專利名稱：：用作組胺h3受體配體的四氫萘啶衍生物的制作方法用作組胺H3受體配體的四氫萘啶衍生物本申請是發(fā)明名稱為“用作組胺H3受體配體的四氫萘啶衍生物”的中國發(fā)明專利申請NO.200580015000.8的分案申請，其申請日是2005年5月6日，優(yōu)先權(quán)日為2004年5月12日。本發(fā)明涉及四氫萘啶衍生物和這類衍生物的制備方法、用于制備它們的中間體、含有它們的組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的四氫萘啶衍生物為組胺H3受體配體并且具有許多治療應(yīng)用，特別是在治療過敏性鼻炎中的應(yīng)用。特別在外周神經(jīng)突觸前末梢上發(fā)現(xiàn)了組胺H3受體，其中它們調(diào)節(jié)自主神經(jīng)傳遞并且在自主神經(jīng)系統(tǒng)控制下調(diào)節(jié)各種終末器官反應(yīng)。它們還為異身受體，從而調(diào)節(jié)大量其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，諸如多巴胺、谷氨酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺、GABA、乙酰膽堿、某些肽類和共存遞質(zhì)。近來已經(jīng)研發(fā)了大量組胺H3受體配體。在ExpertOpin.Ther.Patents(2003)13(6)中給出了在H3配體研究和專利申請中的最新進(jìn)展概述。組胺H3受體配體的實(shí)例可以在W002/76925、W000/06254、W002/12190、W002/12214和W002/06223中找到。認(rèn)為H3受體配體適合于治療各種疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和炎性疾病。認(rèn)為使用H3配體治療有效的疾病的實(shí)例為炎癥性腸疾病；克羅恩病；潰瘍性結(jié)腸炎；睡眠障礙；偏頭痛；運(yùn)動障礙；緊張誘發(fā)的焦慮；精神障礙；癲癇；認(rèn)知缺陷疾病，諸如阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知缺損(mildcoginitiveimpairment)；抑郁癥；心境障礙；精神分裂癥；焦慮癥；注意缺陷多動癥(ADHD)；精神障礙；肥胖；頭暈；癲癇；運(yùn)動??；眩暈；女性和男性性功能障礙；呼吸系統(tǒng)疾病，諸如成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾患、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性竇炎、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)_誘發(fā)的氣道反應(yīng)、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非_過敏性鼻炎、常年性和季節(jié)性鼻炎、鼻充血、過敏性充血。盡管已知H3配體，但是仍然需要提供為良好的藥物候選物的新H3配體。特別地，優(yōu)選化合物應(yīng)有效結(jié)合組胺H3受體，同時幾乎不會表現(xiàn)出對其它受體的親和性。它們應(yīng)充分從胃腸道中被吸收，穩(wěn)定地代謝并且具有有利的藥代動力學(xué)特性。它們應(yīng)是無_毒性的并且?guī)缀醪粫憩F(xiàn)出副作用。本發(fā)明由此提供了通式(I)或(r)的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物，其中通式(I)的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>通式(1')的結(jié)構(gòu)式如下其中R1為het1，它可選地被一個或兩個取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素；可選地被鹵素取代的(Q-C；)烷基；可選地被鹵素取代的(Q-C；)烷氧基；-CN；嗎啉代；-NR2R3；-(CH2)nC(0)NR2R3；-(CH2)nC(0)0-R4；-(CH2)n-NR5-C(0)-R4；-(CH2)n-NR5-C(0)_NR2R3；-S02-NR2R3；-SOfKfC；烷基)；-R6；-0-R6；其中取代基各自獨(dú)立；n為選自0、1、2和3的整數(shù)；R2、R3彼此獨(dú)立地選自氫和(C「C4)烷基或R2和R3與它們所連接的N原子-起形成4、5、6或7元飽和雜環(huán)；R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫和(Q-C；)烷基；R6為可選地被鹵素、(CrC4)烷基或(Q-C；)烷氧基取代的苯基；A為(i)如下通式的基團(tuán)、N—(CH2)m——R8其中m為2-6的整數(shù)；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、(CrC6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和羥基(CrC6烷基)或R7和R8與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6_或7_元飽和雜環(huán)，其中1個C原子可選地被N、0、S、S0或S02代替，且其中所述的飽和雜環(huán)可選地被一個或兩個獨(dú)立地選自(c「c4)烷基、(C「C4)烷氧基、(C「C4)烷氧基(C「C4)烷基、羥基(Ci-C；烷基)、羥基、c(o)0(C「C4)烷基、-〔((^-(CfC；)烷基-NH2、-C(0)NH2、鹵素、氨基、(CfC4)烷氨基和二[(c「c4)烷基]氨基的基團(tuán)取代；6或(ii)如下通式的基團(tuán)其中p為選自0、1和2的整數(shù)；q表示4、5或6元飽和雜環(huán)，它可選地被氫、(crc6)烷基、(c3_c7)環(huán)烷基、羥基(crc6烷基)、-(cfq)烷基-c00h和-(crc4)烷基-0-(crc4)烷基-c00h取代；其中het1選自具有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，所述的環(huán)原子中含有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子。本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們結(jié)合了增加的h3功效和降低的心血管副作用的潛能。在下文的實(shí)驗(yàn)部分中給出了用于測定氏功效和心血管副作用的試驗(yàn)(分別為基于h3細(xì)胞的功能試驗(yàn)和多非利特結(jié)合herg產(chǎn)物)。在本說明書中，除非另有說明，使用下列定義“商素”表示選自氟、氯、溴和碘組成的組的鹵原子?！?crcx)烷基”表示具有1-x個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，并且包括實(shí)例(當(dāng)x=4時)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基并且還有(當(dāng)x=6時)戊基、異戊基、正戊基和己基。如果它們攜帶取代基或作為其它基團(tuán)的取代基出現(xiàn)，那么該術(shù)語還適用于例如(crc4)烷氧基、羥基(ci-q)烷基、(ci-c；)烷氧基(crc4)烷基、(crc4)烷氨基、二[(crc4)烷基]氨基、(crc4)烷基-cooh、(crc4)烷基-()-((；-(；)烷基-c00h等。合適的(ci-c；)烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。羥基(ci-c；)烷基為被羥基取代的烷基。除非另有說明，它們可以含有1個或幾個羥基取代基。合適的羥基(ci-ce)烷基的實(shí)例為羥甲基、1-羥乙基或2-羥乙基。在(ci-c；)烷基被鹵素取代的情況中，除非另有說明，這類基團(tuán)可以含有1個或幾個鹵原子。所述的鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。例如，在氟-取代的烷基中，甲基可以作為二氟甲基或三氟甲基存在。“(c3-c7)環(huán)烷基〃表示具有3-7個碳原子的飽和單環(huán)碳環(huán)基，并且包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基?！帮柡碗s環(huán)”表示具有4-7個環(huán)原子的飽和單環(huán)，它含有1個氮原子和1個另外的選自氮(n)、氧(0)和硫⑶的雜原子。合適的飽和雜環(huán)的實(shí)例為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和氮雜庚環(huán)基。在本說明書中將“het1“定義為具有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，它含有1、2、3或4個雜原子。雜原子選自氮(n)、氧(0)和硫(s)。特別地，雜芳族基團(tuán)含有(a)1-4個氮原子；(b)1個氧原子或1個硫原子；或(c)1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子。優(yōu)選雜芳族基團(tuán)含有1-4個環(huán)氮原子或1或2個氮原子和1個氧原子。雜芳族基團(tuán)優(yōu)選為c-連接的，其含義是該基團(tuán)通過環(huán)碳原子與相鄰原子連接。雜芳族基團(tuán)可以如上文對本發(fā)明通式(i)和(r)的r1定義中所述的未被取代、單取代或二取代。取代優(yōu)選在環(huán)碳原子上。雜芳族基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于苯硫基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻二嗪基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。按照本發(fā)明的優(yōu)選方面，het1選自具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，含有1-2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子；和具有9或10個環(huán)原子的雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，含有1-4個氮原子或1個氮原子和1個氧原子。更優(yōu)選het1選自有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，含有1-2個氮原子。het1優(yōu)選為C-連接的。在通式⑴或(I’)的化合物中，R4和R5優(yōu)選為氫或甲基且R6優(yōu)選為被甲氧基取代的苯基。R1上的一個或兩個取代基優(yōu)選自鹵素；可選地被鹵素取代的(Q-C；)烷基；可選地被鹵素取代的沁-(；)烷氧基；CN；嗎啉代；-NR2R3；-C(0)NR2R3；-S02-NR2R3；-R6；-0-R6；其中R2、R3和R6如上述所定義。更優(yōu)選R1未被取代或被(CfQ)烷基、(CfQ)烷氧基、C(0)NR2R3或_S02_NR2R3取代，其中R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫和(Q-C；)烷基，優(yōu)選甲基。按照優(yōu)選的方面，A為如下通式的基團(tuán)其中m為2或3，優(yōu)選3，且R7和R8與它們所連接的N原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，它未被取代或被一個或兩個(Ci-C；)烷基，優(yōu)選甲基取代。更優(yōu)選R7和R8與它們所連接的N-原子一起形成5元飽和雜環(huán)，它未被取代或被一個或兩個甲基取代。按照另一個優(yōu)選的方面，A為如下通式的基團(tuán)其中p為0且Q為6元飽和雜環(huán)，它可選地在氮原子上被(Q-C；)烷基，優(yōu)選異丙基取代。N——(CH2),本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為下文實(shí)施例部分中所列的那些化合物，并且更具體地說為7-噠嗪-3-基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5，6，7，8-四氫_1，7_萘啶；6-吡嗪-2-基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶；6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(3_吡咯烷-1-基丙氧基)_5，6，7，8_四氫_1，6_萘啶；6-噠嗪-3-基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶；N-甲基-6-[2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7，8-二氫-1，6-萘啶_6(511)-基]煙酰胺；6-[2-(3-哌啶-1-基丙氧基)-7，8-二氫-1，6-萘啶_6(511)-基]煙酰胺；2-(3-哌啶-1-基丙氧基)-6-噠嗪-3-基-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶；N，N-二甲基-6-[2-(3-吡咯烷基丙氧基)_7，8_二氫_1，6_萘啶_6(5H)-基]煙酰胺；2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_6_噠嗪_3_基_5，6，7，8_四氫_1，6-萘啶；6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶；2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_6_吡嗪_2_基_5，6，7，8-四氫_1，6-萘啶；N-甲基-5-[2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7，8-二氫-1，6-萘啶_6(511)-基]吡啶-2-甲酰胺；2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_6_噠嗪_3_基_5，6，7，8_四氫_1，6-萘啶；2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-吡嗪-2-基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶；6-(6-甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶；N-甲基-6-[2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_7，8_二氫-1，6_萘啶-6(5H)-基]煙酰胺；2-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]-6-吡嗪-2-基-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶；N，N-二甲基-5-[2-(3_吡咯烷基丙氧基)_7，8_二氫_1，6_萘啶_6(5H)-基]吡啶-2-甲酰胺；N-甲基-5-[2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_7，8_二氫-1，6_萘啶_6(5H)_基]吡啶-2-甲酰胺；N-甲基-6-[2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_7，8_二氫-1，6_萘啶-6(5H)-基]煙酰胺；2-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]-6-(6-甲基吡啶_3_基)_5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶；6-[2-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]-7，8_二氫-1，6_萘啶_6(5H)_基]-N-甲基煙酰胺；5-[2-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；和5-[2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(511)-基]吡啶-2-甲酰胺；及其藥物上可接受的鹽和溶劑合物。通式(I)或通式(I’)化合物的藥物上可接受的鹽包括其酸加成的鹽和堿式鹽。合適的酸加成的鹽由形成無毒性鹽的酸形成。實(shí)例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。合適的堿式鹽由形成無毒性鹽的堿形成。實(shí)例包括鋁、精氨酸、芐星(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅的鹽。例如，還可以由半硫酸鹽和半鈣鹽形成酸和堿的半鹽。就有關(guān)合適的鹽的綜述而言，參見Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(ffiley-YCH,ffeinheim,Germany,2002)?？梢酝ㄟ^如下三種方法中的_種或多種制備通式(I)或通式(I’)化合物的藥物上可接受的鹽(i)通過使通式(I)或通式(I’)的化合物與所需酸或堿反應(yīng)；(ii)通過從通式(I)或通式(I’)的化合物的合適的前體中除去酸-或堿-不穩(wěn)定的保護(hù)基或通過使用所需的酸或堿使合適的環(huán)狀前體，例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開環(huán)；或(iii)通過經(jīng)與合適的酸或堿反應(yīng)或通過合適的離子交換柱將通式(I)或通式(I’)的化合物的-種鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽化合物。所有三種反應(yīng)一般在溶液中進(jìn)行。所得鹽可以沉淀出來并且可以通過過濾收集或通過蒸發(fā)溶劑回收。所得鹽中電離的程度從完全離子化到幾乎非離子化之間改變。本發(fā)明的化合物以未溶劑化和溶劑化形式存在。本文所用的術(shù)語‘溶劑合物’用于描述包括本發(fā)明化合物和化學(xué)計算量的一種或多種藥物上可接受的溶劑分子，例如乙醇的分子復(fù)合物。當(dāng)所述的溶劑為水時，使用術(shù)語‘水合物’。本發(fā)明范圍內(nèi)包括復(fù)合物，諸如籠形物、藥物_主體包合絡(luò)合物，其中與上述溶劑合物相反，藥物與主體以化學(xué)計算或非化學(xué)計算量存在。還包括含有兩種或多種可以為化學(xué)計算或非化學(xué)計算量的有機(jī)和/或無機(jī)成分的藥物復(fù)合物。所得復(fù)合物可以離子化，部分離子化或非離子化。就治療復(fù)合物的綜述而言，參見Haleblian的JPharmSci，M(8)，1269-1288(1975年8月)。下文所有涉及的通式(I)或通式(I’)的化合物包括其鹽、溶劑合物和復(fù)合物及它們的溶劑合物和復(fù)合物。本發(fā)明的化合物包括如上文定義的通式(I)或通式(I’)的化合物，包括如上文定義的所有的多晶型物及其結(jié)晶慣態(tài)、前體藥物和異構(gòu)體(包括旋光、幾何和互變異構(gòu)體)和同位素標(biāo)記的通式(I)或通式(I’)的化合物。正如所述的，本發(fā)明范圍內(nèi)還包括通式⑴或通式(I’)化合物的MSAPCI+m/z340[MH]+微量分析測定值(%)；C(67.21)，H(7.46),N(20.60);C19H25N50理論值(%)；C(67.31)，H(7.42)，N(20.63)實(shí)施例4-32使用與實(shí)施例3中所述類似的方法，由制備16、17、18、19、20、21和28的產(chǎn)物和合適的雜環(huán)鹵化物WCl或Rbr制備如下所示的通式的化合物。由此將該反應(yīng)混合物在110°C下和微波中加熱1-3小時。通過tic監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程并且用額外量的雜環(huán)鹵化物、叔丁醇鈉和Pd2(dba)3和BINAP在定期間隔處理該反應(yīng)混合物，直到所原料均已經(jīng)消耗。所謂‘前體藥物’。因此，在給藥入體內(nèi)或身體上時，例如，幾乎沒有或無藥理活性的通式(I)或通式(I’)化合物的某些衍生物自身可以通過水解裂解被轉(zhuǎn)化成具有所需活性的通式(I)或通式(I’)的化合物。這類衍生物稱作‘前體藥物’。有關(guān)前體藥物的應(yīng)用的額外信息可以在Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi禾口IStella)禾口BioreversibleCarriersinPruRPesiRn,PergamonPress.1987(ed.E.B.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociation)中找至丨J。例如，可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的某些部分，例如在H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier,1985)中所述的‘前-部分’將通式(I)或通式(I’)的化合物取代產(chǎn)生本發(fā)明的前體藥物。本發(fā)明前體藥物的某些實(shí)例包括(i)其中通式(I)或通式(I’)的化合物含有羧酸官能基(-C00H)，其酯，例如通式(I)或通式(I’)化合物的羧酸官能基的氫被(crc8)烷基取代；(ii)其中通式⑴或通式(I’)的化合物含有醇官能基(-0H)，其醚，例如通式⑴或通式(I’)化合物的醇官能基的氫被(Ci-Q)烷酰氧基甲基取代氫；和(iii)其中通式⑴或通式(I’)的化合物含有伯或仲氨基官能基(_NH2或-NHR，其中R興H)，其酰胺，例如，通式(I)或通式(I’)化合物的氨基官能基的一個或兩個氫被(CrC10)烷?；〈?。上述實(shí)例和其它前體藥物類型實(shí)例的取代基的其它實(shí)例可以在上述參考文獻(xiàn)中找到。此外，通式⑴或通式(I’)的某些化合物自身可以作為通式⑴或通式(I’)的其它化合物的前體藥物起作用。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括通式(I)或通式(I’)化合物的代謝物，即在給藥時在體內(nèi)形成的化合物。本發(fā)明代謝物的某些實(shí)例包括(i)其中通式⑴或通式(I’)的化合物含有甲基，其羥甲基衍生物(-ch3->-ch2oh)；(ii)其中通式(I)或通式(I’)的化合物含有烷氧基，其羥基衍生物(-OR->-0H)；(iii)其中通式(I)或通式(I’)的化合物含有叔氨基，其仲氨基衍生物(-NRaRb->-NHRa或-NHRb)；(iv)其中通式(I)或通式(I’)的化合物含有仲氨基，其伯衍生物(-NHRa->-NH2)；(v)其中通式⑴或通式(I’)的化合物含有苯基部分，其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；禾口(vi)其中通式(I)或通式(I’)的化合物含有酰胺基，其羧酸衍生物(-CONlTRd-〉C00H)。含有一個或多個不對稱碳原子的通式(I)或通式(I’)化合物可以作為兩種或多種立體異構(gòu)體存在。如果結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可以通過低能屏障互變，那么可以出現(xiàn)互變異構(gòu)(‘互變異構(gòu)現(xiàn)象’)。這可以采取在含有酮基或肟基的通式(I)或通式(I’)化合物中的質(zhì)子互變異構(gòu)形式或所謂的含有芳族部分的化合物中的價鍵互變異構(gòu)，由此單一化合物可以表現(xiàn)出一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明范圍內(nèi)包括通式(I)或通式(I’)化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變體形式，包括表現(xiàn)出一種以上類型異構(gòu)現(xiàn)象的化合物及其一種或多種的混合物。還包括抗衡離子為旋光的酸加成的鹽或堿式鹽，例如d-乳酸鹽或1-賴氨酸或外消旋物，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。用于制備/分離各對映體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體的手性合成或使用例如手性高效液相色譜法(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)?；蛘撸梢允雇庀?或外消旋前體)與合適的旋光化合物，例如醇反應(yīng)，或在通式⑴或通式(I’)的化合物含有酸性或堿性部分的情況中，與酸或堿，諸如1-苯乙胺或酒石酸反應(yīng)?？梢酝ㄟ^色譜法和/或分級結(jié)晶分離所得非對映異構(gòu)體混合物并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方式將非對映異構(gòu)體之一或兩者轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對映體?？梢允褂蒙V法，一般為HPLC在不對稱樹脂上獲得對映體富集形式的本發(fā)明手性化合物(及其手性前體)，用由烴，一般為庚烷或己烷組成的流動相，含有0-50%體積的異丙醇，一般為2-20%，和0-5%體積的烷基胺，一般為0.二乙胺。濃縮洗脫液而得到富集的混合物。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離立體異構(gòu)體聚集物_例如，參見ELEliel的StereochemistryofOrRanicCompounds(ffiley,NewYork,1994)。本發(fā)明包括通式(I)或通式(I’)的所有藥物上可接受的同位素標(biāo)記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數(shù)、但原子量或質(zhì)量數(shù)不同于實(shí)際上占主要的原子量或原子數(shù)的原子取代。適合于包括在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫的同位素，諸如2H和3H；碳，諸如"C、13C和14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I和125I；氮，諸如13N和15N；氧，諸如150、170和18O；磷，諸如32P；和硫，諸如35S。通式(I)或通式(I’)的某些同位素標(biāo)記的化合物，例如那些摻入了放射性同位素的化合物用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C鑒于其易于摻入和便利的檢測方式而特別用于該目的。用重同位素，諸如氚，即2H取代因更高的代謝穩(wěn)定性而可以提供某些治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量降低，且由此在某些情況中優(yōu)選。使用正電子發(fā)射同位素，諸如"C、18F、150和13N取代可以用于檢查底物受體占據(jù)的正電子發(fā)射局部圖像(PET)研究。一般可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)或通過與使用合適的同位素標(biāo)記的試劑取代上述使用的未標(biāo)記的試劑的附加實(shí)施例和制備中所述類似的方法制備通式(I)或通式(I’)的同位素標(biāo)記的化合物。本發(fā)明藥物上可接受的溶劑合物包括那些結(jié)晶溶劑可以被同位素取代的化合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMS0?？梢酝ㄟ^下文提供的一般方法或通過實(shí)施例部分和制備部分中所述的具體方法或通過其常規(guī)的變型制備本發(fā)明通式(I)和(I’)的化合物。本發(fā)明還包括制備通式(I)或通式(I’)的這些方法中任意一種或多種并且還包括其中使用的任意新中間體?？梢园凑辗磻?yīng)方案1制備通式(I)的化合物，其中A和R1如上述所定義Λ^ΚβΟ"ΓαΧΟ？kVHPGPG(V)\丨(VI)(丨丨)(III)\/R1-OHRloh/(W(iv)lal\r吹ri^oXjOn(I)(VIII)(VII)方案1通式(II)的化合物為商購或在文獻(xiàn)中已知。PG為保護(hù)基，諸如芐基或烯丙基且優(yōu)選芐基。保護(hù)基的應(yīng)用描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，Τ·Greene和P.Wuts，3rdedition,1999,JohnWiley和Sons中?？梢酝ㄟ^工藝步驟(i)由通式(II)的化合物制備通式(III)的化合物在升溫(例如111-145°C)下和合適的溶劑，諸如甲苯或二甲苯中在迪安-斯達(dá)克條件下與吡咯烷反應(yīng)1-24小時，同時除去水?；蛘?，可以在脫水條件下，例如在有脫水劑，諸如分子篩或硫酸鎂存在下的合適溶齊U，諸如四氫呋喃中制備化合物(III)。典型條件包括在甲苯中，1當(dāng)量化合物(II)和1-1.5當(dāng)量(摩爾)吡咯烷，在迪安-斯達(dá)克條件在回流狀態(tài)下加熱5小時?？梢酝ㄟ^工藝步驟(ii)由通式(III)的化合物制備通式(V)的化合物在升溫(例如lire)下和在合適的溶劑，諸如甲苯、乙醇、二甲苯或四氫呋喃中與過量的化合物(IV)反應(yīng)[J.Amer.Chem.Soc.110(12)，3965-9；1988]反應(yīng)1-24小時。典型條件由在甲苯中的1當(dāng)量化合物(III)和1.5-2當(dāng)量化合物(IV)，使用迪安-斯達(dá)克條件在回流狀態(tài)下加熱8小時組成?；蛘?，可以通過兩步法由通式(III)的化合物制備通式(V)的化合物，包括在回流狀態(tài)下用乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯在二噁烷中、在回流狀態(tài)下用NH4OAc和HCl依次處理(就PG=芐基而言，參見EP588500)，隨后在升溫下(例如220_240°C)和合適的溶劑諸如二(乙二醇)中脫羧?？梢酝ㄟ^工藝步驟(iii)由通式(V)的化合物制備通式(VI)的化合物在升溫(例如達(dá)145°C)下和可選地在有合適的堿諸如三乙胺存在下和在合適的溶劑，諸如二噁烷中與合適的氯化劑，諸如磷酰氯/五氯化磷反應(yīng)反應(yīng)1-24小時。典型條件由1當(dāng)量化合物(V)和1當(dāng)量五氯化磷在過量的磷酰氯中在回流狀態(tài)下加熱3小時組成?；蛘?，可以如下制備通式(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>可以通過工藝步驟(Xi)由通式(II)的化合物制備通式(XVI)的化合物在升溫下和有合適的酸，諸如對-甲苯磺酸或三氟乙酸存在下于合適的溶劑，諸如二甲苯或甲苯中在迪安_斯達(dá)克條件下與乙酰胺反應(yīng)1-24小時，同時除去水。典型條件由在甲苯中的1.0當(dāng)量化合物(11)1.0-3.0當(dāng)量乙酰胺和1.0-1.2當(dāng)量對-甲苯磺酸，在50°C下加熱18小時組成?？梢酝ㄟ^工藝步驟(Xii)由通式(XVI)的化合物制備通式(VI)的化合物在升溫并且在有合適的Vilsmeier試劑，諸如N，N-二甲基甲酰胺或(氯亞甲基)二甲基亞氨鐺氯化物(iminiumchloride)和磷酰氯存在下，可選地在有合適的溶劑，諸如二氯甲烷存在下進(jìn)行Vilsmeier-Haack型反應(yīng)6_72小時。典型的條件由1.0當(dāng)量化合物(XVI)、1.0-1.2當(dāng)量N，N-二甲基甲酰胺和過量的磷酰氯在75°C下加熱6小時組成?？梢酝ㄟ^工藝步驟(iv)[a]由化合物(V)制備通式(VII)的化合物在升溫并且在有合適的膦，諸如三正丁膦或三苯膦和合適的偶氮化合物，諸如偶氮二羧酸二乙酯或1’1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)存在下于合適的溶劑，諸如甲苯、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中與合適的醇A-OH進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)1_48小時。典型條件由在甲苯中的1當(dāng)量化合物(V)、1.0-1.2當(dāng)量Α-0Η、1.0-1.2當(dāng)量三正丁膦和1.0-1.2當(dāng)量1，1，-偶氮雙(N,N-二甲基甲酰胺)在85°C下加熱18小時組成。優(yōu)選，可以通過工藝步驟(iv)[b]由通式(VI)的化合物制備通式(VII)的化合物在升溫(例如67°C)并且在有合適的堿，諸如氫化鈉或叔丁醇鉀存在下于合適的溶劑，諸如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中與醇A-0H反應(yīng)12-24小時。典型條件由在四氫呋喃中的1.0當(dāng)量化合物(VI)、1-2當(dāng)量叔丁醇鉀和1.0-1.5當(dāng)量醇A-0H在回流狀態(tài)下加熱18小時組成?？梢酝ㄟ^工藝步驟(v)由通式(VII)的化合物制備通式(VIII)的化合物使用如"ProtectingGroupsinOrganicSynthesis"byT.W.Greene禾口P.Wutz(參見上文)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法使化合物(VII)脫保護(hù)，當(dāng)PG為芐基時，典型條件由1.0當(dāng)量化合物(VII)、5.0當(dāng)量甲酸銨和10%(w/w)Pd/C(催化劑)在乙醇中回流加熱1小時組成。可以通過工藝步驟(vi)[a]由通式(VIII)的化合物制備通式(I)的化合物在微波反應(yīng)加熱器中，在升溫(例如110°C)下加熱，在合適的堿，諸如叔丁醇鉀或三乙胺和合適的催化劑系統(tǒng)，諸如Pd2(dba)3與BINAP存在下于合適的溶劑，諸如叔丁醇中與鹵化物RK其中R1如上文所定義并且X為鹵素且優(yōu)選氯或溴)。典型備件由在110°C下叔丁醇中的1當(dāng)量化合物(VIII)、1-3當(dāng)量爐1、1.2-3.6當(dāng)量叔丁醇鈉、5-1511101%(12(曲￡1)3和10-30mol%BINAP0.5-3.0小時組成。或者，可以通過工藝步驟(vi)[b]由通式(VIII)的化合物制備通式(I)的化合物在25-150°C并且可選地在有合適的堿，諸如碳酸鉀、叔丁醇鈉或碳酸鈉存在下于合適的溶劑，諸如氯苯、二甲亞砜或叔丁醇和NMP中與鹵化物R、(其中R1如上文所定義并且X為鹵素且優(yōu)選氯或溴)反應(yīng)1-48小時。典型條件由在氯苯和NMP中的1當(dāng)量化合物(VIII)、1-1.5當(dāng)量R2X和1-1.5當(dāng)量碳酸鉀在回流狀態(tài)下加熱24-48小時組成?？梢园凑辗磻?yīng)方案2制備通式(I’)的化合物，其中A和R1如上述所定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(1X)(X)(XI)(ix)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(V)(XiI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>A(XV)(O方案2可以通過L.Estel等(J.Org.Chem.53(12)，2740-4；1988)所述類似的方法制備化合物(IX)。可以通過工藝步驟(vii)由化合物(IX)制備化合物⑴在升溫(例如100°C)下和在合適的溶劑，諸如水或甲醇中使用合適的酸，諸如硫酸或鹽酸水解1-6小時。典型條件由在過量稀硫酸中的1當(dāng)量化合物(IX)在回流狀態(tài)下加熱1小時組成。可以通過工藝步驟(viii)由化合物(X)制備化合物(XI)按照與T.Sakamoto等(Chem.和Pharm.Bull.33(11)4764-8；1985)中所述類似的方法進(jìn)行。典型條件由在1.O當(dāng)量化合物(X)、1.2當(dāng)量丙烯酸乙酯、10mol%乙酸鈀、20mol%三-(0-甲苯基)膦和1-1.5當(dāng)量三乙胺在80°C下加熱3小時組成?？梢酝ㄟ^如Chem.和Pharm.Bull.33(11)，4764-8；1985中所述的工藝步驟(ix)由化合物(XI)制備化合物(XII)。典型條件由在乙醇中的1當(dāng)量化合物(XI)和4當(dāng)量乙醇鈉在回流狀態(tài)下加熱1、時組成?？梢酝ㄟ^工藝步驟(χ)由化合物(XII)制備通式(XIII)的化合物，應(yīng)用如T.W.Greene禾口P.Wutz在"ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，，中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法，使用合適的保護(hù)劑，諸如烯丙基溴或芐基溴保護(hù)N-原子，隨后使用合適的還原劑，諸如硼氫化鈉、氫化二異丁基銨或氫化鋁鋰還原。典型條件組成如下在乙醇中，1當(dāng)量化合物(XII)和1-1.5當(dāng)量芐基溴在回流狀態(tài)下加熱1-5小時，隨后在0-4°C下添加4.0-6.O當(dāng)量硼氫化鈉0-60分鐘。通過如方案1中所述的工藝步驟(iv)[a]由通式(XIII)的化合物制備通式(XIV)的化合物。通過如方案1中所述的工藝步驟(ν)由通式(XIV)的化合物制備通式(XV)的化合物。通過如方案1中所述的工藝步驟(vi)[a]由通式(XV)的化合物制備通式(I)的化合物。所有上述反應(yīng)和使用上述方法制備新原料均為常規(guī)的并且用于其實(shí)施或制備的合適的試劑和反應(yīng)條件以及分離所需產(chǎn)物的操作步驟為本領(lǐng)域技術(shù)人員在參照文獻(xiàn)先例和其中的實(shí)施例和制備的情況下眾所周知。藥物應(yīng)用的本發(fā)明化合物可以作為晶體或非晶型產(chǎn)物給藥。例如，可以通過諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥這類方法將它們作為固體、粉末或薄膜獲得。微波或射頻干燥可以用于該目的?？梢詫⑺鼈儐为?dú)或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物或與一種或多種其它藥物組合(作為其任意的組合)給藥。一般來說，將它們作為混合了一種或多種藥物上可接受的賦形劑的制劑給藥。本文所用的術(shù)語“賦形劑”用于描述任意非本發(fā)明化合物的組分。對賦形劑的選擇可以根據(jù)諸如特定給藥方式、賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的作用以及劑型性質(zhì)這類因素的不同而擴(kuò)展至較寬的程度。適合于遞送本發(fā)明化合物的藥物組合物及其制備方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。例如，這類組合物及其制備方法可以在Remington’sPharmaceuticalSciences,19thEdition(MackPublishingCompany,1995)中找到。可以通過口服給予本發(fā)明的化合物?？诜o藥可以包括吞咽，使得化合物進(jìn)入胃腸道，或可以使用口含或舌下給藥，通過這種途經(jīng)，化合物從口腔直接進(jìn)入血流。適合于口服給藥的制劑包括固體制劑，諸如片劑、含有顆粒、液體或粉末的膠囊、錠劑(包括液體填充的)、咀嚼物、多_和納米_顆粒、凝膠、固溶體、脂質(zhì)體、薄膜、陰道栓齊U、噴霧劑和液體制劑。液體制劑包括混懸液、溶液、糖漿劑和酏劑。這類制劑可以作為軟或硬膠囊中的填充物并且一般包括載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。還可以通過例如從小藥囊中再溶解固體制備液體制劑。本發(fā)明的化合物還可以用于速溶、快速崩解劑型，諸如那些Liang和Chen描述在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986(2001)中的劑型。就片劑劑型而言，隨劑量的不同，藥物可以占劑型的_80wt%，更一般占劑型的5wt%-60wt%。除藥物外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基-取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉和藻酸鈉。一般來說，崩解劑占劑型的Iwt%-25wt%，優(yōu)選5wt%-20wt%。粘合劑一般用于將粘合性傳遞給片劑。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可以含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、脫水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和二堿式磷酸鈣二水合物。片劑還可以可選地包括表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉和聚山梨醇酯80；和助流劑，諸如二氧化硅和滑石粉。如果存在，那么表面活性劑可以占片劑的0.2wt%-5wt%且助流劑可以占片劑的0.2wt%-lwt%。片劑一般還可以含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般占片劑的0.25wt%-10wt%，優(yōu)選0.5wt%-3wt%。其它可能的組分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。典型的片劑含有至多約80%的藥物，約10wt%-約90wt%粘合劑，約0wt%_約85wt%稀釋劑，約2wt%-約10wt%崩解劑和約0.25wt%-約10丨％潤滑劑?？梢酝ㄟ^直接壓制或通過滾筒壓制將片劑摻合物壓制成片劑?；蛘撸梢詫ζ瑒胶衔锘驌胶衔锏牟糠诌M(jìn)行濕法制粒、干法制粒或熔化制粒、熔化冷凝或在壓片前擠壓。最終制劑可以包括一層或多層并且可以對其進(jìn)行包衣或不包衣；甚至可以將其包囊。片齊[J的配制在“PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1”，byH.Lieberman禾口L.Lachman(MarcelDekker,NewYork,)1980中討論。人或獸用可消耗口腔薄膜一般為柔軟的水溶性或水可溶脹的薄膜劑型，它可以速溶或粘膜粘著并且一般包括通式(I)或通式(I’)的化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑和溶劑。制劑中的某些成分可以具有一種以上功能。通式(I)或通式(I’)的化合物可以為水溶性的或不溶性水的。水溶性化合物一般包括1重量％-80重量％，更一般的是20重量％-50重量％的溶質(zhì)。溶解性較低的化合物可以占組合物中的較大比例，一般達(dá)88重量％的溶質(zhì)?；蛘撸ㄊ?I)或通式(I’)的化合物可以為微粒珠的形式。成膜聚合物可以選自天然多糖類、蛋白質(zhì)或合成水膠體并且一般在0.01-99重量％的范圍，更一般在30-80重量％的范圍。其它可能的組分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、佐料、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、乳化劑、填充劑、消泡劑、表面活性劑和味道掩蔽劑。一般通過蒸發(fā)干燥涂敷在可剝離的背襯支持物或紙上的薄層含水薄膜制備本發(fā)明的薄膜。可以在干燥烘箱或通道，一般在聯(lián)合的涂布器干燥器或通過冷凍干燥或真空處理進(jìn)行該步驟。可以將口服給藥用固體制劑配制成即刻和/或改進(jìn)的控釋制劑。改進(jìn)釋放制劑包括延緩、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和按程序釋放制劑。用于本發(fā)明目的的合適的改進(jìn)釋放制劑描述在美國專利US6，106,864中。其它合適的釋放技術(shù)，諸如高能分散和滲透和涂敷顆粒的詳細(xì)描述可以在Verma等(2001)PharmaceuticalTechnoloRyOn-line,25(2)，1-14中找到。口香糖在實(shí)現(xiàn)控釋中的應(yīng)用描述在W000/35298中。還可以將本發(fā)明的化合物直接給藥入血流，給藥入肌肉或給藥入內(nèi)臟。合適的非腸道給藥方式包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下。用于非腸道給藥的合適的裝置包括針頭(包括顯微針)注射器、無針頭注射器和輸注技術(shù)。非腸道制劑一般為可以含有賦形劑的水溶液，所述的賦形劑諸如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選至PH為3-9)，但就某些應(yīng)用而言，更適合于將它們配制成無菌非水溶液或配制成粉狀干燥形式以便與合適的載體，諸如無菌無熱原水結(jié)合使用。在無菌條件下，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)完成可以容易地完成非腸道制劑的制備，例如通過凍干?？梢酝ㄟ^使用合適的配制技術(shù)，諸如摻入增溶劑增加用于非腸道溶液制備中使用的通式⑴或通式(I’)化合物的溶解度?？梢詫⒎悄c道給藥用制劑配制成即刻和/或改進(jìn)的控釋制劑。改進(jìn)釋放制劑包括延緩、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和按程序釋放制劑。因此，可以將本發(fā)明的化合物配制成固體、半固體或觸變性液體，以便作為植入的提供活性化合物改進(jìn)釋放的長效制劑給藥。這類制劑的實(shí)例包括藥物涂敷的支架和聚(dl-乳酸-共乙醇)酸(PGLA)微球。還可以將本發(fā)明的化合物通過局部給藥至皮膚或粘膜，即通過皮膚或透皮方式給藥。用于該目的的局部制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳。還可以使用脂質(zhì)體。典型載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以摻入滲透促進(jìn)劑-例如，參見Finnin和Morgan的JPharmSci，巡(10)，955-958(1999年10月)。局部給藥的其它方式包括通過電穿孔、離子透入、超聲透入、超聲促滲和顯微針或無針頭(例如Powderject，Bioject等)注射進(jìn)行遞送。可以將局部給藥用制劑配制成即刻和/或改進(jìn)的控釋制劑。改進(jìn)釋放制劑包括延緩、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和按程序釋放制劑。還可以通過鼻內(nèi)或通過吸入，一般以干粉形式(單獨(dú)，作為混合物，例如在含有乳糖的干燥摻合物的形式，或作為混合的成分顆粒，例如與磷脂類，諸如磷脂酰膽堿混合)從干粉吸入裝置或作為噴霧劑給予本發(fā)明的化合物，所述的噴霧劑來自加壓容器、泵、噴射器、噴霧器(優(yōu)選使用電流體動力學(xué)的噴霧器產(chǎn)生細(xì)霧)或噴灑器，其中使用或不使用合適的拋射劑，諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻內(nèi)應(yīng)用而言，該粉末可以包括生物粘合劑，例如，脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴射器、噴霧器或噴灑器含有本發(fā)明化合物的溶液或混懸液，該溶液或混懸液中包括例如，乙醇、含水乙醇或合適的用于分散、增溶活性成分或延長活性成分釋放的備選試劑；作為溶劑的拋射劑和可選的表面活性劑，諸如三油酸山梨坦、油酸或寡乳酸。在用于干粉或混懸液制劑前，將藥物產(chǎn)品微粉化至適合于通過吸入遞送的大小(一般低于5微米)。可以通過任意適當(dāng)?shù)难兴榉?，諸如螺旋氣流粉碎、流化床氣流分散、用于形成納米粒的超臨界流體加工、高壓勻化或噴霧干燥達(dá)到這一目的。可以配制用于吸入器或吹入器的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、泡罩包和藥筒，它們含有本發(fā)明化合物、諸如乳糖或淀粉這類合適的粉末基質(zhì)和諸如諸如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂這類性能調(diào)節(jié)劑的粉末混合物。乳糖可以是無水的或一水合物形式，優(yōu)選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖和海藻糖。用于使用電流體動力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的噴灑器的合適的溶液制劑每次驅(qū)動可以含有1Ug-20mg的本發(fā)明化合物并且驅(qū)動體積可以在1P1-100u1之間改變。典型制劑可以包括通式(I)或通式(I’)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？梢允褂玫姆潜嫉目晒┻x擇溶劑包括甘油和聚乙二醇。可以將合適的矯味劑，諸如薄荷醇和左薄荷腦或增甜劑，諸如糖精或糖精鈉加入到本發(fā)明的那些用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑中?？梢詫⑽?鼻內(nèi)給藥用制劑配制成例如使用PGLA的即刻和/或改選的控釋制劑。改進(jìn)釋放制劑包括延緩、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和按程序釋放制劑。就干粉吸入裝置和氣溶膠而言，通過遞送計量量的閥門測定劑量單位。將本發(fā)明的單位一般安排為給予含有1Pg-4000ug通式(I)或通式(I’)化合物的計量劑量或“噴出煙霧”?？偯咳談┝恳话阍趌yg_20mg范圍，可以將其在單劑量中給予，或更通常的是在全天分劑量給予?？梢酝ㄟ^直腸或陰道，例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式給予本發(fā)明的化合物?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，不過，如果合適，可以使用各種備選物?？梢詫⒅蹦c/陰道給藥用制劑配制成即刻和/或改進(jìn)的控釋制劑。改進(jìn)釋放制劑包括延緩、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和按程序釋放制劑。還可以將本發(fā)明的化合物直接對眼或耳給藥，一般為在等滲、pH_調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸液或溶液的滴劑形式。適合于眼或耳給藥的其它制劑包括軟膏劑、生物可降解(例如可吸收的凝膠海綿狀物、膠原蛋白)和不能生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米紙囊劑、鏡片和顆?；蚰遗菹到y(tǒng)，諸如niosomes或脂質(zhì)體?？梢耘c諸如苯扎氯銨這類防腐劑一起摻入聚合物，諸如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸；纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素；或雜多糖聚合物，例如瓊脂糖樹膠。還可以通過離子透入法遞送這類制劑?？梢詫⒀?耳給藥用制劑配制成即刻和/或改進(jìn)的控釋制劑。改進(jìn)釋放制劑包括延緩、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和按程序釋放制劑?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與可溶性大分子本體結(jié)合，諸如環(huán)糊精及其合適的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，以便改善其溶解度、溶出率、味道掩蔽、生物利用度和/或用于任意上述給藥方式的穩(wěn)定性。例如，發(fā)現(xiàn)藥物_環(huán)糊精包合物一般用于大部分劑型和給藥途徑?？梢允褂冒衔锖头前蠌?fù)合物。作為與藥物包合的備選，可以將環(huán)糊精用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的的是a-、和環(huán)糊精，其實(shí)例可以在國際專利申請W091/11172、W094/02518和W098/55148中找到。因?yàn)槔鐬榱酥委熖囟膊』蚯闆r的目的而需要給予活性化合物的組合，所以在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以便利地將兩種或多種藥物組合物，其中至少一種含有本發(fā)明的化合物組合為適合于共同給予這些組合物的試劑盒形式。因此，本發(fā)明的試劑盒包括兩種或多種單獨(dú)的藥物組合物，其中至少一種含有通式(I)或通式(I’)的化合物，并且包括單獨(dú)保存所述組合物的用具，諸如容器、分開的小瓶或分開的箔袋。這類試劑盒的實(shí)例為用于片劑、膠囊等的包裝的常見的泡罩包。本發(fā)明的試劑盒特別適合于給予不同劑型，例如口服和非腸道，用于在不同劑量間隔給予單獨(dú)的組合物，或用于將單獨(dú)的組合彼此增加劑量。為了有助于依從性，試劑盒一般包括給藥用說明書并且可以配有所謂的記憶輔助器。就對人體患者給藥而言，本發(fā)明化合物的總每日劑量一般在0.001mg-2000mg,這當(dāng)然取決于給藥方式。例如，口服給藥可能需要的總每日劑量在lmg-2000mg，而靜脈內(nèi)劑量僅需要O.Olmg-lOOmg?？梢苑謫蝿┝炕蚍执蝿┝拷o予總每日劑量。在臨床醫(yī)師判定下，它們可以超出本申請指定的一般范圍。這些劑量基于具有約60kg_70kg體重的人體受試者平均值。臨床醫(yī)師能夠確定體重超出這一范圍的受試者的劑量，諸如嬰兒和中老年者。為避免疑問，本文涉及的“治療”包括治愈、治標(biāo)和預(yù)防性治療。按照本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物還可以作為與一種或多種共同對患者給予的額外治療劑的組合使用以便獲得某些特定所需的治療最終結(jié)果。第二種和多種額外的治療劑也可以為通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物或本領(lǐng)域中公知的一種或多種組胺H3受體配體。更一般的是，第二種和多種額外的治療劑選自不同類的治療劑。本文所用涉及通式(I)或(I’)的化合物和一種或多種其它治療劑的術(shù)語“共同給藥”、“共同給予”和“組合”用以表示并且確實(shí)指的是且包括下列情況對需要治療的患者同時給予這類通式⑴或(I’)的化合物和治療劑的這類組合，此時將這類成分共同配制成基本上在同時對所述患者釋放所述成分的單一劑型；對需要治療的患者基本上同時給予這類通式⑴或(I’)的化合物和治療劑的這類組合，此時將這類成分彼此分別配制成基本上在同時被所述患者服用的單獨(dú)劑型，由此所述的成分基本上在同時對所述患者釋放；對需要治療的患者基本上依次給予這類通式(I)或(I’)的化合物和治療劑的這類組合，此時將這類成分彼此分別配制成基本上在同時被所述患者依次服用的單獨(dú)劑型，在每次給藥之間存在較長的時間間隔，由此所述的成分基本上在不同時間對所述患者釋放；和對需要治療的患者基本上依次給予這類通式(I)或(I’)的化合物和治療劑的這類組合，此時將這類成共同配制成以受控方式釋放所述成分的單一劑型，由此它們可以由所述患者在相同和/或不同時間同時、依次和/或重疊給藥，其中可以通過相同或不同途徑給予每個組成部分。可以與通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物聯(lián)用的其它治療劑的合適的實(shí)例包括，但決不限于·組胺H1受體拮抗劑，例如氯雷他定(Ioratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定和西替利嗪；組胺H4受體拮抗劑；組胺H2受體拮抗劑；白細(xì)胞三烯拮抗劑，包括LTB4、LTC4,LTD4和LTE4的拮抗劑，特別是孟魯司特；磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE4抑制劑或PDE5抑制劑；神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，例如氟西汀、舍曲林(setraline)、帕羅西汀、齊拉西酮；·5-脂氧合酶(5-L0)抑制劑或5_脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；用于減充血應(yīng)用的α工-和α2_腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥；毒蕈堿性Μ3受體拮抗劑或抗膽堿能藥；·β2-腎上腺素受體激動劑；茶堿；色甘酸鈉；·C0X-1抑制劑(NSAIDs)和C0X-2選擇性抑制劑；·口服或吸入糖皮質(zhì)類固醇；對內(nèi)源性炎性本體具有活性的單克隆抗體；抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)活性劑；黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；免疫抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑；·速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑；彈性酶抑制劑；腺苷A2a受體激動劑；尿激酶抑制劑；對多巴胺受體起作用的化合物，例如D2激動劑；#NFkβ途徑調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑；可以被分類為粘液溶解藥或鎮(zhèn)咳藥的活性劑；抗生素；細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)劑，諸如ρ38ΜΑΡ激酶、syk激酶或JAK激酶抑制劑；·HDAC抑制劑；和·ΡΙ3激酶抑制劑。本發(fā)明優(yōu)選通式⑴或(I’)的化合物與組胺Hl受體拮抗劑(例如氯雷他定(Ioratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定和西替利嗪)；組胺H4受體拮抗劑；組胺H2受體拮抗劑；白細(xì)胞三烯拮抗劑，包括LTB4、LTC4,LTD4和LTE4拮抗劑(特別是孟魯司特)；磷酸二酯酶PDE4抑制劑和神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑(例如氟西汀、舍曲林(setraline)、帕羅西汀、齊拉西酮)的組合。通式⑴或(I’)的化合物具有與H3受體相互作用的能力并且由此具有如下進(jìn)一步描述的廣泛治療應(yīng)用，這是因H3受體在所有哺乳動物的生理上起重要作用所致。本發(fā)明H3配體指的是包括H3受體拮抗劑、激動劑和反激動劑。就本發(fā)明治療的優(yōu)選適應(yīng)征而言，認(rèn)為H3拮抗劑最合適。因此，本發(fā)明的另一個方面涉及用于治療H3受體所涉及的疾病、病癥和疾患的通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物。更具體地說，本發(fā)明還涉及通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物在治療選自如下的疾病、病癥和疾患中的應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病睡眠障礙；偏頭痛；運(yùn)動障礙；緊張誘發(fā)的焦慮；精神障礙；癲癇；認(rèn)知缺陷疾病，諸如阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知缺損；抑郁癥；心境障礙；精神分裂癥；焦慮癥；注意缺陷多動癥(ADHD)；精神障礙；肥胖；頭暈；眩暈；癲癇；運(yùn)動病；眷炎性疾?。缓粑到y(tǒng)疾病(成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾患、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性竇炎)、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)_誘發(fā)的氣道反應(yīng)、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非_過敏性鼻炎、常年性和季節(jié)性鼻炎、鼻充血、過敏性充血；女性性功能障礙，包括機(jī)能減退的性欲障礙、性喚起障礙、性欲高潮障礙和性交痛障礙；男性性功能障礙，包括男性性欲障礙、男性勃起機(jī)能障礙、男性性高潮障礙，諸如早泄；心臟機(jī)能障礙，諸如心肌缺血和心律失常(arrythmia)；胃腸道疾病，諸如炎癥性腸病、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎；癌癥；低血壓；疼痛；和膀胱活動過度性疾患。本發(fā)明通式(I)或(I’)的化合物特別適合于治療變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)-誘發(fā)的氣道反應(yīng)、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非_過敏性鼻炎、常年性和季節(jié)性鼻炎、鼻充血和過敏性充血。本發(fā)明的另一個方面還涉及通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物在制備為氏配體的藥物中的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明涉及通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物在制備用于治療H3-介導(dǎo)的疾病和/或疾患，特別是上述疾病和/或疾患的藥物中的應(yīng)用。作為結(jié)果，本發(fā)明提供了特別有意義的使用有效量的通式(I)或(I’)的化合物或其藥物上可接受的鹽、衍生形式或組合物治療哺乳動物，包括人的方法。更具體地說，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物，包括人的H3-介導(dǎo)的疾病和/或疾患，特別是上述疾病和/或疾患的特別有意義的方法，包括對所述的哺乳動物給予有效量的通式(I)或(I’)的化合物、其藥物上可接受的鹽和/或衍生形式。下列實(shí)施例解釋了本發(fā)明通式⑴和(I‘)的化合物的制備。實(shí)施例部分屯核磁共振(NMR)光譜在所有情況中均與提出的結(jié)構(gòu)一致。以來自四烷基庚烷的，基于四甲基硅烷的低場以ppm給出特征化學(xué)位移(8)，采用多重峰的常規(guī)縮寫例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。使用電噴射離子化(ESI)或大氣壓化學(xué)電離(APCI)記錄質(zhì)譜(m/z)。使用如下縮寫Pd2(dba)3為三(二亞芐基丙酮)二鈀，BINAP為2，2'-雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘，TMEDA為N，N，N，N，_四甲基乙二胺，NMP為1-甲基-2-吡咯烷酮。‘氨'指的是具有0.88比重的氨在水中的濃溶液。如果使用薄層色譜法(TLC)，那么它指的是使用硅膠60F254板的硅膠TLC，Rf為化合物移動的距離除以TLC板上的前面的溶劑移動的距離。微波設(shè)備為PersonalChemistryEmrysLiberator或PersonalChemistrySmithCreator。實(shí)施例16-嘧啶-2-基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5,6,7,8_四氫_1,6_萘啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將制備16的產(chǎn)物(80mg，0.31mmol)和2_溴嘧啶(49mg，0.31mmol)彼此在叔丁醇(SmL)中混合并且在25°C下攪拌12小時。然后使溫度增加至45°C并且將該反應(yīng)混合物攪拌7小時，在3小時后再加入2-溴嘧啶(5mg)。然后在減壓下減少溶劑并且通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯戊烷0.88氨，20801-60401，隨后使用二氯甲烷甲醇0.88氨，10001-90101洗脫而得到白色固體。使固體從環(huán)己烷中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為24%，25mg。1HNMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ1.70-1.90(m,4H)，2.00-2.10(m,2H)，2.47-2.75(m,6H)，2.93-3.00(m,2H)，4.18(m,2H)，4.35(m,2H)，4.80(s,2H)，6.50-6.60(m,2H)，7.38(m,1H)，8.39(d，2H)MSAPCI+m/z340[MH]+實(shí)施例26-吡啶-2-基-2-(3-吡咯烷基丙氧基)-5,6,7,8_四氫,6_萘啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將制備16的產(chǎn)物(68mg,0.26mmol)、2_溴吡啶(62mg,0.39mmol)、叔丁醇鈉(30mg，0.31mmol)、Pd2(dba)3(4mg,4μmol)和BINAP(9mg，14μmol)的混合物懸浮于叔丁醇(2mL)中并且將該混合物在110°C下和微波中加熱30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物溶于甲醇，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，10000-80201洗脫而得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為64%，57mg。1HNMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ1.70-1.90(m,4H)，1·92-2.10(m,2H)，2.47-2.72(m,6H)，2.90-3.00(m,2H)，3.90(m,2H)，4.30(m,2H)，4.60(s,2H)，6.59-6.70(m,2H)，6.86(d,1H)，7.45-7.60(m，2H)，8.10(m,1H)MSAPCI+m/z339[MH]+實(shí)施例36-吡嗪-2-基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氫基)-5,6,7,8_四氫_1,6_萘啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將制備16的產(chǎn)物(83mg,0.32mmol)、2_氯吡嗪(36mg,0.31mmol)、叔丁醇鈉(36mg，0.37mmol)、Pd2(dba)3(7mg，8μmol)禾口BINAP(22mg，35μmol)懸浮于叔丁醇(2mL)中并且將該混合物在110°c下和微波中加熱3小時。給該混合物以每小時間隔補(bǔ)充額外量的2-氯吡嗪(36mg，0.31mmol)、叔丁醇鈉(36mg，0.37mmol)、Pd2(dba)3(7mg，8μmol)和BINAP(22mg，30μmol)。然后將該反應(yīng)混合物與甲醇共沸，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯甲醇0.88氨，10000-90101洗脫。該步驟后通過Biotage氨基硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化，使用戊烷乙酸乙酯，1000-0100洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物，產(chǎn)率為76%，80mg。1Hnmr(Cdci3JOOmHz)δ:1.70-l.90(m,4H),I.91-2.04(m,2H),2.47-2.63(m,6H),2.93-3.02(m,2H)，3.90-3.98(m,2H)4.28-4.35(m,2H)，4.63(s,2H)，6.60(d,1H)，7.37(d,1H)，7.85(m,1H)，8.10(m,1H)，8.21(m,1H)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>^327-噠嗪-3-基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5，6，7,^四氫-1，7-萘—<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例9使用制備29的2-溴_6-(2，2，2_三氟乙氧基)吡啶。實(shí)施例13可以如Eur.J.Org.Chem(24)，4181-4184；2002中所述制備1_溴_2，6_萘啶前體。實(shí)施例14使用制備31的2-氯_4_乙基_5_氟吡啶。實(shí)施例16可以如Heterocycles24(12)3337-3340；1986中所述制備2_氯_6_乙基吡啶前體。實(shí)施例17使用制備32的2_溴_4_丙氧基吡啶。實(shí)施例19可以如J.Org.Chem.53(4)，786-790；1988中所述制備6-溴_2_(二甲氨基)吡啶前體。實(shí)施例20使用制備33的6_溴_N，N-二甲基吡啶_2_磺酰胺。實(shí)施例21可以如J.Med.Chem.30(2)，239-49；1987中所述制備3_氯噠嗪前體。實(shí)施例33-41由制備16或17的產(chǎn)物和合適的雜環(huán)鹵化物=R1Cl或R1Br制備如下所示的通式的化合物。使用與實(shí)施例3中所述類似的方法，由此將該反應(yīng)混合物在110°C下和微波中加熱30-60分鐘。ο。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實(shí)施例33可以如Bioorg.Chem.30(3)，188-198；2002中所述制備4_氯嘧啶前體。實(shí)施例39可以如T.Med.Chem.31(3)，618-624；1988中所述制備2_氯_3_甲氧基吡啶前體。實(shí)施例40可以如Tet.Lett.43(44)，7967-7969；2002中所述制備2_溴_5_嗎啉代吡啶前體。實(shí)施例426-「2-(3-吡咯烷土mmM)，8_二氫，6-鍾_6(5H)二基1煙腈將碳酸鉀(26.5mg，0.19mmol)加入到制備16的產(chǎn)物(50mg，0.19mmol)和4-氯芐腈(53mg，0.38mmol)在氯苯(2mL)中的溶液中并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱5小時。然后使該反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮而得到橙色油狀物。通過硅膠柱色譜法純化油狀物，用乙酸乙酯甲醇0.88氨，10000-80201洗脫而得到標(biāo)題化合物，為橙色固體，產(chǎn)率為55%，38mg。(CDC13,400MHz)81.70-1.82(m,4H)，1.90-2.06(m,2H)，2.45-2.70(brm,6H)，2.93-3.02(m,2H)，3.98(m,2H)，4.30(m,2H)，4.62(s,2H)，6.59(d,1H)，6.70(d,1H)，7.39(d,1H)，7.63(m,1H)8.42(m,1H)MSAPCI+m/z364[MH]+實(shí)施例43-48使用與實(shí)施例42中所述類似的方法，由制備16、17和20的產(chǎn)物和合適的雜環(huán)鹵化物WCl或RiBr制備如下所示的通式的化合物。通過tic監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程并且將該反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱18-48小時，直到所有原料已消耗。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例44、45和47和48還加入幾滴NMP以便輔助溶解。實(shí)施例45使用制備36的6_溴_N，N_二甲基-煙酰胺。實(shí)施例46可以如Helv.Chim.Acta.22，912-920，1939中所述制備2_氯-5-N，N-二甲基磺酰氨基吡啶前體。實(shí)施例496-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-(3-吡咯烷基丙氧基)-5,6,7,8_四氫,6_萘癥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將制備16的產(chǎn)物(50mg，0.19mmol)、2_氯苯并噁唑(29mg，0.19mmol)、叔丁醇鈉(20mg，0.21mmol)、三氟乙酸鈀(催化劑)和三正丁膦(催化劑)加入到甲苯(lmL)中并且將該混合物在80°C下和密封Reactivia1管中加熱16小時。然后將該反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯并且通過硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯甲醇0.88氨，90101純化而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，產(chǎn)率為55%，40mg。'HNMR(CDC13，400MHz)81.59-1.90(brm,4H)，1.99-2.05(m,2H)，2.45-2.65(brm,6H)，3.02(m,2H)，4.00(m,2H)，4.30(m,2H)，4.75(s,2H)，6.60(d,1H)，7.01(m,1H)，7.19(m,1H)，7.30(d,1H)，7.35-7.42(m,2H)MSAPCI+m/z379[MH]+實(shí)施例506-(l~甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2_(3-吡咯烷基丙氧基)_5,6,7,8_四氫-1,6-萘啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將制備16的產(chǎn)物(50mg，0.19mmol)、2_氯甲基-1H-苯并咪唑[(32mg，0.19mmol),J.Heterocyclic.Chem,34(6)1781-1788；1997]、碳酸鉀(45mg，0.21mmol)、三氟乙酸鈀(催化劑)和三正丁膦(催化劑)加入到二甲苯(lmL)并且將該混合物在120°C下和密封Reactivial管中加熱3小時。再加入三正丁膦(i.8mg)并且將該混合物再加熱18小時。然后將該反應(yīng)混合物溶于甲醇并且通過硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯甲醇0.88氨，100o0-80202洗脫。通過Biotage氨基硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物，使用戊烷乙酸乙酯1000-0100洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物，產(chǎn)率為9%,7mgoifflMR(CDC13,400MHz)81.79-1.90(m,4H)，1.99-2.05(m,2H)，2.50-2.65(brm,6H),3.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.64(s，3H)，4.30(m，2H)，4.48(s，2H)，6.60(d,1H)，7.19(m,3H)，7.38(d,1H)，7.60(m,1H)MSAPCI+m/z392[MH]+實(shí)施例516-(1,3-噁唑-2-基)-2-(3~吡咯烷基丙氧基)_5,6,7,8_四氫,6_萘啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使用與實(shí)施例50類似的方法由制備16的產(chǎn)物和2-溴噁唑(Chem.Mater.6(7)，1023-1032；1994)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為2%。iHNMI^CDCl”400MHz)81.25(m，4H)，1.60(m,2H)，1.85(m，4H)，2.10(m，2H)，2.90(m，2H)，3.85(t，2H)，4.32(t，2H)，4.59(s，2H)，6.59(d,1H),6.85(s,1H)，7.23(s，1H)，7.30(d,1H)MSAPCI+m/z329[MH]+實(shí)施例526-「5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基1-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5,6,7,8_四氫-1,6-萘啶將制備16的產(chǎn)物(8mg，31umol)、三乙胺(4.5yL，34ymol)、氟化銫(9mg，0.059mmol)和2-氯-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶[(6.8mg，31umol)，Bioorg.和Med.Chem.Lett.13(4)，761-765；2003]在二甲亞砜(300uL)中混合并且在100°C下加熱24小時。然后冷卻該反應(yīng)混合物并且通過使用PhenomenexLunaC18系統(tǒng)的HPLC純化，使用955-595乙腈水/乙腈/乙酸銨(9550.005)洗脫而得到標(biāo)題化合物。MSES+m/z446[MH]+實(shí)施例53-58使用與實(shí)施例52中所述類似的方法，由制備16的產(chǎn)物和合適的雜環(huán)鹵化物WCl或RiBr制備如下所示的通式的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實(shí)施例54可以如Helv.Chim.Acta.42，1317-1321；1959中所述制備4_氯_6-甲氧基嘧啶前體實(shí)施例551可以如J.Amer.Chem.Soc.79，5238-5242；1957中所述制備6-氯-7-乙基嘌呤前體。實(shí)施例592-(3-哌啶土基丙氧基1-6-吡嗪-2-基-5,6.7.8~四氫，6~萘啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用與實(shí)施例3中所述類似的方法，由制備17的產(chǎn)物和2-氯吡嗪制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為39%。iHWlUCDCls，400MHz)81.40-1.50(m，2H)，1.50-1.70(brm，4H)，1.90-2.00(m，2H)，2.30-2.50(brm,6H)，1.90-2.10(m,2H)，3.90-4.00(m,2H)，4.25-4.40(m,2H)，4.60-4.65(s,2H)，6.55-6.60(d,1H)，7.30-7.40(d,1H)，7.86(m,1H)8.05-8.15(m,1H)，8.20-8.25(m,1H)MSAPCI+m/z354[MH]+實(shí)施例602-{3-「(215幻-2，5-二甲基吡咯烷-1_基]丙氧某丨噠嗪基_5，6，7，8-四氫-1,6-萘啶使用與實(shí)施例3中所述類似的方法，由制備19的產(chǎn)物和2-氯噠嗪制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為23%。1HNMR(CDC13,400MHz)81.08(d,6H)，1.40(t，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.40-2.55(m,1H)，2.70-2.82(m,1H)，3.00-3.20(m,4H)，3.90-4.00(m,2H)，4.20-4.40(m,2H)，4.75(d,2H)，6.59(d,1H)，6.97(m,1H)，7.27(m,1H)，7.37(m,1H)，8.61(m,1H)MSAPCI+m/z368[MH]+實(shí)施例615-「2-{3-「(2R)_2-甲基卩比咯烷基1丙氧基丨-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)_基1吡啶-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將制備20的產(chǎn)物(200mg，0.73mmol)和制備34的產(chǎn)物(188mg，0.73mmol)、叔丁醇鈉(86mg,0.89mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)和BINAP(50mg,0.08mmol)懸浮于叔丁醇(5mL)中并且將該混合物在110°C下和微波中加熱3小時。然后給該混合物以每小時間隔補(bǔ)充額外量的叔丁醇鈉(86mg，0.89mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)和BINAP(50mg,0.08mmol)。然后將該反應(yīng)混合物溶于甲醇(100mL)和冰醋酸(4mL)并且在真空中濃縮至小體積。通過用甲醇2M氨，1000-8020洗脫SCX-2離子交換柱純化殘余物。將相關(guān)級分在真空中濃縮并且將殘余物與乙醚一起研磨而得到標(biāo)題化合物，為淡橙色固體，產(chǎn)率為84%,285mgo1HNMR(CD30D,400MHz)81.33(d，3H)，1.65(m，1H)，1.94(m，2H)，2.05-2.24(m，3H)，2.84(m,4H)，3.17(m,1H)，3.26-3.63(m,4H)，4.29(m,4H)，6.59(m,1H)，7.29(m,1H)，7.40(m,1H)，7.82(m,1H)，8.37(m,1H)MSAPCI+m/z397[MH]+實(shí)施例625-「2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7,8-二氫,6~萘啶_6(5H)-基1吡啶_2_甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>使用與實(shí)施例61類似的方法，由制備16和34制備標(biāo)題化合物，為橙色固體，產(chǎn)率為52%。'HNMR(CD30D,400MHz)81.98-2.10(m,4H)，2.12-2.24(m,2H)，2.75-2.83(m,2H)，3.23-3.42(m,6H)，3.54-3.63(m,2H)，4.24(s,2H)，4.28(m,2H)，6.55(d,1H)，7.27-7.35(m,1H)，7.39(d,1H)，7.83(d,1H)，8.15-8.19(m,1H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>實(shí)施例635-「2_「(l-異丙基哌啶-4-基)氧基1-7,8-二氫_1,6_萘啶_6(5H)_基1吡啶-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>使用與實(shí)施例61類似的方法，由制備34和39制備標(biāo)題化合物，為橙色固體，產(chǎn)率為100%。'HNMR(CD30D,400MHz)81.30(m，6H)，2.05(m,2H)，2.20(m,2H)，2.90(m,2H)，3.10(m,2H)，3.20-3.45(brm,3H)，3.70(m,2H)，4.40(s,2H)，5.20(m,1H)，6.60(d,1H)，7.30-7.50(m,2H)，7.90(m,1H)，8.30(m,1H)MSES+m/z397[MH]+實(shí)施例64N-甲基-5-「2-{3-「(2R)-2-甲基吡咯烷基1丙氧基丨_7,8_二氫,6_萘啶-6(5H)_基1吡啶-2-甲酰胺將1-羥基苯并三唑水合物(97mg，0.72mmol)、l-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽(194mg，1.00mmol)、甲基胺鹽酸鹽(234mg，3.85mmol)和N-乙基二異丙胺(535uL,3.85mmol)加入到實(shí)施例61的產(chǎn)物(275mg，0.69mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌72小時。然后在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并且將殘余物懸浮于飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯(2X40mL)提取含水混合物并且用硫酸鈉干燥合并的提取物且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯甲醇0.88氨，looo0-90101洗脫而得到黃色油狀物。通過Biotage氨基硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化該油，使用乙酸乙酯戊烷，0100-1000洗脫而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，產(chǎn)率為30%，84mg。1HNMR(CD30D,400MHz)81.13(d，3H)，1.42(m，1H)，1.77(m，2H)，1.92—2.05(m，3H)，2.13-2.24(m,2H)，2.38(m,1H)，2.93(s,3H)，2.99(m,2H)，3.03(m,1H)，3.19(m,1H)，3.89(m,2H)，4.30(m,2H)，4.48(s,2H)，6.65(d,1H)，7.42(m,1H)，7.55(d,1H)，7.92(d,1H)，8.36(d,1H)MSAPCI+m/z410[MH]+實(shí)施例65N-甲基-5-「2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7,8-二氫,6~萘啶_6(5H)-基1口比啶-2-甲酰胺使用與實(shí)施例64類似的方法，由制備62和甲基胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，為黃色樹膠，產(chǎn)率為35%。iHNMI^CDCl”400MHz)81.75—1.90(m，4H)，1.99—2.08(m，2H)，2.52—2.70(m，6H)，2.98-3.08(m,5H)，3.69-3.78(m,2H)，4.27-4.37(m,2H)，4.42(s,2H)，6.60(d,1H)，7.20-7.28(m,1H)，7.32-7.38(d,1H)，7.72-7.82(m,1H)，8.05-8.10(d,1H)，8.18-8.23(m,1H)MSAPCI+m/z396[MH]+實(shí)施例665-「2-r(1-異丙基哌啶-4-基)氧基1-7,8-二氫,6~萘啶_6(5H)-基1甲基吡啶-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用與實(shí)施例64類似的方法，由制備63和甲基胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物，為黃色樹膠，產(chǎn)率為13%。1HNMR(CD30D,400MHz)81.05—1.18(m，6H)，1.72—1.85(m，2H)，2.05(m，2H)，2.48(m,2H)，2.70-3.00(brm,8H)，3.78(m,2H)，4.45(s,2H)，5.02(m,1H)，6.61(d,1H)，7.42(m,1H)，7.50(m,1H)，7.92(m,1H)，8.36(m,1H)MSAPCI+m/z410[MH]+實(shí)施例67N,N-二甲基-5-「2-(3~吡咯烷基丙氧基)_7,8_二氫,6~萘啶_6(5H)-基1吡啶-2-甲酰胺將二甲基胺鹽酸鹽(50mg,0.61mmol)和0_(1H_苯并三唑基)_N，N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽(50mg，0.16mmol)加入到實(shí)施例62產(chǎn)物(45mg，0.12mmol)在N，N_二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌18小時。然后用水稀釋該反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯(2X)提取含水混合物。用硫酸鈉干燥合并的提取物并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯甲醇0.88氨，10000-90101洗脫而得到黃色油狀物。通過Bi01age氨基硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化該油，使用乙酸乙酯戊烷，0100-1000洗脫而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，產(chǎn)率為27%，13mg。'HNMR(CDC13，400MHz)81.73-1.82(m,2H)，1.87-2.05(m,4H)，2.45-2.63(m,6H)，2.97-3.05(m,2H)，3.06(s,3H)，3.22(s,3H)，3.65-3.72(m,2H)，4.28-4.36(m,2H)，4.42(s,2H)，6.60(d,1H)，7.21-7.28(m,1H)，7.32-7.38(m,1H)，7.61-7.68(d,1H)，8.22-8.28(m,1H)MSAPCI+m/z410[MR]+實(shí)施例68N~甲基-6-「2-{3-「(2R)-2-甲基吡咯烷基1丙氧基丨_7,8_二氫,6_萘啶-6(5H)_基1煙酰胺將制備35的產(chǎn)物(66mg，0.31mmol)、碳酸鉀(38mg，0.28mmol)和NMP(10uL)加入到制備20的產(chǎn)物(76mg，0.28mmol)在氯苯(4mL)中的溶液中并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱72小時。然后冷卻該反應(yīng)混合物，與甲醇(30mL)共沸并且在減壓下蒸發(fā)。使殘余物分配在乙酸乙酯與水之間并且分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯甲醇0.88氨，10000-90101洗脫。使相關(guān)級分從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為49%，55mg。1HNMR(CD30D,400MHz)81.13(d，3H)，1.45(m，1H)，1.78(m，2H)，1.92—2.06(m，3H)，2.17-2；28(m,2H)，2.40(m,1H)，2.84(s,3H)，2.93(m,2H)，3.03(m,1H)，3.20(m,1H)，4.00(m,2H)，4.30(m,2H)，4.70(s,2H)，6.64(d,1H)，6.89(d,1H)，7.52(d,1H)，7.98(m,1H)，8.60(d,1H)MSES+m/z410[MH]+實(shí)施例69N~甲基-6-「2-{3-「(2S)-2-甲基吡咯烷基1丙氧基丨_7,8_二氫,6_萘啶-6(5H)_基1煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用與實(shí)施例68中所述類似的方法，由制備21和35的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。首先通過硅膠柱色譜法對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯甲醇0.88氨，100o0-90101洗脫。第二步，通過Biotage氨基硅膠柱色譜法純化所得油狀物，使用乙酸乙酯戊烷，0100-1000洗脫。然后使相關(guān)級分從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物，為固體，產(chǎn)率為36%。1HNMR(CD30D,400MHz)81.13(d，3H)，1.45(m，1H)，1.78(m，2H)，1.92—2.06(m，3H)，2.17-2.28(m,2H)，2.40(m,1H)，2.84(s,3H)，2.93(m,2H)，3.03(m,1H)，3.20(m,1H)，4.00(m,2H)，4.30(m,2H)，4.70(s,2H)，6.64(d,1H)，6.89(d,1H)，7.52(d,1H)，7.98(m,1H)，8.60(m,1H)MSES+m/z410[MH]+實(shí)施例706-「2-r(1-異丙基哌啶-4-基)氧基1-7,8-二氫,6~萘啶_6(5H)-基1甲基煙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用與實(shí)施例69類似的方法由制備35和39的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為47%。1HNMR(CD30D,400MHz)81.09(m,6H),1.80(m,2H),2.05(m,2H),2.47(m,2H)2.77(m,1H),2.85(m，2H)，2.89(s，3H)，2.94(m，2H)，4.00(m，2H)，4.68(s，2H)，5.03(m,1H)，6.61(d,1H)，6.89(d,1H)7.50(d,1H)，7.98(m,1H)，8.61(m,1H)MSES+m/z410[MH]+實(shí)施例712-「(l_異丙基哌啶土基)氧基1-6-吡嗪-2-基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶使用與實(shí)施例33類似的方法由制備39的產(chǎn)物和2_氯吡嗪制備標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，產(chǎn)率為32%。1HNMR(CDC13,400MHz)8:0.90-1.18(m，6H)，1.70-1.85(m，2H)，1.96-2；18(m，2H)，2.32-2.56(m,2H)，2.67-2.98(m,5H)，3.80-3.91(m,2H)，4.55(s,2H)，5.00(m,1H)，6.50(d,1H)，7.33(d,1H)，7.73-7.87(m,1H)，7.99-8.04(m,1H)，8.20(m,1H)MSAPCI+m/z354[MH]+實(shí)施例722-「(l_異丙基哌啶-4-基)氧基1-6_(6-甲基吡啶-3-基)_5,6,7,8_甲氫-1,6-萘啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>使用與實(shí)施例33類似的方法由制備39的產(chǎn)物和5-氯-2-甲基吡啶制備標(biāo)題化合物。通過硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化粗化合物，使用乙酸乙酯戊烷二乙胺，65305洗脫而得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，產(chǎn)率為16%。'HNMR(CDC13,400MHz)80.94-1.08(m,6H)，1.63-1.86(m,2H)，1.89-2.08(m,2H)，2.30-2.40(m,5H)2.64-2.80(s,3H)，2.83-3.00(m,2H)，3.35-3.63(m,2H)，4.18(s,2H)，4.79-5.12(m,1H)，6.48(d,1H)，6.95(d,1H)7.14(m,1H)，7.26(m,1H)，8.11(m,1H)MSAPCI+m/z367[MH]+實(shí)施例735-「2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-7,8-二氫,6~萘啶_6(5H)-基1吡啶_2_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將在N，N-二甲基甲酰胺(25ill)中的草酰氯(10mL)加入到實(shí)施例62的產(chǎn)物(260mg，0.34mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中并且將該混合物在室溫下攪拌2小時。然后在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并且使殘余物與甲苯(10mL)—起共沸。然后將殘余物重新溶于二氯甲烷并且加入氨在二氯甲烷中的飽和溶液(20mL)。將該溶液在室溫下攪拌2小時。然后再用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物并且用水(20mL)洗滌。分離水相并且用二氯甲烷(20mL)和乙酸乙酯(2X20mL)提取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取物并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯甲醇0.88氨10000-90101洗脫而得到粗產(chǎn)物，為棕色固體。將該固體與乙酸乙酯一起研磨并且通過Biotage氨基硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化，使用戊烷乙酸乙酯，iooo-oioo洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無色固體，產(chǎn)率為3%，4mg。1HNMR(CD30D,400MHz)81.83(m,4H),2.02(m,2H),2.60-2.72(brm,6H),2.99(m,2H)，3.80(m,2H)，4.30(m,2H)，4.48(s,2H)，6.63(d,1H)，7.43(m,1H)，7.55(d,1H)，7.95(m,1H),8.36(m,1H)MSAPCI+m/z382[MH]+下列制備解釋說明了用于制備上述實(shí)施例中的某些中間體的合成。制備1丙炔酰胺將丙炔酸甲酯(12.6g，150mmol)滴加到冷卻至_78°C的濃氫氧化銨溶液(42mL)中并且將該混合物攪拌1小時。然后在1小時期限內(nèi)將該反應(yīng)混合物溫至25°C并且在減壓下蒸發(fā)所得黃色溶液而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，10.5g。制備26~芐基-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶_2(1H)二酮將1-芐基-4-哌啶酮(15g，79.3mmol)和吡咯烷(7.5mL,90mmol)溶于甲苯(90mL)并且在回流下將該溶液加熱5小時，同時在迪安和斯達(dá)克條件下除去水。然后將該溶液冷卻至室溫并且加入制備1的產(chǎn)物(10.5g，150mmol)。使用迪安和斯達(dá)克條件在回流狀態(tài)下再將該混合物重新加熱回流8小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且與甲苯(150mL)一起研磨至得到橙色固體。過濾出固體并且在減壓下濃縮濾液而得到紅色油狀殘余物。將該殘余物溶于二氯甲烷(400mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(2X300mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，9730.2-9370.7洗脫，隨后與乙醚一起研磨而得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為30%，5.57g0制備36~芐基-2-氯-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶將制備2的產(chǎn)物(15.lg，63mmol)、磷酰氯(150mL)和五氯化磷(13.2g，63mmol)的混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時。然后將該混合物謹(jǐn)慎傾入冰水。使用飽和碳酸氫鈉溶液中和含水混合物并且用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，10000-9550.5洗脫而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，產(chǎn)率為36%，6g。制備43~吡咯烷-1-基丙-1-醇將3-溴丙-1-醇(27.3mL,302mmol)加入到吡咯烷(47.2g,655mmol)在甲苯(lOOOmL)中的溶液中并且將該混合物在室溫下攪拌48小時。然后過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下蒸發(fā)濾液。蒸餾殘余物并且得到標(biāo)題產(chǎn)物，在100°C/7mmHg下為無色液體(23.lg,5459%)。制備5-9使用與制備4類似的方法，由3-溴丙-1-醇和合適的環(huán)胺制備如下所示的下列通式的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>制備8和9可以通過如Acta.Pharm.Suecica15，255-263;1978中所述使用+/-酒石酸拆分獲得2-甲基吡咯烷的純對映體。制備5-9通過硅膠柱餼譜法純化化合物，使用二氯甲燒甲醇0.88氨，10000-90101洗脫。制備106-芐基-2-(3-吡咯烷土基丙氧基)-5,6,7,8_四氫,6_萘啶將制備4的產(chǎn)物(1.79g，13.9mmol)溶于四氫呋喃(100mL)并且在冰浴中冷卻該溶液。滴加叔丁醇鉀在四氫呋喃中的1M溶液(23.2mL，23.2mmol)并且將該溶液在0°C下攪拌10分鐘。加入制備3的產(chǎn)物(3g，11.6mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液并且在回流狀態(tài)下將該混合物加熱18小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且用乙酸乙酯(150mL)和鹽水(150mL)稀釋。分離各層并且使用乙酸乙酯(2X150mL)再提取水層。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮而得到橙色固體。通過硅膠柱色譜法純化固體，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，10000-9551洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無色固體，產(chǎn)率為70%,2.67g。制備11-15使用與制備10類似的方法，由制備3的產(chǎn)物和合適的醇制備如下所示的下列通式的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>制備16:2-(3-吡咯烷土基丙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶向制備10的產(chǎn)物(4.55g，13.Ommol)在甲醇(250mL)中的冰冷溶液中分批加入甲酸銨(4.08g，64.8mmol)和10%w/wPd/C(2.5g)。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱35分鐘。然后冷卻該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(lOOmL)稀釋并且通過Arbocel過濾，通過二氯甲烷(200mL)洗滌。在真空中濃縮濾液并且通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，9911-80201洗脫而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，產(chǎn)率為42%，1.43g制備17-21使用與制備16類似的方法，通過使合適的四氫-1，6_萘啶脫-芐基化制備如下所示的下列通式的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>制備22:N~(4-碘吡啶_3_基)_2,2_二甲基丙酰胺將2，2-二甲基-N-吡啶-3-基丙酰胺[(lg，5.61mmol)，J.Org.Chem，48(20)，3401；1998]在四氫呋喃(10mL)和乙醚(30mL)中的溶液冷卻至-78°C并且滴加TMEDA(2.lmL,14mmol)和正丁基鋰(在己烷中，1.6M，8.8mL,14mmol)。將該混合物攪拌15分鐘且然后溫至-10°C并且再攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物再次冷卻至_78°C并且滴加碘(3.56g,14mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液。將所得淤漿在_78°C下攪拌2小時。將該混合物溫至0°C并且用飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)猝滅。分離各相并且用二氯甲燒(2X30mL)提取水相。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用戊烷乙酸乙酯，5050洗脫而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，產(chǎn)率為38%,655mg0制備234~碘吡啶-3-胺將制備22的產(chǎn)物(4.69g，15.4mmol)和稀硫酸(24%，120mL)在回流狀態(tài)下加熱1小時。然后冷卻該混合物，用固體碳酸氫鈉堿化至PH8并且用二氯甲烷(3X200mL)提取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)溶液并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇，1000-9010洗脫而得到標(biāo)題化合物，為棕色固體，產(chǎn)率為90%，3.04g。制各243-(3-氨某吡啶土基)丙烯酸乙酯將制備23的產(chǎn)物(1.lg，5mmol)、丙烯酸乙酯(0.65mL，6mmol)、乙酸鈀(112mg，0.5mmol)、三-(0-甲苯基)膦(3.04mg，lmmol)、三乙胺(0.84mL,6mmol)和N，N_二甲基甲酰胺(10mL)混合一起并且在80°C下加熱3小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至25°C并且使其分配在乙酸乙酯(20mL)與水(20mL)之間。分離各相并且用乙酸乙酯(20mL)提取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇，1000-955洗脫而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為深棕色油狀物，產(chǎn)率為67%,648mg0制備25:1,7-萘啶-2(III)-酮將制備24的產(chǎn)物(1.32g，6.89mmol)和乙醇鈉(21%乙醇溶液，10.3mL，27.56mmol)在乙醇(30mL)中的溶液在90°C下加熱1小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇，1000-9010洗脫而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為63%，635mg。制備267-芐基-5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2(1H)-酮將制備25的產(chǎn)物(423mg，2.89mmol)在乙醇(10mL)中的混懸液在70°C下加熱5分鐘，然后緩慢加入芐基溴(0.34ml,2.89mmol)并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時。將該混合物冷卻至0°C并且加入硼氫化鈉(0.55g，14.5mmol)。將該混合物在0°C下攪拌10分鐘且然后溫至室溫。謹(jǐn)慎加入6M鹽酸(2mL)并且在室溫下持續(xù)攪拌90分鐘。使用2M氫氧化鈉(10mL)將所得混合物堿化至pH10并且分配在乙酸乙酯(20mL)與水(10mL)之間。分離各層并且用二氯甲烷/甲醇混合物(955，2X20mL)提取水層。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為90%，626mg制備277~芐基-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5,6,7,8_四氫_1,7_萘啶向制備26的產(chǎn)物(620mg，2.22mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入制備4的產(chǎn)物(344mg,2.64mmol)、三-正丁膦(0.66mL，2.64mmol)和1，1’_偶氮雙(N，N_二甲基甲酰胺)(458mg，2.24mmol)并且將該反應(yīng)混合物在85°C下攪拌18小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑并且通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，90100.5洗脫。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20mL)，用2M氫氧化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為33%，255mg。制備282~(3-吡咯烷土基丙氧基)_5，6，7，8-四氫-1，7-萘啶使用與制備16類似的方法，由制備27的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物，產(chǎn)率為70%。制備29:2_溴-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶將氫化鈉(60%在礦物油中的分散液，0.93g,23mmol)加入到2，6-二溴吡啶(5g，21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌10分鐘。然后加入2，2，2-三氟乙醇(2.53g，25.2mmol)并且將該混合物在60°C下加熱90分鐘。然后使該反應(yīng)混合物分配在水與乙酸乙酯之間并且分離各層。再用水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮而得到液體殘余物。通過硅膠柱色譜法純化液體，使用石油醚(60-80)二氯甲烷，991洗脫而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為80%，4.3g。制備304~乙基-3-氟吡啶將正丁基鋰(1.6M/四氫呋喃，62.4ml,lOOmmol)滴加到冷卻至_78°C的二異丙胺(10g,lOOmmol)在四氫呋喃(110mL)中的溶液中。滴加3-氟吡啶(10g,lOOmmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，同時將溫度維持在低于-60°C。然后滴加乙基碘(31.2g，200mmOl)并且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水緩慢稀釋該反應(yīng)混合物，在減壓下蒸發(fā)溶劑并且使殘余物分配在乙酸乙酯與水之間。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮而得到粗殘余物。蒸餾殘余物并且在152-156°C的溫度過程中獲得標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率為35%，4.46g。制備312~氯土乙基-5-氟吡啶將制備30的產(chǎn)物(7.4g,50mmol)、過氧化氫水溶液(15%，15mL)和乙酸(25mL)混合在一起并且在60°C下加熱24小時。然后在真空中濃縮該反應(yīng)混合物并且與水(2X50mL)一起共沸。將殘余物溶于二氯甲烷(50mL)并且加入固體碳酸鈉，直到發(fā)生中和為止。將所得混合物在室溫下攪拌18小時且然后用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮而得到黃色油狀物。通過硅膠柱色譜法純化油狀物，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，9371洗脫而得到中間體吡啶氧化物。然后將該中間體與磷酰氯(40mL)混合并且在120°C下加熱30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶于二氯甲烷并且傾倒在冰與0.88氨的混合物中。分離各層并且用硫酸鎂干燥有機(jī)層且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用己烷乙醚，955洗脫而得到標(biāo)題化合物，為澄清油狀物，產(chǎn)率為28%，2.31g。制備322~溴土丙氧基吡啶向鈉(480mg,21mmol)溶于1_丙醇(45mL)的溶液中加入2-溴-4-硝基吡啶[(3.2g，19.2mmol)，J.Med.Chem.46(7)，1273-1276；2003]并且將該混合物在95°C下加熱2小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑并且將殘余物懸浮于氯仿中并且過濾。用水洗滌濾液，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮而得到油狀殘余物。蒸餾殘余物并且在145-150°C的溫度范圍內(nèi)獲得標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，產(chǎn)率為58%，2.67g。制備336~溴-N,N-二甲基吡啶_2_磺酰胺將2，6_二溴吡啶(12g，50mmol)溶于乙醚(150mL)并且將該溶液冷卻至_70°C。緩慢加入正-丁基鋰(1.6M/己烷，35mL，55mmol)并且將該溶液攪拌15分鐘。然后使二氧化硫氣體通過該混合物，直到產(chǎn)生淡黃色沉淀為止。然后將該反應(yīng)混合物溫至室溫并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物與石油醚一起研磨而得到中間體。然后將該鹽懸浮于二氯甲烷中，冷卻至-70°C并且緩慢加入磺酰氯(75mL，93mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌75分鐘且然后加入二甲胺，直到獲得堿性PH。用水洗滌該混合物并且用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液且在真空中濃縮。將殘余物與二氯甲烷和石油醚一起研磨而得到標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率為38%,5.lg。制備345~溴-吡啶-2-甲酸叔丁酯將對-甲苯磺酰氯(262mg，1.38mmol)加入到5_溴_2_羧基吡啶(118mg，0.58mmol)和吡啶(0.3mL，0.39mmol)在叔丁醇(lmL)中的溶液中并且將該混合物在40°C下攪拌10分鐘和并且在室溫下攪拌2小時。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(4mL)并且將該混合物攪拌5分鐘。接下來加入乙醚并且將兩相混合物再攪拌10分鐘。然后分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用戊烷乙酸乙酯，1000-8020洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無色固體，產(chǎn)率為73%，llOmg。制備356~溴-N-甲基-煙酰胺將N,N，-羰基二咪唑(480mg,2.96mmol)加入到6-溴煙酸(480mg,2.96mmol)在二甲亞砜(2mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌24小時。然后加入甲基胺(在THF中2M，6mL,12mmol)并且將該混合物再攪拌18小時。在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并且用水(25mL)稀釋殘余物且用二氯甲烷(3X10mL)提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)提取物并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無色固體，產(chǎn)率為59%，300mg。制備366~溴-N,N-二甲基-煙酰胺將N，N，-羰基二咪唑(lg,6.17mmol)加入到6_溴煙酸(lg,4.95mmol)在二甲亞砜(4.16mL)中的溶液中并且將該混合物攪拌24小時。然后加入二甲胺(在水中40%，8.3mL,37mmol)并且將該混合物再攪拌18小時。然后用二氯甲烷(20mL)稀釋該反應(yīng)混合物并且用水(IOmL)洗滌。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物，為無色固體，產(chǎn)率為46%，520mg。制備371-異丙基-哌啶-4-醇將4-羥基哌啶(10g，0.IOmol)、丙酮(21.8mL，0.30mol)、乙酸(5.7mL,0.IOmol)和四氫呋喃(150mL)的混合物在冰浴中攪拌15分鐘。然后逐步加入三乙酰氧基硼氫化鈉(31.3g，0.15mol)并且將該混合物再攪拌10分鐘。然后溫?zé)嵩摲磻?yīng)混合物并且在室溫下攪拌10分鐘并且在40°C下攪拌2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且將殘余物溶于水(50mL)。用0.88氨將該水溶液堿化至pH9并且將該溶液攪拌30分鐘。然后用乙醚(2X200mL)提取該反應(yīng)混合物并且用硫酸鈉干燥合并的提取物且在真空中濃縮而得到黃色油狀物。通過硅膠柱色譜法純化油狀物，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，9641-90101洗脫而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物，產(chǎn)率定量，14.6g。制備38:6_芐基-2-「(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]-5,6,7,8-四氫_1,6_萘啶將叔丁醇鉀(2.37g，21mmol)加入到制備37的產(chǎn)物(3g，21mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中并且將該溶液在室溫下攪拌15分鐘。加入制備3的產(chǎn)物(1.8g，6.9mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱18小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在減壓下蒸發(fā)。使殘余物分配在二氯甲烷(150mL)與水(30mL)之間。分離各層并且用二氯甲烷(150mL)再提取水層。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮而得到黃色油狀物。通過硅膠柱色譜法純化固體，使用二氯甲烷甲醇0.88氨，9641-9551洗脫而得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為80%，2.02g。制備39:2-Γ(1~異丙基哌啶_4_基)氧基1_5，6，7，8_四氫_1，6_萘啶將氫氧化鈀(II)(50mg)加入到制備38的產(chǎn)物(500mg，1.37mmol)和2M鹽酸(1.37mL)在乙醇(SmL)中的溶液中并且將該混合物在50°C下和50psi氫中攪拌2小時。然后將該混合物通過Arboce1過濾，通過使用乙醇洗滌并且在減壓下蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于二氯甲烷并且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且在真空中濃縮而得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無色油狀物，產(chǎn)率為21%，1.43g。與HEK-293S細(xì)胞中表達(dá)的hERG產(chǎn)物結(jié)合的「3H1-多非利特的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)表達(dá)hERG的HEK-293S細(xì)胞獲自Wisconsin大學(xué)并且按照標(biāo)準(zhǔn)方案制備膜。在由Tris-HCl50mM；KClIOmM；MgCl2ImMpH7.4與NaOH組成的試驗(yàn)緩沖液中稀釋膜，并且在4°C下使其與120mg/mlYsi聚賴氨酸閃爍親近珠按照16ug蛋白質(zhì)與Img珠的比例預(yù)偶聯(lián)2小時。通過離心從未偶聯(lián)的蛋白質(zhì)中分離偶聯(lián)的珠并且重新懸浮于冷試驗(yàn)緩沖液中而得到6.25mgs/ml的操作溶液。將20μ1測試化合物加入到96-孔微量滴定板，按照順序1/2log稀釋的最終最高試驗(yàn)濃度為10μM(1/3.162)，從而生成在10個點(diǎn)的IC5tl曲線。將20μ13H-UK068798(多非利特，Amersham；特異性活性78-83Ci/mmole)放入96孔中的每個孔中至最終試驗(yàn)濃度為5nM。向其中加入160μ1珠/膜混合物。在室溫下將試驗(yàn)平板振搖1小時并且在室溫下再保溫30分鐘以使珠沉降。然后在PackardTopCountNXT上讀取平板。使用在孔中1%DMSO載體定義的0%和10μMUK-068798定義的100%計算3H_UK068798的取代百分比。使用4參數(shù)logisticalfit擬合劑量響應(yīng)曲線并且使用Cheng-Prusoff方程式衍生K1^t(Cheng,Y.C.&Prusoff，W·H.(1973).Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108)。基于H3細(xì)胞的功能試騎使用通過β-內(nèi)酰胺酶報道基因活性測定cAMP的基于細(xì)胞的功能試驗(yàn)評價化合物。從表達(dá)CREii-內(nèi)酰胺酶報道基因的HEK-293細(xì)胞產(chǎn)生穩(wěn)定細(xì)胞系并且使用人組胺H3受體cDNA轉(zhuǎn)染。以500，000個細(xì)胞/ml的密度接種細(xì)胞并且在聚D賴氨酸包被的384孔平板(BDBiosciences)中使其在補(bǔ)充了1%透析的FBS(Sigma)、2mM谷氨酰胺(Sigma)、lmM丙酮酸鈉(Sigma)、0·ImM非必需氨基酸(Invitrogen)和25福HEPES(Sigma)的MEM(Invitrogen)中生長過夜。H3受體激動劑imetit(Tocris)以劑量依賴性方式抑制10μM弗司扣林(Calbiochem)在用β-內(nèi)酰胺酶裂解CCF4-AM染料(Invitrogen)4.5小時后測定的刺激的cAMP合成。為了測定IC5tl，在PBS(Sigma)和DMSO(Sigma)中將測試化合物制備成劑量響應(yīng)為5X10-1Q-5XΙΟΙ，其中在試驗(yàn)中的DMSO終濃度為0.5%。在+/-化合物下將細(xì)胞保溫15分鐘并且如上所述測定其在有InMimetit存在下使10μM弗司扣林_刺激的cAMP合成的能力?；趯?shí)驗(yàn)測定的350pM的imetitEC50(在等式中表示為Kd)和imetit濃度[L]為InM，根據(jù)Cheng-Prussoff方程式作為拮抗劑測試的化合物的IC5tl計算功能Ki值，其中Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))。在上述H3試驗(yàn)中測試了實(shí)施例的化合物并且發(fā)現(xiàn)它們在基于H3細(xì)胞的功能試驗(yàn)中具有低于IOOOnM的Ki值。最優(yōu)選的實(shí)施例在基于H3細(xì)胞的功能試驗(yàn)中具有低于30nM的Ki值且在多非利特結(jié)合試驗(yàn)中具有大于4500nM的Ki值。下面給出了所述優(yōu)選化合物中的某些的數(shù)據(jù)作為幾個實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>權(quán)利要求式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物，其中·R1為具有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜芳族基團(tuán)，所述的環(huán)原子中含有1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子，它可選地被一個或兩個取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素；可選地被鹵素取代的(C1-C4)烷基；可選地被鹵素取代的(C1-C4)烷氧基；CN；嗎啉代；-NR2R3；-(CH2)nC(O)NR2R3；-(CH2)nC(O)O-R4；-(CH2)n-NR5-C(O)-R4；-(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3；-SO2-NR2R3；-SO2-(C1-C4烷基)；-R6；-O-R6；其中取代基各自獨(dú)立；n為選自0、1、2和3的整數(shù)；R2、R3彼此獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基或R2和R3與它們所連接的N原子一起形成4、5、6或7元飽和雜環(huán)；R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基；R6為可選地被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基；·A為(i)如下通式的基團(tuán)其中m為2-6的整數(shù)；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和羥基(C1-C6烷基)，或R7和R8與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環(huán)，其中1個C原子可選地被N、O、S、SO或SO2代替，且其中所述的飽和雜環(huán)可選地被一個或兩個獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4烷基)、羥基、C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2、鹵素、氨基、(C1-C4)烷氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基的基團(tuán)取代。FSA00000072981900011.tif,FSA00000072981900021.tif2.如權(quán)利要求1中所述的式(I)的化合物，其中R1選自具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，所述的環(huán)原子中含有1-2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子；和具有9或10個環(huán)原子的雙環(huán)芳族雜芳族基團(tuán)，所述的環(huán)原子中含有1-4個氮原子或1個氮原子和1個氧原子。3.如權(quán)利要求2中所述的式(I)的化合物，其中R1選自具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，所述的環(huán)原子中含有1-2個氮原子。4.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的式(I)的化合物，其中R1被一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自鹵素；可選地被鹵素取代的(CrC4)烷基；可選地被鹵素取代的(Ci-C；)烷氧基；CN；嗎啉代；-nr2r3；-c(0)nr2r3；-so2-nr2r3；"R6；-0-R6；其中R2、R3和R6如上述權(quán)利要求任意一項中所定義。5.如權(quán)利要求4中所述的式⑴的化合物，其中R1未被取代或被(Ci-C；)燒基、(Ci-C；)烷氧基、C(0)NR2R3或-S02-NR2R3取代，其中R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫和(C「C4)烷基。6.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的式(I)的化合物，其中A為下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中m為2或3，優(yōu)選3，且R7和R8與它們所連接的N原子一起形成5或6元飽和雜環(huán)，它未被取代或被一個或兩個((；_(；)烷基，優(yōu)選甲基取代。7.如權(quán)利要求6中所述的式(I)的化合物，其中R7和R8與它們所連接的N原子一起形成5元飽和雜環(huán)，它未被取代或被一個或兩個甲基取代。8.權(quán)利要求1的化合物，為下式的6-[2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}_7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基]煙酰胺9.式(VIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A如權(quán)利要求1中所定義。10.藥物組合物，包括如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物以及藥物上可接受的賦形劑。11.如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療H3配體所指示的疾病的藥物中的應(yīng)用。12.權(quán)利要求11的式(I)的化合物的應(yīng)用，制備用于治療如下疾病的藥物睡眠障礙、偏頭痛、癲癇、認(rèn)知缺陷疾病、抑郁癥、心境障礙、精神分裂癥、焦慮癥、注意缺陷多動癥(ADHD)、哮喘和過敏性鼻炎。13.權(quán)利要求12的式(I)化合物的應(yīng)用，其中所述認(rèn)知缺陷疾病是阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知缺損。14.如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的式(I)化合物與組胺HI受體拮抗劑的聯(lián)合用藥物。15.獲得如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的式(I)化合物的方法，包括下列步驟在堿的存在下使通式f-X的鹵化物與相應(yīng)的式(VIII)化合物反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1-8中任意一項所定義且X為鹵素，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A如權(quán)利要求1-8中任意一項所定義。全文摘要本發(fā)明涉及四氫萘啶衍生物和這類衍生物的制備方法、用于制備它們的中間體、含有它們的組合物及其應(yīng)用。所述的四氫萘啶衍生物為H3配體并且用于許多疾病、病癥和疾患，特別是炎癥、過敏性和呼吸系統(tǒng)疾病、病癥和疾患。文檔編號A61P25/24GK101798305SQ20101015078公開日2010年8月11日申請日期2005年5月6日優(yōu)先權(quán)日2004年5月12日發(fā)明者G·盧恩,J·P·瑪希亞斯,R·S·斯特朗申請人:輝瑞大藥廠