專利名稱：：使用鉀通道抑制性化合物的方法使用鉀通道抑制性化合物的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過給需要的受試者施用有效量的至少一種鉀Kvu通道抑制劑治療、預(yù)防或抑制多種醫(yī)學(xué)病癥(例如I型和II型糖尿病)的方法。任選地，鉀KvL3通道抑制劑不僅具有它的鉀KvU通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(^通道開放性質(zhì)。發(fā)明背景胰島素是葡萄糖和脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細胞增殖的關(guān)鍵調(diào)控劑。它由對血清葡萄糖和氨基酸的升高作出響應(yīng)的胰腺p-細胞分泌進血流中，例如發(fā)生在進餐后，但是也作為進餐的吸收前的、頭期的一部分而分泌。該胰島素結(jié)合胰島素-響應(yīng)性組織(例如骨骼肌、脂肪和肝臟)的細胞質(zhì)膜處的特定胰島素受體(IR)。認為表達IR的腦細胞在葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和食欲調(diào)節(jié)中起作用。胰島素與IR的結(jié)合引起級聯(lián)事件，導(dǎo)致葡萄糖運栽體GLUT4向骨骼肌(和心肌)和脂肪細胞等的質(zhì)膜的易位，或GLUT2向肝細胞質(zhì)膜的易位，這允許葡萄糖被細胞攝入和它的代謝。II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病或"NIDDM")患者表現(xiàn)出逐漸加重的胰島素抗性程度。在該疾病的早期，在維持正常葡萄糖代謝的努力中，胰島素分泌通常會增加，但是隨著疾病的發(fā)展，胰島素分泌會下降，這是因為胰島的長期過度刺激。在該晚期，NIDDM患者類似于I型糖尿病(胰島素-依賴型糖尿病或"IDDM")患者，因為它們不能生產(chǎn)足夠的胰島素來維持正常的葡萄糖代謝。除了々欠食和鍛煉以外，現(xiàn)在的NIDDM治療包含單一療法或與胰島素-釋放劑(例如磺酰脲)或注射用胰島素、胰島素-敏化劑(例如二甲雙胍，或TDZ、)、cx-葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)或脂肪酶抑制劑(例如Xenical)的聯(lián)合治療。I型糖尿病(IDDM)的治療需要注射用胰島素、飲食和鍛煉。胰鳥素抗性的根本原因是大量研究的主題，但是有力證實的是血漿游離脂肪酸水平的增加，認為這在胰島素抗性的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，F(xiàn)errannini等，"Effectoffattyacidsonglucoseproductionanduti1izationinman"，/.///FeW，.72:1737-1747(1983)，這可能是通過減少向細胞中的葡萄糖運輸。Dresner等,"EffectsoffreefattyacidsonglucosetransportandIRS-1-associatedphosphatidylinositol3-kinaseactivity,"/./肝e""103:253-259(1999)。另外，辨余，在肥胖癥中，炎性細胞因子例如腫瘤壞死因子-cc(TNF-ot)和白介素-6(11-6)從脂肪組織中的釋放，似乎參與胰島素抗性的發(fā)展，可能是通過c-junN-末端激酶(JNK)的激活。Hiros頭i等，"AcentralroleforJNKinobesityandinsulinresistance,"Y"盯e，420:333-336(2002)。NIDDM的發(fā)生率繼續(xù)令人擔(dān)心地增加，顯然需要治療肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病的新方法?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，鉀Kvu通道抑制劑的施用，會顯著改善肥胖性和非肥胖性糖尿病I型和II型患者的醫(yī)學(xué)病癥。電壓門控性鉀Kw.3通道屬于調(diào)節(jié)細胞膜電位的Shaker家族Kv通道，它在許多組織中表達，包括淋巴細胞、腎、脂肪細胞和骨骼肌。它具有6個跨膜域Sl-S6和1個孔區(qū)域。它含有在S4和S5之間的蛋白激酶C(PKC)位點的共有序列(認為它在通道功能中起重要作用)、在氨基末端的酪氨酸激酶磷酸化位點的共有序列和在SI和S2之間的N-糖基化位點的共有序列。PKC增加，酪氨酸激酶(TK)抑制鉀Kvu通道活性。Chung&Schlichter，"NativeKvl.3channelsareup-regulatedbyproteinkinaseC，"/.Ve邁6r,5/o/.，156:73-85(1997);Fadool等，"Braininsulinreceptorcausesactivity-dependentcurrentsuppressionintheolfactorybulbthroughmultiplephosphorylationofKvl.3，，，/.腸r—7"'(/.，83:2332-2348(2000)。此外，通道活性受到血清-糖皮質(zhì)激素激活的激酶的上調(diào)節(jié)，至少在嗅球神經(jīng)元中，該腦區(qū)域具有最高的胰島素結(jié)合，胰島素通過受體TK的激活下調(diào)節(jié)它的活性。Fadool等，2000。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鉀Kvu通道會抑制劑提高代謝速率。Xu等，"Thevoltage-gatedpotassiumchannelKv3regulatesenergyhomeostasisandbodyweight,")to7a/7#o/eci//<2rCe/e〃c51，12:551-559(2003)。此外，鉀Kvl3的抑制會增加外周胰島素敏感性。Xu等，"Thevoltage-gatedpotassiumchannelKvl3regulatesperipheralinsulinsensitivity,"iV".JcacT.Sc，i101:3112-3117(2004)。該作用主要是由于脂肪和骨骼肌中葡萄糖攝入的增加，這又可以主要歸因于GLUT4葡萄糖運載體(介導(dǎo)胰島素-敏感組織中葡萄糖攝入的主要運載體)從細胞內(nèi)儲存向骨骼肌和脂肪細胞質(zhì)膜的易位。另外，鉀Kvu通道抑制會減少脂肪細胞對11-6和TNF-oc的生產(chǎn)，并降低JNK活性，這進一步有助于提高胰島素敏感性。Xu等，2004。因此，鉀KvL3通道抑制適用于治療和預(yù)防NIDDM?，F(xiàn)在進一步發(fā)現(xiàn)，IDDM的發(fā)展似乎涉及胰腺P細胞的自身免疫破壞。Lernmark，"Type1Diabetes-doessuppressingTcellsincreaseinsulin"~入/.歸.，352(25):2642-2644(2005)。鉀匚13通道阻斷會選擇性地抑制效應(yīng)性記憶T-細胞的激活和增殖，同時避免原初或T中心記憶細胞的激活，Vennekamp等,"Kvl.廣blocking5-phenylalkoxypsoralens:Anewclassofimmunomodulators."#0/.戶力flr邁flco/.,65:1364-1374(2004);DamjanovichCaspar&Panyi，"Analternativetoconventionalimmunosuppression:small-moleculeinhibitorsofKvi.3channels,"勘/.//2"r7.，4(5)250-254(2004)，從而通過停止胰島細胞破壞和疾病發(fā)展，并通過延長胰島素分泌時間來減少對胰島素注射的需要，為具有殘余胰島素分泌的IDDM患者的治療提供了巨大希望。此外，由于提高的胰島素敏感性，通過可以用較低劑量的胰島素來控制血糖，造成對IDDM的其它益處。鉀Kvl3阻斷的選擇性免疫抑制作用也為其它自身免疫疾病(例如多發(fā)性硬化、慢性移植物排斥和移植物抗宿主病)提供了治療希望。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的第一個目的是，提供通過給需要的受試者施用有效量的至少一種鉀Lu通道抑制劑治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哞喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。在第二個具體實施方式中，本發(fā)明提供了通過給需要的受試者施用有效量的至少一種不僅具有它的鉀K化3通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K一)通道開放性質(zhì)的化合物，治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哮喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。此外，在第三個具體實施方式中，本發(fā)明提供了有效量的至少一種鉀K化3通道抑制劑在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用于預(yù)防、治療、延遲發(fā)展、延遲發(fā)作和/或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哞喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明涉及有效量的至少一種不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鐘K一通道開放性質(zhì)的化合物在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用于預(yù)防、治療、延遲發(fā)展、延遲發(fā)作和/或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哞喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎。在下面的具體實施方式的詳細描述中，將闡述其它目的、特征和優(yōu)點，一部分會從說明書中明白，或可以通過實踐要求保護的發(fā)明來學(xué)習(xí)。從在書面描述和其權(quán)利要求中特別指出的方法和組合物，可以實現(xiàn)和獲得這些目的和優(yōu)點。附圖簡述圖1顯示了研究測試化合物的刺激記錄。圖2顯示了測試項目實施的記錄。圖3顯示了鉀K化廠介導(dǎo)的鉀電流。圖4(A)顯示了在有和沒有10jjM實施例化合物1的存在下，記錄的80條重疊的原始鉀K化3-電流跡線。圖4(B)顯示了相對于時間繪制的電流振幅。實驗化合物實施的起始(通過長虛線指示)和位移(通過短虛線指示)。通過雙指數(shù)擬合方程Y-a'exp(-cx)+b'exp(-dx)，計算在載體條件下電流振幅的外推時間進程，并描述為實線。圖5顯示了實施例化合物l對K化3-介導(dǎo)的鉀電流的作用的濃度依賴性。發(fā)明詳述盡管本發(fā)明能以不同的形式實施，下面對幾個實施方式的描述是基于下述理解作出的所公開的內(nèi)容視作本發(fā)明的示例，且無意將本發(fā)明限制為解釋的具體實施方式。在本說明書中使用的標題，僅僅為了方便而提供，不應(yīng)當理解為以任意方式限制本發(fā)明。在任意標題下解釋的具體實施方式，可以與在任意其它標題下解釋的具體實施方式相組合。不僅具有它們的鉀Lu通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(atp)通道開放性質(zhì)的化合物，這樣的CBx調(diào)控性質(zhì)選自CB!拮抗性質(zhì)，CB,激動性質(zhì)和/或CB;激動性質(zhì)。抑制鉀Lu通道至少40%、優(yōu)選至少60%、更優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%和最優(yōu)選至少95%或以上的化合物，適合用作本發(fā)明目的的有效鉀Lu通道抑制性化合物。本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哞喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙享、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。在一個具體實施方式中，本發(fā)明描述了通過給需要的受試者施用有效量的至少一種鉀KvL3通道抑制劑治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哮喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用有效量的至少一種鉀Kvu通道抑制劑治療的患者，會表現(xiàn)出改善的血糖控制和胰島素管理。在該具體實施方式中，使用有效量的至少一種卸Kvl.3通道抑制劑。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供了通過給需要的受試者施用有效量的至少一種不僅具有它的鉀K^通道抑制性質(zhì)還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K("p)通道開放性質(zhì)的化合物，治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哞喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K一)通道開放性質(zhì)的化合物治療的患者，會表現(xiàn)出改善的血糖控制和胰島素管理。在該具體實施方式中，使用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K("p)通道開放性質(zhì)的化合物。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供了通過給需要的受試者施用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，還具有CB,調(diào)控性質(zhì)的化合物，治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哞喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)的化合物治療的患者，會表現(xiàn)出改善的血糖控制和胰島素管理。在該具體實施方式中，使用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)的化合物。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供了通過給需要的受試者施用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Kw.3通道抑制性質(zhì)，也具有鉀K(一通道開放性質(zhì)的化合物，治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、'代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哮喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，也具有鉀K一通道開放性質(zhì)的化合物治療的患者，會表現(xiàn)出改善的血糖控制和胰島素管理。在該具體實施方式中，使用有效量的至少一種不僅具有它的鉀K化3通道抑制性質(zhì)，也具有鉀K(一通道開放性質(zhì)的化合物。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明提供了通過給需要的受試者施用有效量的至少一種不僅具有它的鉀K^通道抑制性質(zhì)，還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和鉀K(一通道開放性質(zhì)的化合物，治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哮喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用有效量的至少一種不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和鉀K,通道開放性質(zhì)的化合物治療的患者，會表現(xiàn)出改善的血糖控制和胰島素管理。在該具體實施方式中，使用有效量的至少一種不僅具有它的鉀K化3通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和鉀K(atp)通道開放性質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的一個具體的具體實施方式中，治療、預(yù)防或抑制肥胖性I型糖尿病、肥胖性II型糖尿病、非肥胖性I型糖尿病、非肥胖性n型糖尿病和/或相關(guān)病癥。在本發(fā)明的一個更特別的具體實施方式中，相關(guān)病癥選自葡萄糖代謝、胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性。在本文所述的方法和用途中，任意鉀K化3通道抑制劑，或不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)，還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(一通道開放性質(zhì)的任意化合物，可以用于本文所述的目的。但是，下述化合物是優(yōu)選的，它們是鉀K^通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CBj周控性質(zhì)和/或鉀IUtp,通道開放性質(zhì)的化合物a.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中-R和R,獨立地選自萘基、苯基、瘞吩基和吡啶基，其中苯基、瘞吩基和吡淀基可以被1、2或3個取代基Y取代；-l選自氫、羥基、Cw-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-l選自d—8分支的或不分支的烷基、Cw。環(huán)烷基、C3—s鏈烯基、Cw。二環(huán)烷基、C三環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、NR!。R,、萘基、千基、苯基、噻吩基和吡咬基，其中爺基、苯基、噻吩基和吡咬基可以被l、2或3個取代基Y取代；—Aa選自:式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>-Bb選自磺酰基和羰基；-每個Y獨立地選自Cw-烷基、d—3-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲疏基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(d—2)-氨基、單-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氨基、d-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基甲酰基、氨基磺?；鸵阴；?；-l選自氫、C卜8分支的或不分支的烷基和CH環(huán)烷基；或114選自乙酰氨基、二甲氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡啶基，條件是，l是氫，其中這樣的Cw分支的或不分支的烷基和/或CH環(huán)烷基烷基可以被羥基取代；-l選自氫、Cw分支的或不分支的烷基、Cw環(huán)烷基、Ch。分支的或不分支的雜烷基、CH非芳族雜環(huán)烷基、Cw。非芳族雜環(huán)烷基-烷基、氨基、羥基、苯氧基、節(jié)氧基、CH烷氧基、d鏈烯基、Cw環(huán)烯基、Ch環(huán)烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、千基、吡啶基、噻吩基、p比咬基甲基和苯乙基；或R5是NRsR9，條件是，l是H或甲基；或1和115與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-IO個環(huán)原子的飽和的或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中這樣的C卜8分支的或不分支的烷基和/或C3—8環(huán)烷基可以被羥基和/或氟取代，其中這樣的C2—w分支的或不分支的雜烷基、C^非芳族雜環(huán)烷基和/或Cw非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的c2—,。分支的或不分支的雜烷基、"8非芳族雜環(huán)烷基和/或c非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有S0廣基團，其中這樣的Cw。分支的或不分支的雜烷基、C3-8非芳族雜環(huán)烷基和/或CH。非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以被下述基團取代酮、三氟甲基、Ch烷基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、Cw烷氧基、C3—8鏈烯基、Cw環(huán)烯基、C6-9環(huán)烯基烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、d—8烷氧基、Cw鏈烯基、Cw環(huán)烯基、CH環(huán)烯基烷基可以含有酮或-SO廣基團，其中這樣的C,—8烷氧基、Cw鏈烯基和Cs-8環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中這樣的苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被1、2或3個取代基Y取代，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有酮或-S0廣基團，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以被下述基團取代Cw烷基、羥基烷基、苯基、噻吩基、吡咬基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌咬基或六氫-lH-吖庚因基；-l選自氫和Cw不分支的烷基；-R,是Cw不分支的烷基；-Rs和R9相同或不同，選自Cw烷基和Cw三氟烷基;或Rs是曱基，條件是，！U是C2H烷基；或Rs和馭與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以含有選自N、0和S的額外雜原子，或可以含有選自下述的基團酮和-S0廣基團，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以被Ch烷基取代；-Rw和Ru獨立地選自氫、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的Cw鏈烯基、Cw環(huán)烷基、C3—8環(huán)烯基、萘基和苯基；或R]。和Rn與它們結(jié)合的氮原子一起，形成單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基，其中這樣的分支的或不分支的d—8烷基和/或分支的或不分支的d—8鏈烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的分支的或不分支的d—8烷基和/或分支的或不分支的d—s鏈烯基可以含有選自酮和-S0廠的基團，且其中這樣的酮和-S0廣基團可以被下述基團取代羥基或氨基，其中這樣的C^環(huán)烷基和/或Cw環(huán)烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的C3—8環(huán)烷基和/或CH環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、d-3烷基、-S02-、酮、氨基、d—3單烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中這樣的苯基可以被l、2或3個取代基Y取代，條件是，Rn選自氫，分支的或不分支的Cw烷基，其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，或其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以被下述基團取代羥基、酮或氨基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自下述的基團酮和so"其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以被下述基團取代羥基、Cw烷基、S02-、酮、氨基、d—3單烷基氨基、d—3二烷基氨基、吡咯烷基，或哌咬基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有增環(huán)的苯基，該增環(huán)的苯基可以被1或2個取代基Y取代；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中-Ru和Ru獨立地選自氫、C卜3烷基和C3—6環(huán)烷基，其可以含有1-3個選自N、0和S的雜原子；-Rw是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z,且其中Z選自Cw-烷基、d—3-烷氧基、羥基、閨素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(d—》-氨基、單-或二烷基(d—2)-酰氨基、(Cw)-烷基磺?；⒍趸酋０被?、d-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基甲?；被酋；鸵阴；缓退鼈兊那八?，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中-Q是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z,且其中Z選自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羥基、面素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(d—2)-氨基、單-或二烷基(C,-》-酰氨基、(Cw)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基、三氟曱基磺酰基、氰基、氨基甲?；?、氨基磺?；鸵?T選自氫、Cw烷基和C3-6環(huán)烷基，其可以含有l(wèi)-3個選自N、0和S的雜原子；-Ru選自Cw烷基和Cw環(huán)烷基，其可以含有1-3個選自N、0和S的雜原子；和它們的前藥、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；d.)二氮嗪、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它們的前藥、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；e.)和它們的混合物。更優(yōu)選的是式(I)的4,5-二氫-lH-吡唑衍生物，它們的前藥、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；NIQ<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中4，5二氫吡唑環(huán)的4-位是S-構(gòu)型。在另一個具體實施方式中，抑制鉀K化3通道至少40%、優(yōu)選至少60%、更優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%和最優(yōu)選至少95%或以上的化合物是優(yōu)選的。抑制鉀K化3通道至少40%的化合物包括下述的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>抑制鉀K化3通道至少60%的化合物包括下述的:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>抑制鉀Kvu通道至少80%的化合物包括下述的:抑制鉀K化3通道至少90%的化合物包括下述的:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>抑制鉀Kvu通道至少95%的化合物包括下述的:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>所有上述的化合物都是有效的Lu通道抑制劑，或是不僅具有它們的鉀Lu通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或K(一通道開放性質(zhì)的化合物。與CBi拮抗劑的組合在另一個具體實施方式中，本發(fā)明涉及通過給需要的受試者施用與有效量的至少一種CB:拮抗劑相組合的有效量的至少一種鉀K化3通道抑制劑，治療肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相關(guān)病癥的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用與有效量的至少一種CBi拮抗劑相組合的有效量的至少一種鉀Kw.3通道抑制劑治療的肥胖性糖尿病I型和II型患者，會表現(xiàn)出顯著改善的血糖控制和胰島素管理。在另一個具體實施方式中，本發(fā)明涉及通過給需要的受試者施用與有效量的至少一種CBi拮抗劑相組合的有效量的至少一種具有鉀Lu通道抑制性質(zhì)和CB!拮抗性質(zhì)的雙效化合物，治療肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相關(guān)病癥的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用與有效量的至少一種CB,拮抗劑相組合的有效量的至少一種具有鉀Lu通道抑制性質(zhì)和CBi拮抗性質(zhì)的雙效化合物治療的肥胖性糖尿病I型和II型患者，會表現(xiàn)出顯著改善的血糖控制和胰島素管理。肥胖癥是NIDDM的主要原因，CBj吉抗劑(它會造成體重減輕，主要是通過減少食物攝入)與鉀Lu通道抑制劑(它會提高代謝速率(Xu等2003)以及直接提高胰島素敏感性)的組合，特別適用于預(yù)防和治療NI匪。本領(lǐng)域已知的任意CB1拮抗劑，可以用于本發(fā)明的目的。合適的CB1拮抗劑是，例如，用于治療食欲障礙和/或肥胖癥的那些，例如SR147778。綜述參見，J.H.M.Lange和C.G.Kruse，CurrentOpinioninDrugDiscovery&DevelopmentZ(力(2004)498-506。這樣的化合物的其它實例描述于文件US5，624，941;US6，344，474;US6,509,367;WO01/032663;W001/070700;WO03/007887;WO03/015700;WO03/026647;WO03/026648;WO03/027076;WO03/040107;WO03/051850;WO03/051851;WO03/063781;WO03/077847;WO03/078413;WO03/082190;WO03/082191;WO03/082256;WO03/082833;WO03/084930;WO03/084943;WO03/086288;WO03/087037;WO03/088968;WO04/012671;WO04/013120;WO04/026301;WO04/052864;WO04/060888;WO04/060870;WO04/058727和WO04/058255中，它們的內(nèi)容在本文中引作參考。與鉀Ky通道開放劑的組合在另一個具體實施方式中，本發(fā)明涉及通過給需要的受試者施用與有效量的至少一種鉀K("p)通道開放劑相組合的有效量的至少一種鉀KV1.3通道抑制劑，治療肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相關(guān)病癥的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用與有效量的至少一種鉀K一)通道開放劑相組合的有效量的至少一種鉀Kvu通道抑制劑治療的肥胖性和非肥胖性糖尿病I型患者，會表現(xiàn)出顯著改善的血糖控制和胰島素管理。本發(fā)明的另一個具體實施方式涉及通過給需要的受試者施用與有效量的至少一種鉀K(^通道開放劑相組合的有效量的至少一種具有鉀KVI3通道抑制性質(zhì)和CB,拮抗性質(zhì)的雙效化合物，治療肥胖性和非肥胖性I型和II型糖尿病和相關(guān)病癥的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用與有效量的至少一種鉀K(一通道開放劑相組合的有效量的至少一種具有鉀Kvu通道抑制性質(zhì)和CB,拮抗性質(zhì)的雙效化合物治療的肥胖性和非肥胖性糖尿病I型患者，會表現(xiàn)出顯著改善的血糖控制和胰島素管理。通過SUR1Kuw通道開放劑對胰島素分泌的減少(這可能需要至少在開始時與胰島素治療相聯(lián)合)，會保護胰島免于過度刺激，因為在早期NIDDM，P-細胞嘗試通過增加胰島素生產(chǎn)，克服胰島素抗性的發(fā)展。減少胰島細胞的代謝勞累，會改善P-細月包的功能。Guldstrand等，"Improvedp—cel1functionaftershortterratreatmentwithdiazoxideinobesepatientswithType2diabetes,""/""es脂".，28:448-456(2002)。SUR1Kutp)通道開放劑的長期治療，也會提高胰島素敏感性，可能是通過減少肝糖異生作用。Pocal等，"HypothalamicK(atp)channelscontrolhepaticglucoseproduction,"^"wre，434:1026-1031(2005)。SUR1K("p)通道開放劑和鉀Kvl.3通道抑制劑的聯(lián)合，因此對NIDDM的治療和預(yù)防是特別有益的。也可以有益于具有殘余胰島素分泌的IDDM患者。從許多文獻可以知道鉀Kutp)通道開放劑和它們在胰島素分泌的抑制和/或代謝病癥的治療中的潛在應(yīng)用，例如US6，492，130;WO02/00223;WO02/00665，或Carr等，"2's6"e51，52:2513-2518(2003)或Hansen等，Cw/re/^#e^2.c//7"C力e邁2'"r/，11:1595-1615(2004)。從許多文獻可以知道特定鉀K(atp)通道開放劑二氮嗪在代謝綜合征治療中的有益作用，例如US5，284，845或US6，197，765，或R.Alemzadeh等，Endocrinology133(力(1993)705-712或Alemzadeh等，/o"r加/o"http://i2/ca/^/ocr//2o/o《7a/K/￥e"6o/i^，83(6):1911-1915(1998)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意鉀K(一通道開放劑，可以用于本發(fā)明的目的，合適的鉀K("p)通道開放劑是具有Kir6.2/SUR1K(一通道、Kir6.2/SUR2BK一)通道和/或Kir6.1/SUR2BK一,通道的開放劑作用的優(yōu)選化合物。有效的化合物是與SUR1和/或SUR2B的大鼠和/或人同工型的磺酰脲(-SUR)和鉀通道開放劑位點(-KCO)結(jié)合的化合物的親和力實驗(例如下面提供的實驗?zāi)Ｐ?中，表現(xiàn)出小于50的IC5。值[ymol]的化合物。具有作為Kir6.2/SUR1K(^通道開放劑(特別是作為Kir6.2/SUR1K(atp)通道的選擇性開放劑)的作用的化合物是優(yōu)選的。如果在前述結(jié)合實驗中測得，它在Kir6.2/SUR1K一)通道的ICs。值，最多是相同化合物在Kir6.2/SUR2BK(一通道和/或Kir6.1/SUR2BK一通道的ICs。值的一半、更優(yōu)選僅1/4，則具有作為Kir6.2/SUR1K一)通道開放劑的作用的化合物被理解為是選擇性的。適合用作根據(jù)本發(fā)明的鉀K一)通道開放劑的特定化合物可以選自吡那地爾；克羅卡林；二氫嗪；BPDZ44;BPDZ49;BPDZ62;BPDZ73;BPDZ79;BPDZ83;BPDZ109;BPDZ154;BPDZ216(=匿55-9216);NN414(均參見例如Hansen等);NNC55-0118(參見例如T.M.Tagmose等，J.Med.Chera.12(2004)3202-3211);NNC55-0462(參見例如Hansen等)，MCC-134(參見例如M.J.Coghlan等，J.Med.Chem.^(2001)1627-1653);losimendan;SR47063和WAY135201。二氮溱；BPDZ44;BPDZ62;BPDZ73;BPDZ154;BPDZ216(=NNC55-9216);NN414;賦55-0118;賦55-0462和MCC-134是優(yōu)選的。藥理學(xué)實驗方法的描述1.實驗化合物對鉀Lu-介導(dǎo)的鉀電流的電生理檢查方法分子生物學(xué)將編碼人鉀Kvl.3的cDNA克隆進標準載體中。通過PCR導(dǎo)入C-末端表位-標記。對質(zhì)粒測序，隨后導(dǎo)入細胞，建立同源細胞系。使用針對表位-標記的抗體，借助于免疫熒光，分析蛋白的表達。電生理研究已經(jīng)證實，標記的鉀Lu通道的生物物理學(xué)性質(zhì)與未標記形式?jīng)]有差異。細胞培養(yǎng)在穩(wěn)定表達鉀Kvu通道的CHO細胞中進行實驗。在25ml燒瓶內(nèi)6ml添加了10°/。(v/v)熱滅活的胎牛血清、1%(v/v)P/S/G-溶液和適當選擇標記的MEMALPHA培養(yǎng)基中，在37。C和5。/。C02培養(yǎng)細胞。實驗步驟以電壓箝模式進行膜片箝實驗(Hamill等，1981)，記錄全細胞電流。從硼硅玻璃試管拉出膜片吸量管。通過EPC膜片箝放大器(HEKA-Electronics,Lambrecht,Germany)放大和數(shù)字化電流信號，儲存，并使用Pulse/Pulsefit軟件(HEKA，Lambrecht，Germany),在個人電腦上分析。在室溫進行實驗。鉀Kvl.3-介導(dǎo)的電流的刺激方法為了研究實驗化合物對鉀K化3通道的作用和可逆性，在-80mV的保持電位(HP)夾住CHO細胞。接連應(yīng)用下述刺激方案(圖1)，記錄謙發(fā)的電流+401^脈沖的持續(xù)時間是10001118，脈沖循環(huán)速率是1/10s(0.1Hz)，以研究化合物作用?；衔飳嵤┓桨笇嶒灮衔锏膶嵤┓桨溉鐖D2所述。需要前14次刺激來達到電流振幅的穩(wěn)態(tài)。計算非特異性電流減小，并用于數(shù)據(jù)分析中的校正步驟。第14次刺激后，通過特氟隆和硅酮輸液管(用箭頭指示)，使實驗化合物進入沐浴，并假定在另外6次刺激后達到細胞。使用10滴/l(T12s的確定滴落速率，驗證灌注。在刺激編號20和50之間(約5min.)和刺激編號51和80之間的清除時間(5min.)，分析實驗化合物的作用。用箭頭指示實驗化合物實施起點和清除起點。在圖2的方案中，顯示了每單個發(fā)作的刺激數(shù)目。數(shù)據(jù)編譯在脈沖軟件中，從數(shù)據(jù)樹選擇適當實驗?；胤旁撔蛄兄械娜用}沖，并顯示在示波屏上。通過將光標置于示波屏上，測量達到-90mV的前脈沖期間的漏電流振幅和達到+40mV的實驗脈沖的峰電流振幅(圖3)。在脈沖軟件中，自動記錄這些值，并保存在記事本中。將該記事本的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel，用于進一步分圖3:鉀KV1.3-介導(dǎo)的鉀電流。代表性原始電流跡線的實例。右邊的2個光標指示著實驗脈沖的范圍，其中評估了峰電流振幅(205-230ms的實驗脈沖至+40mV)。左邊的2個光標指示著評估平均漏電流的區(qū)域(100-140ms的實驗脈沖至-90mV)。鉀Kvl3-介導(dǎo)的電流的數(shù)據(jù)分析在有些實驗中，鉀Kv.「介導(dǎo)的電流的振幅隨時間逐漸降低，甚至在對照條件下(稱作"減少")。為了準確定量阻斷的范圍，通過雙指數(shù)擬合方程，計算在實驗的起始階段(前20次刺激)期間的電流振幅的時間進程(1)Y=a'exp(-cx)+b*exp(-dx)通過Excel或SigmaPlot中的擬合程序，計算a、b、c和d外推擬合至化合物實施的整個時間和清除期。曲線擬合(曲線值)給出了對照條件下的振幅值。為了評價化合物作用，使用了對照條件下的曲線值(I曲線50)和實驗項目應(yīng)用期間的電流振幅(I藥物50)。根據(jù)下述方程，計算電流減少(2)相對剩余電流-(I藥物50/1曲線50)根據(jù)下述方程，計算電流恢復(fù)(3)相對電流恢復(fù)-(I清除80/1曲線80)數(shù)據(jù)代表平均值±S.D.(標準差)。通過各個數(shù)據(jù)點的非線性最小二乘法擬合方程，計算濃度/響應(yīng)關(guān)系(4)1/Imax-l/(l+(C/固)nH)通過SigmaPlot軟件的擬合程序，計算希爾系數(shù)(nH)和半數(shù)最大抑制濃度(IC50)。結(jié)果對鉀K化廠介導(dǎo)的電流的作用。已經(jīng)研究了下述化學(xué)化合物(在下文中稱作實施例化合物1)在有實施例化合物1存在下，向外電流振幅以濃度依賴性的方式減少，證實了實施例化合物1對K化廠介導(dǎo)的鉀電流的作用。對于10ijM和30|jM的濃度，在有克服實施例化合物1的低溶解度的0.1%牛血清白蛋白(BSA)存在下，測量了實施例化合物1的相同作用。在圖4B中，描述了應(yīng)用10jiMB實施例化合物1后時間進程的典型實例，顯示了起始振幅的顯著電流減少。圖5顯示了實施例化合物1阻斷鉀K化3通道的濃度-響應(yīng)關(guān)系。方程(4)擬合數(shù)據(jù)點。在有0.1%BSA存在下，表觀IC50是10.3±3.7|jM，pH是O.72±0.22。對于高于lOyM的濃度的外推曲線擬合，顯示為虛線由于有限的溶解度，不能確定是否達到>50-60%的阻斷，因此IC50值應(yīng)當視作估計值。表l的標識在有或沒有O.1%BSA存在下，在有和沒有l(wèi)、3、10和30jjM存在下，實施例化合物1對鉀Lu的作用。在第一列中，列出了對應(yīng)的實驗。2-5列中的電流振幅代表在+40mV測得的減少和漏電流才交正的穩(wěn)態(tài)振幅。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表1:在有和沒有實施例化合物l存在下，鉀Kvu-介導(dǎo)的電流振幅a根據(jù)I藥物50/1曲線50計算的相對剩余電流振幅b相對剩余電流振幅反映了清除階段后實驗項目作用的可逆性。它根據(jù)I清除80/1曲線80計算。2.實驗化合物對K化3-介導(dǎo)的鉀電流的電生理學(xué)檢查在另一組實驗中，已經(jīng)測量了鉀Lu通道的抑制。為了本文的目的，在本文中定義，有效的鉀K化3通道抑制劑應(yīng)當抑制鉀K《3通道至少40%、優(yōu)選至少60%、更優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%和最優(yōu)選至少95%或以上。在添加了10jal/ml[100x]谷氨酰胺、500ng/mlG418、和1%HT添加劑(50x，次黃噪呤和胸苷)的CHO細胞Ex-cell302無血清培養(yǎng)基中，培養(yǎng)用人鉀Kvl3cDNA(在pcDNA3.1中)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞。在水飽和的5%C02培養(yǎng)箱中，在37'C于80rpm旋轉(zhuǎn)的350ml旋轉(zhuǎn)器(Techne)中培養(yǎng)細胞。在制備的當天，將細胞等分試樣在新鮮培養(yǎng)基中5倍稀釋，用玻璃計數(shù)室型Malassez計數(shù)。然后，以6xl06c/ml制備6個10ml試管。然后將試管置于4C備用。外部沐浴溶液含有(按mM計):150NaCl、IOKCI、1MgCl2、3CaCl2和10HEPES。用NaOH調(diào)節(jié)pH至7.4。用一吸量管組合物溶液填充膜片吸量管(按mM計)100K-葡糖酸鹽、20KC1、lMgCl2、1CaCl2、IOHEPES、11EGTA、5ATP-Na2和2谷胱甘肽。用KOH調(diào)節(jié)pH至7.2。使用新鮮的100ml沐浴溶液，制備0.05%BSA重新懸浮溶液(O.05gBSA/100ml浴箱)。將化合物溶于DMSO(100%)，以1|iM和10|nM的濃度，在外部浴箱中補足。所有實驗都在室溫進行。在室溫，在1000rpm離心2試管的細胞懸浮液4分鐘。小心地吸出10ml上清液，并從每個試管拋棄，小心地避免吸出位于試管底部的細胞沉淀。通過輕柔地手工攪拌試管，破碎每個試管的細胞沉淀。將600yl重新懸浮溶液加入細胞沉淀，隨后進行輕柔研磨步驟，以重新懸浮細胞。重新懸浮后，從每個試管取出600Ml溶液，這樣共得到1.2ml細胞懸浮液，置于設(shè)定在4'C或露點的控溫細胞容器中。通過自動細胞懸浮系統(tǒng)，每隔30秒輕柔研磨，在細胞容器中將細胞維持在懸浮液中。^使用Dagen毛細管切割器，將Harvard硼硅酸鹽毛細管玻璃(GC1507F-10,1.5mmIDx1.17mm0D，以100mm長度供應(yīng))切成24mm長。在特別改裝的DMZ吸量管拉伸器(ZeitzInstruments)上，使用2階段拉伸，拉出短(13咖)膜片吸量管。膜片吸量管通常具有2.3-3.5的阻力。隨著批量拉伸膜片吸量管，使用Tenma計量器測量每lO個吸量管的吸量管頂端阻力，以便維持頂端阻力的一致性。在填充之前，將拉伸的吸量管保藏在培養(yǎng)亞中。使用內(nèi)部吸量管溶液，將每個吸量管完全反填充(從頂端到末端)，將吸量管頂端浸泡在Sigmacote(Sigma)中。然后，使用定制的、氣動插入裝備，將吸量管精確地插入(頂端先入)吸量管支架，膜片吸量管的4fe頭位于吸量管支架的底部突出中。使用AP2進行全細胞膜片箝記錄(WCRs)，所述AP2整合了在脈沖軟件(v8.54或v8.76，HEKA，Germany)控制下的EPC9或EPC10放大器(HEKA，Germany),膜片板接觸夾具，用于細胞遞送的Gilson自動采樣器(細胞采樣器)，用于藥物制備的Gilson自動采樣器(自動采樣器)，藥物應(yīng)用系統(tǒng)(DAS)，用于形成達到全細胞記錄模式的高阻力GQ密封的反饋控制抽吸裝置，細胞重懸浮系統(tǒng)，控溫細胞容器，用于應(yīng)用抽吸和排出浴箱的膜片板孔的真空線和聯(lián)合泵。在AP2軟件的控制下，開始自動化的膜片夾緊。Gilson采樣針進入細胞容器，取出15jjl細胞懸浮液。然后，采樣針首先進入膜片板中的膜片吸量管。采樣針向膜片吸量管緩慢下降，直到檢測到液體界面。通過頂端的阻力超過50MQ,檢測到細胞在吸量管頂端的存在。一旦檢測到細胞，實施抽吸至吸量管從而達到GQ密封。一旦達到GQ密封，并穩(wěn)定60s(在0mmHg抽吸)，將抽吸再次應(yīng)用于ramp，以實現(xiàn)膜破裂和WCR構(gòu)型的獲得。在實施抽吸ramp的過程中，在10mV階躍中過度極化膜保持電壓(V,)，直到達到實驗保持電壓(V,)。灌注和藥物應(yīng)用之前的鑒定階段，會確保觀察到的鉀Kvl.3電流滿足用戶確定的實驗標準。僅僅使用那些IK>400pA的細胞。以1.8-2ml/分鐘的流速，用外部溶液連續(xù)灌注細胞。灌注室具有100|Lil的工作容積，允許藥物溶液的快速交換。一旦滿足鑒定標準，通過DAS系統(tǒng)，將實驗化合物實施于細胞。在自動采樣器上，在96孔平板中裝納原液濃度的化合物。通過自動采樣器抽吸80pl化合物，通過自動采樣器，用浴箱稀釋至需要的濃度。根據(jù)應(yīng)用于細胞所需的終濃度，通過Autopatch.exe自動確定需要的每種化合物的稀釋程度。每種化合物實施5分鐘，此后通過浴箱清除化合物。通過Autopatch.exe監(jiān)視鉀K化3響應(yīng)的恢復(fù)或不恢復(fù)，以便只有當鉀K『電流在給定時間段內(nèi)恢復(fù)至前藥物應(yīng)用振幅時，應(yīng)用第二種化合物。如果在該時間段內(nèi)恢復(fù)得不夠，Autopatch.exe會終止實驗，并轉(zhuǎn)移到下一個記錄位置。通過Autopatch軟件，在線分析應(yīng)用化合物期間的鉀hKvu電流。如下進行電生理學(xué)電壓階躍方法和數(shù)據(jù)分析。在5kHz采集數(shù)據(jù)，并用2.5kHz的-3dB帶寬過濾。細胞維持在-80mV電壓。通過每隔10s在+30mV持續(xù)500ms的電壓階躍，誘發(fā)電流。通過AP2測量在整個電壓階躍期間的總電荷，并用APGraph.exe軟件繪圖。在鉀Kw.3實驗過程中，將電荷測量為，在沒有(Q對照)和有(Q藥物)藥物存在下，相對于在500ms的1-99%(5-4"ms)階躍至+30mV的時間的電流整體。對照卸Lu電荷測量作為即將加入藥物之前的2個步驟的平均值。如方程l)所示，計算百分比電荷抑制。%電荷抑制-(l-Q藥物/Q對照)x100(1)方程1-百分比電荷抑制，其中Q對照和Q藥物分別是在藥物平衡之前和之后測量的電荷。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>本發(fā)明的鉀Kvl.3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Kvl.3通道抑制性質(zhì)還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和/或鉀Kutp)通道開放性質(zhì)的化合物，無論是單獨的還是與有效量的至少一種CB,拮抗劑和/或有效量的至少一種鉀K("p)通道開放劑相組合的，都可以在常規(guī)藥物制劑中施用。使用的劑量可以個別地變化，且自然地根據(jù)要治療的病癥類型和使用的物質(zhì)而變化。但是，一般而言，活性物質(zhì)含量為約0.2至約500mg，例如，約0.2、約0.4、約O.6、約O.8、約l、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475,或約500mg、更具體地約1至約200rag、例如，約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、約50、約51、約52、約53、約54、約55、約56、約57、約58、約59、約60、約61、約62、約63、約64、約65、約66、約67、約68、約69、約70、約71、約72、約73、約74、約75、約76、約77、約78、約79、約80、約81、約82、約83、約84、約85、約86、約87、約88、約89、約90、約91、約92、約93、約94、約95、約96、約97、約98、約99、約100、約101、約102、約103、約104、約105、約106、約107、約108、約109、約110、約111、約112、約113、約114、約115、約116、約117、約118、約119、約120、約121、約122、約123、約124、約125、約126、約127、約128、約129、約130、約131、約132、約133、約134、約135、約136、約137、約138、約139、約140、約141、約142、約143、約144、約145、約146、約147、約148、約149、約150、約151、約152、約153、約154、約155、約156、約157、約158、約159、約160、約161、約162、約163、約164、約165、約166、約167、約168、約169、約170、約171、約172、約173、約174、約175、約176、約177、約178、約179、約180、約181、約182、約183、約184、約185、約186、約187、約188、約189、約190、約191、約192、約193、約194、約195、約196、約197、約198、約199，或約200mg活性物質(zhì)/單個劑量的藥物形式，適合施用給人類和更大的哺乳動物。本發(fā)明的鉀K化3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Kw.3通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(atp)通道開放性質(zhì)的化合物，無論是單獨的還是與有效量的至少一種CB^吉抗劑和/或有效量的至少一種鉀K(atp)通道開放劑相組合的，都可以為本文所述的目的，與常規(guī)藥物輔料和/或載體一起，包含在固體或液體藥物制劑中。固體制劑的實例是，可以口服給藥的制劑，例如片劑、包衣片劑、膠囊、散劑或顆?；蛘咚▌＿@些制劑可以含有常規(guī)的藥用無機和/或有機載體，例如滑石粉、乳糖或淀粉，以及常規(guī)的藥用輔料，例如潤滑劑或片劑崩解劑。液體制劑，例如本發(fā)明的鉀K化3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K("p)通道開放性質(zhì)的化合物(無論是單獨的還是與有效量的至少一種CB,拮抗劑和/或有效量的至少一種鉀K(一通道開放劑相組合的)的懸浮液或乳劑，含有常用的稀釋劑(例如水、油)和/或懸浮劑(例如聚乙二醇)等。可以另外加入其它輔料，例如防腐劑、味道掩蓋劑等。本發(fā)明的鉀Kvl.3通道抑制劑和/或不僅具有它們的鉀Kvl.3通道抑制性質(zhì)還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K屮通道開放性質(zhì)的化合物(無論是單獨的還是與有效量的至少一種CB,拮抗劑和/或有效量的至少一種鉀K(一通道開放劑相組合的)，可以與藥用輔料和/或載體混合和配制。為了生產(chǎn)固體藥劑形式，本文所述的鉀K^.3通道抑制劑和/或不僅具有它們的鉀K化3通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(一通道開放性質(zhì)的化合物(無論是單獨的還是與有效量的至少一種CB,拮抗劑和/或有效量的至少一種鉀K(一通道開放劑相組合的)，可以例如以常規(guī)方式與輔料和/或載體相混合，并可以濕式或干式造粒。顆粒或散劑可以直接裝入膠囊，或可以以常規(guī)方式壓制成片劑芯。如果需要，可以以已知的方式，將它們包衣。在本文中引用的所有參考文獻，包括出版物、專利申請和專利，都在本文中引作參考，其程度與單獨地和特別地指出每篇文獻在本文中整體引作參考相同。術(shù)語"一個"和"一種"和"該"以及類似表述的使用，在本說明書上下文中(特別在下面權(quán)利要求的上下文中)應(yīng)當理解為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文中另有說明，或上下文清楚地抵觸?？梢砸匀我夂线m的次序?qū)崿F(xiàn)本文所述的所有方法，除非本文中另有說明，或上下文清楚地抵觸。本文提供的任意和所有實施例或示例性語言(例如，優(yōu)選的，優(yōu)選地)的應(yīng)用，僅僅意在進一步解釋公開的內(nèi)容，不構(gòu)成對權(quán)利要求范圍的限制。說明書中的語言不應(yīng)當理解為指示任何未聲明的元素是實現(xiàn)本發(fā)明所必需的。在本文中描述了要求保護的發(fā)明的替代具體實施方式，包括發(fā)明人已知的實現(xiàn)要求保護的發(fā)明的最佳方式。其中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀前述公開內(nèi)容后，會明白公開的具體實施方式的變體。發(fā)明人預(yù)見到，熟練的技術(shù)人員會根據(jù)需要釆用這樣的變體，本發(fā)明的發(fā)明人會不同于本文具體描述地實現(xiàn)。因此，本發(fā)明包括適用法律允許的、所附權(quán)利要求書闡明的主題的所有修改和等同方案。此外，本發(fā)明包括上述元素在其所有可能的變體中的任意組合，除非本文中另有說明，或上下文清楚地抵觸。單個數(shù)值的使用，象在該值前面加有詞語"約"或"大約"一樣，作為近似值描述，除非上下文另有清楚說明。類似地，在本申請中指出的不同范圍的數(shù)值，除非另有特別說明，象在所述范圍內(nèi)的最小值和最大值前面都加有詞語"約"或"大約"一樣，作為近似值描述。以此方式，超過和低于所述范圍的變體，可以用于達到基本上與該范圍內(nèi)的值相同的結(jié)果。如本文所述，當提及數(shù)值時，術(shù)語"約"和"大約"應(yīng)當具有要求保護的主題最密切相關(guān)領(lǐng)域或主題范圍或元素相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的它們的平常和普通含義。從嚴格數(shù)字邊界拓寬的量，取決于許多因素。例如，可以考慮的一些因素包括，元素的關(guān)鍵程度和/或特定量的變化對要求保護的主題的表現(xiàn)的影響，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它考慮。如本文所述，為不同數(shù)值使用的不同有效數(shù)字量，無意限制如何使用詞語"約"或"大約"來拓寬特定數(shù)值。因而，作為一般規(guī)則，"約"或"大約，，會拓寬數(shù)值。另外，范圍的公開，意指連續(xù)范圍，包括在最小值和最大值之間的每個值以及通過使用術(shù)語"約"或"大約"產(chǎn)生的范圍的拓寬。因而，本文對值范圍的闡述，僅僅意在用作單個指示落入該范圍內(nèi)的每個單獨值的速記方法，除非本文另有說明，且每個單獨值如同在本文中單個闡述一樣《1入說明書中。權(quán)利要求1.通過給需要的受試者施用有效量的至少一種鉀Kv1.3通道抑制劑治療、預(yù)防或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哮喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎的方法。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述鉀Lu通道抑制劑不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(atp)通道開放性質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K("p,通道開放性質(zhì)，這樣的CBX調(diào)控性質(zhì)選自CB,拮抗性質(zhì)、CB「激動性質(zhì)和/或CBr激動性質(zhì)。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項的方法，其中治療、預(yù)防或抑制肥胖性I型糖尿病、肥胖性II型糖尿病、非肥胖性I型糖尿病、非肥胖性II型糖尿病和/或相關(guān)病癥。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述相關(guān)病癥選自葡萄糖代謝、胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項的方法，其中所述鉀K化3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀K化3通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K,"p,通道開放性質(zhì)的化合物，選自a.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中-R和R,獨立地選自萘基、苯基、噻吩基和吡啶基，其中苯基、參吩基和吡咬基可以被1、2或3個取代基Y取代；-&選自氫、羥基、Ch-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-R3選自Cw分支的或不分支的烷基、Cw。環(huán)烷基、C^鏈烯基、Cw。二環(huán)烷基、Cw。三環(huán)烷基、C^環(huán)烯基、NMn、萘基、千基、苯基、噻吩基和吡咬基，其中芐基、苯基、噻吩基和吡咬基可以被l、2或3個取代基Y取代；Aa選自式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>-Bb選自磺?；汪驶?；-每個Y獨立地選自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羥基、閨素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(Cw)-氨基、單-或二烷基(Cw)-酰氨基、(d—3)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氨基、d-3-烷氧基羰基、羧基、三氟曱基磺?；?、氰基、氨基甲?；?、氨基磺?；鸵阴；?；—1(4選自氫、CH分支的或不分支的烷基和Cw環(huán)烷基；或H選自乙酰氨基、二甲氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡啶基，條件是，Rs是氫，其中這樣的8分支的或不分支的烷基和/或C^環(huán)烷基烷基可以被羥基取代；-l選自氫、d-s分支的或不分支的烷基、C3—8環(huán)烷基、C分支的或不分支的雜烷基、C^非芳族雜環(huán)烷基、C非芳族雜環(huán)烷基-烷基、氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、CH烷氧基、CH鏈烯基、Cw環(huán)烯基、C6-9環(huán)烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、千基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基和苯乙基；或R5是NRsR9，條件是，Il是H或甲基；或114和115與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-IO個環(huán)原子的飽和的或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中這樣的Ch分支的或不分支的坑基和/或Cw環(huán)烷基可以被羥基和/或氟取代，其中這樣的C2—,。分支的或不分支的雜烷基、Cw非芳族雜環(huán)烷基和/或Cw。非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的Cw。分支的或不分支的雜烷基、"8非芳族雜環(huán)烷基和/或C非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有S0f基團，其中這樣的Cw。分支的或不分支的雜烷基、d非芳族雜環(huán)烷基和/或Cw。非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以被下述基團取代酮、三氟甲基、d—3烷基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、d—8烷氧基、C3—8鏈烯基、C5-s環(huán)烯基、C6—9環(huán)烯基烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、d—8烷氧基、CH鏈烯基、C5—8環(huán)烯基、(V,環(huán)烯基烷基可以含有酮或-SO廣基團，其中這樣的d-8烷氧基、C3—8鏈烯基和C5-8環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中這樣的苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被1、2或3個取代基Y取代，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有酮或-SO廣基團，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以被下述基團取代CH烷基、羥基烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌《基或六氫-1H-吖庚因基；-l選自氫和Cw不分支的烷基；_R7是Cw不分支的烷基；-Rs和R9相同或不同，選自Cw烷基和C2H三氟烷基；或Rs是甲基，條件是，R9是Cw烷基；或Rs和R9與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以含有選自N、O和S的額外雜原子，或可以含有選自下述的基團酮或-SO廣基團，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以被d-4烷基取代；-IU和Ru獨立地選自氬、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的CH鏈烯基、C^環(huán)烷基、Cw環(huán)烯基、萘基和笨基；或R,。和Rn與它們結(jié)合的氮原子一起，形成單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基，其中這樣的分支的或不分支的d-s烷基和/或分支的或不分支的d-8鏈烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的分支的或不分支的d-s烷基和/或分支的或不分支的d—8鏈烯基可以含有選自下述的基團酮和-SO廣基團，且其中這樣的酮和-S02-基團可以被下述基團取代羥基或氨基，其中這樣的"8環(huán)烷基和/或C3-s環(huán)烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的C^環(huán)烷基和/或CH環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、Cw烷基、-SO廠、酮、氨基、Cw單烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中這樣的苯基可以被l、2或3個取代基Y取代，條件是，Rn選自氫，分支的或不分支的Cw烷基，其中這樣的分支的或不分支的C卜5烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，或其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以被下述基團取代羥基、酮或氨基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自下述的基團酮和S02，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以被下述基團取代羥基、Ch坑基、S02-、酮、氨基、d—3單烷基氨基、Cw二烷基氨基、吡咯烷基，或旅咬基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有增環(huán)的苯基，該增環(huán)的苯基可以被1或2個取代基Y取代；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b.)o其中—1112和1113獨立地選自氫、Cw烷基和Cw環(huán)烷基，其可以含有l(wèi)-3個選自N、O和S的雜原子；-R"是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z，且其中Z選自d—3-烷基、Cw-烷氧基、羥基、囟素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(d—2)-氨基、單-或二烷基(d—2)-酰氨基、(d—3)-烷基磺酰基、二曱基磺酰氨基、d—3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基曱?；?、氨基磺?；鸵阴；?；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>-Q是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z，且其中Z選自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟曱硫基、三氟曱氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(Cw)-氨基、單-或二烷基(Ch)-酰氨基、(Cw)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺?；鸵阴；?；-T選自氫、Cw烷基和C3—6環(huán)烷基，其可以含有1-3個選自N、0和S的雜原子；-l選自Ch坑基和C3—6環(huán)烷基，其可以含有1-3個選自N、0和S的雜原子；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；d.)二氮嗪、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；e.)和它們的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R2是氫，且其中4，5二氫吡唑環(huán)的4-位是S-構(gòu)型。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項的方法，其中所述鉀K化3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(atp)通道開放性質(zhì)的化合物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和它們的混合物。9.有效量的至少一種鉀K化3通道抑制劑在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用于預(yù)防、治療、延遲發(fā)展、延遲發(fā)作和/或抑制肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哮喘、葡萄糖代謝(特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性)、神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛(包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛)和陽萎。10.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述鉀KvL3通道抑制劑不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)，還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(atp)通道開放性質(zhì)。11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述化合物不僅具有它的鉀Kvu通道抑制性質(zhì)，也具有CBx調(diào)控和/或鉀K一通道開放性質(zhì)，這樣的CBX調(diào)控性質(zhì)選自CB:拮抗性質(zhì)、CBr激動性質(zhì)和/或CBr激動性質(zhì)。12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項的應(yīng)用，其中治療、預(yù)防或抑制肥胖性I型糖尿病、肥胖性II型糖尿病、非肥胖性I型糖尿病、非肥胖性II型糖尿病和/或相關(guān)病癥。13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述相關(guān)病癥選自葡萄糖代謝、胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性。14.根據(jù)權(quán)利要求9-13中任一項的應(yīng)用，其中所述鉀Lu通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀K化3通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀Kutp)通道開放性質(zhì)的化合物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中-R和R,獨立地選自萘基、苯基、噻吩基和吡啶基，其中苯基、噻吩基和吡啶基可以被1、2或3個取代基Y取代；-R2選自氫、羥基、Cw-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-R3選自C卜s分支的或不分支的烷基、Cw。環(huán)烷基、d鏈烯基、Cw。二環(huán)烷基、Cw。三環(huán)烷基、C^環(huán)烯基、NR!。Ru、萘基、節(jié)基、苯基、瘞吩基和吡啶基，其中爺基、苯基、噻吩基和吡啶基可以被l、2或3個取代基Y取代；-Aa選自:式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>-Bb選自磺?；汪驶?；-每個Y獨立地選自C,-3-烷基、Cw-烷氧基、羥基、閨素、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(Cw)-氨基、單-或二烷基(d-2)-酰氨基、(d—3)-烷基磺?；?、二曱基磺酰氨基、C卜3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基曱酰基、氨基磺?；鸵阴；?；-R,選自氫、Cw分支的或不分支的烷基和C3-s環(huán)垸基；或IU選自乙酰氨基、二曱氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡咬基，條件是，R5是氫，其中這樣的Ch分支的或不分支的坑基和/或Cw環(huán)烷基烷基可以被羥基取代；-l選自氫、Cw分支的或不分支的烷基、C3—8環(huán)烷基、Cw。分支的或不分支的雜烷基、C3—8非芳族雜環(huán)烷基、CH。非芳族雜環(huán)烷基-烷基、氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、Cw烷氧基、C^鏈烯基、Cw環(huán)烯基、C6_9環(huán)烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基曱基和苯乙基；或R5是NRsR"條件是，H是H或甲基；或114和115與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和的或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中這樣的C!-s分支的或不分支的烷基和/或CH環(huán)烷基可以被羥基和/或氟取代，其中這樣的Cw。分支的或不分支的雜烷基、C^非芳族雜環(huán)烷基和/或C"!。非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的Cw。分支的或不分支的雜烷基、C3—8非芳族雜環(huán)烷基和/或C4—^非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有S0f基團，其中這樣的Cw。分支的或不分支的雜烷基、c3—8非芳族雜環(huán)烷基和/或Cw非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以被下述基團取代酮、三氟曱基、Ch烷基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、Cw烷氧基、Cw鏈烯基、(:5-8環(huán)烯基、C"9環(huán)烯基烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、芐氧基、Cw烷氧基、Cw鏈烯基、Cw環(huán)烯基、CH環(huán)烯基烷基可以含有酮或-SOr"基團，其中這樣的Ch烷氧基、C3—8鏈烯基和C5—8環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中這樣的苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被l、2或3個取代基Y取代，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有酮或-SO廠基團，其中這樣的具有4-1Q個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以被下述基團取代dn烷基、羥基烷基、苯基、噻吩基、吡淀基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌"^基或六氫-lH-吖庚因基；-Re選自氫和d—3不分支的烷基；-R7是Cw不分支的烷基；-Rs和R9相同或不同，選自Cw烷基和Cw三氟烷基；或Rs是甲基，條件是，R,是Cw烷基；或Rs和Rs與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以含有選自N、O和S的額外雜原子，或可以含有選自下述的基團酮或-S02-基團，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以被Ch烷基取代-IU和Rn獨立地選自氫、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的Cw鏈烯基、Cw環(huán)烷基、C3—s環(huán)烯基、萘基和苯基；或Rw和Ru與它們結(jié)合的氮原子一起，形成單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基，其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的Ch鏈烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的d-8鏈烯基可以含有選自下述的基團酮和-S0廣基團，且其中這樣的酮和-S02-基團可以被下述基團取代羥基或氨基，其中這樣的(:3-8環(huán)烷基和/或Cw環(huán)烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的Cw環(huán)烷基和/或C3—8環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、Cw烷基、-S02-、酮、氨基、Cw單烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中這樣的苯基可以被l、2或3個取代基Y取代，條件是，Rn選自氬，分支的或不分支的(V5烷基，其中這樣的分支的或不分支的Ch坑基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，或其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中這樣的分支的或不分支的d—5烷基可以被下述基團取代羥基、酮或氨基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自下述的基團酮和so2，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以被下述基團取代羥基、d—3烷基、S02-..酮、氨基、Cw單烷基氨基、Cw二烷基氨基、吡咯烷基，或哌咬基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有增環(huán)的苯基，該增環(huán)的苯基可以被1或2個取代基Y取代；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；b.)〇其中-Ru和Rn獨立地選自氫、Cw烷基和C3—6環(huán)烷基，其可以含有1-3個選自N、O和S的雜原子；-R"是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z，且其中Z選自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羥基、卣素、三氟曱基、三氟甲硫基、三氟曱氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(Cw)-氨基、單-或二烷基(Cw)-酰氨基、(d—3)-烷基磺?；?、二曱基磺酰氨基、d—3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌?、氨基曱?；被酋；鸵阴；?；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中-Q是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z，且其中Z選自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(Cw)-氨基、單-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、Cw-烷氧基羰基、羧基、三氟曱基磺酰基、氰基、氨基曱?；?、氨基磺?；鸵阴；?；-T選自氫、Cw烷基和C3-6環(huán)烷基，其可以含有1-3個選自N、0和S的雜原子；-R"選自Cw烷基和Cw環(huán)烷基，其可以含有1-3個選自N、0和S的雜原子；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；d.)二氮溱、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；e.)和它們的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中R2是氫，且其中4，5二氫吡唑環(huán)的4-位是S-構(gòu)型。16.根據(jù)權(quán)利要求9-15中任一項的應(yīng)用，其中所述鉀K化3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀K化3通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(一通道開放性質(zhì)的化合物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>和它們的混合物。17.藥物組合物，其含有選自下述的鉀KvL3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K一通道開放性質(zhì)的化合物a.)Bb其中-R和Id獨立地選自萘基、苯基、瘞吩基和他1^,其中苯基、噻吩基和吡咬基可以被1、2或3個取代基Y取代；-R2選自氫、羥基、Cw-烷氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；-R3選自C卜s分支的或不分支的烷基、Cw。環(huán)烷基、Cw鏈烯基、Cw。二環(huán)烷基、Cw。三環(huán)烷基、C^環(huán)烯基、Nld。Ru、萘基、芐基、苯基、噻吩基和吡啶基，其中節(jié)基、苯基、噻吩基和吡啶基可以被l、2或3個取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>-Bb選自磺?；汪驶?；-每個Y獨立地選自d—3-烷基、Ch-烷氧基、羥基、卣素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(Cw)-氨基、單-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氨基、d—3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基曱酰基、氨基磺?；鸵阴；?；-H選自氫、d—s分支的或不分支的烷基和(V8環(huán)烷基；或艮選自乙酰氨基、二甲氨基、2，2，2-三氟乙基、苯基和吡啶基，條件是，Rs是氫，其中這樣的Cw分支的或不分支的烷基和/或C3—8環(huán)烷基烷基可以被羥基取代；-Rs選自氫、Cw分支的或不分支的烷基、C3-8環(huán)烷基、Ch。分支的或不分支的雜烷基、Cw非芳族雜環(huán)烷基、Cw。非芳族雜環(huán)烷基-烷基、氨基、羥基、苯氧基、爺氧基、Cw烷氧基、C3—8鏈烯基、Cw環(huán)烯基、C6—9環(huán)烯基烷基、咪唑基烷基、苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基和苯乙基；或R5是NRsR9，條件是，R4是H或甲基；或114和115與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-10個環(huán)原子的飽和的或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中這樣的Cw分支的或不分支的烷基和/或Cw環(huán)烷基可以被羥基和/或氟取代，.其中這樣的Cw。分支的或不分支的雜烷基、Cw非芳族雜環(huán)烷基和/或Cw非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的C2—,。分支的或不分支的雜烷基、CH非芳族雜環(huán)烷基和/或c4—^非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以含有so2-基團，其中這樣的CV,。分支的或不分支的雜烷基、C3-8非芳族雜環(huán)烷基和/或C4—,。非芳族雜環(huán)烷基-烷基可以被下述基團取代S同、三氟曱基、Ch烷基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或氟，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、千氧基、CH烷氧基、C^鏈烯基、Css環(huán)烯基、CH環(huán)烯基烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的氨基、羥基、苯氧基、節(jié)氧基、Cw烷氧基、Cw鏈烯基、Cs-8環(huán)烯基、Cw環(huán)烯基烷基可以含有酮或-SO廣基團，其中這樣的Ch烷氧基、C3—8鏈烯基和C5—8環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、三氟曱基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子，其中這樣的苯基、千基、吡咬基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基可以被l、2或3個取代基Y取代，其中這樣的具有4-1Q個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的具有4-1G個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以含有酮或-SO廣基團，其中這樣的具有4-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分可以被下述基團取代Ch坑基、羥基烷基、苯基、噻吩基、吡咬基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單垸基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌咬基或六氫-lH-吖庚因基；—1(6選自氫和Cw不分支的烷基；-R7是Cw不分支的烷基；-118和119相同或不同，選自Cw烷基和C2H三氟烷基；或Rs是甲基，條件是，R9是Cw烷基；或Rs和IU與它們結(jié)合的氮原子一起，形成具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以含有選自N、O和S的額外雜原子，或可以含有選自下述的基團酮或-SO廠基團，其中這樣的具有4-8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分可以被Ch烷基取代；-R,。和Rn獨立地選自氫、分支的或不分支的Cw烷基，分支的或不分支的d—8鏈烯基、CH環(huán)烷基、Ch壞辨基、萘基和苯基；或R,。和Ru與它們結(jié)合的氮原子一起，形成單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基，其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的Cw鏈烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基和/或分支的或不分支的Ch鏈烯基可以含有選自下述的基團酮和-SO廣基團，且其中這樣的酮和-SO廠基團可以被下述基團取代羥基或氨基，其中這樣的C3—8環(huán)烷基和/或C3-s環(huán)烯基可以含有一個或多個選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的C^環(huán)烷基和/或Cw環(huán)烯基可以被下述基團取代羥基、d-3烷基、-SO廠、酮、氨基、d—3單烷基氨基和/或Cw二烷基氨基，其中這樣的苯基可以被l、2或3個取代基Y取代，條件是，Rn選自氫，分支的或不分支的Cw烷基，其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以含有一個或多個選自0、N和S的雜原子，或其中這樣的分支的或不分支的Cw烷基可以含有S02-，且其中這樣的分支的或不分支的d-s烷基可以被下述基團取代羥基、酮或氨基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自0、N和S的環(huán)雜原子，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有選自下述的基團酮和S02，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以被下述基團取代羥基、d—3烷基、S0廣、酮、氨基、d—3單烷基氨基、C,-3二烷基氨基、吡咯烷基，或哌咬基，其中這樣的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可以含有增環(huán)的苯基，該增環(huán)的苯基可以被1或2個取代基Y取代；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中-Rn和U蟲立地選自氫、Cw烷基和C"環(huán)烷基，其可以含有l(wèi)-3個選自N、O和S的雜原子；-R"是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z，且其中Z選自Cw-烷基、Cw-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟曱硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(d—2)-氨基、單-或二烷基(Cw)-酰氨基、(Cw)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氛基、C卜3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲?；被酋；鸵阴谢缓退鼈兊那八?，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；c.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中-Q是苯基，其可以被下述基團取代1、2或3個相同或不同的取代基Z，且其中Z選自Cw-烷基、d—3-烷氧基、羥基、囟素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(Cw)-氨基、單-或二烷基(d-》-酰氨基、(d—3)-烷基磺?；?、二甲基磺酰氨基、d—f烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基曱酰基、氨基磺?；鸵阴；?；-T選自氫、C卜3烷基和Cw環(huán)烷基，其可以含有l(wèi)-3個選自N、0和S的雜原子；-L選自CH烷基和Cw環(huán)烷基，其可以含有l(wèi)-3個選自N、0和S的雜原子；和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；d.)二氮嚷、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778;和它們的前藥，它們的互變異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；e.)和它們的混合物，其中所述鐘Kvl.3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Kvl.3通道抑制性質(zhì)還具有CB,調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K(一通道開放性質(zhì)的化合物，抑制鉀K化3通道至少40%。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中R2是氫，且其中4，5二氫吡唑環(huán)的4-位是S-構(gòu)型。19.根據(jù)權(quán)利要求17和18的藥物組合物，其中所述鉀IU.3通道抑制劑和/或不僅具有它的鉀Lu通道抑制性質(zhì)還具有CBx調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K("p)通道開放性質(zhì)的化合物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>全文摘要本發(fā)明涉及有效量的至少一種鉀K_v1，3通道抑制劑或有效量的至少一種不僅具有它的鉀K_v1，3通道抑制性質(zhì)還具有CB_x調(diào)控性質(zhì)和/或鉀K_(atp)通道開放性質(zhì)的化合物在生產(chǎn)藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用于需要的受試者中多種醫(yī)學(xué)病癥的預(yù)防、治療、延遲發(fā)展、延遲發(fā)作和/或抑制。所述病癥為肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、綜合征X、胰島素瘤、家族性胰島素過多低血糖癥、男性型禿發(fā)、逼尿肌高反應(yīng)性、哮喘、葡萄糖代謝-特別是胰島素抗性、高血糖癥和/或葡萄糖不耐受性-神經(jīng)保護、癲癇、鎮(zhèn)痛、心臟保護、咽峽炎、心臟停搏、心律失常、冠狀動脈痙攣、外周血管病、腦血管痙攣、食欲調(diào)節(jié)、神經(jīng)變性、疼痛-包括神經(jīng)性疼痛和慢性疼痛-和陽萎。所述化合物尤其是4，5-二氫吡唑衍生物、咪唑衍生物、二氮嗪、NN414、R(+)-WIN55212-2、HU-308、利莫那班、SR-147778。文檔編號A61K31/549GK101232886SQ200680027324公開日2008年7月30日申請日期2006年8月17日優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日發(fā)明者D·賴歇,J·安特爾,M·菲恩格斯,P-C·格雷戈里申請人:索爾瓦藥物有限公司