專利名稱：：納米微粒甲磺酸伊馬替尼制劑的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種汽車工業(yè)濾紙水溶性浸漬樹脂及可聚合型乳化劑改性汽車工業(yè)濾紙浸漬乳液的方法。技術(shù)背景汽車工業(yè)濾紙浸漬樹脂分為醇溶性樹脂和水溶性樹脂。醇溶性樹脂存在濾紙脆性大、顏色深、成本高、^f頓工藝復雜等缺點，同時存在大量有機溶劑造成環(huán)境污染和安全隱患。近年來，汽車工業(yè)濾紙浸漬樹脂逐步向水溶性樹脂方向發(fā)展和過渡，水溶性樹脂具有生產(chǎn)工藝簡單、成本低、生產(chǎn)和使用過程中環(huán)境污染小，危害程度低，沒有安全隱患等優(yōu)點，但存在濾紙耐水耐溶劑性和強度性能較低等缺點。水溶性樹脂主要包括醋丙乳液、苯丙乳液、純丙烯酸酯乳液及其改性產(chǎn)品。近年來國內(nèi)外對苯丙乳液、醋酸乙烯酯乳液的研究較多，主要以苯乙烯和丙烯酸酯、醋酸乙烯酯為主要單體，采用功能性單體和內(nèi)交聯(lián)單體對其進行共聚改性，目的是提高乳液穩(wěn)定性、附著力、柔韌性以及成膜的耐水耐溶劑、強度、耐候耐久性等應用性能。功能性單體主要包括丙烯酸(甲基丙烯酸)、衣康酸、丙烯酸酯(除主要單體丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯外，丙烯酸羥基酯、甲基丙烯酸月桂酯)、丙烯腈等；內(nèi)交聯(lián)單體主要包括N-羥甲基丙烯酰胺、丙烯醐安(亞甲基雙丙烯酰胺)。這些單體改性苯丙？L液在乳液穩(wěn)定性、成膜強度、成膜柔韌性等性能都有顯著提高，對提高濾紙耐水耐溶劑性能以及耐破、抗張等強度性能也有很大作用，但在一定程度上還不能滿足高檔汽車濾紙的要求，使用時常常需要加入外交聯(lián)劑(如三聚氰胺甲醛樹脂)來提高其應用效果，也造成濾紙生產(chǎn)成本提高和工藝復雜。其原因是主要單體苯乙烯是硬單體乳液聚合后提供成膜硬度、強度和耐磨性、耐水性等性能，應用后相應提高濾紙挺度、耐破度等性能，另一主要單體丙烯酸酯是軟單體乳液聚合后提高乳液成膜柔韌性、耐候、耐久性等，功能性單體和交聯(lián)單體主要提高和改進上述性能，f跌用常規(guī)乳液聚合一般都使用1%4%的乳化劑，這些乳化劑乳液聚合后靠物理作用吸附在乳膠粒表面，當樹脂固化成膜后，其游離在樹脂膜中或約80%、至少約90%或至少約100%的甲磺酸伊馬替尼組合物在約20分鐘之內(nèi)溶解。溶出度優(yōu)選在有差別的介質(zhì)中測定。該溶出介質(zhì)對在胃液中具有非常不同的溶出度曲線的兩種產(chǎn)品而言將產(chǎn)生兩種非常不同的溶出度曲線；即該溶出介質(zhì)對組合物的體內(nèi)溶出度是可預測的。示范性的溶出介質(zhì)是含0.025M表面活性劑十二烷基硫酸鈉的水性介質(zhì)。所溶解量的測定通過分光光度法進^f亍。轉(zhuǎn)動刮板(rotatingblade)法(歐洲藥典)可用于測定溶出度。6.本發(fā)明的曱磺酸伊馬替尼組合物的再M性本發(fā)明的甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物的另外的特征是這些組合物可以再分散，使得再分散的甲磺酸伊馬替尼顆粒的有效平均粒度小于約2微米。這一點是重要的，因為如果給藥后本發(fā)明的曱磺酸伊馬替尼組合物不再分散成基本上納米微粒大小，那么該劑型可能失去將甲磺酸伊馬替尼配制成納米微粒粒度所提供的益處。這是因為納米微?；钚詣┙M合物受益于活性劑的小的粒度；如果活性劑給藥后不再分散成小的粒度，那么將形成"簇"或聚結(jié)的活性劑顆粒，原因是存在納米微粒系統(tǒng)的非常高的表面自由能和實現(xiàn)自由能全面減少的熱力學驅(qū)動力。由于此類聚結(jié)顆粒的形成，劑型的生物利用度可能下降。此外，本發(fā)明的納米微粒甲磺酸伊馬替尼組合物在給予哺乳動物，例如人或動物后顯示出納米微粒甲磺酸伊馬替尼組合物顆粒的戲劇性再分散，如在生物相關(guān)水性介質(zhì)中的溶解/再分散證明，再分散的甲磺酸伊馬替尼組合物顆粒的有效平均粒度小于約2微米。該生物相關(guān)水性介質(zhì)可以是顯示形成該介質(zhì)生物相關(guān)性基礎的所期望離子強度和pH的任何水性介質(zhì)。所期望的pH和離子強度是代表人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的生理條件的那些pH和離子強度。該生物相關(guān)水性介質(zhì)可以是例如顯示所期望pH和離子強度的任何鹽、酸或堿或其組合的水性電解質(zhì)溶液或水性溶液。生物相關(guān)pH在本領域是眾所周知的。例如在胃中，pH的范圍從稍微小于2(但是通常大于1)至4或5。在小腸中，pH的范圍可以為4-6，而在結(jié)腸中它的范圍可以為6-8。生物相關(guān)離子強度在本領域也是眾所周知的。禁食狀態(tài)胃液的離子強度約為O.IM，而禁食狀態(tài)的腸液的離子強度約為0.14。參見例如Lindahl等，"男性和女性中胃液和近玄場液的性質(zhì)(CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen)",Pharm.Res.,14(4):497-502(1997)。相信，測試溶液的pH和離子強度比具體的化學品含量更重要。因此，可通過強酸、強堿、鹽、單個或多個共輒酸堿對(即弱酸及其相應的鹽)、單質(zhì)子和多質(zhì)子電解質(zhì)等的許多組合，得到合適的pH和離子強度值。代表性的電解質(zhì)溶液可以為但不限于約0.001至約0.1N濃度的HCl溶液、約0.001至約0.1M濃度的NaCl溶液及其混合物。例如，電解質(zhì)溶液可以為但不限于約0.1N或更低的HC1、約0.01N或更低的HC1、約0.001N或更低的HC1、約0.1M或更低的NaCl、約0.01M或更低的NaCl、約0.001M或更低的NaCl及其混合物。在這些電解質(zhì)溶液中，因為近端腸胃道pH和離子強度條件的緣故，0.01MHCl和/或0.1MNaCl是最有代表性的人禁食生理條件。0.001NHCl、0.01NHC1和0.1NHCl的電解質(zhì)濃度分別對應于pH3、pH2和pHl。因此，0.01NHCl溶液模擬胃中發(fā)現(xiàn)的典型酸性條件。0.1MNaCl溶液提供全身體液，包括腸胃液中發(fā)現(xiàn)的離子強度條件的合理近似值，盡管可使用大于0.1M的濃度才莫擬人GI道內(nèi)進食條件。具有期望的pH和離子強度的示例性鹽、酸、堿或其組合的溶液包括但不限于磷酸/磷酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化4丐鹽；乙酸/乙酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化釣鹽；碳酸/碳酸氫鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣鹽；和檸檬酸/檸檬酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化4丐鹽。在本發(fā)明的其它實施方案中，通過光散射法、顯微鏡法或其它合適的方法測量，曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的再分散顆粒(再分散于水、生物相關(guān)性介質(zhì)或任何其它合適的介質(zhì))的有效平均粒度小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約650nm、小于約600nm、小于約550nm、小于約500nm、小于約450nm、小于約400mn、小于約350nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。本領;或普通技術(shù)人員已知適合測量有效平均粒度的此類方法?？捎帽绢I域中已知的任何合適的方法測試再分散性。參見例如關(guān)于"SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"(舍聚合物表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉協(xié)同組合的固體劑量納米微粒組合物)的美國專利號6,375,986實施例部分。7.與其他活性劑聯(lián)合使用的曱磺酸伊馬替尼組合物本發(fā)明的甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物組合物可另外包含一種或多種用于治療慢性髓細胞性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤及相關(guān)疾病的化合物，或者甲磺酸伊馬替尼組合物可與該化合物聯(lián)合給藥。此類化合物的實例包括但不限于抗癌藥例如有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、抗激素和抗雄激素。例如，另外的化合物可包括吉非替尼(gefitimb)、pertuzamib、紫杉醇、順鉑、卡鉑、吉西他濱、貝伐單抗、替莫唑胺、舒尼替尼(sutent)、來氟米特、多西他賽、伊馬替尼、laptinib、卡紐替你(canertinib)、阿霉素、vatalanib、索拉非尼(sorafenib)、亞葉酸、卡培他濱、cetixuimab及其組合。B.納米銜粒甲磺酸^尹馬替尼組合物本發(fā)明提供包含甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的顆粒，及至少一種表面穩(wěn)定劑的組合物。表面穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附在甲磺酸伊馬替尼顆粒的表面或者與其表面締合。本文中尤其有用的表面穩(wěn)定劑優(yōu)選物理粘結(jié)至納米微粒曱石黃酸伊馬替尼顆粒表面或與其表面締合，但不與甲磺酸伊馬替尼顆?；蚱浔旧砘瘜W反應。表面穩(wěn)定劑的各被吸附的分子基本上沒有分子間交聯(lián)。本發(fā)明也包括曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物，以及一種或多種統(tǒng)稱為載體的非毒性生理學上可接受的載體、助劑或溶媒的組合物。這些組合物可以配制成用于非腸道注射(例如靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或皮下注射)；以固體、液體口服鄉(xiāng)會藥；或氣霧劑形式、陰道、鼻、直腸、眼、局部(散劑、乳膏劑或滴劑)、口頰、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部給藥等。1.曱磺酸伊馬替尼衍生物本發(fā)明的組合物包含曱.磺酸伊馬替尼、曱磺酸伊馬替尼衍生物或其鹽。曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的顆?？梢允墙Y(jié)晶相、半結(jié)晶相、無定形相、半無定形相或其組合。曱磺酸伊馬替尼具有以下分子式(式I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>曱磺酸伊馬替尼衍生物可包括式II的任何化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在某些實施方案中，曱磺酸伊馬替尼衍生物可包括具有式n的化合物，其中各取代基R、R"可相同或不同，并彼此獨立選自以下基團-H;-OH;-F;-CI;-Br;-I;-NH2;烷基-和二烷基氨基；直鏈或支鏈Cw烷基、C2—6烯基和炔基；芳烷基；直鏈或支鏈C"烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；-(亞烷基)氧基(烷基)；-CN;-N02;-COOH;-COO(烷基)；-COO(芳基)；-CCCONHCd-s烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺?；?C"烷基)磺?；?；芳基磺酰基；氨磺?；?；(C!—6烷基)氨磺?；?；(C^烷基)硫基；(Cw烷基)磺酰胺基；芳基磺酰胺基；-NHNH2;-NHOH;芳基；和雜芳基；及其中各烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基部分可任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代-OH;-F;-CI;-Br;-I;-NH2;烷基-和二烷基氨基；直鏈或支鏈Cw烷基；C2—6烯基和炔基；芳烷基；直鏈或支鏈d—6烷氧基、芳氧基；芳烷氧基；-(亞烷基)氧基(烷基)；-CN、-N02、-COOH、-COO(烷基)；-COO(芳基)；-C(O)NH(Cw烷基)；-C(O)NH(芳基)；磺?；?Cw烷基)磺?；?；芳基磺?；?；氨磺?；?Cw烷基)氨磺?；?Cw烷基)硫基；(d—6烷基)磺酰胺基；芳基磺酰胺基；-NHNH2;和-NHOH。2.表面穩(wěn)定劑多于一種表面穩(wěn)定劑的組合可用于本發(fā)明?？捎糜诒景l(fā)明的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機和無機藥物賦形劑。此類賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。示范性的表面穩(wěn)定劑包括非離子、離子、陰離子、陽離子和兩性離子化合物或表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性實例包括羥丙基曱基纖維素(現(xiàn)在稱為羥丙曱纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂p粦脂)、葡聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸4丐、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如可從商業(yè)上獲得的了\￥66113@產(chǎn)品，例如Tween20⑧和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如Carbowaxs3550⑧和934(UnionCarbide))、聚氧化乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽(酯)、羧甲基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、非結(jié)晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(l,l,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊、四丁酚醛(supenone)和三硝基甲苯(triton))、泊咯沙姆(例如PluronicsF68⑧和F108,它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxammes(例如Tetronic908,也稱為Poloxamme908,它是A't生自環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與乙二胺的順序加成的四官能團嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N丄))；Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-200,它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas);CrodestasF-l10,它是庶糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);對-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)，也稱為01in-IOG⑧或表面活性劑10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);及SA90HCO,它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);脊?；?N-曱基葡糖酰胺；正癸基(3-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-p比喃麥芽糖苷；正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基P-D-麥芽糖苦；庚酰基-N-曱基葡糖酰胺；正庚基-P-D-吡喃葡糖苷；正庚基p-D-硫葡萄糖苷；正己基P-D-吡喃葡糖苷；壬?；?N-曱基葡糖酰胺；正壬基p-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-曱基葡糖酰胺；正辛基-P-D-他喃葡糖苷；辛基e-D-吡喃硫葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的無規(guī)共聚物如PlasdoneS630等。有用的陽離子表面穩(wěn)定劑的實例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素類、藻酸鹽、磷脂及非聚合化合物例如兩性離子穩(wěn)定劑、聚-n-甲基吡啶鏡、氯化蒽基吡啶錨、陽離子磷脂、殼聚糖、多熔素、聚乙烯基咪唑、聚凝胺、溴化聚異丁稀酸甲酯三甲基銨溴化物(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三甲基銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二曱基氨基乙基異丁稀酸酯二曱基硫酸酯。其他有用的陽離子穩(wěn)定劑包括但不限于陽離子脂質(zhì)、锍、轔及季銨化合物，例如氯化硬脂基三甲基銨、溴化芐基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化或溴化椰子三曱基銨、氯化或溴化椰子曱基二羥乙基銨、氯化癸基三乙基銨、氯化或溴化癸基二甲基羥乙基銨、氯化或溴化dws二甲基羥乙基銨、氯化或溴化椰子二甲基羥乙基銨、十四烷基三甲基硫酸曱酯銨、氯化或溴化十二烷基二曱基芐基銨、氯化或溴化十二烷基二甲基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(dw8)二甲基芐基銨、氯化N-烷基((:14-18)二甲基芐基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化二曱基二癸基銨、氯化N-烷基和(dw4)二甲基1-萘基甲基銨、鹵化三甲基銨、烷基-三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽、氯化十二烷基三甲基銨、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二曱基銨、氯化N-十四烷基二甲基芐基銨一水合物、氯化N-烷基(d^4)二甲基1-萘基甲基銨和氯化十二烷基二曱基千基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化十二烷基三曱基銨、氯化烷基千基甲基銨、溴化烷基千基二甲基銨，C12、C15、d三甲基溴化銨、氯化十二烷基千基三乙基銨、氯化聚-二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化二曱基銨、由化烷基二甲基銨、氯化三十六烷基甲基銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化曱基三辛基銨(ALIQUAT336TM)、POLYQUAT10、溴化四丁基銨、溴化千基三甲基銨、膽堿酯(例如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、氯化硬脂烴銨化合物(例如氯化硬脂基三曱基銨(stearyltrimonium)和氯化二-硬脂基二曱基銨(stearyldimonium))、溴化或氯化十六烷基吡啶輸、季銨化聚氧乙基烷基胺的卣化物鹽、MIRAPOLTM和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡咬翁1鹽；胺類，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯及乙烯基吡啶、胺鹽，例如十二烷基胺乙酸鹽、硬脂胺乙酸鹽、烷基吡啶鏡鹽及烷基咪唑鎖鹽和胺的氧化物；酰亞胺唑镥鹽；質(zhì)子化的季丙烯酰胺；曱基化的季聚合物，例如聚[氯化二烯丙基二曱基銨]和聚[氯化N-甲基乙烯基吡啶翁1];及陽離子瓜爾膠。此類示例性的陽離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽離子表面穩(wěn)定劑在J.Cross禾口E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker,1994);P.andD.Rubingh(編輯)，CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker,1991);及J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker,1990)中有戶斤描述。非聚合物表面穩(wěn)定劑為任何非聚合化合物，例如苯扎氯銨、碳鏡化合物、轔化合物、氧鏡化合物、卣鏃化合物、陽離子有機金屬化合物、季磷化合物、吡咬鎖化合物、苯胺輸化合物、銨化合物、羥基銨化合物，式NR!R2R3R4W的伯4妄化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和季銨化合物。對于式NRtR2R3R4W的化合物(i)R廣R4無一為CH3;(ii)R廣R4之一為CH3;(iii)RrR4中的三個為CH3;(iv)所有R廣R4均為CH3;(v)R廣R4中的兩個為CH3,R廣R4之一為C6H5CH2,R廣R4之一為七個碳原子或更少的烷基鏈；(vi)R廣R4中的兩個為CH3,R廣R4之一為C6H5CH2,R廣R4之一為十九個^^原子或更多的烷基鏈；(vii)R廣R4中的兩個為CH3,并且R廣R4之一為C6Hs(CH2)n基團,其中n>l;(viii)R廣R4中的兩個為CH3,R廣R4之一為C6H5CH2,且R廣R4之一包含至少一個雜原子；(ix)R廣R4中的兩個為CH3,R廣R4之一為C6H5CH2,且R廣R4之一包含至少一個卣素；(x)R廣R4中的兩個為CH3,R廣R4之一為C6H5CH2,且R廣R4之一包含至少一個環(huán)狀片段；(xi)R廣R4中的兩個為CH3,且R廣R4之一為苯基環(huán)；或(xii)R廣R4中的兩個為CH3，且R廣R4中的兩個為純脂族片段。此類化合物包括但不限于氯化二十二烴銨(behenalkonium)、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶镥、二十二烷基三曱基氯化銨(behentrimoniumchloride)、氯化十二烷基烴銨、氯化十六烷基烴銨、西曲溴銨、西曲氯銨、氫氟酸十六烷基胺(cethylamine)、氯化氯代烯丙基六亞甲基四胺(Quatemium-15)、氯化二硬脂基二甲基銨(Quaternium-5)、氯化十二烷基二甲基乙基千基銨(Qimteraium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18水輝石、二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽、半胱氨酸鹽酸鹽、磷酸二乙醇銨POE(10)油基醚、磷酸二乙醇銨POE(3)油基釅、教fc牛贈凝餘、.,二甲基二-十八烷基銨膨潤土、氯化硬脂烴銨、度米芬、'地砵餘:苯甲酸鹽、氯化十四烷烴銨、氯化月桂基三曱基銨、i二胺二鹽酸鹽'、胍鹽酸鹽、吡p多辛HCl、碘非他胺鹽酸鹽、鹽酸葡曱胺、甲牛索氯銨、溴化十四烷基三曱基銨(myrtrimonium)、氯化油基三甲基銨、polyq加ternium-l、鹽酸普魯卡因、可可甜菜堿、硬脂烴銨膨潤土、硬脂烴銨hecton;te、硬脂基三羥乙基丙二胺二氫氟酸鹽、氯化牛脂三曱基銨及溴化十六烷基三曱基銨。表面穩(wěn)定劑可從商業(yè)上獲得和/或可以通過本領域已知的技術(shù)制備。這些表面穩(wěn)定劑中的大多數(shù)是已知的藥物賦形劑，并且在美國藥學會和英國藥學會聯(lián)合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊)(ThePharmaceuticalPress,2000)中有詳細描述，該手冊通過引用結(jié)合到本文中。甲磺酸伊馬替尼成分和表面穩(wěn)定劑可以任何合適的比例(w/w)存在于本文中公開的藥用組合物中。例如，在某些實施方案中，藥用組合物包括比例為約20:1、15:1、10:1、8:1、7:1、6:1、5:、4:1、3:1、2:1(w/w)，或者由所述比例限定的任何范圍(例如但不限于約20:1-2:1、約10:1-4:1和約8:1-5:l)的曱磺酸伊馬替尼成分和表面穩(wěn)定劑。3.其他藥物賦形劑本發(fā)明藥用組合物也可包含一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、泡騰劑和其它賦形劑。此類賦形劑在本領域中眾所周知。填充劑的實例是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的實例是各種纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纖維素和硅酸化微晶纖維素(ProSolvSMCCTM)。包括對待壓縮粉末流動性起作用的試劑在內(nèi)的合適的潤滑劑是膠體二氧化硅例如Aerosil200、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸4丐和硅膠。甜味劑的實例是任何天然或人造甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)拉酸鹽、阿司帕坦和acsulfame。矯味劑的實例是Magnasweet(MAFCO的商標)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐劑的實例是山梨酸鉀、尼泊金曱酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其鹽；對羥基苯甲酸的其它酯例如尼泊金丁酯；醇例如乙醇或千醇；酚類化合物例如苯酚；或四元4七合物例如苯4L氯4妄。合適的稀釋劑包括藥學上可接受的惰性填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖和/或J壬何前述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21;磷酸氫鈣例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。合適的崩解劑包括輕度交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸鈉及其混合物。泡騰劑的實例是泡騰劑對例如有機酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。合適的有機酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和酸式鹽。合適的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽。或者，可以只存在泡騰劑對的碳酸氫鈉組分。4.納米微粒曱磺酸伊馬替尼粒度本發(fā)明的組合物包含納米微粒甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物顆粒，這些顆粒通過光散射法、顯微鏡法或其他適當?shù)姆椒y定的有效平均粒度小于約2000nm(即2微米)、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm或小于約50nm。"有效平均粒度小于約2000nm"表示基于重量(或基于其他合適的測量技術(shù)例如基于體積、數(shù)目等)計，至少50%的曱磺酸伊馬替尼顆粒的粒度小于有效平均值，即當通過上述技術(shù)測量時，小于約2000nm、1900nm、1800nm等。在本發(fā)明的其他實施方案中，至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99%的甲磺酸伊馬替尼顆粒的粒度小于有效平均值，即小于約2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。在本發(fā)明中，納米微粒甲石黃酸伊馬替尼組合物的D50值是50%重量(或基于其他合適的測量技術(shù)例如基于體積、數(shù)目等)的曱磺酸伊馬替尼顆粒落入其下的粒度。類似地，D90是90。/q重量(或基于其他合適的測量技術(shù)例如基于體積、數(shù)目等)的曱磺酸伊馬替尼顆粒落入其下的粒度。5.甲磺酸伊馬替尼和表面穩(wěn)定劑的濃度甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物及一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對量可以寬范圍地變化。各組分的最佳量可取決于例如所選擇的特定甲磺酸伊馬替尼、親水親油平衡值(HLB)、熔點及表面穩(wěn)定劑水溶液的表面張力等?；跁趸撬嵋榴R替尼和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總干重量計，曱磺酸伊馬替尼的濃度可以在約99.5%-約0.001%、約95%-約0.1%或約90%-約0.5%重量之間變化?；诩谆撬嵋榴R替尼和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總千重量計，至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度可以在約0.5%-約99.999%、約5.0%-約99.9%或約10%-約99.5%重量之間變化。6.示范性納米微粒甲磺酸伊馬替尼片劑制劑下面給出了幾種示范性的甲磺酸伊馬替尼片劑制劑。這些實例無意在任何方面限制權(quán)利要求，而是提供可用于本發(fā)明方法中的示范性甲磺酸伊馬替尼片劑制劑。此類示范性片劑也可包含包衣劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>示范性納米微粒甲磺酸伊馬替尼片劑制劑#3組分g/Kg甲磺酸伊馬替尼約200-約225羥丙甲纖維素，USP約42-約46多庫脂鈉，USP約2-約6蔑糖，NF約200-約225十二烷基好u酸鈉，NF約12-約18乳糖一水合物，NF約200-約205硅酸化微晶纖維素約130-約135交聯(lián)聚維酮，.NF約112-約118硬脂酸鎂，NF約0.5-約3示范性納米微粒曱磺酸伊馬替尼片劑制劑#4組分g/Kg甲磺酸伊馬替尼約119-約224羥丙曱纖維素，USP約42-約46多庫脂鈉，USP約2-約6蔗糖，NF約119-約224十二烷基硫酸鈉，NF約12-約18乳糖一水合物，NF約119-約224硅酸化微晶纖維素約129-約134交聯(lián)聚維酮，NF約112-約118硬脂酸鎂，NF約0.5-約3c.制備納米微粒甲磺酸伊馬替尼組合物的方法納米微粒甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物可用例如研磨、勻化、沉淀、低溫冷凍或模板乳化技術(shù)制備。制備納米微?；钚詣┙M合物的示范性方法在'684專利中有描述。制備納米微?；钚詣┙M合物的方法也在下列專利中有描述美國專利號5,518，187"研磨藥用物質(zhì)的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國專利號5,718，388"研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國專利號5,862,999"研磨藥用物質(zhì)的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美國專利號5,665,331"納米微粒藥物與晶體生長調(diào)節(jié)劑的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)";美國專利號5,662,883"納米微粒藥物與晶體生長調(diào)節(jié)劑的共《鼓量;兄〉定(Co國MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers)";美國專利號5,560,932"納米微粒藥物的微量沉淀(MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents)";美國專利號5,543，133"制備含有納米微粒的X-射線對比組合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)";美國專利號5,534,270"制備穩(wěn)定的藥物納米微粒的方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)，，；美國專利號5,510,118"制備含有納米微粒的治療用組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNan叩articles)";及美國專利號5,470,583"制備含有減少聚集的帶電荷磷脂納米微粒組合物的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)",所有這些專利均通過引用具體結(jié)合到本文中。所得納米微粒曱磺酸伊馬替尼組合物或分散體可以固體或液體劑量制劑使用，例如液體分散劑、凝膠、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、控釋制劑、速融制劑、凍干制劑、片劑、膠嚢劑、緩釋制劑、延遲釋放制劑、脈沖釋放制劑、混合即釋和控釋制劑等。1.研磨法獲得納米微粒甲磺酸伊馬替尼^t體研磨曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物以獲得納米微粒分散體，包括將曱磺酸伊馬替尼顆粒分散在其中甲磺酸伊馬替尼溶解性差的液體分散介質(zhì)中，接著在研磨介質(zhì)的存在下通過采用機械手段將曱磺酸伊馬替尼的粒度減小到所期望的有效平均粒度。分散介質(zhì)可以是例如水、紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。優(yōu)選的分散介質(zhì)為水。曱磺酸伊馬替尼顆粒可以在至少一種表面穩(wěn)定劑的存在下減小其大小?；蛘?，曱磺酸伊馬替尼顆?？梢栽谘心ズ笈c一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。其他化合物，例如稀釋劑可以在大小減小過程中加入到曱磺酸伊馬替尼/表面穩(wěn)定劑組合物中。分散體可以連續(xù)地或以批的方式制備。2.沉淀法獲得納米微粒曱磺酸伊馬替尼組合物形成所期望的納米微粒甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物的另一種方法是微量沉淀法。這是一種在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種無任何痕量毒性溶劑或溶解的重金屬雜質(zhì)的提高膠體穩(wěn)定性的表面活性劑存在下，制備溶解性差的活性劑的穩(wěn)定分散體的方法。該方法包括例如(I)將甲石黃酸伊馬替尼溶解在合適的溶劑中；(2)將步驟(l)的制劑加入到包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中；及(3)用適當?shù)姆侨軇┦共襟E(2)的制劑沉淀。該方法可隨后通過透析或滲濾和由常規(guī)方法濃縮分散體，除去任何所形成的鹽(如果有鹽存在)。3.勻化法獲得納米微粒曱磺酸伊馬替尼組合物制備活性劑納米微粒組合物的示范性勻化法在美國專利號5,510,118，"制備含有納米微粒的治療用組合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)"中有所描述。該方法包括將甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的顆粒分散在液體分散介質(zhì)中，接著將該分散體進行勻化，使甲磺酸伊馬替尼的粒度減小到所期望的有效平均粒度。甲磺酸伊馬替尼顆粒可以在至少一種表面穩(wěn)定劑的存在下減小其大小。或者，甲磺酸伊馬替尼顆粒可以在研磨之前或之后與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。其他化合物，例如稀釋劑可以在大小減小過程之前、其間或之后加入到甲磺酸伊馬替尼/200680028329.2說明書第35/39頁表面穩(wěn)定劑組合物中。分散體可以連續(xù)地或以批的方式制備。4.低溫冷凍法獲得納米微粒曱磺酸伊馬替尼組合物形成所期望的納米微粒曱石黃酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物的另一種方法是噴霧冷凍成液體(SFL)法。該技術(shù)包括采用含有穩(wěn)定劑的曱^5黃酸伊馬替尼有機溶液或有機水性溶液，將該溶液注入低溫冷凍液體，例如液氮中。甲^t酸^尹馬替尼溶液的液滴以足夠使結(jié)晶和顆粒生長最小化的速度冷凍，從而形成納米結(jié)構(gòu)的甲磺酸伊馬替尼顆粒。根據(jù)溶劑系統(tǒng)和加工條件的選擇，納米微粒曱磺酸伊馬替尼顆?？梢跃哂胁煌念w粒形態(tài)。在分離步驟中，在避免使甲磺酸伊馬替尼顆粒聚結(jié)或熟化的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補充技術(shù)，超快冷凍(URF)也可用于產(chǎn)生的表面積大大提高的等同納米結(jié)構(gòu)甲磺酸伊馬替尼顆粒。URF包括在低溫冷凍基體上含有穩(wěn)定劑的曱磺酸伊馬替尼的有機溶液或有機水性溶液。5.乳化法獲得納米微粒甲磺酸伊馬替尼組合物形成所期望的納米微粒甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物的另一種方法是4莫板乳化法。4莫板乳化法產(chǎn)生具有控制的粒度分布和速釋性能的納米結(jié)構(gòu)甲磺酸伊馬替尼顆粒。該方法包括制備水包油乳液，然后該乳液與包含甲磺酸伊馬替尼和穩(wěn)定劑的非水溶液一起膨脹。在該方法中，在賦予曱磺酸伊馬替尼可控制和可優(yōu)化的性質(zhì)之前，曱磺酸伊馬替尼顆粒的粒度分布是乳液液滴大小的直接結(jié)果。此外，通過溶劑和穩(wěn)定劑的選擇使用，在無或抑制的奧斯特瓦爾德熟化的情況下實現(xiàn)了乳液的穩(wěn)定。隨后，除去溶劑和水，并回收穩(wěn)定化納米結(jié)構(gòu)的曱磺酸伊馬替尼顆粒。通過加工條件的適當控制，可獲得各種形態(tài)的甲磺酸伊馬替尼顆粒。1997年4月24日公布的Pace等的國際專利申請?zhí)朩O97/144407，公開了平均大小為100nm-300nm的水不溶性生物活性化合物的顆粒，通過將化合物溶解于溶液中，然后在適當?shù)谋砻娓男詣┐嬖谙拢瑢⒃撊芤簢娙雺嚎s氣體、液體或超臨界流體中制備該顆粒。D.使用本發(fā)明的納米銜艮甲磺酸伊馬替尼組合物的方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明提供了增加患者甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物血漿水平的方法。該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明組合物，該組合物包含納米微粒曱磺酸伊馬替尼組合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，按照標準藥代動力學實踐，甲磺酸伊馬替尼組合物優(yōu)選在組合物的初始劑量后小于約6小時內(nèi)、小于約5小時內(nèi)、小于約4小時內(nèi)、小于約3小時內(nèi)、小于約2小時內(nèi)、小于約1小時內(nèi)或小于約30分鐘內(nèi)產(chǎn)生最大血漿濃度曲線。本發(fā)明的組合物可用于治療慢性髓細胞性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤及相關(guān)疾病。本發(fā)明的曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物化合物可通過任何常規(guī)方式給予患者'，這些方式包括但不限于經(jīng)口、直腸、目艮、眼睛(ocularly)、非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、肺、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如散劑、乳膏劑或滴劑)或口腔或鼻噴霧給藥。如本文中使用，術(shù)語"患者，，用于指動物，優(yōu)選哺乳動物，包括人或非人。術(shù)語患者和受試者可相互交換地使用。適用于非腸道注射的組合物可包含生理上可接受的無菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用于重新構(gòu)成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機酯例如油酸乙酯。例如，通過使用例如卵磷脂的包衣劑，通過在分散體的情況下維持所需的粒度，及通過采用表面活性劑可維持適當?shù)牧鲃有?。納米微粒甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物也可包含助劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。可通過各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等確保防止微生物生長。也可能需要包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。注射用藥用形式的延長吸收可通過延緩吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠的使用實現(xiàn)。經(jīng)口給藥的固體劑型包括但不限于膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性劑與至少一種以下組分混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二4丐；(b)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽(酯)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)潤濕劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如瓊脂、碳酸釣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些絡合的硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液阻滯劑，例如石蠟；(g)吸收促進劑，例如季銨化合物；(h)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(i)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；及(j)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。對膠嚢劑、片劑和丸劑而言，劑型也可包含緩沖劑。經(jīng)口給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑，除了甲磺酸伊馬替尼外，液體劑型可包含通常在本領域使用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑。示范性的乳化劑有乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基甲酰胺，油類例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。除了此類惰性稀釋劑外，組合物也可包括助劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。本文中有關(guān)曱磺酸伊馬替尼使用的"治療有效量"應表示在相當數(shù)量的有此治療需要的患者中給予甲磺酸伊馬替尼提供特定藥理學反應的劑量的劑量。'應強調(diào)的是，在特定的情況下給予特定患者的"治療有效量"對治療本文中描述的疾病將不總是有效的，即使該劑量被本領域技術(shù)人員認為是"治療有效量"。還應理解，在特定的情況下，曱磺酸伊馬替尼的劑量以口服劑量或者根據(jù)血液中測定的藥物水平測定。普通技術(shù)人員將認識到甲磺酸伊馬替尼的有效量可憑經(jīng)驗確定并可以純形式使用，或者如果此類形式存在的話，以藥學上可接受的鹽、酯或前藥形式使用?？筛淖儽景l(fā)明的納米微粒組合物中曱磺酸伊馬替尼的精確劑量水平，以獲得有效獲得特定組合物和給藥方法所期望的治療反應的甲磺酸伊馬替尼的量。因此所選擇的劑量水平取決于所期望的治療作用、給藥途徑、所給予曱磺酸伊馬替尼的效力、所期望的治療持續(xù)時間及其他因素。劑量單位組合物可含有可用于組成日劑量的其約數(shù)的量。然而，可理解任何特定患者的具體劑量水平將取決于各種因素將獲得的細胞或生理反應的類型和程度；所采用的具體藥物或組合物的活性；所采用的具體藥物或組合物；患者的年齡、體重、一般健康情況、性別及飲食；給藥時間、給藥途徑及藥物排泄的速度；治療持續(xù)時間；與具體藥物聯(lián)合或同時使用的藥物；及在醫(yī)療領域熟知的類似因素。給出以下預示性實施例以舉例說明本發(fā)明。然而應理解，本發(fā)明的宗旨和范圍不限于這些實施例中所描述的具體條件或細節(jié)，而是僅應由權(quán)利要求的范圍限定。本文中引用的所有參考文獻，包括美國專利均通過引用而結(jié)合到本文中。實施例1該實施例的目的是制備包含納米微粒甲磺酸伊馬替尼或其鹽或書亍生物的組合物。可將與一種或多種表面穩(wěn)定劑，例如羥丙基纖維素(HPC-SL)和磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)混合的5%(w/w)曱磺酸伊馬替尼水分散體，以及500微米PolyMilf研磨介質(zhì)(DowChemicalCo.)(例如以89%的介質(zhì)負荷)在NanoMill0.01(NanoMillSystems,KingofPrussia,PA;參見例如美國專利號6,431,478)的10ml室中研磨。在示范性的方法中，該混合物可以2500rpm的速度研磨60分鐘。研磨后，可在去離子蒸餾水中，用HoribaLA910粒度分析儀測量所研磨的曱磺酸伊馬替尼顆粒的粒度。對成功的組合物而言，預期初始平均和/或D50研磨曱磺酸伊馬替尼的粒度小于2000nm。對本領域技術(shù)人員而言，可對本發(fā)明的方法和組合物進行各種修改和變化，而不背離本發(fā)明的宗旨或范圍將是顯而易見的。因此，本發(fā)明將包括本發(fā)明的各種修改和變化，條件是它們在權(quán)利要求及其等同權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的穩(wěn)定納米微粒組合物，所述組合物包含(a)甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的顆粒，這些顆粒的有效平均粒度小于約2000nm；及(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述甲磺酸伊馬替尼顆粒選自結(jié)晶相、無定形相、半結(jié)晶相、半無定形相及其混合物。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述甲磺酸伊馬替尼顆粒的有效平均粒度選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nrn、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約100nm、小于約75nm及小于約50nm。4.權(quán)利要求1-3中任一項的組合物，其中將所述組合物配制成(a)用于經(jīng)選自以下的給藥途徑給藥口、肺、直腸、結(jié)腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、目艮、眼睛、局部、口頰、鼻和局部給藥；(b)選自以下的劑型液體分散劑、凝膠劑、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、凍干制劑、片劑和膠囊劑；(c)選自以下的劑型控釋制劑、速融制劑、緩釋制劑、延遲釋放制劑、脈沖釋放制劑及混合即釋和控釋制劑；或(d)(a)、(b)和(c)的任何組合。5.權(quán)利要求1-4中任一項的組合物，所述組合物還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或其組合。6.權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中(a)基于曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總干重量計，曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物存在的量選自約99.5%-約0.001%、約95%-約0.1%及約90%-約0.5%重量；(b)基于甲磺酸伊馬替尼、其鹽或衍生物和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總干重量計，所述表面穩(wěn)定劑存在的量選自約0.5%-約99.999%重量、約5.0%-約99.9%重量及約10%-約99.5%重量;或(c)其組合。7.權(quán)利要求1-6中任一項的組合物，所迷組合物還包含至少一種初級表面穩(wěn)定劑和至少一種第二表面穩(wěn)定劑。8.權(quán)利要求1-7中任一項的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、非離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑及離子表面穩(wěn)定劑。9.權(quán)利要求1-8中任一項的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡啶輸、明膠、酪蛋白、磷脂類、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三曱基銨、聚氧化乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽(酯)、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙曱纖維素鄰苯二甲酸酯、非結(jié)晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物、泊咯沙姆；poloxamines、帶電荷的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、琥珀酸二烷基酯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、磺酸烷基芳基聚醚、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸酰基-N-曱基葡糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基(3-D-麥芽糖苷；庚?；?N-甲基葡糖酰胺；正庚基-13-D-吡喃葡糖苷；正庚基P-D-硫葡萄糖苷；正己基P-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-曱基葡糖酰胺；正壬基(3-D-吡喃葡糖苷；辛?；?N-曱基葡糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡糖苷；辛基p-D-吡喃硫葡萄糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的無規(guī)共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多糖、陽離子纖維素類、陽離子藻酸鹽、陽離子非聚合化合物、陽離子-岸脂、陽離子脂質(zhì)、溴化聚異丁稀酸曱酯三曱基銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基異丁稀酸酯二曱基硫酸酯、溴化十六烷基三甲基銨、轔化合物、季銨化合物、溴化芐基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化椰子三甲基銨、溴化椰子三甲基銨、氯化椰子甲基二羥乙基銨、溴化椰子甲基二羥乙基銨、氯化癸基三乙基銨、氯化癸基二曱基羥乙基銨、氯化溴化癸基二甲基羥乙基銨、氯化dw5二甲基羥乙基銨、氯化溴化C!W5二甲基羥乙基銨、氯化椰子二甲基羥乙基銨、溴化椰子二甲基羥乙基銨、十四烷基三曱基硫酸曱酯銨、氯化十二烷基二甲基千基銨、溴化十二烷基二曱基芐基銨、氯化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4銨、溴化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(dw8)二曱基千基銨、氯化N-烷基(C^8)二甲基-千基銨、氯化N-十四烷基二曱基千基銨一水合物、氯化二曱基二癸基銨、氯化N-烷基和(dw4)二曱基1-萘基甲基銨、卣化三甲基銨、烷基-三曱基銨鹽、二烷基-二甲基銨鹽、氯化十二烷基三甲基銨、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二曱基銨、氯化N-十四烷基二甲基千基銨一水合物、氯化N-烷基(dw4)二曱基1-萘基甲基銨、氯化十二烷基二甲基千基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化十二烷基三曱基銨、氯化烷基千基曱基銨、溴化烷基千基二甲基銨、溴化C!2三甲基銨、溴化C!5三曱基銨、溴化Cn三甲基銨、氯化十二烷基千基三乙基銨、氯化聚-二烯丙基二甲基銨、氯化二甲基銨、由化烷基二曱基銨、氯化三十六烷基曱基銨、溴化癸基三曱基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨、溴化四丁基銨、溴化千基三甲基銨、膽堿酯、苯扎氯銨、氯化硬脂烴4要化合物、溴化十六烷基吡啶鏡、氯化十六烷基吡啶鏡、季銨化聚氧乙基烷基胺的卣化物鹽、烷基吡啶鏡鹽；胺類、胺鹽、胺氧化物、酰亞胺唑鏡鹽、質(zhì)子化季丙烯酰胺、曱基化季聚合物及陽離子瓜爾膠。10.權(quán)利要求1-9中任一項的組合物，所述組合物具有生物粘附性。11.權(quán)利要求1-10中任一項的組合物，所述組合物在進食條件下給藥時與在禁食條件下相比不產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。12.權(quán)利要求l-ll中任一項的組合物，所述組合物向禁食狀態(tài)的患者給藥與所述組合物向進食狀態(tài)的患者給藥是生物等效的。13.—種包含甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物，其中在進食條件下給藥時與在禁食條件下相比，在給予人后所迷組合物不產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。14.權(quán)利要求15的組合物，所述組合物向禁食狀態(tài)的患者給藥與所述組合物向進食狀態(tài)的患者給藥是生物等效的。15.—種甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的穩(wěn)定納米微粒組合物，所述組合物包含(a)曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的顆粒，這些顆粒的有效平均粒度小于約2000nm;及(b)至少一種表面穩(wěn)定劑，其中向哺乳動物給藥后，所述組合物在小于相同曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的非納米微粒劑型的劑量下產(chǎn)生治療結(jié)果。16.—種甲石黃酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的組合物，所述組合物包含曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物，其中所述組合物具有(a)甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的Cmax，當測試給藥后哺乳動物患者的血漿時，所述Cmax大于以相同劑量給藥的相同曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的非納米微3粒制劑的Cmax;(b)曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的AUC,當測試給藥后哺乳動物患者的血漿時，所述AUC大于以相同劑量給藥的相同曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的非納米微粒制劑的AUC;(c)曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的Tmax，當測試給藥后哺乳動物患者的血漿時，所述Tmax小于以相同劑量給藥的相同甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的非納米微粒制劑的Tmax;或(d)(a)、(b)和(c)的任何組合。17.權(quán)利要求1-16中任一項的組合物，所述組合物另外包含一種或多種可用于治療慢性髓細胞性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤及相關(guān)疾病的活性劑。18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述活性劑選自有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、抗敢素和抗雄激素。19.權(quán)利要求1-18中任一項的組合物在制備藥物中的用途。20.權(quán)利要求19的用途，其中所述藥物可用于治療慢性髓細胞性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤及相關(guān)疾病。21.—種制備曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的方法，所述方法包括將曱磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑，在足夠提供有效平均粒度小于約2000mn的納米微粒甲磺酸伊馬替尼組合物的時間和條件下接觸。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述接觸包括研磨、濕法研磨、勻化、冷凍、^t板乳化、沉淀或其組合。全文摘要本發(fā)明涉及甲磺酸伊馬替尼或其鹽或衍生物的納米微粒組合物，這些組合物具有改善的藥代動力學曲線和減少了進食/禁食可變性。該組合物中的納米微粒甲磺酸伊馬替尼顆粒的有效平均粒度小于約2000nm，并且可用于治療慢性髓細胞性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤及相關(guān)疾病。文檔編號A61K31/506GK101232870SQ200680028329公開日2008年7月30日申請日期2006年6月5日優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日發(fā)明者G·G·利弗西奇,S·詹金斯申請人:伊蘭制藥國際有限公司