專利名稱：水溶性的酞胺哌啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酞胺哌啶酮的衍生物，其制備方法以及它們作為藥物活性成分的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
酞胺哌啶酮(Thalidomid)最初于1953年被合成并被廣泛地用作鎮(zhèn)靜劑及預(yù)防妊娠性嘔吐。上世紀(jì)六十年代初，酞胺哌啶酮被發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的生殖毒性。然而，酞胺哌啶酮所具有的抑制腫瘤壞死因子(TNFα)釋放、抗新生血管生成(Anti-angogenisis)和抗炎的特性使它在麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)、皮膚紅斑狼瘡(Arch.Dermatol，1993，Vol.129.p.1548-1550)、頑固性紅斑狼瘡(The Joural of Rheumatology，1989，16，p923-92)、貝赫切特綜合癥(Arch.Dermatol.1990，vol.126，p.923-927)、局限性回腸炎(Crohn’s disease)(Journal ofpediatr.Gastroenerol.Nurt.1999，vol.28，p.214-216)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Journal ofRheeumatology，1998，vol.25，p.964-969)的治療均有較好療效。此外，酞胺哌啶酮亦被廣泛地應(yīng)用于治療血管性強而化學(xué)治療效果不佳的惡性腫瘤的臨床試驗。1998年美國FDA批準(zhǔn)酞胺哌啶酮用于治療ENL。酞胺哌啶酮的生殖毒性由于采取控制生育而得到完全控制，尤其在危難病人治療中。然而，由于酞胺哌啶酮僅微溶于水(0.012mg/mL，Arch.Pharm.，321，371(1988)，影響該藥的經(jīng)口生物利用度并是將該藥經(jīng)腸胃外給藥的障礙，其藥理研究也受到影響。
施納特等試圖用接入氨基酸的方法來改善酞胺哌啶酮的溶解度，他們合成的前藥中的某些化合物溶解度甚至超過300mg/ml(CN 1215397A)，然而，這些前藥分子在水中的穩(wěn)定性較差(Bioorganic and Med.Chem.9(5)，1297-1291，2001)因而只能即時配成溶液而用于注射。Eger博士小組則接入對-N，N-二烷基氨基苯甲酸酯，并使之成鹽(DE 4211812A1)，雖然這些酞胺哌啶酮衍生物的鹽酸鹽比酞胺哌啶酮在水中的溶解度高得多，但是，這些化合物在生理pH值下易沉淀出相應(yīng)的堿，在很大程度上降低了它們在水中的溶解度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的水溶性的酞胺哌啶酮的衍生物，可以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點。本發(fā)明使該酞胺哌啶酮的衍生物在生理PH之范圍內(nèi)具有一定的水溶性，同時在胃或腸道里具有一定的穩(wěn)定性，從而提高它們的經(jīng)口生物利用度；同時可使它們用于腸胃外給藥，比如靜注或肌注。
本發(fā)明酞胺哌啶酮的衍生物是下式(I)的化合物及其各種無機酸鹽或有機酸鹽 其中R表示CHR1NR2R3、CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3、雜環(huán)W和CHR5NR4C(O)W，其中R1、R4和R5分別表示H，C1-4烷基，R2和R3分別表示C1-4烷基，或R2和R3在一起表示1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基，W表示四元、五元、六元、七元或 八元的飽和或不飽和的雜環(huán)，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 2-咪啶基、3-咪啶基、4-咪啶基或式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的雜環(huán)，其中X表示O、S、-NR1，Y表示1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基和CH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR6CH2等含雜原子端亞基，其中R6表示H或C1-4烷基。
R1、R4、R5和R6表示C1-4烷基時包括直鏈或支鏈的烴基，它們可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基或取代的或未取代的苯基取代。
R2和R3表示C1-4烷基時包括直鏈或支鏈的烴基，并且其中之一或兩者同時可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基或取代的或未取代的苯基等基團(tuán)取代。
R2和R3在一起表示1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基，并可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基取代。本發(fā)明不包括R2或R3為H的化合物。
W表示雜環(huán)時包括四元，五元，六元，七元和八元的含一個或多個雜原子如氮、氧、硫原子的飽和、不飽和/或芳香雜環(huán)，它們可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C1-4烷基等基團(tuán)取代。
適于作為酞胺哌啶酮前藥的式(I)中的化合物是R表示-CHR1NR2R3的式(I)中的化合物，其中R1表示H、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2，特別是其中R1表示H、CH3、CH(CH3)2和R2及R3分別表示CH3、CH2CH3及R2和R3在一起表示1，4-亞丁基或1，5-亞戊基的那些化合物。
在R表示為-CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3的式(I)的化合物中，適于用作酞胺哌啶酮前藥的包括R1和R5分別表示H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3；R4表示為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2；R2或R3分別表示為CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2，以及R2和R3一起代表1，4-亞丁基、1，5-亞戊基的化合物；其中特別適合作為酞胺哌啶酮前藥的包括R1和R5分別表示為H、CH3或CH(CH3)2，R4表示為H、CH3、CH2CH3，R2或R3分別表示為CH3、CH2CH3或R2和R3一起代表1，4-亞丁基、1，5-亞戊基的那些化合物。
適合作為酞胺哌啶酮的前藥R表示為W的式(I)的化合物中，W表示為2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-咪啶基，5-咪啶基，2-四氫吡咯基，2-(N-甲基)四氫吡咯基，2-(N-乙基)四氫吡咯基，2-(N-丙基)四氫吡咯基，2-(N-異丙基)四氫吡咯基的化合物，其中特別適合作為酞胺哌啶酮前藥的包括W表示為3-吡啶基、2-四氫吡咯基、2-(N-甲基)四氫吡咯基和2-(N-乙基)四氫吡咯基的那些化合物。
在R表示為-CHR5NR4C(O)W的式(I)化合物中，適于用作酞胺哌啶酮前藥的包括R4、R5分別表示為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2和W表示為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-咪啶基、5-咪啶基、2-四氫吡咯基、2-(N-甲基)四氫吡咯基、2-(N-乙基)四氫吡咯基、2-(N-丙基)四氫吡咯基、2-(N-異丙基)四氫吡咯基的那些化合物，其中特別適合作為酞胺哌啶酮前藥的包括R5表示為H、CH3或CH(CH3)2，R4表示為H、CH3、CH2CH3，和W表示3-吡啶基、2-四氫吡咯基、2-(N-甲基)四氫吡咯基和2-(N-乙基)四氫吡咯基的那些化合物。
本發(fā)明還涉及制備式(I)中的酞胺哌啶酮衍生物的方法，其步驟是在室溫下用碳化二亞胺或羰基二咪唑作縮合劑，N-羥甲基酞胺吡啶酮與羧酸HO2CCHR1NR2R3或HO2CCHR1NR4C(O)CHR5NR2R3或HO2CW或HO2CCHR5NR4C(O)W反應(yīng)，反應(yīng)時間2～18小時，N-羥甲基酞胺吡啶酮與上述羧酸的摩爾比例從3～1∶1～3，N-羥甲基酞胺哌啶酮和縮合劑碳化二亞胺或羰基二咪啶的摩爾比例可在3～1∶1～3，可用(也可不用)吡啶類有機堿，尤其是4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化劑，催化劑的用量是N-羥甲基酞胺哌啶酮的1-20％摩爾之間，反應(yīng)在有機溶劑如二氯甲烷，氯仿，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙二醇二甲醚，四氫呋喃或吡啶中進(jìn)行。
本發(fā)明涉及制備式(I)中的酞胺哌啶酮前藥的第二種方法是室溫下用碳化二亞胺或羰基二咪唑作縮合劑，在上述反應(yīng)條件下N-羥甲基酞胺吡啶酮與HO2CCHR1Br或HO2CCHR1NR4C(O)CHBrR5反應(yīng)，反應(yīng)時間2～18小時，所得產(chǎn)物與1～3倍的胺或者銨鹽反應(yīng)，反應(yīng)時間2～24小時，可用有機堿(如，吡啶、三乙胺等)或無機堿(如，碳酸鈉、碳酸氫鈉等)作縛酸劑，反應(yīng)在有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或乙腈中進(jìn)行。
式I中的酞胺哌啶酮衍生物適用癥包括但不限于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、貝赫切特綜合癥、局限性回腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓增生異常綜合癥和腫瘤(包括但不限于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和肝癌)。
除了至少有一種式(I)的酞胺哌啶酮衍生物外，本發(fā)明還可以加入醫(yī)用的輔劑物質(zhì)包括載體物質(zhì)、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、和/或黏合劑等或與其它有效活性成分進(jìn)行復(fù)配。這些輔劑物質(zhì)及其用量的選擇取決于藥物是通過胃腸道、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)或局部給藥等方式給藥。
具體實施例方式
縮寫語DCC二環(huán)己基碳化二亞胺；DCM二氯甲烷；TFA三氟乙酸；CDCl3氘代氯仿；HCl氯化氫。
實施例一(S)-2-(二乙胺基乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯鹽酸鹽A.溴乙酸活化酯將溴乙酸(4.3g，30mmol)和羥甲基琥珀酰亞胺(4.03g，35mmol)溶于DCM(25ml)，室溫電磁攪拌，一次性加入DCC(7.42g，36mmol)，反應(yīng)過夜。過濾除去環(huán)己脲，并用DCM多次洗滌濾餅，合并濾液，用飽和氯化鈉水溶液(30ml/次)洗滌三次后，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，旋蒸除溶劑，得白色固體(5g，70％)。
B.(S)-2-(溴乙?；被?-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯將(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯(1.80g，4.7mmol)溶解于DCM溶液中(20ml)，向溶液中加入溴乙酸的活化酯(1.04g，4.7mmol)，反應(yīng)混合物于室溫下電磁攪拌，反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混和物真空下除去溶劑，粗品用硅膠柱提純(流動相為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得白色固體1.3g，產(chǎn)率54％，1HNMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.78-7.80(m，2H)，6.86(t，1H，J＝8.4Hz)，5.87-5.95(m，2H)，5.03-5.07(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)，3.90-3.93(m，2H)，3.00-3.07(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，0.89-1.00(m，6H)。
C.(S)-2-(二乙胺基乙?；被?-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯(S)-2-(溴乙?；被?-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯(120mg，0.24mmol)溶于DCM中(8ml)，邊攪拌邊緩慢滴加二乙胺溶液(0.04ml，0.387mmol)，室溫攪拌2小時，旋蒸除去溶劑及殘余的二乙胺，得到的固體混合物通過硅膠柱提純(流動相為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，得白色固體100mg，產(chǎn)率83％，1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88-7.90(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，5.83-5.94(m，2H)，5.03-5.07(m，1H)，4.55-4.59(m，1H)，2.97-3.20(m，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.57(q，4H，J＝6.8Hz)，1.044(t，3H，J＝6.8Hz)，1.038(t，3H，J＝6.8Hz)，0.91-0.95(m，3H)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(EI)M+500。
D.化合物的成鹽反應(yīng)將C所得化合物(76mg，0.15mmol)溶于DCM溶液中(10ml)，同時滴入15％HCl/甲醇溶液(5mL)，旋蒸除去溶劑后，得白色固體82mg，該化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的穩(wěn)定性t1/2＞8小時。
實施例二(S)-2-(二甲胺基乙?；被?-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯鹽酸鹽用實施例一中的合成方法由二甲胺代替二乙胺制備而得(產(chǎn)率53％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.89(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.61(d，1H，J＝9.2Hz)，5.92(d，1H，J＝9.2Hz)，5.86(d，1H，J＝9.2Hz)，5.03-5.07(m，1H)，4.55-4.58(m，1H)，2.97-3.06(m，3H)，2.82-2.87(m，2H)，2.31(s，6H)，2.16-2.22(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(EI)M+472。該化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的穩(wěn)定性t1/2＞8小時。
實施例三(S)-2-(1-哌啶基乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯鹽酸鹽用實施例一中的合成方法由哌啶代替二乙胺制備而得(產(chǎn)率50％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.82(m，3H)，5.84-5.95(m，2H)，5.03-5.07(m，1H)，4.53-4.59(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，2.97(s，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.40-2.58(m，4H)，2.16-2.25(m，2H)，1.55-1.68(m，4H)，1.38-1.50(m，2H)，0.87-0.97(m，6H)；MS(EI)M+512。該化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的穩(wěn)定性t1/2＞8小時。
實施例四二乙胺基乙酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯鹽酸鹽A.溴乙酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯將溴乙酸(138.95mg，1mmol)和2-羥甲基-2，6-二氧雜哌啶-3-基異吲哚-1，3-二酮(288mg，1mmol)溶于DCM(20ml)，室溫電磁攪拌，一次性加入DCC(206mg，1mmol)，反應(yīng)過夜。過濾除去環(huán)己脲，并用DCM多次洗滌濾餅，合并濾液，用飽和氯化鈉水溶液(30ml/次)洗滌三次后，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，旋蒸除溶劑，得白色固體390mg，產(chǎn)率95％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.8-7.90(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，6.17(d，1H，J＝9.6Hz)，6.09(d，1H，J＝9.6Hz)，5.09-5.14(m，1H)，4.85(s，2H)，3.02-3.17(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)。
B.二乙胺基乙酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯溴乙酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯(409.2mg，1mmol)溶于DCM中(10ml)，邊攪拌邊緩慢滴加二乙胺溶液(0.1ml)，室溫攪拌2小時，真空下旋蒸除去溶劑及殘余的二乙胺，得到的固體混合物通過硅膠柱提純(流動相為乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得白色固體128mg，產(chǎn)率32％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，5.89(d，1H，J＝9.2Hz)，5.84(d，1H，J＝9.2Hz)，5.02-5.06(m，1H)，3.35(s，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，2.62-2.67(m，4H)，2.14-2.17(m，1H)，1.02-1.06(m，6H)；MS(EI)M+401。
C.化合物的成鹽反應(yīng)將B所得化合物(76mg，0.19mmol)DCM溶液中(10ml)，同時滴入15％HCl/甲醇溶液(10mL)，旋蒸除去溶劑后，得白色固體80mg，MP118-122℃，該化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的穩(wěn)定性t1/2＞8小時。
實施例五二甲胺基乙酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯鹽酸鹽用實施例四中的合成方法由二甲胺代替二乙胺制備而得(產(chǎn)率43％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，5.91(d，1H，J＝9.8Hz)，5.87(d，1H，J＝9.8Hz)，5.03-5.07(m，1H)，3.22(s，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，2.36(s，6H)，2.1 5-2.20(m，1H)；MS(EI)M+373。該化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的穩(wěn)定性t1/2＞4小時。
實施例六(S)-2-二乙胺基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯將(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯(90mg，0.23mmol)溶解于乙腈溶液中(8ml)，向溶液中加入碘乙烷(74mg，0.48mmol)，所得混合物于80℃攪拌反應(yīng)過夜。旋蒸除溶劑，粗品用硅膠柱提純(流動相為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得白色固體(30mg，31％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，5.89(d，1H，J＝9.2Hz)，5.84(d，1H，J＝9.2Hz)，5.02-5.06(m，1H)，3.45(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，2.62-2.67(m，4H)，2.14-2.17(m，2H)，1.02-1.06(m，6H)，0.87-0.97(m，6H)；MS(EI)M+443。
實施例七(S)-脯氨酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯鹽酸鹽將(S)-叔丁氧基羰基脯氨酸(374mg，1.74mmol)和羥甲基琥珀酰亞胺(500mg，1.7mmol)溶于DCM(30ml)，室溫電磁攪拌，一次性加入DCC(350.2mg，1.7mmol)和DMAP(25mg)，反應(yīng)過夜。過濾除去環(huán)己脲，并用DCM多次洗滌濾餅，合并濾液，用無水硫酸鎂干燥，旋蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)品過柱提純(固定相為硅膠，流動相為氯仿∶丙酮＝9∶2)，得白色固體658mg，產(chǎn)率80％。
將該化合物(658mg，1.35mmol)溶于25％TFA/DCM(20mL)，室溫電磁攪拌反應(yīng)4小時，旋蒸除去DCM及大部分TFA，經(jīng)油泵抽干得固體物質(zhì)500mg，產(chǎn)率100％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.80(brs，1H)，9.0(brs，1H)，7.90-8.00(m，4H)，5.75-5.95(m，2H)，5.35-5.42(m，1H)，4.38-4.48(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，3.04-3.15(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.50-2.70(m，1H)，2.12-2.28(m，2H)，1.80-2.00(m，3H)；MS(EI)M+385。
實施例八(S)-2-(異煙?；被?-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯將(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯(200mg，0.5mmol)和異煙酸N-羥甲基琥伯酰亞胺(120mg，0.54mmol)溶于DCM(20ml)，室溫電磁攪拌，一次性加入三乙胺(1ml)，反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液倒入DCM(30ml)，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌三次(30ml/次)。飽和氯化鈉水洗(30ml)，無水硫酸鎂干燥。過濾除干燥劑，旋蒸除溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱提純(流動相為氯仿∶丙酮＝5∶2)，得白色固體239mg，產(chǎn)率97％，1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.04(d，1H，J＝11.2Hz)，8.72(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝8.0，11.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，5.86-5.98(m，2H)，5.05-5.08(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.12-2.28(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，0.97-1.05(m，3H)，0.85-0.88(m，3H)。
實施例九(S)-2-(異煙酰基氨基)丙酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯將(S)-2-(異煙?；被?丙酸(582.5mg，3mmol)和2-羥甲基-2，6-二氧雜哌啶-3-基異吲哚-1，3-二酮(864mg，3mmol)溶于DCM(25ml)，室溫電磁攪拌，一次性加入DCC(618mg，3mmol)，反應(yīng)過夜。過濾除去環(huán)己脲，并用DCM多次洗滌濾餅，合并濾液，用飽和氯化鈉水溶液(30ml/次)洗滌三次后，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，旋蒸除溶劑，粗品用硅膠柱提純(流動相二氯甲烷∶丙酮＝5∶2)，得白色固體975mg，產(chǎn)率70％，1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.14(s，1H)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz)，8.23(d，1H，J＝10.4Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝4.8，10.4Hz)，7.15(d，1H，J＝9.6Hz)，5.90-6.05(m，2H)，5.07-5.12(m，1H)，4.78-4.92(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，2.75-2.95(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，1.50-1.56(m，3H)。
實施例十異煙酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯用實施例九中的合成方法由異煙酸代替(S)-2-(異煙酰基氨基)丙酸制備而得(產(chǎn)率70％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.2(s，1H)，8.78(d，1H，J＝4.0Hz)，8.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，6.17(d，1H，J＝9.6Hz)，6.09(d，1H，J＝9.6Hz)，5.09-5.14(m，1H)，3.02-3.17(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)。
實施例十一(S)-1-乙基脯氨酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯用實施例六中的合成方法由(S)-脯氨酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯代替(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧雜-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2，6-二氧雜哌啶-1-基甲基酯制備而得(產(chǎn)率73％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.86-7.95(m，4H)，5.75-5.95(m，2H)，5.35-5.42(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，3.43(q，2H，J＝8.4Hz)，2.92-3.15(m，3H)，2.80-2.92(m，1H)，2.50-2.70(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.09(t，3H，J＝8.4Hz)；MS(EI)M+413。
權(quán)利要求
1.一種酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于它是堿或生理鹽形式的下式(I)化合物 其中R表示CHR1NR2R3、CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3、雜環(huán)W或CHR5NR4C(O)W，其中R1、R4和R5分別表示H或C1-4烷基，R2表示C1-4烷基，R3表示C1-4烷基，或R2和R3在一起表示1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基， W表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪啶基、3-咪啶基、4-咪啶基和式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的雜環(huán)，其中X表示O、S、-NR1，Y表示1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-CH2NR6CH2-，其中R6表示H或C1-4烷基。
2.按照權(quán)利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于R1、R4、R5和R6分別表示H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3；R2和R3分別表示CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，或R2和R3在一起表示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基；排除R2和R3同時表示H。
3.按照權(quán)利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于W表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或式(II)、式(III)、式(IV)的雜環(huán)，其中X表示O、S或-NR1，其中R1表示H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
4.按照權(quán)利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于W表示式(V)的雜環(huán)，其中R1表示H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；Y表示1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-CH2NR6CH2-，其中R6表示H、CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于R1和R5分別表示H、CH3或CH(CH3)2；R4表示H、CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；R2和R3分別表示CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，或R2和R3在一起表示1，4-亞丁基或1，5-亞戊基。
6.權(quán)利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于在室溫下碳化二亞胺或羰基二咪唑存在下，使羥甲基酞胺哌啶酮與N，N-二烷基氨基酸或N，N-二烷基胺基烷基酰胺基羧酸反應(yīng)，反應(yīng)時間2～18小時，反應(yīng)在有機溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)可以用有機堿4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化劑，催化劑的用量是N-羥甲基酞胺哌啶酮的1-20％。
7.按照權(quán)利要求6所述的酞胺哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述的N-羥甲基酞胺吡啶酮與所述羧酸的摩爾比例是3～1∶1～3；所述的N-羥甲基酞胺哌啶酮和縮合劑碳化二亞胺或羰基二咪啶的摩爾比例可是3～1∶1～3。
8.按照權(quán)利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于以權(quán)利要求6-7中所述的制備方法，使羥甲基酞胺哌啶酮與鹵代羧酸或鹵代烷基酰胺基羧酸反應(yīng)，所得產(chǎn)品在室溫下再與1～3倍的胺或者銨鹽反應(yīng)，反應(yīng)時間2～24小時，可用有機堿吡啶或三乙胺、無機堿碳酸鈉或碳酸氫鈉作縛酸劑。
9.按照權(quán)利要求6所述的酞胺哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑是二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或乙腈。
10.權(quán)利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物作為藥物的活性成分的應(yīng)用，其特征在于藥物可經(jīng)腸胃途經(jīng)及經(jīng)腸胃外途經(jīng)給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及堿形式或生理鹽形式的式(I)的酞胺哌啶酮衍生物，其中R表示－CHR
文檔編號C07D401/14GK1534035SQ0312099
公開日2004年10月6日 申請日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者張和勝 申請人:天津和美生物技術(shù)有限公司