，這些化合物可以通過例如注射高濃度、小體積的溶液來給藥，這種給藥方法對于某些病患如躁狂抑郁病患者(即無法或不愿意吞咽藥物的病患)來說特別有利。
可以將本發(fā)明的化合物配制成不同類型的藥物組合物用于治療人體和動物。本發(fā)明所述的藥物組合物可以只含有本發(fā)明化合物，或含有與可藥用載體或稀釋劑合用的本發(fā)明化合物。優(yōu)選制劑是那些經口服給藥的劑型(片劑，膠囊)，但非腸道給藥或局部給藥的制劑也屬于本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明化合物的高水溶性確保了基于本發(fā)明化合物的固體劑型在體外釋放過程中具有高溶出度，并且也確保了經口服給藥后在體內的良好生物利用度。
在制備含有本發(fā)明化合物的片劑時，壓片操作中可以有水分存在(例如濕法制粒法)，也可以是無水壓片(直接壓片法，干法制粒法)，并且可以利用適當的涂層方式進行包衣。
現在，本發(fā)明以下列實施例和結果進行說明。試驗帕羅西汀甲磺酸鹽的晶種制備如下將2.7g(8.2mmol)帕羅西汀溶解在15ml熱乙醇中。加入15ml含有1.0g(10.4mmol)甲磺酸的乙醇，并且將該混合物冷卻至室溫。當混合物達到室溫時，將混合物放置在-20℃的冰箱內過夜。沒有得到晶形化合物。
將該混合物蒸發(fā)至干，殘留下油狀物。
將其在室溫下放置1個月，得到蠟狀固體。取出一部分此固體并將剩余部分溶解在10ml乙酸乙酯中。加入蠟狀結晶并將該混合物放置在-20℃的冰箱內過夜。沉淀出白色結晶。過濾并真空干燥。
得到2.5g(5.9mmol)帕羅西汀甲磺酸鹽。
收率72％。
隨后將此晶種用于以下的實施例1和3。實施例實施例1由帕羅西汀制備帕羅西汀甲磺酸鹽向含有43.5g(132mmol)帕羅西汀(按照US 4007196公開的方法制備)的150ml沸騰乙酸乙酯溶液中加入12.7g(132mmol)甲磺酸。將該混合物在室溫下放置2小時。隨后加入晶種并將該混合物在-20℃下放置過夜。將所得固體過濾并用50ml乙醚洗滌。將生成的白色固體真空干燥過夜。得到47.1g(111mol)產物。
收率99.5％。
表1中列出由該化合物獲得的分析特征。該化合物的純度為98％(HPLC)。實施例2由帕羅西汀制備帕羅西汀苯磺酸鹽將3.8g(11.5mmol)帕羅西汀溶解在10ml熱乙酸乙酯中。加入1.82g(11.5mmol)無水苯磺酸。將混合物在室溫下放置2小時。將混合物蒸發(fā)至干并且溶解在二氯甲烷中，重新蒸發(fā)至干，得到油狀物。
經高真空(0.1mmHg)蒸發(fā)將該油狀物固化，得到5.0g(1.3mmol)黃白色固體。在此固體中加入5ml丙酮并且將該懸浮液攪拌5分鐘，在此期間得到白色懸浮液。過濾出固體并且真空干燥。
得到4.8g(9.9mmol)產物。
收率85％。
表1中列出由該化合物獲得的分析特征。該化合物的純度為99.4％(HPLC)。實施例3從帕羅西汀制備帕羅西汀對甲苯磺酸鹽將5.0g(15mmol)帕羅西汀溶解在25ml熱乙酸乙酯中。加入2.9g(15mmol)對-甲苯磺酸。將混合物在室溫下放置2小時，進而在混合物中加入晶種并且在冰箱內放置14小時。濾出固體并用10ml正己烷洗滌一次。將所得白色固體真空干燥過夜。
得到4.8g(10mmol)產物。
收率67％。
表1中列出由該化合物獲得的分析特征。該化合物的純度為99.4％(HPLC)。實施例4從帕羅西汀制備帕羅西汀對-氯苯磺酸鹽將1.1g(3.3mmol)帕羅西汀溶解在3ml熱乙酸乙酯中。加入0.76g(3.3mmol)90％對-氯苯磺酸。將混合物在室溫下放置1小時并用5ml水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)至干，得到1.5g(2.9mmol)黃白色產物。
收率88％。
表1中列出由該化合物獲得的分析特征。該化合物的純度為99.4％(HPLC)。實施例5從帕羅西汀甲磺酸鹽制備帕羅西汀馬來酸鹽將1.0g(2.4mmol)帕羅西汀甲磺酸鹽溶解在5ml熱水中。向該溶液內加入0.32g(2.8mmol)馬來酸。將混合物在4℃下放置過夜，此后在燒瓶的底部沉淀出固體以及黃色油狀物。過濾出固體/油，用10ml乙醚洗滌3次，真空干燥。得到0.8g(2.0mmol)黃白色結晶。
收率85％。
所得化合物的純度為99.5％(HPLC)。實施例6從帕羅西汀甲磺酸鹽制備帕羅西汀醋酸鹽將1.0g(2.4mmol)帕羅西汀甲磺酸鹽溶解在5ml熱異丙醇中。向該溶液內加入0.2g(3.2mmol)乙酸。將混合物在4℃下放置過夜，此后沉淀出固體。過濾固體并用10ml乙醚洗滌3次，真空干燥。得到0.5g(1.3mmol)黃白色結晶。
收率54％。
所得化合物的純度為99.5％(HPLC)。實施例7從帕羅西汀甲磺酸鹽制備帕羅西汀游離堿將10.0g(24.0mmol)帕羅西汀甲磺酸鹽溶解在150ml水和200ml乙酸乙酯中。向其中加入12.4g(31mmol)10(重量)％氫氧化鈉水溶液，并且將該混懸液攪拌15分鐘。分離各層并且水層用50ml乙酸乙酯提取1次。合并的有機層用100ml水洗滌1次并且用硫酸鈉干燥。過濾硫酸鈉并用50ml乙酸乙酯洗滌1次。蒸發(fā)掉乙酸乙酯，得到7.5g(22.8mmol)油狀產物。
收率95％該化合物的純度為99.5％(HPLC)。
分析所得的多個化合物，其結果列于下表1-5中
本發(fā)明的化合物是結晶，具有確定的熔點、DSC曲線和IR光譜。在其不同的生成條件下以及特定條件下，不能排除這些化合物還可以存在其它與在此描述的那些結晶不同的結晶或多晶型變體。本發(fā)明的化合物通常情況下很穩(wěn)定并且無吸溫性。
應理解，用有機磺酸合成的本發(fā)明酸加成鹽基本上不含有結合的有機溶劑。以無水化合物計，優(yōu)選結合有機溶劑的含量小于2.0％(w/w)。但它們還可以含有結晶水以及未結合水，也就是除結晶水之外的水。
在下表2和3中，給出吸濕性試驗和穩(wěn)定性試驗(與已知的帕羅西汀鹽比較)結果的例子。
在實施例5-7中制備的帕羅西汀鹽及游離堿的分析數據的例子列于表6中。
顯然，本發(fā)明不局限于上述說明，而如以下的權利要求書規(guī)定。參考文獻精神藥理學，57，151-153(1978)；出處同上，68，229-233(1980)，歐洲藥理學雜志，47，351-358(1978)，USP 4007196中報導的“帕羅西汀馬來酸鹽的制備”。
權利要求
1.具有式I的化合物及其可藥用鹽
其中-R代表含有1-4個碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、鹵素、硝基、酰氨基、甲基磺酰基或亞甲二氧基任選取代的苯基，或代表四氫萘基；-R1代表氫、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氫、含有1-4個碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羥基、鹵素、甲硫基或芳烷氧基；-R2代表-C1-C10烷基，-被一個或數個下列基團任選取代的苯基-C1-C10烷基，-鹵素，-硝基，-羥基，-和/或烷氧基。
2.權利要求1所述的化合物，其中基團R是下式所示的3，4-亞甲基二氧基苯基
3.權利要求1或2所述的化合物，其中基團X適宜是連接在苯環(huán)4位上的氟。
4.權利要求1-3所述的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
5.權利要求1-4所述的化合物，其中R2是C1-C2烷基。
6.上述權利要求任一項所述的化合物，在約20℃下溶解度至少約10mg/ml水。
7.權利要求6所述的化合物，在水中的溶解度至少為100mg/ml，優(yōu)選至少為500mg/ml，并且首選至少1000mg/ml。
8.上述權利要求任一項所述的化合物的制備方法，該方法的步驟包括將如式II所示的化合物、其鹽和/或堿與通式R2-SO3H表示的磺酸混合，形成一個溶液，隨后分離出由此溶液形成的固體，在式II中
其中-R代表含有1-4個碳原子的烷基或炔基，或被C1-4烷基、烷硫基、烷氧基、鹵素、硝基、酰氨基、甲磺?；騺喖锥趸芜x取代的苯基，或代表四氫萘基；-R1代表氫、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基；-X代表氫、含有1-4個碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羥基、鹵素、甲硫基或芳烷氧基；在通式R2-SO3H中-R2代表-C1-C10烷基，-被一個或數個下列基團任選取代的苯基-C1-C10烷基，-鹵素，-硝基，-羥基，-和/或烷氧基。
9.按照實施例8所述方法制得的如權利要求1-7任一項所述的化合物。
10.權利要求1-7和9任一項所述的化合物用作藥物。
11.含有權利要求1-7、9、10任一項所述的化合物以及可藥用載體/稀釋劑的藥物。
12.權利要求1-7、9、10任一項所述的化合物在制備藥物中的應用。
13.權利要求1-7任一項所述的化合物在制造用于治療抑郁癥、強迫觀念和行為障礙癥、恐慌癥、食欲過盛、厭食、疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲缺乏、社會恐怖癥、行經前緊張引起的抑郁癥藥物中的應用。
14.權利要求1-7、9、10任一項所述的化合物在進一步的合成中作為試劑的應用。
15.制備鹽離子或溶劑化物的方法，該方法包括步驟將權利要求1-7、9和10任一項所述的化合物與主要選自下列的試劑混合鹽酸 檸檬酸氫溴酸 撲酸/雙羥萘酸氫碘酸 硫酸醋酸 水丙酸 甲醇馬來酸 乙醇富馬酸草酸琥珀酸酒石酸
16.按照權利要求15所述方法制備的鹽。
17.權利要求16所述的鹽，其純度至少為90重量％，優(yōu)選至少為95重量％，并且首選至少為98重量％。
18.純度至少為98％的帕羅西汀馬來酸鹽。
19.純度至少為98％的帕羅西汀醋酸鹽。
20.制備游離堿的方法，該方法包括步驟將權利要求1-7、9和10任一項所述的化合物與有機和/或無機堿混合在一起。
21.權利要求20所述的方法，其中所述堿主要選自以下物質氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨、碳酸鈉、甲胺、二甲胺、三乙胺、吡啶。
22.由權利要求20或21所述方法制得的游離堿，所述游離堿的純度至少為95％，首選至少為98％。
23.權利要求22所述的帕羅西汀游離堿，其純度至少為98％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(Ⅰ)所示的化合物,及其可藥用鹽,其中:R代表含有1—4個碳原子的烷基或炔基,或被C
文檔編號C07D405/00GK1256692SQ97182237
公開日2000年6月14日 申請日期1997年6月10日 優(yōu)先權日1997年6月10日
發(fā)明者F·B·G·貝恩克, F·范達仁, J·M·萊蒙斯, T·H·A·彼得, F·皮查 申請人:斯索恩有限公司