專利名稱：：將過氧化物從藥物遞送載體中除去的方法將過氧化物從藥物遞送載體中除去的方法對相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2005年7月26日提交的美國60/702,546號臨時申請和2006年7月24日提交的另一美國申請的權(quán)利，將各自的全部內(nèi)容合并至此。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及降低非聚合物制劑中過氧化物水平的方法以及用于此方法的組合物和通過此方法制得的組合物。
背景技術(shù)：
：蔗糖乙酸酯異丁酸酯("SAIB")為具有有限的水溶性的疏水液體。它可溶于大量的生物相容性溶劑中。SAIB具有不尋常的性質(zhì)——當少量加熱或者添加溶劑時其粘度發(fā)生驚人的變化。它是一種粘度非常大的液體，在37。C時具有約3200泊的粘度。SAIB可通過天然糖(蔗糖)與乙酸酐和異丁酸酐的可控酯化來制得。SAIB代謝為蔗糖、乙酸和異丁酸。SAIB口服無毒性，目前在食品工業(yè)中用于穩(wěn)定乳液。例如，SAIB在飲料業(yè)中很常見，其用作填充劑以幫助穩(wěn)定最終的飲料配方。另外，據(jù)報道SAIB可用作使藥物緩釋或可控釋放的膠凝型藥物賦形劑。在溶液中或者在乳液中時，SAIB能夠通過注射或者氣溶膠噴霧來施用。SAIB與能夠影響物質(zhì)的遞送速率的纖維素酯和其他聚合物相容。在一個實例中，SAIB是SABER藥物遞送體系的主要成分，此體系還包含藥用溶劑?？紤]到越來越長的藥物遞送時間，包括SAIB遞送體系在內(nèi)的藥物遞送體系仍然面臨藥物不穩(wěn)定性的各種問題。藥物不穩(wěn)定現(xiàn)象可能通過例如變性、沉淀、氧化和聚集等許多形式而發(fā)生。尤其是，用于促進藥物的遞送和釋放的許多賦形劑含有過氧化物或者易受過氧化物的形成的影響，過氧化物可導致制劑中活性成分的氧化。以SAIB為例，過氧化物的存在對包含在SAIB藥物制劑中的藥物有害，因為該藥物可能進行氧化降解。因此，為了配制能夠提供足夠穩(wěn)定的環(huán)境以促進藥物遞送的基于SAIB的任何藥物制劑，必須降低過氧化物的水平。盡管現(xiàn)在已有從其他物質(zhì)例如聚合物中除去過氧化物的方法，但沒有已知方法可用于從SAIB中除去過氧化物。因此，亟需具有改善的性質(zhì)以減少其中藥物的降解的SAIB藥物制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個方案包括處理可用作藥物遞送載體的蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)制劑的方法，所述方法包括向所述制劑添加可將過氧化物基本上除去的有效量的亞硫酸氫鹽，所述亞硫酸氫鹽包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀或者其混合物。在本發(fā)明的另一方案中，提供了藥物遞送載體，所述藥物遞送載體適用于提供需體內(nèi)遞送的藥物的長期穩(wěn)定性，所述藥物遞送載體包含具有基本上降低的過氧化物水平的蔗糖乙酸酯異丁酸酯，所述藥物遞送載體經(jīng)可將所述藥物遞送載體中的過氧化物水平基本上降低的有效量的亞硫酸氫鹽處理，所述亞硫酸氫鹽包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀或者其組合。通過實例的方式對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明不受附圖的限制。圖1為實驗I(在未處理的SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性)的結(jié)果的柱圖2為實驗IIa(在氧化鋁處理過的SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性)的結(jié)果的柱狀圖。圖3為實驗IIb(在氧化鋁處理過的SAIB中的干擾素的穩(wěn)定性)的結(jié)果的柱狀圖。圖4為實驗III(在未處理的SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性)的結(jié)果的柱狀圖。圖5為實驗VIb(在未處理的SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性)的結(jié)果的柱狀圖。圖6為實驗VIa(在焦亞硫酸鈉處理過的SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性)的結(jié)果的柱狀圖。圖7為提供在焦亞硫酸鈉處理過的SAIB中的與在未處理的SAIB中的Q-IFN(Q-干擾素)的氧化的比較結(jié)果的柱狀圖。圖8以Duros⑧為例表示了促進SAIB載體中的活性劑的體內(nèi)遞送的滲透泵驅(qū)動式可植入裝置。具體實施方式在本發(fā)明的一個方案中，提供了處理可用作藥物遞送載體的蔗糖乙酸酯異丁酸酯制劑(SAIB)的方法，所述方法包括添加可將過氧化物從所述制劑中基本上除去的有效量的亞硫酸氫鹽，所述亞硫酸氫鹽包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀或者其組合。所述亞硫酸氫鹽優(yōu)選為焦亞硫酸鈉。可使用的SAIB相對于亞硫酸氫鹽水溶液的比率為約1:1約l:4(重量:體積)。所述亞硫酸氫鹽優(yōu)選為焦亞硫酸鹽。在一些實施方式中，所述亞硫酸氫鹽優(yōu)選為焦亞硫酸鈉。所述亞硫酸氫鹽水溶液與SAIB之比優(yōu)選為1:1。例如，為了純化lkg的SAIB，焦亞硫酸鈉溶液的體積可以補足至1L，并且可使用的SAIB相對于焦亞硫酸鈉水溶液的近似比為1:1。SAIB中的亞硫酸氫鹽水溶液可以為約0.1%重量/水體積(w/v)至約50%w/v;優(yōu)選為約0.5。/。w/v約30。/。w/v。在一些實施方式中，亞硫酸氫鹽水溶液優(yōu)選為約1%w/v約15%w/v。在一些實施方式中，亞硫酸氫鹽水溶液為約5°/。w/v的水溶液。所述方法至少將過氧化物除去至低于實施該方法之前的水平(或初始水平)的50%，優(yōu)選為低于初始水平的20%。在一些實施方式中，過氧化物被除去至低于初始水平的10%。而在一些實施方式中，所述方法將過氧化物除去至低于初始水平的5%。另外，所述方法能夠除去過氧化物，以致所得SAIB制劑含有的過氧化物的量低于20ppm、優(yōu)選低于10ppm。在一些實施方式中，所述方法除去過氧化物從而使產(chǎn)生的SAIB制劑含有的過氧化物的量低于5ppm。在一些實施方式中，由該方法所得的SAIB制劑可以作為與藥物遞送裝置一起使用的藥物遞送載體，所述藥物遞送裝置包括藥物洗脫支架、導管或其他藥物遞送植入物。例如，可以將SAIB制劑裝入例如美國6,395,292號專利所公開類型的滲透泵驅(qū)動式可植入裝置。所述滲透泵驅(qū)動式可植入裝置優(yōu)選為Duros⑧裝置(AlzaCorporation,加利福尼亞州芒廷維尤市)。在其他實施方式中，所述SAIB制劑可以作為藥物遞送用藥物儲庫(depot)。在一些實施方式中，添加所述亞硫酸氫鹽的所述步驟包括將所述亞硫酸氫鹽溶液與所述蔗糖乙酸酯異丁酸酯制劑相混合。所述SAIB制劑可以還包含共溶劑，所述共溶劑可以選自大量的溶劑，包括如己烷、乙酸乙酯、乙醇、苯甲酸節(jié)酯、N-甲基吡咯烷酮或異丙醇等藥用溶劑。所述共溶劑優(yōu)選為己烷或乙酸乙酯。在一些實施方式中，所述方法還包括真空處理所述制劑以除去所述共溶劑。另外，一些實施方式包括從所述制劑中除去亞硫酸氫鹽的附加步驟。此除去步驟包括用水洗滌所述制劑以除去所述亞硫酸氫鹽。在結(jié)合所述洗滌步驟的實施方式中，可以利用通過硫酸鎂干燥所述制劑的附加步驟來除去水。作為備選，也可以使用無水氯化鈣、無水硫酸鈣、活化硅膠、五氧化二磷或真空干燥或者其組合來除去水。在備選實施方式中，可以使用甘油來洗滌添加了亞硫酸氫鹽的制劑，從而除去亞硫酸氫鹽。之后，可以通過用水洗滌然后干燥除去水來除去殘留甘油。在本發(fā)明的一些方案中，所述的從蔗糖乙酸酯異丁酸酯制劑(SAIB)中基本上除去過氧化物的方法包括添加所述亞硫酸氫鹽水溶液的步驟、洗滌所述制劑的步驟和干燥所述制劑的步驟，而且此方法至少重復(fù)一次。可以重復(fù)所述步驟以進一步降低SAIB制劑中的過氧化物水平。在另一方案中，本發(fā)明包括藥物遞送載體，所述藥物遞送載體包含SAIB，通過維持基本上降低的過氧化物水平從而提供了需遞送的藥物的長期穩(wěn)定性，所述藥物遞送載體經(jīng)焦亞硫酸鈉處理過。所述長期穩(wěn)定性包括在藥物處于遞送載體環(huán)境內(nèi)的較長的時期中所述藥物的氧化、脫酰胺化或聚集(例如二聚化)減少。所述長期穩(wěn)定性優(yōu)選為氧化減少。所述較長的時期可以為約一周至幾個月、至多為約一年的時期。所述長期穩(wěn)定性優(yōu)選體現(xiàn)為，當所述遞送載體用亞硫酸氫鹽處理過之后，相對于未處理的遞送載體，所述藥物的氧化、脫酰胺化或聚集水平顯著改善。在一些優(yōu)選實施方式中，所述長期穩(wěn)定性體現(xiàn)為，與未處理的遞送載體相比，氧化減少約50%，脫酰胺化減少約33%，或者二聚化減少約75%。所述藥物可以選自任何已知的和需要的可以用作治療藥物的生物分子材料和其它易發(fā)生氧化降解的治療用活性劑。此處所用的術(shù)語"生物分子材料"指肽、多肽、蛋白、核酸、病毒、抗體、易發(fā)生氧化的小分子和任何其他天然衍生的、合成制造的或者重組制造的活性劑(包括核酸或氨基酸)。在一些實施方式中，例如，藥物可以選自以下物質(zhì)類固醇、NSAIDS(非類固醇抗炎藥)、肽、如生長因子或激素等蛋白、抗癌藥、抗生素、止痛劑、局部麻醉劑、抗病毒劑、抗精神病藥、抗凝血劑、基因治療用寡核苷酸和活性小分子等。此處所用的術(shù)語"除去"及其所有變換說法指藥物制劑中存在的過氧化物水平降低任何可測量的程度。此處所用的術(shù)語"基本上除去"指藥物制劑(例如SAIB制劑)中存在的過氧化物水平的劇減。所述劇減的程度是初始水平(處理前的水平)的至少50%，一些情況下為初始水平的10%。在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，"基本上除去"指降低至低于初始水平的5%。此處所用的術(shù)語"藥物遞送載體"或"遞送載體"指在不與藥物反應(yīng)的情況下用于負載該藥物的生物相容性制劑。另外，該載體不改變藥物的活性或者改變藥物的活性的程度極小。此外，該載體能夠在體內(nèi)輸送藥物且將藥物最終遞送到生物位點以產(chǎn)生治療效果。此處所用的術(shù)語"長期穩(wěn)定性"指本發(fā)明的藥物遞送載體對所負載的藥物的穩(wěn)定化效果。長期穩(wěn)定性可以體現(xiàn)為在較長的時期內(nèi)所述藥物的氧化、脫酰胺化或聚集顯著改善。實施例如表1所示，對不同的用于從SAIB中除去過氧化物的方法進行了研究。懸浮液的制備各實驗涉及由Q-千擾素組成的蛋白粒子，其以4重量％或10重量％的粒子量懸浮于SAIB中。此懸浮液在45t:、氮氣下在干燥箱中制得。在維持此溫度的同時將此懸浮液混合15分鐘。手動進行懸浮液混合。將取自所得懸浮液的等分試樣轉(zhuǎn)移至清潔的壓蓋式玻璃瓶并在氮氣下密封。各等分試樣至少含有6毫克蛋白從而可用于3次重復(fù)的穩(wěn)定性測試。將這些樣品儲存于4(TC的烘箱內(nèi)。按一定間隔(如表1所示)取樣并分析Q-干擾素含量，并且使用反相HPLC和體積排阻色譜來評價純度。體積排阻色譜將體積排阻色譜(SEC)用于監(jiān)測制劑中的Q-干擾素含量和純度。使用SEC來定量該制劑中的單體和二聚體的百分數(shù)。通過使用基于反相HPLC(rp-HPLC)的指示穩(wěn)定性的色譜技術(shù)來判斷Q-干擾素的穩(wěn)定性。將此技術(shù)用于監(jiān)測制劑中Q-干擾素的氧化、脫酰胺化和未知物種的形成。使用EP2002，2.5.5(使用自動滴定的方法A)來測定載體的過氧化物含量。參見ExtraPharmacopoeia.2002版。通過體積排阻色譜(SEC)進行Q-干擾素的含量和純度檢驗。反相高效液相色譜通過反相高效液相色譜(rp-HPLC)進行懸浮體系中Q-干擾素重組體的純度檢驗和鑒定。在不同的兩批未處理SAIB(原樣)中和在施加處理之后在處理過的SAIB(除去過氧化物)中監(jiān)測Q-干擾素的穩(wěn)定性。實驗概述如下實驗I:2周內(nèi)在未處理的SAIB(批號TD1030507)中的穩(wěn)定性實驗IIa:用中性氧化鋁通過加熱來處理SAIB(批號TD1030507)和4周內(nèi)在處理過的該SAIB中的穩(wěn)定性實驗lib:在乙醇存在下用中性氧化鋁處理SAIB(批號TD1030507)和4周內(nèi)在處理過的該SAIB中的穩(wěn)定性實驗III:2周內(nèi)在未處理的SAIB(批號TD2032663)中的穩(wěn)定性實驗IV:用堿性氧化鋁通過加熱來處理SAIB(批號TD2032663)實驗V:用10%蛋氨酸水溶液通過加熱來處理SAIB(批號TD2032663)實驗Via:用5%焦亞硫酸鈉水溶液處理SAIB(批號TD2032663)和8周內(nèi)在處理過的該SAIB中的穩(wěn)定性實驗VIb:8周內(nèi)在未處理的SAIB(批號TD2032663)中的穩(wěn)定性表1在SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性實驗的具體情況<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>材料和設(shè)備下述表格即表2和表3在下面提供了可用于進行所述實驗的材料和設(shè)備的列表。表2材料列表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表3設(shè)備列表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>_實施例1實驗l:2周內(nèi)在未處理的SAIB(批號1030507)中的穩(wěn)定性4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(0.01)ND二未檢出**括號內(nèi)為標準差；***懸浮液^0時的蛋白粒子在未處理的SAIB(批號TD1030507,過氧化物值約為71.4ppm)中的Q-干擾素的初步穩(wěn)定性實驗進行了2周。結(jié)果表明在2周內(nèi)多達8.31%的^-干擾素被氧化，這對應(yīng)的是粒子的5.51%的增加(>=0時為2.8%氧化)。參見表4、圖1。另外，0-干擾素的脫酰胺化形式(+0.83%)和二聚體(+0.58%)的百分數(shù)發(fā)生了少量增加。高水平的氧化可以歸結(jié)于SAIB的高過氧化物含量。實驗IIa和lib:用中性氧化鋁通過加熱來處理的或在乙醇存在下用中性氧化鋁處理的SAIB(批號TD1030507)在4周內(nèi)的穩(wěn)定性用中性氧化鋁通過加熱來處理SAIB將SAIB加熱至75°C。將氧化鋁(15%w/w)添加到熱的SAIB中。在75°C，攪拌此混合物40分鐘，通過5.0)Lun過濾器過濾。然后收集處理過的SAIB，取樣用于過氧化物測試，并用于穩(wěn)定性測試用懸浮液的制備。在乙醇存在下用中性氧化鋁處理SAIB將SAIB與15%無水乙醇相混合以降低粘度。將堿性氧化鋁(15%w/w)添加到含有乙醇的SAIB中。攪拌所得混合物l小時，通過0.2jim過濾器過濾。將濾出的SAIB在真空下在6(TC放置一夜以除去乙醇。然后收集此處理過的SAIB，取樣用于過氧化物測試，并用于穩(wěn)定性測試用懸浮液的制備。在氧化鋁處理過的SAIB(批號1030507)中的Q-干擾素的穩(wěn)定性——實驗IIa和lib用中性氧化鋁通過加熱處理的SAIB——實驗IIa<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>**括號內(nèi)為標準差測試了在氧化鋁處理過的SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性。在處于中性氧化鋁處理過的SAIB中1月之后(實驗IIa和IIb)，對于IIa和IIb而言，Q-干擾素的氧化都增加了約5.7%。這表明對SAIB的氧化鋁處理沒有改善SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性。參見表5。另外，此分析結(jié)果也反映在氧化鋁處理過的SAIB的高過氧化物含量(分別為66.3ppm和62.9ppm)上。用中性氧化鋁的處理不能有效地降低過氧化物含量。實施例3實驗III:2周內(nèi)在未處理的SAIB(批號TD2032663)中的穩(wěn)定性表6在未處理的SAIB(批號2032663)中的Q-干擾素的穩(wěn)定性實驗III<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>ND二未檢出*n=6"括號內(nèi)為標準差再次測試了在未處理的SAIB中的Q-干擾素的穩(wěn)定性。在SAIB(批號2032663)中的Q-干擾素的2周穩(wěn)定性實驗(實驗III)的結(jié)果與實驗I和II相當。參見表6、圖4。發(fā)現(xiàn)氧化量增加了5.58%，而脫酰胺化增加了0.39%，二聚化增加了0.42%。實施例4實驗IV和V:用堿性氧化鋁通過加熱處理過的或用10%蛋氨酸水溶液處理過的SAIB(批號TD2032663)用堿性氧化鋁通過加熱來處理SAIB將SAIB加熱至卯。C。將堿性氧化鋁(15%w/w)添加到熱的SAIB中。使用了2種不同級別的氧化鋁——堿性SuperI和堿性StandardActivityI(標準活性1)。攪拌所得混合物40分鐘。然后在溫度保持在75"C的同時以4000rpm對混合物進行離心分離。離心分離后，收集上清液，并取樣用于過氧化物分析。用10%蛋氨酸水溶液處理SAIB使用磁力攪拌器將一份SAIB與4份10%蛋氨酸水溶液在8CTC劇烈攪拌45分鐘(必要時補充蒸餾水)。之后，傾析蛋氨酸溶液。然后用4份水通過在7(TC80。C攪拌15分鐘來洗滌SAIB。進行此洗滌步驟3次。將SAIB在真空箱中在7(TC放置一夜以除去殘余水，然后取樣用于過氧用堿性氧化鋁或用蛋氨酸水溶液處理的SAIB的過氧化物含量分別測得為109.3和95.7(實驗IV和V)，表明這些方法對于除去過氧化物而言并不成功。參見圖7。實驗Via和VIb:8周內(nèi)用5%焦亞硫酸鈉水溶液處理過的或未處理的SAIB(批號TD2032663)的穩(wěn)定性在己垸存在下用5%焦亞硫酸鈉水溶液處理SAIB將SAIB溶于2份己烷中。所得溶液用5%焦亞硫酸鈉水溶液通過劇烈搖動進行處理。除去水層，并用水洗滌SAIB層。用MgS04干燥SAIB層。通過在5(TC真空蒸發(fā)從SAIB中除去己垸。將處理過的SAIB取樣用于過氧化物分析，并用于穩(wěn)定性測試用懸浮液的制備。表7在未處理的SAIB和處理過的SAIB中的n-干擾素的穩(wěn)定性——實驗Via和VIb在未處理的SAIB(批號TD2032663)中的Q-干擾素的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注懸浮液中Q-干擾素含量為1.00%，而不是1.66%，因為此粒子含有11.45%的Q-干擾素，且懸浮液中的粒子量為10%。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注懸浮液中Q-干擾素含量為1.17%，而不是1.66%，因為此粒子含有11.45%的0-干擾素，且懸浮液中的粒子量為10%。**括號內(nèi)為標準差在處理(5%焦亞硫酸鈉水溶液)過的和未處理的SAIB中進行的穩(wěn)定性實驗(實驗Via和VIb、表7、圖57)表明8周時氧化水平降低，同時過氧化物水平降低——在處理過的SAIB中為4.16%而在未處理的SAIB中為8.86%，分別等價于從蛋白粒子的t=0時的值起改變了2.26%和6.96%。(對于此處報道的所有相對變化，這些變化基于粒子在tn時與在t=0時的百分數(shù)值(例如氧化百分數(shù))之差，而不是從t=0時的值起的相對百分變化)。在未處理的和處理過的SAIB中的脫酰胺化分別增加了2.44%和1.62%。在未處理的和處理過的SAIB中的二聚化分別增加了2.28%和0.59%。未知物的數(shù)量隨時間沒有顯著變化，這表明在處理過的SAIB(2.6ppm的低過氧化物值)中的氧化、脫酰胺化和二聚化的程度低于在未處理的材料中的情況。此處理基本上降低了過氧化物含量。表8.SAIB的過氧化物含量<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*相對于過氧化氫的氧化活性當量(oxidativeactivityequivalenttohydrogenperoxide)(n=1)**在實驗III中測定的過氧化物含量如圖7以及表8中提供的數(shù)據(jù)所示，用焦亞硫酸鈉水溶液的處理可有效地將過氧化物水平從115.9ppm顯著地降低至2.6ppm——降低約45倍。比較而言，用中性氧化鋁的處理，無論是加熱還是用乙醇，僅產(chǎn)生了過氧化物水平的極小變化——分別降低7%或12%。另夕卜，在加熱的情況下用堿性氧化鋁進行的處理或使用10%蛋氨酸水溶液進行的處理僅產(chǎn)生了過氧化物水平的極小變化——分別降低6%或18%。圖8表示了滲透泵驅(qū)動式可植入裝置，此裝置用于遞送作為藥物遞送載體且其中含有活性劑的SAIB制劑。圖8所示的滲透泵驅(qū)動式可植入裝置10包含不可滲透的儲存器12。儲存器12被活塞16分為兩個室。第一室18用于容納含有活性劑20的SAIB制劑19，第二室21用于容納流體吸收劑。在第一室18的開口端中插入反向擴散調(diào)節(jié)出口22，半透膜24包住第二室21的開口端。由第二室21中的流體吸收劑所產(chǎn)生的滲透壓將活塞16向第一室18的開口端驅(qū)動?；钊?6所產(chǎn)生的壓力可以將第一室18的內(nèi)容物(即含有活性劑20的SAIB制劑19)擠出開口?；钚詣┑尼尫潘俾士梢杂蓾B透泵吸速率來控制。應(yīng)意識到，以上為了清楚說明而在各實施方式的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征也可以以組合方式提供在一個實施方式中。相反地，為了簡潔而在一個實施方式的上下文中表述的本發(fā)明的多個特征也可以單獨提供或者以任何次級組合的方式提供。另外，除非另有明確說明，對范圍內(nèi)所述值的引用包括此范圍內(nèi)的每一數(shù)值。本文件中引用的或提及的各專利、專利申請和出版物的全部內(nèi)容通過引證的方式合并至此。權(quán)利要求1.一種處理用作藥物遞送載體的蔗糖乙酸酯異丁酸酯制劑的方法，所述方法包括向所述制劑添加可將過氧化物基本上除去的有效量的亞硫酸氫鹽，所述亞硫酸氫鹽包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀或者其混合物。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述亞硫酸氫鹽為焦亞硫酸鈉。3，如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述方法將過氧化物除去至添加所述亞硫酸氫鹽之前的所述制劑中存在的水平的10%以下。4.如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述方法除去過氧化物從而使所得制劑中的過氧化物低于5ppm。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述制劑用作與滲透泵驅(qū)動式可植入裝置一起使用的藥物遞送載體。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述添加步驟包括將亞硫酸氫鹽溶液與所述蔗糖乙酸酯異丁酸酯制劑相混合。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其中，所述制劑還包含共溶劑，所述共溶劑包括己烷、乙酸乙酯、乙醇、苯甲酸芐酯、N-甲基吡咯烷酮或異丙醇或者其組合。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述共溶劑為己烷或乙酸乙酯。9.如權(quán)利要求7所述的方法，所述方法還包括真空處理所述制劑以除去所述共溶劑。10.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括用水洗滌所述制劑以除去所述亞硫酸氫鹽。11.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括用甘油洗滌所述制劑以除去所述亞硫酸氫鹽。12.如權(quán)利要求IO所述的方法，所述方法還包括使用硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈣、活化硅膠、五氧化二磷或真空或者其組合來干燥所述制劑。13，如權(quán)利要求IO所述的方法，所述方法還包括使用硫酸鎂來干燥所述制劑。14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述添加亞硫酸氫鹽的步驟、洗滌所述制劑的步驟和干燥所述制劑的步驟重復(fù)至少一次。15.—種藥物遞送載體，所述藥物遞送載體用于需體內(nèi)遞送的藥物，所述藥物遞送載體包含具有基本上降低的過氧化物水平的蔗糖乙酸酯異丁酸酯，所述藥物遞送載體已被可將所述藥物遞送載體中的過氧化物水平基本上降低的有效量的亞硫酸氫鹽處理過，所述亞硫酸氫鹽包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀或者其組合。16.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述亞硫酸氫鹽為焦亞硫酸鈉。17.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述長期穩(wěn)定性包括所述藥物的氧化減少、脫酰胺化減少或聚集減少。18.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述長期穩(wěn)定性為所述藥物的氧化減少。19.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述的基本上降低的過氧化物水平為在所述藥物遞送載體中20ppm以下的水平。20.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述的基本上降低的過氧化物水平為在所述藥物遞送載體中10ppm以下的水平。21.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述的基本上降低的過氧化物水平為在所述藥物遞送載體中5ppm以下的水平。22.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，用所述亞硫酸氫鹽迸行的所述處理包括從所述藥物遞送載體中除去所述亞硫酸氫鹽。23.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述載體用作藥物儲庫。24.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送載體，其中，所述載體適用于來自可植入裝置的遞送。25.如權(quán)利要求24所述的藥物遞送載體，其中，所述可植入裝置為滲透泵驅(qū)動式可植入裝置。全文摘要本發(fā)明涉及將過氧化物從藥物遞送載體中除去的方法。本發(fā)明涉及降低蔗糖乙酸酯異丁酸酯制劑中過氧化物水平的方法以及用于此方法的組合物和通過此方法形成的組合物。文檔編號A61K47/26GK101247835SQ200680027763公開日2008年8月20日申請日期2006年7月25日優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日發(fā)明者古安·云納卡,約翰·帕特里克·卡爾,邁克爾·A·德雅爾丹申請人:杜雷科特公司