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      HIF1α調(diào)節(jié)劑在治療癌癥中的用途的制作方法

      文檔序號(hào):1125495閱讀:595來源:國(guó)知局

      專利名稱::HIF1α調(diào)節(jié)劑在治療癌癥中的用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明涉及治療或預(yù)防癌癥的方法及化合物。本文提供了治療或預(yù)防癌癥、抑制腫瘤生長(zhǎng)、減小腫瘤體積、抑制腫瘤發(fā)展、抑制轉(zhuǎn)移和促進(jìn)存活的方法。
      背景技術(shù)
      :癌癥的特點(diǎn)是不正常和不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)。癌癥可涉及身體中任何組織,并能擴(kuò)散到其起源的組織以外。不受控制的增殖及其它細(xì)胞異??蓪?dǎo)致癌性腫瘤形成。腫瘤可打亂其起源的組織的功能及破壞所述組織,而當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,繼發(fā)性腫瘤可在原生部位附近或以外發(fā)生。已有的抗癌治療包括施用各種化療藥劑、放射治療、外科手術(shù)及免疫治療,其中任何一種都可導(dǎo)致身體衰弱甚至生命受威脅的不良后果。因此,所屬
      技術(shù)領(lǐng)域
      需要有更多治療癌癥及防止其生長(zhǎng)和發(fā)展的方法。本發(fā)明提供了治療或預(yù)防癌癥、抑制腫瘤生長(zhǎng)、減小腫瘤體積、抑制腫瘤發(fā)展、抑制轉(zhuǎn)移及促進(jìn)存活的方法,因而滿足所述需要。圖1闡述的數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的化合物和方法降低了動(dòng)物異種移植模型中的原位植入的人類乳腺腫瘤的重量。圖2闡述的數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的化合物和方法降低了動(dòng)物異種移植模型中的皮下植入的卵巢腫瘤的體積。發(fā)明詳述在描述當(dāng)前的組合物和方法之前,應(yīng)當(dāng)理解,本發(fā)明不限于本申請(qǐng)中所描述的特定的方法、方案、細(xì)胞系、測(cè)定和試劑,因?yàn)樗鼈兛梢园l(fā)生改變。也應(yīng)理解本申請(qǐng)所用術(shù)語意在描述本發(fā)明的特定實(shí)施方案,而不是為了限制如所附權(quán)利要求書所示的本發(fā)明的范圍。必須注意,除非上下文有清楚指示,否則本申請(qǐng)和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式"一種(a)"、"一種(an)"、和"所述"包括復(fù)數(shù)形式。因此,例如"一種片段"包括了眾多這類片段,一種"抗體"指一或多個(gè)抗體及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的該抗體的等價(jià)物,等等。除非另有限定,本申請(qǐng)中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員所通常理解的相同含義。盡管與本申請(qǐng)中描述的方法和材料類似或等價(jià)的任何方法和材料均可在實(shí)施和測(cè)試本發(fā)明中使用,但是在本申請(qǐng)中描述的是優(yōu)選的方法、裝置和材料。通過引用的方式將本申請(qǐng)引用的所有出版物以其全文并入本申請(qǐng),其目的是描述和公開出版物中報(bào)道的可與本發(fā)明相關(guān)使用的方法、試劑和手段。本文中的任何內(nèi)容均不應(yīng)被視為承認(rèn)本發(fā)明不先于根據(jù)在先發(fā)明的這種公開。除非特別指明,本發(fā)明的實(shí)施將采用化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)方法。這些技術(shù)在文獻(xiàn)中有充分解釋。參見例如Gennaro,A.R.,ed.(1990)Remington'sPharmaceuticalSciences,18ed.,MackPublishingCo.;Hardman,J.G.,Limbird,L.E.,andGilman,A.G.,eds.(2001)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thed.,McGraw-HillCo.;Colowick,S.等人,eds.,methodsInEnzymology,AcademicPress,Inc.;Weir,D,M.,andBlackwell,C.C.,eds.(1986)HandbookofExperimentalImmunology,Vols.I陽IV,BlackwellScientificPublications;Maniatis,T.等人,eds.(1989)MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndedition,Vols.I-III,ColdSpringHarborLaboratoryPress;A畫bel,F(xiàn).M.等人,eds.(1999)ShortProtocolsinMolecularBiology,4thedition,JohnWiley&Sons;Ream等人,eds.(1998)MolecularBiologyTechniques:AnIntensiveLaboratoryCourse,AcademicPress;Newton,C.R.,andGraham,A.,eds.(1997)PCR(IntroductiontoBiotechniquesSeries),2nded.,SpringerVerlag。發(fā)明本發(fā)明涉及目前所述發(fā)明人的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn),所述發(fā)現(xiàn)指出穩(wěn)定HIFa是有效的抗癌治療,可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受抑制、腫瘤體積減小、腫瘤發(fā)展受抑制、轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或頻率降低及存活率提高。這與現(xiàn)有技術(shù)相反,現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)穩(wěn)定HIF導(dǎo)致促血管生成因子的提高,并不是有效的抗癌治療。(參見例如PowisandKirkpatrick(2004)MolCancerTher3:647-654;Semenza(2002)InternalMedicine41:79-83及BelozerovandVanMeir(2005)Anti-CancerDrugs16:901-909。)本發(fā)明涉及一組具有抗腫瘤作用的化合物的鑒定,向有需要的對(duì)象施用所述化合物可減小腫瘤體積、抑制腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展、改變腫瘤代謝活性、誘導(dǎo)腫瘤靜止?fàn)顟B(tài)、抑制或減少轉(zhuǎn)移、抑制或減少腫瘤的侵襲性、抑制或減少腫瘤血管發(fā)生和新血管形成、促進(jìn)存活和治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明還涉及穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子的a亞基(HIFa)提供抗癌效果的發(fā)現(xiàn),并發(fā)現(xiàn)在對(duì)象中穩(wěn)定HIFa可以減小腫瘤體積、抑制腫瘤的發(fā)展和生長(zhǎng)、改變腫瘤代謝活性、誘導(dǎo)腫瘤靜止?fàn)顟B(tài)、抑制或減少轉(zhuǎn)移、抑制或減少腫瘤的侵襲性和治療或預(yù)防癌癥。具有抗腫瘤作用的本發(fā)明的化合物包括選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物組成的組的藥劑。本發(fā)明的示例性化合物包括化合物A[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;化合物B(S)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-6,7-二氫-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-丙酸;化合物C{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;化合物D[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;和化合物E[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基-乙酸。本發(fā)明的進(jìn)一步示例性化合物包括化合物F[4-氧-l,4-二氫-[l,10]-菲咯啉-3-羧酸];化合物G[3-{[4-(3,3-二節(jié)基-脲基)-苯磺?;鵠-2[(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-N-羥基-丙酰胺];化合物H[[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨蜀-乙酸];化合物I[[(l-氯-4-羥基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;化合物J[[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;化合物K[[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物L(fēng)[(S)-2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸];化合物M[(4-羥基-1,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;以及化合物N[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。特別地,在本文中證明了HIF脯氨酰羥化酶抑制劑在現(xiàn)有人類癌癥異種移植模型中有效地降低了腫瘤的發(fā)展、降低了腫瘤的生長(zhǎng)和降低了腫瘤平均體積。人類癌癥異種移植模型在預(yù)測(cè)抗癌藥物的臨床療效中是公認(rèn)為有用的。在免疫受抑制的小鼠中皮下(s.c.)植入人類腫瘤異種移植物已在臨床前抗癌藥物的開發(fā)中發(fā)揮了重大作用,并且構(gòu)成臨床活性的預(yù)測(cè)性指示劑。建立異種移植模型的重要考慮因素包括植入部位、治療開始時(shí)異種移植物的生長(zhǎng)特性及大小、藥劑的配方、給藥時(shí)序安排、給藥途徑及劑量和所選的評(píng)估活性的結(jié)束點(diǎn)。在所述模型中,異種移植瘤生長(zhǎng)放慢(抑制細(xì)胞效應(yīng))或腫瘤收縮可能是主要的觀測(cè)效果。近年發(fā)展了原位植入的途徑來作腫瘤的異種移植,以顯示有利于改善這些模型的臨床相關(guān)性的特點(diǎn)。植入在解剖學(xué)上與來源組織相匹配的部位(原位植入)異種移植的腫瘤,常會(huì)像人類癌癥中同類腫瘤一樣,以類似的方式及向類似的位置轉(zhuǎn)移?;谶@些原因,原位植入可成為改良的臨床活性的預(yù)測(cè)性指示劑,特別是在對(duì)轉(zhuǎn)移有影響的治療而言。本發(fā)明提供有利于治療和預(yù)防對(duì)象中癌癥的方法和化合物。在各實(shí)施方案中,所述對(duì)象可以是細(xì)胞、組織、器官、器官系統(tǒng)或是整個(gè)生物體。在優(yōu)選實(shí)施方案中,所述對(duì)象是人。特別考慮到在某些實(shí)施方案中,所述對(duì)象已患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生惡性腫瘤、癌癥、腫瘤或任何腫瘤性的疾病或障礙。在一方面,本發(fā)明提供方法減小對(duì)象中腫瘤體積,所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFa。穩(wěn)定HIFa是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用現(xiàn)有及所知的任何方法來實(shí)現(xiàn)的,并且可以包括使用任何與HIFa相互作用、結(jié)合或改變HIFa的藥劑或與HIFa相互作用的因子,包括例如以HIFa為其底物的酶。在某些方面,本發(fā)明考慮提供組成型穩(wěn)定的HIFcc變異體,例如穩(wěn)定的HIF突變蛋白質(zhì)等或編碼了這種變異體的多核苷酸。在進(jìn)一步方面,HIFa是HIFla、HIF2a或HIF3a。在優(yōu)選方面,穩(wěn)定HIFa包括給所述對(duì)象施用有效量的抑制HIF羥化酶活性的化合物。在某些方面,本發(fā)明考慮到穩(wěn)定HIFa包括施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。所述藥劑可由多核苷酸(例如反義序列)、多肽、抗體、其它蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、脂類及有機(jī)和無機(jī)物質(zhì)(例如小分子等)所組成。在優(yōu)選方面,本發(fā)明考慮到穩(wěn)定HIFa(例如在對(duì)象中)是通過給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑,其中所述藥劑是穩(wěn)定HIFa的化合物,例如是小分子化合物等。在某些方面,所述藥劑選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組。在特定實(shí)施方案中,所述藥劑選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法減小對(duì)象中腫瘤體積,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶活性。在某些實(shí)施方案中,所述HIF羥化酶選自由EGLN1、EGLN2及EGLN3所組成的組。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法減小腫瘤體積,所述方法包括抑制對(duì)象中HIF脯氨酰羥化酶活性。抑制HIF脯氨酰羥化酶是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用現(xiàn)有及所知的任何方法來實(shí)現(xiàn)的。所述抑制可以是直接或間接性的,也可以是競(jìng)爭(zhēng)或非競(jìng)爭(zhēng)性的等。在各實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法減小對(duì)象中腫瘤體積,所述方法包括給所述對(duì)象施用抑制HIF脯氨酰羥化酶的藥劑。在一實(shí)施方案中,所述藥劑選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組。在另一實(shí)施方案中,所述藥劑選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng)。所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFa。在進(jìn)一步實(shí)施方案中,所述抑制對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng)的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng),所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng),所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng),所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為抑制對(duì)象中腫瘤生長(zhǎng)而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤發(fā)展,所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFcc。在另一實(shí)施方案中,所述抑制對(duì)象中腫瘤發(fā)展的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤發(fā)展,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤發(fā)展,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制對(duì)象中腫瘤發(fā)展,所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為抑制對(duì)象中腫瘤發(fā)展而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法改變對(duì)象中腫瘤的代謝活動(dòng),所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIF(x。在一方面,所述改變對(duì)象中腫瘤代謝活動(dòng)的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法改變對(duì)象中腫瘤的代謝活動(dòng),所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法改變對(duì)象中腫瘤代謝活動(dòng),所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法改變對(duì)象中腫瘤代謝活動(dòng),所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為改變對(duì)象中腫瘤代謝活動(dòng)而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法誘導(dǎo)對(duì)象中腫瘤的靜止?fàn)顟B(tài),所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIF(x。在另一實(shí)施方案,所述誘導(dǎo)對(duì)象中腫瘤的靜止?fàn)顟B(tài)的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法誘導(dǎo)對(duì)象中腫瘤的靜止?fàn)顟B(tài),所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法誘導(dǎo)對(duì)象中腫瘤的靜止?fàn)顟B(tài),所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法誘導(dǎo)對(duì)象中腫瘤的靜止?fàn)顟B(tài),所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為誘導(dǎo)對(duì)象中腫瘤的靜止?fàn)顟B(tài)而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥齊廿。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中的轉(zhuǎn)移,所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFa。在另一實(shí)施方案,所述抑制或減少對(duì)象中轉(zhuǎn)移的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中的轉(zhuǎn)移,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中轉(zhuǎn)移,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中轉(zhuǎn)移,所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為抑制或減少對(duì)象中轉(zhuǎn)移而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中腫瘤的侵襲性,所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIF(x。在進(jìn)一步的實(shí)施方案,所述抑制或減少對(duì)象中腫瘤的侵襲性的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中的腫瘤的侵襲性,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中腫瘤的侵襲性,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中腫瘤的侵襲性,所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為抑制或減少對(duì)象中腫瘤的侵襲性而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。轉(zhuǎn)移主要是依賴血管發(fā)生。腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型顯示了在腫瘤有新血管形成之前轉(zhuǎn)移基本上是不存在的。各種環(huán)境的和生理的狀態(tài)和因素都與腫瘤新血管形成、轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)。這些狀態(tài)和因素包括例如炎癥及各種炎性細(xì)胞因子。本發(fā)明的方法和化合物克服與炎癥及炎性細(xì)胞因子相關(guān)的腫瘤血管發(fā)生和新血管形成。在一方面,本發(fā)明證實(shí)HIFa的穩(wěn)定克服與炎癥及炎性細(xì)胞因子相關(guān)的腫瘤血管發(fā)生和新血管形成。在另一方面,本發(fā)明證實(shí)HIF脯氨酰羥化酶抑制劑克服與炎癥及炎性細(xì)胞因子相關(guān)的腫瘤血管發(fā)生和新血管形成。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中腫瘤血管發(fā)生和腫瘤新血管形成,所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFa。在另一實(shí)施方案,所述抑制或減少對(duì)象中腫瘤血管發(fā)生和腫瘤新血管形成的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFoc的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中的腫瘤血管發(fā)生和腫瘤新血管形成,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中腫瘤血管發(fā)生和腫瘤新血管形成,所述方法包含抑制所述對(duì)象中的HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法抑制或減少對(duì)象中腫瘤血管發(fā)生和腫瘤新血管形成,所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為抑制或減少對(duì)象中腫瘤血管發(fā)生和腫瘤新血管形成而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。癌癥以下是使用目前所述方法和化合物能夠治療的癌癥和腫瘤類型的無限制性的例子。本發(fā)明所述方法中的所述癌癥具體地可為肺癌、結(jié)腸癌或乳腺癌。不過,在本發(fā)明所述方法中也設(shè)想到其它癌癥。例如所述癌癥可能是卵巢癌,包括晚期卵巢癌。依照本發(fā)明可以治療i期、n期、ni期或iv期癌癥。任何哺乳動(dòng)物,優(yōu)選是人,都可依照本發(fā)明治療。特別考慮到所述癌癥與固態(tài)瘤包括癌(例如腺癌和上皮癌)的形成相關(guān)。如上所述,這類癌癥可包括但不限于肺癌(包括非小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞癌種類和小細(xì)胞肺癌)、結(jié)腸癌(包括轉(zhuǎn)移到肝臟的結(jié)腸癌和包括直腸癌)、乳腺癌和卵巢癌??膳c固態(tài)瘤相關(guān)的癌癥還包括但不限于腎臟癌或腎癌(包括例如腎細(xì)胞癌)、膀胱癌、肝癌(包括例如肝細(xì)胞癌)、胃腸道癌(包括直腸癌、食道癌、胰腺癌和胃癌)、婦產(chǎn)科中的癌癥(包括子宮頸癌、子宮癌和子宮內(nèi)膜癌)、前列腺癌或睪丸癌、鼻咽癌、甲狀腺癌(例如甲狀腺乳頭狀癌)、頭部癌癥、頸部癌癥、腦癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥(包括成神經(jīng)細(xì)胞瘤)、皮膚癌(包括黑色素瘤)和肉瘤(包括例如骨肉瘤和尤文氏肉瘤)。癌包括但不限于腺癌和上皮癌°血液系統(tǒng)惡性腫瘤是影響血液、骨髓和淋巴結(jié)的癌癥,其中包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。這類惡性腫瘤通常與非固態(tài)腫瘤的形成或非固態(tài)腫塊的形成相關(guān)。潛在的基因改變、尤其是染色體易位是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的普遍成因,并影響到診斷和治療這類疾病的手段。白血病的特點(diǎn)是白細(xì)胞(白血球)或髓性前體細(xì)胞(myeloidprecursor)的異常增殖。正常骨髓被越來越多的惡性腫瘤細(xì)胞所取代導(dǎo)致缺乏血小板(血小板減少)和缺乏紅細(xì)胞,血小板對(duì)凝血重要,而紅細(xì)胞向體組織提供氧。因此,白血病患者可能容易瘀傷、流血過多和患貧血。此外,功能性白細(xì)胞的數(shù)目往往被降低,因而使白血病患者容易受感染。白血病的類型包括急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL,特點(diǎn)是過度產(chǎn)生惡性及未成熟白細(xì)胞)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、急性及慢性骨髓性白血病(分別為AML及CML,特點(diǎn)是血液與骨髓中髓性前體細(xì)胞增加)、毛細(xì)胞白血病(一種罕見白血病,也稱為白血病性網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖)和骨髓性白血病。白血病可能源自髓性骨髓(mydoidbonemarrow)或淋巴結(jié)。白血病可以是急性的,表現(xiàn)為成熟在發(fā)展的原始階段便停止;或者慢性的,表現(xiàn)為成熟淋巴樣細(xì)胞或成熟髓性細(xì)胞過度增斷accrual)。淋巴瘤源自網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞,主要是源自所述系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞,所述系統(tǒng)包括淋巴結(jié)和淋巴器官,例如脾臟、胸腺、扁桃體等。淋巴瘤包括何杰金氏淋巴瘤(其特點(diǎn)是具有被稱為李-斯二氏細(xì)胞(Reed-Sternbergcells)的大而常具有雙核的惡性細(xì)胞)和非何杰金氏淋巴瘤(其中包括各種不具有李-斯二氏細(xì)胞的淋巴瘤)。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是后生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞的癌癥,由于癌細(xì)胞的增殖、抗體的沉積和細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生而可以影響幾個(gè)器官。與MM相關(guān)的常見疾病包括腎衰竭、多神經(jīng)病、骨損傷及貧血。所述貧血通常有正常紅細(xì)胞和有正常血色素,并且是由侵潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞取代了正常骨髓和由細(xì)胞因子抑制了正常紅細(xì)胞產(chǎn)生而產(chǎn)生的結(jié)果。治療侵襲性或急性血液系統(tǒng)惡性腫瘤常常常涉及化療、放射治療、免疫治療和骨髓移植中之一或多個(gè)。放射治療可用于降低疾病負(fù)擔(dān)或作為骨髓移植前準(zhǔn)備工作的一部分。雖然一些血液系統(tǒng)惡性腫瘤在初診的成年人中可能完全緩解,但無緩解而長(zhǎng)期存活的只有20%至30%。這類治療雖然可能對(duì)某些病人提供一些舒緩,然而在降低血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)展和減少與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥方面,仍然相當(dāng)需要有效的治療。因此本文就目前所述方法也考慮到所述癌癥是血液系統(tǒng)惡性腫瘤。血液系統(tǒng)惡性腫瘤包括但不限于白血病(包括但不限于急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴細(xì)胞性白血病或前體淋巴母細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和毛狀細(xì)胞白血病)、淋巴瘤(例如成熟B細(xì)胞腫瘤、成熟T細(xì)胞腫瘤、自然殺傷(NK)細(xì)胞腫瘤、何杰金氏淋巴瘤、與免疫缺陷相關(guān)的淋巴組織增生性疾病、組織細(xì)胞腫瘤和樹突狀細(xì)胞腫瘤等)和骨髓瘤(例如多發(fā)性骨髓瘤)。在一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法治療或預(yù)防對(duì)象中的癌癥,所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFa。在一方面,所述治療或預(yù)防對(duì)象中的癌癥的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法治療或預(yù)防對(duì)象中的癌癥,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法治療或預(yù)防對(duì)象中的癌癥,所述方法包括抑制所述對(duì)象中的HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法治療或預(yù)防對(duì)象中的癌癥,所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為治療或預(yù)防對(duì)象中的癌癥而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。本發(fā)明進(jìn)一步提供方法促進(jìn)對(duì)象的存活。在一方面,所述促進(jìn)對(duì)象存活的方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFa。在另一實(shí)施方案中,所述促進(jìn)對(duì)象存活的方法包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定fflFa的藥劑。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法促進(jìn)對(duì)象存活,所述方法包括抑制所述對(duì)象中HIF羥化酶的活性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法促進(jìn)對(duì)象的存活,所述方法包括抑制所述對(duì)象中的HIF脯氨酰羥化酶活性。在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明提供方法促進(jìn)對(duì)象的存活,所述方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物所組成的組中的藥劑。在另一實(shí)施方案中,為促進(jìn)對(duì)象存活而提供的方法是向?qū)ο笫┯靡环N選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組的藥劑。本發(fā)明中進(jìn)一步的示例性化合物包括化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N。HIFcc指低氧誘導(dǎo)因子蛋白的a亞基。HIFa可以是任何人類或其它哺乳動(dòng)物蛋白或其片段,包括人HIF-la(GenbankAccessionNo.Q16665)、HIF畫2a(GenbankAccessionNo.AAB41495)和HIF-3a(GenbankAccessionNo.AAD22668);鼠科動(dòng)物HIF隱la(GenbankAccessionNo.Q61221)、HIF-2a(GenbankAccessionNo.BAA20130和AAB41496)禾HHIF-3a(GenbankAccessionNo.AAC72734);大鼠HIF-la(GenbankAccessionNo.CAA70701)、HIF-2a(GenbankAccessionNo.CAB96612)禾卩HIF畫3a(GenbankAccessionNo.CAB96611);及牛類HIF-la(GenbankAccessionNo.BAA78675)。HIFa也可以是非哺乳動(dòng)物蛋白或其片段,包括爪蟾HIF-la(GenbankAccessionNo.CAB96628)、黑腹果蠅HIF隱la(GenbankAccessionNo.JC4851)以及雞HIF-la(GenbankAccessionNo.BAA34234)。HIFa的基因序列也可來自常規(guī)的克隆技術(shù),例如采用上文所述全部或部分的HIFa基因序列作為探針以回收及確定另一物種的HIFa基因序列。HIF脯氨酰羥化酶是任何能夠令HIF蛋白中的脯氨酸殘基羥基化的酶。優(yōu)選地,被HIF脯氨酰羥化酶羥基化的脯氨酸殘基包括在LXXLAP基序中找到的脯氨酸(例如在人HIF-la天然序列中的L397TLLAP及L559EMLAP位置出現(xiàn)的)。HIF脯氨酰羥化酶包括Taylor(2001,Gene275:125-132)描述的Egl-Nine(EGLN)基因家族成員,其特點(diǎn)由Aravind及Koonin(2001,GenomeBiol2:RESEARCH0007)、Epstein等人(2001,Cell107:43-54)以及Bruick和McKnight(2001,Science294:1337-1340)指出。HIF脯氨酰羥化酶的例子包括人SM-20(EGLN1)(GenBankAccessionNo.AAG33965;Dupuy等人(2000)Genomics69:348-54)、EGLN2亞型1(GenBankAccessionNo.CAC42510;見前述Taylor)、EGLN2亞型2(GenBankAccessionNo.NP—060025)禾口EGLN3(GenBankAccessionNo.CAC42511;見前述Taylor);小鼠EGLN1(GenBankAccessionNo.CAC42515)、EGLN2(GenBankAccessionNo.CAC42511)禾卩EGLN3(SM-20)(GenBankAccessionNo.CAC42517);及大鼠SM-20(GenBankAccessionNo.AAA19321)。此外,HIF脯氨酰羥化酶可包括線蟲EGL-9(GenBankAccessionNo.AAD56365)和黑腹果蠅CG1114基因產(chǎn)物(GenBankAccessionNo,AAF52050)。HIF脯氨酰羥化酶還包括保留了至少一個(gè)結(jié)構(gòu)性或功能性特點(diǎn)的前述全長(zhǎng)蛋白質(zhì)的任何片段。HIF羥化酶抑制劑或抑制HIF羥化酶的藥劑是任何減少或以其它方式調(diào)節(jié)HIF脯氨酰羥化酶活性的藥劑??捎糜诒景l(fā)明中所述方法的化合物包括例如鐵螯合劑、2-酮戊二酸模擬物及改性的氨基酸(如脯氨酸)類似物。在特定實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了2-酮戊二酸的結(jié)構(gòu)模擬物的應(yīng)用。這些化合物可能與2-酮戊二酸競(jìng)爭(zhēng)性地,或者與鐵非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制所述靶2-酮戊二酸雙加氧酶家族成員。(Majamaa等人(1984)EurJBiochem138:239-245及Majamaa等人(1985)BiochemJ229:127-133.)。目前所述方法中特別考慮使用的脯氨酰羥化酶抑制劑是在例如前述的Majamaa等人、Kivirikko及Myllyharju(1998)MatrixBiol16:357-368、Bickel等人(1998)Hepatology28:404-411、Friedman等人(2000)ProcNatlAcadSciUSA97:4736-4741、Franklin(1991)BiochemSocTrans19):812815、Franklin等人(2001)BiochemJ353:333-338和國(guó)際公開WO03/053977及WO03/049686之中描述,通過引用的方式將其全部并入本文。本發(fā)明的實(shí)施例使用了示例性的HIF脯氨酰羥化酶抑制劑,包括[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)、(8)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-6,7-二氫-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸(化合物B)、{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸(化合物C)、[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D)和{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸(化合物E)來證明本文中所述的本發(fā)明的方法。進(jìn)一步的用于本發(fā)明的實(shí)施例來證明本文中所述的本發(fā)明的方法的示例性HIF脯氨酰羥化酶抑制劑包括化合物F[4-氧-l,4-二氫-[l,10]-菲咯啉-3-羧酸];化合物G[3-([4-(3,3-二芐基-脲基)-苯磺?;鵠-2[(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基LN-羥基-丙酰胺];化合物H[[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸;化合物I[[(1_氯_4_羥基_7_甲氧基_異喹啉-3-羰基)-]-氨基]-乙酸];化合物J[[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物K[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸;化合物L(fēng)2-(8)-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;化合物M[(4-羥基-1,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;以及化合物N[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。方法本文提供了各種方法。在一方面,所述方法包括向?qū)ο笫┯梅€(wěn)定HIFa的藥劑。穩(wěn)定fflFa是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用現(xiàn)有及所知的任何方法來實(shí)現(xiàn)的,并且可以包括使用任何與HIFa相互作用、結(jié)合或改變fflFa的藥劑或與HIFa相互作用的因子,包括例如以HIFa為其底物的酶。在某些方面,本發(fā)明考慮提供組成型穩(wěn)定的HIF(X變異體,例如穩(wěn)定的HIF突變蛋白質(zhì)等或編碼了這種變異體的多核苷酸。(參見例如美國(guó)專利6562799和6124131及美國(guó)專利6432927)。在其它方面,本發(fā)明考慮到穩(wěn)定HIFa包括施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。所述藥劑可以由多核苷酸(例如反義序列(參見例如國(guó)際公開WO03/045440))、多肽、抗體、其它蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、脂類和有機(jī)及無機(jī)物質(zhì)(例如小分子)等組成。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明考慮到穩(wěn)定HIFct(例如在一個(gè)對(duì)象中)是通過給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFcc的藥劑,而所述藥劑是一種穩(wěn)定HIFa的化合物,例如是小分子化合物等。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明所述方法包括通過抑制HIF羥化酶的活性來穩(wěn)定HIFa。HIF羥化酶的活性可包括例如選自由HIF脯氨酰羥化酶、HIF天冬酰胺酰羥化酶和HIF賴氨酰羥化酶所組成的組的任何酶的活性。在優(yōu)選實(shí)施方案中,所述酶是HIF脯氨酰羥化酶,例如EGLN-1、EGLN-2和EGLN-3等(參見例如Taylor(2001)Gene275:125-132、Epstein等人(2001)Celll07:43漏54及BruickandMcKnight(2001)Science294:1337-1340)。化合物在優(yōu)選方法中,本發(fā)明的方法包括向?qū)ο笫┯糜行Я康姆€(wěn)定HIFa的化合物。示例性化合物在例如國(guó)際公開WO03/049686、國(guó)際公開WO03/053997、國(guó)際公開WO04/108121和國(guó)際公開WO04/108681中揭示,通過引用的方式將其全部并入本文。例如國(guó)際公開WO03/049686、國(guó)際公開WO03/053997、國(guó)際公開WO04/108121及國(guó)際公開WO04/108681揭示根據(jù)以下化學(xué)式I的示例性化合物。所述化合物包括但不限于化學(xué)式Ia、Ib、Ic和Id的化合物。其它示例性化合物根據(jù)化學(xué)式Ie,包括但不限于以下描述的化學(xué)式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)及Ie(iv)的化合物。國(guó)際公開WO03/049686和國(guó)際公開WO03/053997揭示根據(jù)以下化學(xué)式II的示例性化合物。根據(jù)以下描述的化學(xué)式m的示例性化合物在國(guó)際公開WO03/049686、國(guó)際公開WO03/053997和國(guó)際公開WO04/108121中揭示。所述化合物包括但不限于化學(xué)式Ilia的化合物。其它示例性化合物是根據(jù)以下描述的化學(xué)式IV。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是抑制HIF羥化酶活性的化合物。在各實(shí)施方案中,所述活性是由于HIF脯氨酰羥化酶,例如EGLN1、EGLN2或EGLN3等。在其它實(shí)施方案中,所述活性是由于HIF天冬酰胺酰羥化酶,例如包括但不限于FIH。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物。所述抑制可以是直接或間接的,也可以是競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性等。在一方面,本發(fā)明的化合物是任何抑制或以其它方式調(diào)節(jié)2-酮戊二酸雙加氧酶的活性的化合物。2-酮戊二酸雙加氧酶包括但不限于羥化酶類。羥化酶羥基化靶底物殘基,并包括例如脯氨酰、賴氨酰和天冬酰胺酰(天冬酰、天冬氨酰)羥化酶等。描述羥化酶有時(shí)是通過靶底物(例如HIF羥化酶、原膠原羥化酶等)和/或通過所述底物中的靶殘基(例如脯氨酰羥化酶、賴氨酰羥化酶等),又或兩者(如HIF脯氨酰羥化酶、原膠原脯氨酰羥化酶等)都用來描述。具代表性的2-酮戊二酸雙加氧酶包括但不限于HIF羥化酶(包括HIF脯氨酰羥化酶(例如EGLN1、EGLN2禾QEGLN3)禾BHIF天冬酰胺酰羥化酶(例如HIF抑制因子(FIH)等))、原膠原羥化酶(例如原膠原賴氨酰羥化酶、原膠原脯氨酰羥化酶(例如原膠原脯氨酰3-羥化酶、原膠原脯氨酰4-羥化酶a(I)和a(II)等))、胸腺嘧啶7-羥化酶、天冬氨酰(天冬酰胺酰)P-羥化酶、s-N-三甲基賴氨酸羥化酶和Y-丁內(nèi)銨鹽羥化酶等。雖然酶活性可包括與任何2-酮戊二酸雙加氧酶相關(guān)的任何活性,特別考慮到底物中氨基酸殘基的羥基化。雖然特別包括了底物中的脯氨酸和/或天冬酰胺殘基的羥基化,但也考慮到其它氨基酸的羥基化。在一方面,本發(fā)明中化合物若對(duì)一種或多種2-酮戊二酸雙加氧酶有抑制活性,也可能對(duì)一種或多種另外的2-酮戊二酸雙加氧酶有抑制活性。例如抑制HIF羥化酶活性的化合物也可能另外抑制膠原脯氨酰羥化酶的活性,抑制HIF脯氨酰羥化酶活性的化合物也可能另外抑制HIF天冬酰胺酰羥化酶的活性等。在某些方面,本發(fā)明中化合物包括例如2-酮戊二酸的結(jié)構(gòu)模擬物。這類化合物可能與2-酮戊二酸競(jìng)爭(zhēng)性地抑制所述靶2-酮戊二酸雙加氧酶家族成員;也可與鐵非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制所述靶2-酮戊二酸雙加氧酶家族成員。(Majamaa等人(1984)EurJBiocheml38:239-245和Majamaa等人BiochemJ229:127-133)。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是化學(xué)式I的化合物。在特定實(shí)施方案中,所述2-酮戊二酸模擬物是吡啶-2-氨甲酰,包括但不限于化學(xué)式I的化合物。在特定實(shí)施方案中,所述2-酮戊二酸模擬物是喹啉-2-氨甲酰,包括但不限于化學(xué)式Ia的化合物。在其它實(shí)施方案中,所述2-酮戊二酸模擬物是異喹啉-3-氨甲酰,包括但不限于化學(xué)式Ib的化合物。在另外的實(shí)施方案中,所述2-酮戊二酸模擬物是肉啉-3-氨甲酰,包括但不限于化學(xué)式Ic的化合物,或是(3-咔啉-3-氨甲酰,包括但不限于化學(xué)式Id的化合物。如上所述,在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是如化學(xué)式I所示的化合物A是l,2-亞芳基、1,3-亞芳基、1,4-亞芳基;或(C,-C4)-亞烷基,任選為一個(gè)或兩個(gè)如下基團(tuán)所取代鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、(d-C6)-垸基、(CVC6)羥垸基、(C廣C6)-烷氧基、-0國(guó)>(-011(2&4)鹵素g、-0CF2C1、-0-CF2-CHFCl、(C廣C6)-垸基巰基、(d-C6)-烷基亞磺?;?C,-C6)-烷基磺?;?、(CrC6)-垸基羰基、氨基甲酰基、N-(d-C4)-烷基氨基甲?;?、N,N-二-(d-C4)-垸基氨基甲酰基、(CrC6)-垸基羰基氧基、(C3-Cs)-環(huán)垸基、氨磺?;-(d-C4)-烷基氨磺?;,N-二-(d-Q)-烷基氨磺?;?;或者其中A為CR5R6,RS和W各自獨(dú)立選自氫、(d-C6)-垸基、(C3-C7)-環(huán)烷基、芳基,或者a氨基酸的a碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L氨基酸或其D型異構(gòu)體;B是-C02H、-NH2、-NHS02CF3、四唑基、咪唑基、3-羥異噁唑基、-CONHCOR"'、-CONHSOR"'、-CONHS02R'〃,其中R'〃是芳基、雜芳基、(C3-C7)-環(huán)垸基、或(d-C4)-垸基,任選地被(C6-d2)-芳基、雜芳基、OH、SH、(C廣C4)-浣基、(C廣Ci)-垸氧基、(C廣C4)-硫代烷基、(Q畫d)畫亞磺?;?、(C廣C()-磺?;?、CF3、Cl、Br、F、I、N02、-COOH、(C2-C5)-烷氧基羰基、NH2、單-(C廣Cr垸基)-氨基、二-(C廣C4)-氨基或(C廣C4)-全氟代垸基單取代;或者其中B是C02-G羧基,其中G是醇G-OH的基團(tuán),G選自(d-C20)-烷基、(C3-Cs)-環(huán)垸基、(C2-C2。)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烯基、視黃基、(C2-C2o)-炔基、(CrC2o)-鏈多烯基,其中烯基、環(huán)烯基、炔基和鏈多烯基含有一個(gè)或多個(gè)多重鍵;(C6-d6)-碳環(huán)芳基、(CVd6)-碳環(huán)芳垸基、雜芳基或雜芳垸基,其中雜芳基或雜芳垸基中的雜芳基部分含有5或6個(gè)環(huán)原子;并且其中G所定義的基團(tuán)可為一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代,這些基團(tuán)為羥基、卣素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(CrC,2)-烷基、(CrCs)-環(huán)垸基、(C5-Cs)-環(huán)烯基、(C6-C,2)-芳基、(C7-C,6)-芳垸基、(CrC12)-烯基、(C2-C,2)-炔基、(d-C,2)-垸氧基、(C廣C,2)-垸氧基-(d-C,2)-烷基、(d-C,2)-烷氧基-(d-d2)-烷氧基、(C6-C,2)-芳氧基、(C7-d6)-芳烷氧基、(C廣C8)陽羥垸基、-0-[CH2]x-CfH(2f+1_g)-Fg、-OCF2Cl、-0-CFrCHFCl、(C廣C,2)-垸基羰基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰基、(CVQ2)-芳基羰基、(C7-C6)-芳烷基羰基、肉桂酰、(C2-C,2)-烯基羰基、(C2-C,2)-炔基羰基、(d-C,2)-烷氧基羰基、(Q-d2)-烷氧基-(C,-d2)-烷氧基羰基、(CVd2)-芳氧基羰基、(C7-d6)-芳烷氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基、(C2-C,2)-烯氧基羰基、(C2-C,2)-炔氧基羰基、酰氧基、(Q-d2)-垸氧基羰氧基、(Q-C,2)-烷氧基-(C廣Q2)-烷氧基羰氧基、(C6-C!2)-芳氧基羰氧基、(C7-C,6)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰氧基、(C2-d2)-烯氧基羰氧基、(CVd2)-炔氧基羰氧基、氨基甲?;-(d-d2)-烷基氨基甲?;?、N,N-二-(CrC,2)-垸基氨基甲?;-(Q-C8)-環(huán)垸基-氨基甲?;-(CVC,6)-芳基氨基甲?;?、N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰基、N-(d-do)-烷基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲?;-(Crdo)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲?;?、N-((C廣do)-烷氧基-(Q-do)-烷基)-氨基甲?;?、N-((C6-C,2)-芳氧基-(d-Qo)-烷基)-氨基甲酰基、N-((C7-d6)-芳垸氧基-(d-Qo)-烷基)-氨基甲酰基、N-(d-do)-烷基-N-((C廣do)-烷氧基-(d-do)-垸基)-氨基甲酰基、N-(C廣do)-垸基-(CVQ6)-芳氧基-(C廣Co)-垸基)-氨基甲?;?、N-(d-do)-烷基-N((C7-d6)-芳烷氧基-(CrCK))-烷基)-氨基甲?;?、氨基甲酰氧基、N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基、N,N-二-(C廣d2)-垸基氨基甲酰氧基、N-(C3-Q)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基、N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(Crd6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-(Crdo)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(d-d。)-烷基-N-(CrC,6)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-Q2)-芳氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-d6)-芳烷氧基-(C廣C一-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(CrQo)-垸基-N-((d-do)-烷氧基-(C廣do)-烷基)-氨基甲酰氧基、^((:1-<:1())-垸基-^(((:6《12)-芳氧基-((:1-(:1())-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(d-C,o)-烷基-N-((C7-C,6)-芳烷氧基-(CrQo)-烷基)-氨基甲酰氧基、氨基、(C廣d2)-烷基氨基、二-(Crd2)-垸基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、(C2-d2)-烯基氨基、(C2-Ci2)-炔基氨基、N-(C6-C,2)-芳基氨基、N-(C-Cu)-芳烷基氨基、N-垸基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(d-C,2)-烷氧基氨基、(Crd2)-烷氧基-N-(d-do)-垸基氨基、(d-C,2)-烷基羰基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基、(C6-Co)-芳基羰基氨基、(C7-Ci6)-芳垸基羰基氨基、(d-d2)-垸基羰基-N-(d-do)-垸基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰基-N-(d-do)-垸基氨基、(C6-d2)-芳基羰基-N-(d-do)-烷基氨基、(C7-Cn)-芳垸基羰基-N-(C廣do)-垸基氨基、(C廣d2)-垸基羰基氨基-(C廣Cs)-垸基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰基氨基-(C廣C8)-烷基、(C6-C,2)-芳基羰基氨基-(C!-C8)-烷基、(CVd2)-芳烷基羰基氨基-(d-C8)-烷基、氨基-(C廣C,o)-烷基、N-(d-C,。)-垸基氨基-(Crd。)-烷基、N.N-二-(d-do)-垸基氨基-(Crdo)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基-(d-do)-浣基、(Crd2)-烷基巰基、(C!-d2)-垸基亞磺?;?、(Crd2)-垸基磺酰基、(CVd6)-芳基巰基、(C6-C,6)-芳基亞磺?;?、(C6-d2)-芳基磺酰基、(C7-C,6)-芳垸基巰基、(C7-d6)-芳烷基亞磺?;?C7-d6)-芳烷基磺?;被酋;?、N-(C,-C,o)-垸基氨磺?;?、N,N-二-(Crdo)-烷基氨磺?;?C3-Cs)-環(huán)垸基氨磺?;?、N-(C6-d2)-垸基氨磺?;-(C7-C,6)-芳垸基氨磺?;-(C廣Qo)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨磺?;-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺?;?、(Crdo)-烷基亞磺酰氨基、N-((d-do)-垸基Hd-do)-烷基亞氨磺?;?、(C7-Q6)-芳垸基亞磺酰氨基和N-((Q-do)-垸基-(C7-d6)-芳烷基亞磺酰氨基;其中芳基或含芳基部分的基團(tuán)中的芳基可為1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代,它們?yōu)榱u基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C廠d2)-垸基、(CVC8)-環(huán)垸基、(C6-C,2)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C廣d2)-烷氧基、(d-d2)-垸氧基-(d-d2)-垸基、(C廣d2)-烷氧基-(CrC2)-垸氧基、(CVd2)-芳氧基、(C7-d6)-芳垸氧基、(C廣Cs)-羥烷基、(C-C,2)-垸基羰基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰基、(C6-C!2)-芳基羰基、(C7-C,6)-芳烷基羰基、(C,-d2)-烷氧基羰基、(C,-C,2)-垸氧基-(Q-d2)-烷氧基羰基、(C6-C,2)-芳氧基羰基、(C7-C,6)-芳垸氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基、(C2-CI2)-烯氧基羰基、(C2-d2)-炔氧基羰基、(C,-d2)-烷基羰氧基、(C3-Cs)-環(huán)垸基羰氧基、(Q-Q2)-芳基羰氧基、(CVd6)-芳垸基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C,2)-烯基羰氧基、(C2-C2)-炔基羰氧基、(C-C,2)-垸氧基羰氧基、(C,-C,2)-烷氧基-(d-d2)-垸氧基羰氧基、(C6-C!2)-芳氧基羰氧基、(CVd6)-芳垸氧基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰氧基、(C2-d2)-烯氧基羰氧基、(CVd2)-炔氧基羰氧基、氨基甲?;?、N-(Q-Q2)-烷基氨基甲?;?、N,N-二-(C廣d2)-垸基氨基甲?;?、N-(C3-Q)-環(huán)烷基氨基甲?;?、N-(CVd2)-芳基氨基甲?;-(C7-C,6)-芳垸基氨基甲?;?、N-(d-do)-烷基-N-(CVd2)-芳基氨基甲酰基、N-(d-do)-垸基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰基、N-((Q-do)-烷氧基-(d-do)-浣基)-氨基甲?;-((C6-C12)-芳氧基-(c廣do)-垸基)-氨基甲?;?、^((<:7-(:16)-芳烷氧基-((:1-(:1())-烷基)-氨基甲?;?、N-(d-do)-垸基-N-((d-do)-垸氧基-(d-do)-垸基)-氨基甲?;-(d-do)-垸基-N-((C6-d2)-芳氧基-(C廣do)-垸基)-氨基甲?;?、N-(Crdo)-垸基-N-((Crd6)-芳烷氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲?;被柞Q趸?、N-(d-d2)-垸基氨基甲酰氧基、N,N-二-(C,-d2)-烷基氮基甲酰氧基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基、N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-(d-do)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((d-C,o)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C6-Q2)-芳氧基-(d-do)-垸基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-C,6)-芳烷氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(Crdo)-烷基-N-((C,-C,o)-烷氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(Crdo)-烷基-N-((Q-C,2)-芳氧基-(C,-do)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(C,-do)-垸基-N-((C7-C,6)-芳烷氧基-(d-C,。)-垸基)-氨基甲酰氧基、氨基、(d-d2)-烷基氨基、二-(C廣C2)-烷基氨基、(C3-Cs)-環(huán)烷基氨基、(C3-C2)-烯基氨基、(CrQ2)-炔基氨基、N-(C6-d2)-芳基氨基、N-(C7-Cn)-芳垸基氨基、N-垸基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(Crd2)-垸氧基氨基、(d-d2)-烷氧基-N-(C-C,Q)-烷基氨基、(d-d2)-垸基羰基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基羰基氨基、(C6-C,2)-芳基羰基氨基、(CrC,6)-烷基羰基氨基、((:1《12)-烷基羰基-N-(Crdo)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基羰基-N-(d-Qo)-烷基氨基、(C6-C,2)-芳基羰基-N-(Crdo)-烷基氨基、(C7-Cn)-芳烷基羰基-N-(Crdo)-烷基氨基、(CVC,2)-烷基羰基氨基-(d-C8)-垸基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰基氨基-(d畫Cs)-烷基、(C6-C,2)-芳基羰基氨基-(d-C8)-烷基、(C7-d6)-芳烷基羰基氨基-(Q-Cs)-烷基、氨基-(C-d())-垸基、N-(d-do)-垸基氨基-(d-do)-垸基、N.N-二-(C廣do)-垸基氨基-(d-do)-烷基、(C3-C8)-環(huán)垸基氨基-(C廣C,o)-垸基、(Crd2)-垸基巰基、(C廣d2)-垸基亞磺?;?d-C!2)-垸基磺?;?、(C6-d2)-芳基巰基、(C6-d2)-芳基亞磺?;?、(C6-C!2)-芳基磺?;?C7-Q6)-芳垸基巰基、(C7-d6)-芳垸基亞磺?;?C7-d6)-芳烷基磺酰基;x是o或s;Q是O、S、NR'或化學(xué)鍵;其中,如果Q是化學(xué)鍵,則W是鹵素、腈或三氟甲基;或者,其中,如果Q是0、S、或NR',貝U114是氫、((Vdo)-烷基、(Crdo)-烯基、(C2-do)-炔基,其中烯基或炔基含有一個(gè)或多個(gè)C-C多重鍵;具有化學(xué)式-[CH2]x-CfH(2f仏g)-Fg的未取代的氟垸基、(d-Cs)-垸、(d-C6)-烷氧基-(d-C4)-烷氧基-(d-C4)-烷基、芳基、雜芳基、(C7-Cn)-芳烷基或具有式(Z)所示化學(xué)式的基團(tuán)-[CH2]v-w-[CH2]t-E(Z)其中,E是雜芳基、(C3-C8)-環(huán)烷基或具有式F所示化學(xué)式的苯基R7R8(F)R11R10v是0-6,w是0或1,t是0-3,且R7、R8、R9、R"和R"是相同或不同的,是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、(C廣C6)-烷基、(CrCs)-環(huán)烷基、(C廣C6)-垸氧基、-0-[CH2]x-CfH(2f+1-g)-Fg、-OCF2Cl、-0-CF2-CHFCl、(C廣C6)-垸基巰基、(C廣C6)-羥垸基、(C廣C6)-垸氧基-(C廣C6)-烷氧基、(C廣C6)-垸氧基-(C廣C6)-垸基、(d-C6)-烷基亞磺?;?、(d-C6)-烷基磺?;?d-C6)-烷基羰基、(A-Cs)-垸氧基羰基、氨基甲?;?、N-(CrCs)-垸基氨基甲?;?、N,N-二-(C,-C8)-垸基氨基甲?;?C7-Cu)-芳烷基氨基甲?;?,任選為如下基團(tuán)所取代,即氟、氯、溴、三氟甲基、(C廣C6)-烷氧基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-環(huán)垸基-(CrC4)-垸基氨基甲酰基、(d-C6)-烷基羰氧基、苯基、節(jié)基、苯氧基、芐氧基、NRYRZ,其中RY和RZ獨(dú)立選自氫、(d-C2)-烷基、(d-C8)-烷氧基-(d-Cs)-烷基、(Crd2)-垸氧基-(d-C8)-烷基、(CVC,2)-芳氧基-(d-C8)-烷基、(C3-dQ)-環(huán)烷基、(CVd2)-烯基、(CrC2)-炔基、(Q-d2)-芳基、(CrCu)-芳烷基、(CrC,2)-烷氧基、(CrCn)-芳垸氧基、(C,-d2)-烷基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基羰基、(CVd2)-芳基羰基、(C7-C,6)-芳垸基羰基;或者進(jìn)一步其中Ry和RZ—起是-[CH2]h,其中CH2基可被O、S、N-(d-C4)-烷基羰基亞氨基或N-(C,-C4)-垸氧基羰基亞氨基替代;苯基巰基、苯基磺?;?、苯基亞磺酰基、氨磺?;?、N-(C,-C8)-烷基氨磺酰基或N,N-二-(C,-C8)-烷基氨磺酰基;或者W和R8、W和R9、R9和R"或1110和R"均是選自-[CH2]n-或-CHK:H-CHK:H-的鏈,其中所述鏈的CH2基任選地被O、S、SO、S02或NRY替代;n是3、4或5;如果E是雜芳基,則所述基團(tuán)可攜帶1-3個(gè)選自為R、R"所定義的基團(tuán)的取代基,或者如果E是環(huán)垸基,則所述基團(tuán)可攜帶一個(gè)選自為R7-R"所定義的基團(tuán)的取代基;或者其中當(dāng)Q是NR'時(shí),W或者是R〃,其中R'和R"是相同或不同的,是氫、(C6-C,2)-芳基、(C7-C")-芳垸基、(C廣Cs)-烷基、(C廣Cs)-烷氧基-(d-Q)烷基、(Grd2)-芳烷氧基-(CrC8)-烷基、(C6-C,2)-芳氧基-(CrCs)-烷基、(c,-do)-垸基羰基,任選取代的(0:7-(:16)-芳垸基羰基或任選取代的(CVd2)-芳基羰基;或者R'和R"—起為-[CH2]h,其中CH2基可被O、S、N-酰亞氨基或N-(d-do)-烷氧基羰基亞氨基替代,h是3-7。Y是N或CR3;R1、W和R3是相同或不同的,為氫、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(Q-C2Q)烷基、(C3-Cs)-環(huán)垸基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C,-C,2)-垸基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基、(C3-Q)-環(huán)垸基-(Crd2)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基-(Q-d2)-垸基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基-(Crd2)-烷氧基、(CrC8)-環(huán)垸基-(CrQ)-垸基-(CrC6)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(d-Q)-垸氧基-(CrC6)-垸基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(d-C8)-烷氧基-(C!-C6)-垸基、((^3《8)-環(huán)垸氧基-(CrQ)-垸氧基-(CrC8)-烷氧基、(Q-d2)-芳基、(C7-C!6)-芳垸基、(Crd6)-芳烯基、(C7-C,6)-芳炔基、(C2-C2。)-烯基、(C2-C2。)-炔基、(C廣C20)-垸氧基、(C2-C2Q)-烯氧基、(C2-C2Q)-炔氧基、視黃氧基、(Q-C2o)-烷氧基畫(C廣C2)-烷基、(C廣C,2)-垸氧基-(C廣d2)隱烷氧基、(C廣d2)-燒氧基-(C廣C8)-烷氧基-(d-C8)-垸基、(C6-C,2)-芳氧基、(CVQ6)-芳垸氧基、(C6-C,2)-芳氧基-(d-C6)-烷氧基、(CVd6)-芳垸氧基-(d-C6)-烷氧基、(C廣C,6)-羥垸基、(CVd6)-芳氧基-(d-Cs)-烷基、(CVd6)-芳烷氧基-(C,-C8)-烷基、(C6-Q2)-芳氧基-(C廣Q)-垸氧基-(d-C6)-垸基、(C7-d2)-芳烷氧基-(d陽Cs)-烷氧基隱(C廣C6)-垸基、(C2-C2o)-烯氧基畫(C廣C6)-垸基、(CrC2o)-炔氧基-(C廣C6)-垸基、視黃氧基-(C廣Q)-垸基、-O-[CH2]x-CfH(2f+1-grFg、-OCF2Cl、-0-CF2-CHFCl、(C,-C2o)-垸基羰基、((33-(:8)-環(huán)烷基羰基、(C6-C,2)-芳基羰基、(CrC,6)-芳垸基羰基、肉桂?;?、(C2-C2())-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基、(d-C20)-垸氧基羰基、(Crd2)-烷氧基-(C,-C,2)-烷氧基羰基、(C6-d2)-芳氧基羰基、(C7-d6)-芳垸氧基羰基、(C3-Cs)-環(huán)烷氧基羰基、(C2-C20)-烯氧基羰基、視黃氧基羰基、(C2-C20)-炔氧基羰基、(C6-C,2)-芳氧基-(d-C6)-垸氧基羰基、(C7-d6)-芳垸氧基-(C,-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)垸基-(C,-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(C,-C6)-垸氧基羰基、(C,-d2)-垸基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰氧基、(C6-C,2)-芳基羰氧基、(Crd6)-芳垸基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C,2)-烯基羰氧基、(C2-d2)-炔基羰氧基、(c廣d2)陽垸氧基羰氧基、(。1陽(:12)-烷氧基-((:1《12)-垸氧基羰氧基、(C6-d2)-芳氧基羰氧基、(C7-d6)-芳烷氧基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰氧基、(C2-d2)-烯氧基羰氧基、(C2-C,2)-炔氧基羰氧基、氨基甲?;-(Crd2)-烷基氨基甲?;?、N,N-二-(d-d2)-垸基氨基甲?;-(C3-Cs)-環(huán)垸基氨基甲?;?、N,N-二環(huán)-(Q-C8)-烷基氨基甲?;-(Q-do)-垸基-N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?;?、N-((C3-C8)-環(huán)烷基-(d-C6)-烷基)-氨基甲酰基、N-(C廣C6)-烷基-N-((C3-C8)-環(huán)垸基-(C廣C6)-垸基)-氨基甲酸基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰基、^((^《6)-烷基善(+)-脫氫樅酸基氨基甲?;?、N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰基、N-(CVd6)-芳烷基氨基甲酰基、N-(Crdo)-垸基-N-(C6-C,6)-芳基氨基甲?;?、N-(C廣do)-垸基-N-(C7-C^)-芳烷基氨基甲?;-((d-d8)-垸氧基-(Q-Qo)-烷基)-氨基甲?;?、N-((C6-d6)-芳氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲?;-((C7-C16)-芳烷氧基-(CrC,o)-垸基)-氨基甲?;-(Crdo)-烷基-N-((d-do)-垸氧基畫(C廣Co)-烷基)-氨基甲?;-(C廣do)-垸基-N-((C6-d2)-芳氧基-(C廣Qo)-烷基)-氨基甲?;(。1-(:1())-烷基-^(((:7-(^6)-芳烷氧基-((:1-(:10)-垸基)-氨基甲酰基;CON(CH2)h,其中CH2基可為O、S、N-(d-Q)-烷基亞氨基、N-(C3-Cs)-環(huán)烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-(d-C4)-垸基亞氨基、N-(CVd2)-芳基亞氨基、N-(C7-CI2)-芳垸基亞氨基、N-(C,-C4)-烷氧基-(Crd6)-烷基亞氨基取代,h是3-7;具有化學(xué)式R的氨基甲?;鵕X和RV各自獨(dú)立地選自氫、(d-C6)-垸基、(C3-C7)-環(huán)烷基、芳基或(x-氨基酸的(x-碳原子的取代基,L-氨基酸和L-氨基酸屬于所述氨基酸,T是OH或NR*R**,R*、R"禾卩R一是相同或不同的,選自氫、(C6-C,2)-芳基、(CrCn)-芳垸基、(C,-C8)-烷基、(CrC8)-環(huán)垸基、(+)-脫氫樅酸基、(CrCs)-垸氧基-(CrC8)-烷基、(C7-Q2)-芳烷氧基-(d-C8)-烷基、(C6-C,2)-芳氧基-(C,-C8)-烷基、(C,-do)-垸?;⑷芜x取代的(C7-C,6)-芳烷?;?、任選取代的(CVd2)-芳?;?;或者R、R"均為[CH2]h,其中CH2基可為O、S、SO、S〇2、N-酰氨基、N-(C廣Cu))-垸氧基羰基亞氨基、N-(CrQ)-烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基亞氨基、N-(C3-C8)-環(huán)垸基-(d-C4)-垸基亞氨基、N-(C6-C,2)-芳基亞氨基、N-(C7-d6)-芳烷基亞氨基、N-(Q-C4)-垸氧基-(Q-C6)-垸基亞氨基,h是3-7;氨基甲酰氧基、N-(C,-C,2)-垸基氨基甲酰氧基、N,N-二-(d-C,2)-垸基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基、N-(CVd2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(CrC,6)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C,-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C廣do)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((d-do)-烷基)-OJss是1-5氨基甲酰氧基、N-((C6-d2)-芳氧基-(d-Cu))-烷基)-氨基甲酰氧基、N-((C7-d6)-芳垸氧基-(C廣do)-垸基)-氨基甲酰氧基、N-(Q-C,o)-烷基-N-((c廣do)-垸氧基畫(c廣do)-垸基)-氨基甲酰氧基、^((^-。10)畫烷基陽^(((:6-C,2)-芳氧基-(C廣C,o)-烷基)-氨基甲酰氧基、1^-(。1《10)-垸基-^(((:7-。16)-芳垸氧基-(Q-d。)-烷基)-氨基甲酰氧基氨基、(CpC,2)-烷基氨基、二-(C,-C2)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸基氨基、(C3-C,2)-烯基氨基、(C3-C,2)-炔基氨基、N-(C6-d2)-芳基氨基、N-(C7-Cu)-芳烷基氨基、N-烷基-芳垸基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C,-d2)-垸氧基氨基、(CVd2)-垸氧基-N-(C廠C,o)-烷基氨基、(d-d2)-烷酰基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸?;被?、(C6-C12)-芳?;被?、(C7-C,6)-芳垸酰基氨基、(Crd2)-垸?;?N-(d-d。)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸?;?N-(C廣do)-垸基氨基、(C6-d2)-芳酰基-N-(C,-do)-烷基氨基、(C7-Cn)-芳垸?;?N-(C,-Cu))-垸基氨基、(d-d2)-垸?;被?(d-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷?;被?(C,-C8)-垸基、(C6-d2)-芳?;被?(d-Q)-烷基、(C7-C,6)-芳垸酰基氨基-(d-C8)-垸基、氨基-(Crdo)-烷基、N-(C廣do)-烷基氨基-(d-do)-烷基、N,N-二-(C廣do)-烷基氨基-(C廣C10)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基-(C廣do)-垸基、(C廣C20)-垸基巰基、(C廣Qo)-烷基亞磺?;?、(CrC2Q)-烷基磺?;?、((Vd2)-芳基巰基、(C6-C12)-芳基亞磺?;?、(C6-d2)-芳基磺?;?、(C7-d6)-芳垸基巰基、(C7-C,6)-芳垸基亞磺?;?C7-d6)-芳垸基磺?;?、(CrQ2)-垸基巰基-(d-C6)-烷基、(CrC,2)-烷基亞磺?;?(d-C6)-烷基、((:1-<:12)-垸基磺?;?((:1-(:6)-烷基、(C6-c,2)-芳基巰基-(c廣C6)-垸基、(<:6-(:12)-芳基亞磺?;?((:1-(:6)-垸基、(C6-d2)-芳基磺?;?(d-C6)-垸基、(<:7《16)-芳烷基巰基-((:1-(:6)-烷基、(CVd6)-芳烷基亞磺?;?(CrC6)-烷基、(<:7《16)-芳垸基磺酰基-(d-C6)-烷基、氨磺?;-(Crdo)-垸基氨磺?;,N-二-(C,-do)-烷基氨磺?;?C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?;?、N-(C6-d2)-芳基氨磺酰基、N-(C7-d6)-芳垸基氨磺?;-(C廣C,。)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨磺酰基、N-(C廣do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨磺?;?、(Crd。)-烷基亞磺酰氨基、N-((CrC,o)-烷基)-(CVCK))-垸基亞磺酰氨基、(C7-d6)-芳烷基亞磺酰氨基和N-((d-do)-烷基)-(C7-d6)-芳垸基亞磺酰氨基;其中芳基可為1-5個(gè)相同或不同的取代基取代,所述取代基選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C2-C,6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C廣C,2)-烷基、(C3-Cs)-環(huán)烷氧基、(CrC8)-環(huán)烷基-(CVd2)-烷氧基、(CrC8)-環(huán)烷氧基-(C,-d2)-垸基、(CVC8)-環(huán)烷氧基-(Crd2)-垸氧基、(C3-Cs)-環(huán)烷基-(C廣C8)-烷基-(C「C6)-垸氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C廣C8)畫垸氧基腸(C廣C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基-(C廣C8)-垸氧基-(d-C6)-烷基、(C3-Cs)-環(huán)烷氧基-(C,-Q)-烷氧基-(CrC8)-垸氧基、(C6-C,2)-芳基、(C7-C,6)-芳垸基、(CrC,6)-烯基、(C2-Cu)-炔基、(C,-d6)-烷氧基、(C廣C,6)-烯氧基、(C廣C,2)-烷氧基-(Q-d2)-垸基、(C廣d2)-烷氧基-(d-C,2)-烷氧基、(Q-Cn)-烷氧基-(CVC8)-垸氧基-(d-C8)-烷基、(Q-C,2)-芳氧基、(CVd6)-芳垸氧基、(C6-C,2)-芳氧基-(C廣C6)-烷氧基、(C7-d6)-芳烷氧基-(C廣C6)-烷氧基、(CrC8)-羥垸基、(C6-Q6)-芳氧基-(CVC8)-垸基、(Crd6)-芳垸氧基-(C廣C8)-垸基、(C6-Q2)-芳氧基-(C廣C8)-垸氧基-(C廣C6)-烷基、(C7-C,2)-芳烷氧基-(d-C8)-垸氧基-(C廣C6)-垸基、-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-0-CF2-CHFCl、(C廣C,2)-烷基羰基、(CrC8)-環(huán)烷基羰基、(CVd2)-芳基羰基、(CVd6)-芳浣基羰基、(C,-Q2)-垸氧基羰基、(C廣d2)-烷氧基-(CVd2)-烷氧基羰基、(CVd2)-芳氧基羰基、(C7-d6)-芳烷氧基羰基、(CrC8)-環(huán)烷氧基羰基、(C2-d2)-烯氧基羰基、(C2-d2)-炔氧基羰基、(C6-C,2)-芳氧基-(C廣C6)-烷氧基羰基、(C7-C,6)-芳烷氧基-(CVC6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(d-C6)-烷氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基-(d-C6)-烷氧基羰基、(Crd2)-烷基羰氧基、(Q-C8)-環(huán)垸氧基羰氧基、(C6-Q2)-芳基羰氧基、(Crd6)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-d2)-烯基羰氧基、(CVd2)-炔基羰氧基、(Crd2)-烷氧基羰氧基、(Crd2)-烷氧基-(d-d2)-烷氧基羰氧基、(CVd2)-芳氧基羰氧基、(C7-C,6)-芳垸氧基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰氧基、(C2-d2)-烯氧基羰氧基、(C2-d2)-炔氧基羰氧基、氨基甲?;?、N-(Crd2)-垸基氨基甲酰基、N,N-二-(d-d2)-垸基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?;,N-二環(huán)-(C3-C8)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C,-do)-烷基-N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲?;-((CrC8)-環(huán)垸基-(C廣C6)-垸基)氨基甲?;?、N-(C廣C6)-烷基-N-((CrC8)-環(huán)烷基-(C廣C6)-烷基)氨基甲酸基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰基、N-(d-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲?;-(C6-d2)-芳基氨基甲?;-(C7-d6)-芳垸基氨基甲?;-(d-do)-垸基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲?;?、N-(d-do)-垸基-N-(CVd6)-芳烷基氨基甲?;?、N-((C,-Cw)-烷氧基-(d-do)-烷基)氨基甲酰基、N-((C6-d6)-芳氧基-(C廣do)-垸基)氨基甲酰基、N-((C7-d6)-芳垸氧基-(Crdo)-垸基)氨基甲?;-(C廣do)-垸基-N-((d-do)-垸氧基-(C廣C,o)-烷基)氨基甲?;-(d-C,o)-烷基-N-((C6-d2)-芳氧基-(d-do)-垸基)氨基甲?;-(d-C,o)-烷基-N-((C7-d6)-芳烷氧基-(d-do)-烷基)氨基甲酰基、CON(CH2)h,其中CHb基可為O、S、N-(C廣C8)-垸基亞氨基、N-(C3-Q)-環(huán)垸基亞氨基、N-(C3-Cs)-環(huán)烷基-(d-C4)-烷基亞氨基、N-(C6-Cu)-芳基亞氨基、N-((Vd6)-芳垸基亞氨基、N-(d-C4)-烷氧基-(d-C6)-烷基亞氨基,h是3-7;氨基甲酰氧基、N-(d-d2)-烷基氨基甲酰氧基、N,N-二-(d-Cu)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基、N畫(C6-C,6)-芳基氨基甲酰氧基、N-(CVd6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-(d-C,o)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C-do)-烷基-N-(C7-C,6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-((Q-C,o)-垸基)氨基甲酰氧基、N-((C6-C12)-芳氧基-(Crdo)-烷基)氨基甲酰氧基、N-((C7-Ct6)-芳垸氧基-(CrC一-烷基)氨基甲酰氧基、N-(C廣do)-垸基-N-((C廣do)-烷氧基-(Crdo)-垸基廣基甲酰氧基、N-(d-do)-烷基-N-((C6-d2)-芳氧基-(Crdo)-烷基)氨基甲酰氧基、N-(d-do)-烷基-N-((C7-d6)-芳垸氧基-(d-do)-烷基)氨基甲酰氧基、氨基、(Crd2)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、(C3-C,2)-烯基氨基、(C3-d2)-炔基氨基、N-(CVC,2)-芳基氨基、N-(C7-Cu)-芳烷基氨基、N-垸基-芳垸基氨基、N-垸基-芳基氨基、(d-d2)-烷氧基氨基、(C廣d2)-烷氧基-N-(C廣Qo)-垸基氨基、(d畫Q2)畫垸?;被?C3-Cs)-環(huán)垸?;被?C6-Q2)-芳?;被?C7-C,6)-芳烷?;被?C廣d2)-垸?;?N-(C廣C,o)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷酰基-N-(C廣do)-烷基氨基、(C6-C12)-芳酰基-N-(d-Cu))-烷基氨基、(C7-Cn)-芳烷?;?N-(d-Cio)-垸基氨基、(Crd2)-垸?;被?(d-C8)-烷基、(CVC8)-環(huán)垸?;被?(C廣Cs)-烷基、(C6-C,2)-芳?;被?(C廣Q)-烷基、(C7-d6)-芳垸?;被?(C,-C8)-烷基、氨基-(C廠do)-垸基、N-(C廣do)-烷基氨基-(Q-do)-烷基、N,N-二-(C,-do)-烷基氨基-(d-do)-烷基、(C3-C8)-環(huán)垸基氨基-(C廣C一-烷基、(C廣d2)-烷基巰基、(d-d2)-烷基亞磺?;?、(C,-Cn)-垸基磺酰基、(C6-C!6)-芳基巰基、(Q-d6)-芳基亞磺?;?、(CVd6)-芳基磺?;?、(CVd6)-芳烷基巰基、(C7-C,6)-芳垸基亞磺?;?C7-d6)-芳烷基磺酰基;或者其中R'與ie或RS與RS形成鏈[CH2]。,可以是飽和鏈,也可以是含C-C雙鍵的不飽和鏈,其中1或2個(gè)CH2基任選地被0、S、SO、S02或NR'替代,其中R/是氫、((Vd2)-芳基、(d-C8)-烷基、(CrCs)-烷氧基-(CrQ)-垸基、(C7-d2)-芳垸氧基-(d-C8)-垸基、(C6-d2)-芳氧基-(C!-C8)-垸基、(d-do)-垸?;?、任選取代的(C7-d6)-芳烷?;?、任選取代的(CVd2)-芳?;?。是3、4或5;或者其中R'與RS或RS與R3同攜帶它們的吡啶或噠嗪一起形成5,6,7,8-四氫異喹啉環(huán)、5,6,7,8-四氫喹啉環(huán)或5,6,7,8-四氫肉啉環(huán);或者其中R'與W或W與RS形成5元或6元芳碳環(huán)或芳雜環(huán);或者R'與W或W與113同攜帶它們的吡啶或噠嗪一起形成任選取代的雜環(huán)體系,所述體系選自噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡啶并吡啶、嘧啶并吡啶、咪唑并吡啶、噻唑并吡啶、噁唑并吡啶、喹啉、異喹啉和肉啉;其中喹啉、異喹啉或肉啉優(yōu)選地滿足式Ia、Ib和Ic:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Rl2-R23各自獨(dú)立,定義同Rl、R2和R3;或者其中基團(tuán)W與^同攜帶它們的吡啶一起形成式Id所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中V是S、O或NRk,其中Rk選自氫、(CVC6)-烷基、芳基或芐基;其中芳基可任選為如上定義的1-5個(gè)取代基取代;且R24、R25、R26和R27各自獨(dú)立,定義同R1、R^BR3;f是1-8;g是0或l到(2f+l);X是0-3;h是3-7;或由其衍生的生理活性鹽、酯和前藥。式(I)所示化合物的例子見述于歐洲專利EP0650960和EP0650961。EP0650960和EP0650961所列所有化合物,特別是化合物權(quán)利要求部分所列化合物和實(shí)施例的最終產(chǎn)品在此通過引用并入本申請(qǐng)中。另外,式(I)所示化合物的例子見述于美國(guó)專利US5658933。美國(guó)專利US5658933中所列所有化合物,特別是化合物權(quán)利要求部分所列化合物和實(shí)施例的最終產(chǎn)品在此通過弓I用并入本申請(qǐng)中。式(I)所示其它化合物有美國(guó)專利US5620995中所述取代的雜環(huán)羧基酰胺;美國(guó)專利US6020350中所述3-羥基吡啶-2-酰胺酯;美國(guó)專利5607954中所述磺酰氨基羰基-吡啶-2-酰胺;美國(guó)專利5610172和5620996中所述磺酰氨基羰基-吡啶-2-酰胺和磺酰氨基羰基-吡啶-2酰胺酯。這些專利中所列所有化合物,特別是化合物權(quán)利要求部分所列化合物和實(shí)施例的最終產(chǎn)品在此通過引用并入本申請(qǐng)中。式(Ia)所示化合物的例子見述于美國(guó)專利US5719164和US5726305。前述專利中所列所有化合物,特別是化合物權(quán)利要求部分所列化合物和實(shí)施例的最終產(chǎn)品在此通過引用并入本申請(qǐng)中。式(Ib)所示化合物的例子見述于美國(guó)專利US6093730。美國(guó)專利6093730中所列所有化合物,特別是化合物權(quán)利要求部分所列化合物和實(shí)施例的最終產(chǎn)品在此通過引用并入本申請(qǐng)中。在某些實(shí)施方式中,本發(fā)明的化合物是吡啶-2-甲酰胺。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述化合物選自如式I所示的化合物,其中A是-CR5R6-,R5和R6獨(dú)立選自由氫、(d-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、或(x-氨基酸的a碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L-氨基酸或其D型異構(gòu)體;B是-C02H或C02-G羧基,其中G是醇G-OH的基團(tuán),其中G選自由(C廣C20)-烷基、(C3-C8)-環(huán)垸基、(C2-C20)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烯基、視黃基、(C2-C20)-炔基、(C4-C20)-鏈多烯基組成的組;X是O;Q是O;R4選自氫、(Crdo)-垸基、(C2-do)烯基、(C2-do)炔基(其中烯基或炔基含有一個(gè)或兩個(gè)C-C多重鍵)、具有化學(xué)式-[CH2]x-CfH(2f+1_g)-Fg的未取代的氟垸基、芳基、雜芳基及(C7-Cn)-芳垸基;Y是CR3;R1,R2,RS是相同或不同的,并選自如下基團(tuán)氫、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基;(C,-C2Q)-垸基、(C3-Cs)-環(huán)垸基、(C3-Cs)-環(huán)烷氧基、(CVd2)-芳基、(C7-C,6)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C,6)-芳炔基、(C2-C20)-烯基、(C2-C20)-炔基、(d-C2。)-垸氧基、(C2-C2Q)-烯氧基、(C2-C2。)-炔氧基、視黃氧基、(C6-d2)-芳氧基、(C7-C,6)-芳烷氧基、(C廣d6)-羥垸基、-0-[CH2]xCfH(2f+1_g)Fg、-OCF2Cl、-0-CF2-CHFCl、(C廣C20)-垸基羰基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰基、(C6-C!2)-芳基羰基、(C7-C,6)-芳垸基羰基、肉桂?;?、(C2-C2Q)-烯基羰基、(C2-C2Q)-炔基羰基、(C,-C20)-垸氧基羰基、(CVd2)-芳氧基羰基、(C7-C,6)-芳垸氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰基、(C2-C20)-烯氧基羰基、視黃氧基羰基、(C2-C20)-炔氧基羰基、(C廣d2)-焼基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基羰氧基、(C6-C!2)-芳基羰氧基、(C7-C,6)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C,2)-烯基羰氧基、(C2-C,2)-炔基羰氧基、(CVC,2)-烷氧基羰氧基、(C6-C,2)-芳氧基羰氧基、(C7-C,6)-芳垸氧基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基羰氧基、(C2-d2)-烯氧基羰氧基、(C2-C12)-炔氧基羰氧基、氨基甲?;?、N-(CrC,2)-垸基氨基甲?;,N-二-(C,-Cu)-院基氨基甲?;?、N-(C3-Cs)-環(huán)垸基氨基甲酰基、N,N-二環(huán)-(C3-C8)-垸基氨基甲?;-(d-Cu))-烷基-N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲?;?、N-((C3-Cs)-環(huán)烷基-(C廣C6)-垸基)氨基甲酰基、N-(d-C6)-烷基-N-((C3-Q)-環(huán)垸基-(C廣C6)-垸基)氨基甲?;?、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲?;?、N-(C,-C6)-垸基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰基、N-(CVd2)-芳基氨基甲?;-(Crd6)-芳垸基氨基甲?;?、N-(d-do)-垸基-N-(C6-C,6)-芳基氨基甲?;?、N-(CrQo)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲?;?、N-((d-d6)-垸氧基-(Crdo)-垸基)氨基甲?;?、N-((C6-d6)-芳氧基-(d-do)-烷基)氨基甲?;?、N-((C7-C,6)-芳院氧基-(d-do)-垸基)氨基甲酰基、N-(Crdo)-垸基-N-(d-do)-垸氧基-(C廣do)-烷基)氨基甲?;-(Crdo)-垸基-N-(C6-C,2)-芳氧基-(Q-do)-烷基)氨基甲?;?、>^-((:1-(:10)-烷基->^((:7-(:16)-芳烷氧基-(d-do)-烷基)-氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(Q-C,2)-垸基氨基甲酰氧基、N,N-二-(CrC,2)-垸基氨基甲酰氧基、N-(C3-Cs)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基、N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(C,-Qo)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C,-do)-垸基-N-(C7-C,6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-((d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基、NKd-do)-垸基-N-((C7-d6)-芳垸氧基-(d-Cu))-垸基)-氨基甲酰氧基氨基、(CrC12)-垸基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸基氨基、(C3-C,2)-烯基氨基、(C3-d2)-炔基氨基、N-(C6-C,2)-芳基氨基、N-(C7-Cu)-芳烷基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(Crd2)-烷氧基氨基、(CrC12)-垸氧基-N-(d-C,o)-垸基氨基、(C廣C,2)-烷酰基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷酰基氨基、(C6-d2)-芳酰基氨基、(C7-d6)-芳垸酰基氨基、(&《12)-院酰基善(d-d。)-垸基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷?;?N-(d畫Co)-垸基氨基、(C6-C,2)-芳?;?N-(C,-do)-烷基氨基、(C7-Cu)-芳烷酰基-N-(C廣d。)-烷基氨基、氨基-(C廣do)-烷基、(C廣C20)隱垸基巰基、(C廣C20)-烷基亞磺?;?、(C,陽C20)-烷基磺酰基、((VC,2)-芳基巰基、(C6-C,2)-芳基亞磺?;?、(C6-C!2)-芳基磺?;?CVd6)-芳垸基巰基、(C7-d6)-芳垸基亞磺?;?CVd6)-芳垸基磺?;?、氨磺酰基、N-(d-C化)-垸基氨磺?;,N-二-(C廣do)-垸基氨磺?;?、(CrC8)-環(huán)烷基氨磺酰基、N-(C6-d2)-垸基氨磺?;?、N-(CrC,6)-芳烷基氨磺?;?、N-(d-Co)-垸基-N-(C6-d2)-芳基氨磺?;-(d-C,o)-烷基-N-(C7-C,6)-芳垸基氨磺酸基、(C廣do)-垸基亞磺酰氨基、(C7-Cj6)-芳垸基亞磺酰氨基和N-((CrCu))-烷基)-(CrCw)-芳垸基亞磺酰氨基;其中芳基可為1-5個(gè)相同或不同的取代基取代,所述取代基選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C2-C,6)-垸基、(C3-Q)-環(huán)垸基、(C3-Cs)-環(huán)垸氧基、(C6-d2)-芳基、(CVd6)-芳烷基、(C2-C,6)-烯基、(C2-d2)-炔基、(CrQ6)-垸氧基、(Crd6)-烯氧基、(<:6-<:12)-芳氧基、(C廠d6)-芳烷氧基、(C廣C8)-羥院基、-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-0CF2C1和-0-CF2-CHFCl;X是0至3;f是l至8;以及g是0或l至(2f+l);包括由其衍生的生理活性鹽、酯和前藥?;瘜W(xué)式I的吡啶-2-甲酰胺包括但不限于[(3-甲氧基-吡啶-2-羰萄-氨基]-乙酸;3-甲氧基吡啶-2-羧酸N-(((十六垸氧基)-羰基)-甲基)-酰胺鹽酸化物;3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((l-辛氧萄-羰基)-甲基)-酰胺;3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((己氧基)-羰基)-甲基)-酰胺;3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺;3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-(((2-壬氧基)-羰基)-甲基)-酰胺外消旋物;3-甲氧基吡啶-2-羧酸#((凍氧萄-羰基)-甲基)-酰胺;3-苯氧基吡啶-2-羧酸-N-(((辛氧萄-羰基)-甲基)-酰胺;3-苯氧基吡啶-2-羧酸-N-(((丁氧基)-羰基)-甲基)-酰胺;5一(((3-(l-丁氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((芐氧基羰基)-甲基)-酰胺;5-(((3-(l-丁氧基)-丙基)-氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-l羧酸-N-(((l-丁氧基)-羰基)-甲萄-酰胺;5-(((3-(十二烷氧基)-丙基》氨基)-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-羧酸-N-((芐氧基)-羰基)-甲基)-酰胺;[(3-羥基-吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸和[(3-甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是喹啉-2-甲酰胺。在一種實(shí)施方案中,所述化合物選自如式Ia所示的化合物,其中A是-CR5R6-,尺5和R6獨(dú)立選自氫、(d-C6)垸基、((^3《7)環(huán)垸基、芳基、或a-氨基酸的(x碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L氨基酸或其D型異構(gòu)體;B是-C02H或C02-G羧基,其中G是醇G-OH的基團(tuán),其中G選自由(C,-C20)-垸基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、(CVC20)-烯基、(Q-Q)-環(huán)烯基、視黃基、(CrC2o)-炔基、(CrC2o)-鏈多烯基組成的組;X是O;Q是O;R4選自氫、(C,-Cu))烷基、(C2-do)烯基、(C2-CK))-炔基(其中烯基或炔基含有一個(gè)或兩個(gè)C-C多重鍵)、具有化學(xué)式-[CH2]x-CfH(2f+,.g)-Fg的未取代的氟烷基、芳基、雜芳基及(CVd,)-芳垸基;R1、R12、R13、R"禾BR'5是相同或不同的,并選自如下基團(tuán)氫、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基;(CVC2o)-垸基、(C3-Q)-環(huán)垸基、(CrC8)-環(huán)烷氧基、(C6-C!2)-芳基、(C7-d6)-芳垸基、(C7-C,6)-芳烯基、(C7-C,6)-芳炔基、(C2-C20)-烯基、(C2-C20)-炔基、(C廣C2。)-垸氧基、(CrC2Q)-烯氧基、(C2-C2Q)-炔氧基、視黃氧基、(C6-d2)-芳氧基、(C7-C,6)-芳垸氧基、(C'-d6)畫羥烷基、-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-0CF2C1、陽0-CF2-CHFCl、(C廣C2o)-烷基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基羰基、((^6-<:12)-芳基羰基、(C7-C!6)-芳垸基羰基、肉桂?;?、(CVC20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基、(CVC20)-垸氧基羰基、(C6-d2)-芳氧基羰基、(C7-d6)-芳垸氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基、(C2-C2Q)-烯氧基羰基、視黃氧基羰基、(C2-C20)-炔氧基羰基、(C!-d2)-垸基羰氧基、(C3-Cs)-環(huán)垸基羰氧基、(C6-C,2)-芳基羰氧基、(Crd6)-芳垸基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-d2)-烯基羰氧基、(CVd2)-炔基羰氧基、(C,-d2)-烷氧基羰氧基、(C6-d2)-芳氧基羰氧基、(CVd6)-芳垸氧基羰氧基、(C3-Cs)-環(huán)烷氧基羰氧基、(C2-C,2)-烯氧基羰氧基、(C2-C2)-炔氧基羰氧基、氨基甲酰基、N-(d-d2)-烷基氨基甲酰基、N,N-二-(CrC,2)-垸基氨基甲?;?、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲?;?、N,N-二環(huán)-(CrC8)-垸基氨基甲?;-(C廣Qo)-烷基-N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲?;?、N-((C3-C8)-環(huán)垸基-(CrC6)-烷基)-氨基甲酰基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲?;?、N-(d-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰基、N-(C6-d2)-芳基氨基甲?;-(C7-C,6)-芳垸基氨基甲?;-(d-Co)-烷基-N-(CVd6)-芳基氨基甲?;?、N-(d-do)-垸基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(d-Q2)-烷基氨基甲酰氧基、N,N-二-(C,-Cn)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-(d-do)-烷基-N-(Q-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-((d-C,o)-垸基)-氨基甲酰氧基、N-(C,-C,。)-烷基-N-((C7-C)6)-芳烷氧基-((Vdo)-垸基)-氨基甲酰氧基氨基、(C,-d2)-烷基氨基、二-(d-C,2)-烷基氨基、(C3-Cs)-環(huán)垸基氨基、(C3-C,2)-烯基氨基、(C3-C,2)-炔基氨基、N-(Q-d2)-芳基氨基、N-(C7-Cu)-芳垸基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-垸基-芳基氨基、(d-C,2)-烷氧基氨基、(C,-C^)-烷氧基-N-(d-C一-垸基氨基、(Crd2)-烷?;被?、(CrC8)-環(huán)烷酰基氨基、(C6-C12)-芳?;被?、(C7-d6)-芳垸酰基氨基、(CVd2)-烷?;?N-(d-C,o)-烷基氨基、(CrC8)-環(huán)垸?;?N-(d-do)-垸基氨基、((^6-(:12)-芳酰基-:^-((:1-(:10)-垸基氨基、(C7-d)-芳烷?;?N-(d-do)-烷基氨基、氨基-(Q-dQ)-烷基、(C'-C2。)-烷基巰基、(d-C2o)-烷基亞磺酰基、(CrC2o)-烷基磺酰基、(CVd2)-芳基巰基、(CVd2)-芳基亞磺酰基、(C6-C,2)-芳基磺酰基、(C7-Cw)-芳烷基巰基、(C7-d6)-芳垸基亞磺?;?C7-d6)-芳烷基磺?;被酋;-(Crdo)-烷基氨磺?;,N-二-(d-do)-烷基氨磺?;?C3-C8)-環(huán)烷基氨磺?;-(C6-Cu)-烷基氨磺?;?、N-(CVd6)-芳烷基氨磺?;?、N-(d-C,o)-垸基-N-(C6-C,2)-芳基氨磺酰基、N-(d-C,o)-烷基-N-(C7-d6》芳烷基氨磺酸基、(Q-C,())-垸基亞磺酰氨基、(CVd6)-芳垸基亞磺酰氨基和N-((d-Qo)-垸基HC7-C,6)-芳烷基亞磺酰氨基;其中芳基可為l-5個(gè)相同或不同的取代基取代,所述取代基選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C2-d6)-垸基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C3-Cs)-環(huán)烷氧基、(CVd2)-芳基、(C7-Q6)-芳垸基、(C2-d6)-烯基、(CVd2)-炔基、(Q-d6)-垸氧基、(C廣C!6)-烯氧基、(C6-d2)-芳氧基、(C7陽d6)-芳烷氧基、(C,-C8)-羥垸基、-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl和-0-CF2-CHFC1;X是0至3;f是l至8;以及g是O或1至(2f+l);包括由其衍生的生理活性鹽、酯和前藥?;瘜W(xué)式Ib的喹啉-2-甲酰胺包括但不限于N-((3-羥基-6-異丙氧基-喹啉-2-羰基)-氨基)-乙酸;N-((Hl-丁氧基)-S-羥基-喹啉-2-基)-羰基)-氨基乙酸;[(3-羥基-6-三氟甲氧基-喹啉-2-羰萄-氨蜀-乙酸;[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰萄-氨基]-乙酸(化合物H);禾口[(6-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸。在某些實(shí)施方中,本發(fā)明的化合物是異喹啉-3-甲酰胺。在一種實(shí)施方案中,所述化合物選自如式Ib所示的化合物,其中A是-CR5R6-,R5和R6獨(dú)立選自氫、(C廣C6)垸基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、或(x-氨基酸的a-碳原子的取代基,其中氨基酸是天然L氨基酸或其D型異構(gòu)體;B是-C02H或C02-G羧基,其中G是醇G-OH的基團(tuán),其中G選自由(C廣C2。)-烷基、(CVC8)-環(huán)烷基、(C2-C20)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烯基、視黃基、(C2-C2。)-炔基、(C4-C2Q)-鏈多烯基組成的組;X是O;Q是O;R4選自氫、(C廣do)烷基、(C2-do)-烯基、(C2-Co)-炔基(其中烯基或炔基含有一個(gè)或兩個(gè)C-C多重鍵)、具有化學(xué)式-[CH2]x-CfH(2f仆g)-Fg的未取代的氟垸基、芳基、雜芳基及(CVCu)-芳烷基;r3、r16、r17、r"和rW是相同或不同的,并選自如下基團(tuán)氫、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基;(CrC2Q)-烷基、(CrC8)畫環(huán)垸基、(CrC8)-環(huán)垸氧基、(C6-C,2)-芳基、(C7-C,6)-芳垸基、(CVC,6)-芳烯基、(C7-d6)-芳炔基、(C2-C2Q)-烯基、(C2-C20)-炔基、(C「C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、視黃氧基、(CVC2)-芳氧基、(C7-d6)-芳烷氧基、(C廣C16)-羥烷基、-0-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg、-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl、(CrC2o)-垸基羰基、((33《8)-環(huán)垸基羰基、(C6-012)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂?;?C2-C2Q)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基、(d-C20)-垸氧基羰基、(C6-C,2)-芳氧基羰基、(C7-d6)-芳烷氧基羰基、(CrC8)-環(huán)垸氧基羰基、(C2-C2o)-烯氧基羰基、視黃氧基羰基、(C2-C20)-炔氧基羰基、(C廠C,2)-烷基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C16)-芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-d2)-烯基羰氧基、(C2-d2)-炔基羰氧基、(CrC,2)-烷氧基羰氧基、(C6-d2)-芳氧基羰氧基、(C7-d6)-芳垸氧基羰氧基、(C3-Q)-環(huán)烷氧基羰氧基、(CrC,2)-烯氧基羰氧基、(C2-C,2)-炔氧基羰氧基、氨基甲?;-(C,-C,2)-垸基氨基甲?;,N-二-(C,-d2)-垸基氨基甲?;-(C3-Cs)-環(huán)烷基氨基甲?;,N-二環(huán)-(C3-Cs)-烷基氨基甲?;?、N-(C廣C,o)-烷基-N-(CrC8)-環(huán)垸基氨基甲?;?、N-((C3-Q)-環(huán)垸基-(d-C6)-烷基)-氨基甲?;-(+)-脫氫樅酸基氨基甲?;?、N-(d-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰基、N-(C6-C!2)-芳基氨基甲?;?、N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲?;?、N-(d-C,o)-烷基-N-(CVd6)-芳基氨基甲?;?、N-(CrC,o)-垸基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲?;被柞Q趸?、N-(d-C,2)-垸基氨基甲酰氧基、N,N-二-(d-C,2)-垸基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-C12)j基氨基甲酰氧基、N-(C7-C,6)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-(d-do)-烷基-N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(d-do)-烷基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-((d-do)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(Crdo)-垸基-N-((CVd6)-芳垸氧基-(C廣Cn))-烷基)-氨基甲酰氧基氨基、(C廣d2)-烷基氨基、二-(C廣Cu)-垸基氨基、(C3-Q)-環(huán)烷基氨基、(C3-C。-烯基氨基、(C3-d2)-炔基氨基、N-(C6-Cn)-芳基氨基、N-(CVCn)-芳垸基氨基、N-烷基-芳烷基氨基、N-烷基-芳基氨基、(C廣C,2)-垸氧基氨基、(d-d2)-烷氧基-N-(C廣C,o)-烷基氨基、(C廣Q2)-烷?;被?C3-C8)-環(huán)烷?;被?、(C6-C12)-芳酰基氨基、(CrC,6)-芳垸?;被?d-C,2)-垸?;?N-(d-do)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸?;?N-(d-c1())-烷基氨基、(<:6《12)-芳?;?:^-((:1-(:10)-烷基氨基、(C7-Cn)-芳烷酰基-N-(C廣C,o)-烷基氨基、氨基-(CVdo)-烷基、(d-C2Q)-垸基巰基、(d-C2Q)-烷基亞磺酰基、(CVC2Q)-烷基磺?;?CVC,2)-芳基巰基、(C6-C,2)-芳基亞磺?;?C6-C,2)-芳基磺?;?C7-C,6)-芳烷基巰基、(CVd6)-芳垸基亞磺?;?、(CrC,6)-芳烷基磺?;被酋;?、N-(d-d。)-烷基氨磺?;?、N,N-二-(d-do)-烷基氨磺酰基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨磺酰基、N-(C6-d2)-芳基氨磺?;?、N-(C7-d6)-芳烷基氨磺?;?、N-(Crd。)-垸基-N-(Q-d2)-芳基氨磺?;?、N-(d-Qo)-垸基-N-(C7-d6)-芳烷基氨磺?;?、(C廣C一-垸基亞磺酰氨基、(C7-C,6)-芳垸基亞磺酰氨基和N-((d-do)-烷基)-(C7-d6)-芳垸基亞磺酰氨基;其中芳基可為1-5個(gè)相同或不同的取代基取代,所述取代基選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C2-d6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)垸基、(CrC8)-環(huán)烷氧基、(C6-C,2)-芳基、(C7-d6)-芳垸基、(C2-C!6)-烯基、(CrC12)i基、(Crd6)-垸氧基、(d-C,6)-烯氧基、(C6-C2)-芳氧基、(C7-C'6)畫芳烷氧基、(C廣C8)-羥垸基、-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg、-0CF2C1禾口-0-CF2-CHFC1;X是0至3;f是l至8;以及g是0或l至(2f+l);包括由其衍生的生理活性鹽、酯和前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物是異喹啉-3-甲酰胺,如WO2004/108681所公布,由化學(xué)式Ie代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中p為0或l;Ra是-COOH或-WR50;限制條件為當(dāng)Ra為-COOH時(shí),p為0,而當(dāng)Ra為-WR50時(shí)p為1;W選自由下列各基組成的組氧、-S(0)n4B-NR51-,其中當(dāng)n為0、1或2時(shí),R"選自由下列各基組成的組氫、垸基、經(jīng)取代的垸基、?;⒎蓟?、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)及經(jīng)取代的雜環(huán),且R8選自由下列各基組成的組氫、垸基、經(jīng)取代的垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)及經(jīng)取代的雜環(huán),或者當(dāng)W是-NR、時(shí),R5Q和R51連同其結(jié)合的氮原子可連接形成雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基,限制條件為當(dāng)w為-S(OV且n為1或2時(shí),R5Q不為氫;W選自由下列各基組成的組氫;烷基經(jīng)取代的垸基;烷氧基;經(jīng)取代的烷氧基;氨基;經(jīng)取代的氨基;氨?;?;芳基;經(jīng)取代的芳基;鹵基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;雜環(huán);經(jīng)取代的雜環(huán);及-XR6。,其中X為氧、-S(OV或-NR70-,其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且^為氫、烷基或芳基,或者當(dāng)X為-NR,時(shí),R6(}和R7()連同其結(jié)合的氮原子可一起連接形成雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基;R"和R"獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;烷基;經(jīng)取代的垸基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;鹵基;羥基;氰基;-S(O)n-N(R80)-R8(),其中n為0、1或2;-N(R80)C(O)NR犯R80,-XR8Q,其中X為氧、-S(0)n-或-NR7-,其中n為0、1或2,每一個(gè)R8Q獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),限制條件為當(dāng)X為-SO-或-S02-時(shí),R8G不為氫,且R8G選自由下列各基組成的組氫、垸基、芳基,或者R17、R's連同側(cè)接于其上的碳原子一起形成經(jīng)芳基取代的芳基、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基;R"和R19,獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;鹵基;烷基;經(jīng)取代的垸基烷氧基;經(jīng)取代的烷氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;及-XR6、其中X為氧、-S(O)n-或-NR7Q-,其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R7為氫、垸基或芳基,或者當(dāng)X為-NR,時(shí),R7。和R^連同其結(jié)合的氮原子可一起連接形成雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基;Rb選自由氫、氘和甲基組成的組;Re選自由氫、氘、垸基和經(jīng)取代的烷基組成的組;或者,W和Re及側(cè)接于其上的碳可連接形成環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基;Rd選自由氫和垸基組成的組,或Rd連同Re及側(cè)接于其上的氮可一起連接形成雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基;Re選自由下列各基組成的組羥基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、酰氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、芳基、-S(0)n-R95,其中R"選自由下列各基組成的組烷基、經(jīng)取代的烷基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基和經(jīng)取代的雜芳基,且n為0、l或2;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在一種實(shí)施方案中,化學(xué)式Ie的化合物由化學(xué)式Ie(i)代表R19R3歸其中R3、R16、R17、R18、RI9Rb、Rc、Rd和Re如上述化學(xué)式Ie所定義;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥;在特別的實(shí)施方案中,本發(fā)明使用化學(xué)式Ie(i)所示的化合物,其中RS選自由下列各基組成的組氫;烷基經(jīng)取代的烷基;烷氧基;經(jīng)取代的烷氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;鹵基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;雜環(huán);經(jīng)取代的雜環(huán);及-XR6其中X為氧、-S(0)n^-NR7Q-,其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組烷基、經(jīng)取代的垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R^為氫、烷基或芳基。1117和R18獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;垸基;經(jīng)取代的烷基;烷氧基;經(jīng)取代的烷氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;卣基;羥基;氰基;-XR8Q,其中X為氧、-S(O)n-或-NR9。-,其中n為0、1或2,Rse選自由下列各基組成的組垸基、經(jīng)取代的垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R^為氫、烷基或芳基;R"和尺19獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;鹵基;烷基;經(jīng)取代的烷基;烷氧基;經(jīng)取代的垸氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;及-XR6Q,其中X為氧、-S(0)nj-NR7Q-,其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R7Q為氫、垸基或芳基;Rb選自由氫和甲基組成的組;Re選自由垸基和經(jīng)取代的烷基組成的組;或者,Ra和Rb可連接形成環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán);并且Rd選自由氫和烷基組成的組,或Rd連同Re及側(cè)接于其上的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基;并且Re是羥基;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在另一實(shí)施方案中,化學(xué)式Ie所示的化合物由化學(xué)式Ie(ii)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R3、R16、R17、R18、R19、Rd、W及WR5Q如上述化學(xué)式Ie所定義;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在特別的實(shí)施方案中,本發(fā)明使用化學(xué)式Ie(ii)所示的化合物,其中W選自由下列各基組成的組氧、-S(0)n^P-NR51-,其中當(dāng)n為0、1或2時(shí),R"選自由下列各基組成的組氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、酰基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)及經(jīng)取代的雜環(huán);Rd選自氫和烷基;Re是羥基;R口和R18,獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;烷基;經(jīng)取代的烷基;垸氧基;經(jīng)取代的垸氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;鹵基;羥基;氰基;-XR8Q,其中X為氧、-S(0)n^-NR9Q-,其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R^為氫、垸基、芳基;并且R"卩1119獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;鹵基;烷基;經(jīng)取代的烷基;烷氧基;經(jīng)取代的垸氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;及-XR6。,其中X為氧、-S(OV或-NR7、其中n為0、1或2,R^選白由下列各基組成的組垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R7Q為氫、烷基或芳基;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中,化學(xué)式Ie的化合物由化學(xué)式Ie(iii)代表RbRe其中R3、R'6、R'7、R18、R19、Rb、Rc、Rd、Re及WR5Q如上述化學(xué)式Ie所定義;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥;在特別的實(shí)施方案中,本發(fā)明使用化學(xué)式Ie(iii)所示的化合物,其中W選自由下列各基組成的組氧、-S(0)n4B-NR51-,其中當(dāng)n為0、1或2時(shí),R"選自由下列各基組成的組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)及經(jīng)取代的雜環(huán);R"選自由下列各基組成的組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)及經(jīng)取代的雜環(huán);W選自由下列各基組成的組氫;烷基;經(jīng)取代的烷基;烷氧基;經(jīng)取代的烷氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;鹵基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;雜環(huán);經(jīng)取代的雜環(huán);及-XR6其中X為氧、-5(0)。-或-服7()-,其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R^為氫、垸基或芳基;R口禾BR18,獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;垸基;經(jīng)取代的烷基;烷氧基;經(jīng)取代的烷氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;鹵基;羥基;氰基;-XR8D,其中X為氧、-S(0)n^-NR9Q-,其中n為0、1或2,R^獨(dú)立選自由下列各基組成的組垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R^為氫、烷基或芳基;R"和R19,獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;鹵基;垸基;經(jīng)取代的烷基烷氧基;經(jīng)取代的垸氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;及-XR^,其中X為氧、-3(0)11-或-1^^()-,其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R"為氫、烷基或芳基;Rb選自由氫和甲基組成的組;Re選自由烷基和經(jīng)取代的烷基組成的組;或者,Rb和Re可連接形成環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán);Rd選自由氫和烷基組成的組,或Rd連同Re及側(cè)接于其上的氮一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代的雜環(huán)基;Re是羥基;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在另一個(gè)實(shí)施例中,化學(xué)式Ie的化合物由化學(xué)式Ie(iv)代表其中R3、R16、R17、R18、R19、Rd及Re如上述化學(xué)式Ie所定義;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在一種特別的實(shí)施方案中,本發(fā)明使用化學(xué)式Ie(iv)所示的化合物,其中Rd選自氫和烷基;Re是羥基;W選自由下列各基組成的組氫;垸基;經(jīng)取代的烷基;烷氧基;經(jīng)取代的垸氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;鹵基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;雜環(huán);經(jīng)取代的雜環(huán);及-XR6。,其中X為氧、-S(OV或-NR7、其(Ie(iv))中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R^為氫、烷基或芳基;R"和R18,獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;烷基;經(jīng)取代的烷基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;鹵基;羥基;氰基;-XR80,其中X為氧、-S(O)n-或-NR90-,其中n為0、1或2,R如獨(dú)立選自由下列各基組成的組烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且為氫、垸基或芳基;并且R"和R19,獨(dú)立選自由下列各基組成的組氫;鹵基;垸基;經(jīng)取代的烷基烷氧基;經(jīng)取代的烷氧基;芳基;經(jīng)取代的芳基;雜芳基;經(jīng)取代的雜芳基;及-XR,其中X為氧、-S(OV或-NR7、其中n為0、1或2,R^選自由下列各基組成的組烷基、經(jīng)取代的垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán),且R^為氫、烷基或芳基;及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)和Ie(iv)所示某些化合物的實(shí)施方案中,RS選自由下列各基組成的組氫、垸基、經(jīng)取代的烷基、鹵基、烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、經(jīng)取代的芳基、烷硫基、氨?;?、芳基、經(jīng)取代的氨基、雜芳基、雜芳氧基、-s(ov芳基、-s(ov經(jīng)取代的芳基、-s(ov雜芳基和-s(ov經(jīng)取代的雜芳基,其中n為0、1或2。在特別的實(shí)施方案中,W選自由下列各基組成的組(3-甲氧基苯基)硫基;(4-氯苯基)硫基;(4-甲基苯基)硫基;2-氟苯氧基;2-甲氧基苯氧基;(2-甲氧基苯基)硫基;3-氟苯氧基;3-甲氧基苯氧基;4-(甲基羰基氨基)苯氧基;4-(甲基亞磺酰氨基)苯氧基;4-氟苯氧基;4-甲氧基苯氧基;4-甲氧基苯基硫基;4-甲基苯基;溴;氯;二甲氨基甲基;乙氧基;乙基硫基;氫;異丙基;甲氧基;甲氧基甲基;甲基;N,N-二甲氨基羰基;萘-2-基氧基;萘基硫基;苯氧基;苯基;苯基氨基;苯基亞磺?;?;苯基硫基;吡啶-2-基氧基;吡啶-2-基;和吡啶-2-基硫基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)和Ie(iv)所示某些化合物的實(shí)施方案中,R"是氫或苯基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)和Ie(iv)所示某些化合物的實(shí)施方案中,R"選自經(jīng)取代的芳氧基、經(jīng)取代的垸氧基、垸氧基、經(jīng)取代的垸基、垸基、氨基、環(huán)烷氧基、氫、鹵基、芳基、-s(ov芳基、-s(ov經(jīng)取代的芳基、-s(ov雜芳基和-s(ov經(jīng)取代的雜芳基,其中n為0、l或2,氨羰基氨基和雜芳氧基。在特別的實(shí)施方案中,R"選自由下列各基組成的組氨基;(4-甲基傳基-磺酰氨基苯氧基;3,4-二氟苯氧基;3,5-二氟苯氧基;3-氟-5-甲氧基-苯氧基;3-氯-4-氟苯氧基;4-CF3-0-苯氧基;4-CF3-苯氧基;4-氯苯氧基;4-氟苯氧基;4-(4-氟苯氧基)苯氧基;4-甲氧基苯氧基;芐氧基;溴;丁氧基;CF3;氯;環(huán)己氧基;氫;碘;異丙氧基;苯氧基;苯基;苯基硫基;苯基磺酰基;苯基亞磺酰基;苯基脲;吡啶-l-基硫基;吡啶-3-基氧基;和妣啶-4-基硫基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)和Ie(iv)所示某些化合物的實(shí)施方案中,R"選自經(jīng)取代的氨基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、鹵基、氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、-S(OV芳基、-S(O)n-經(jīng)取代的芳基、-S(O)n-環(huán)垸基,其中n為0、l或2,氨羰基氨基、雜芳氧基和環(huán)烷氧基。在特別的實(shí)施方案中,R"選自由下列各基組成的組(4-甲氧基)苯基磺酰基氨基;2,6-二甲基苯氧基;3,4-二氟苯氧基;3,5-二氟苯氧基;3-氯-4-氟苯氧基;3-甲氧基-4-氟苯氧基;3-甲氧基-5-氟苯氧基;4-(甲基亞磺酰氨基)苯氧基;4-(苯基亞磺酰氨基)苯氧基;4-CF3-0-苯氧基;4-CF3-苯氧基;4-氯苯氧基;4-氟苯氧基4-(4-氟苯氧基)苯氧基;4-甲氧基苯氧基;4-硝基苯氧基;芐氧基;溴;丁氧基;CF3;氯;環(huán)己氧基;環(huán)己硫基;環(huán)己基磺?;?;氟;氫;碘;異丙氧基;甲基;苯氧基;苯基;苯基硫基;苯基亞磺?;?;苯磺?;槐交暹拎?l-基硫基吡啶-3-基氧基;和吡啶-4-基硫基?;蛘?,R"和R"與側(cè)接于其上的碳原子組合,并連接形成芳基。在一種具體實(shí)施方案中,所述芳基為苯基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)和Ie(iv)所示某些化合物的實(shí)施方案中,R^選自由下列各基組成的組經(jīng)取代的芳硫基、鹵基、氫、經(jīng)取代的烷基和芳基。在特別的實(shí)施方案中,R"選自由下列各基組成的組4-氯苯基硫基;氯;氫;甲氧基甲基;和苯基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)和Ie(iii)所示某些化合物的實(shí)施方案中,Rb選自由氫、氘、芳基和烷基組成的組。在特別的實(shí)施方案中,Rb選自由苯基、氫、気和甲基組成的組。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)和Ie(iii)所示某些化合物的實(shí)施方案中,Re選自優(yōu)選地由氫、氘、垸基、經(jīng)取代的垸基和經(jīng)取代的氨基組成的組。在特別的實(shí)施方案中,Re選自由下列各基組成的組4-氨基丁基;4-羥基芐基;芐基;羧甲基;気;羥甲基;咪唑-4-基甲基;異丙基;甲基;和丙基?;蛘?,Rb和R、與側(cè)接于其上的碳原子連接形成環(huán)垸基,更優(yōu)選為環(huán)丙基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)和Ie(iii)所示某些化合物的實(shí)施方案中,Rd是氫、烷基或經(jīng)取代的垸基。在特別的實(shí)施方案中,Rd是氫、甲基或羧甲基(-CH2C(0)OH)?;蛘?,Re和Rd與分別側(cè)接于其上的碳原子和氮原子連接形成雜環(huán)基,更優(yōu)選為吡咯烷基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(i)、Ie(ii)、Ie(iii)和Ie(iv)所示某些化合物的實(shí)施方案中,Re選自由下列各基組成的組氫、羥基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、巰基、酰氧基和芳基。在特別的實(shí)施方案中,Re選自由下列各基組成的組羥基;芐氧基;乙氧基;巰基;甲氧基;甲基羰基氧基;和苯基。在某些化學(xué)式Ie所示化合物包括但不限于化學(xué)式Ie(ii)和Ie(iii)所示某些化合物的實(shí)施方案中,WR^選自由氨基、經(jīng)取代氨基、氨?;?、羥基和烷氧基組成的組。在特別的實(shí)施方案中,WRSQ選自由下列各基組成的組氨基;二甲氨基;羥基;甲氧基;和甲基羰基氨基?;瘜W(xué)式Ib和Ie的異喹啉-3-甲酰胺包括但不限于N-((l-氯-4-羥基-7-(2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸;N-((l-氯-4-羥基-6-(2-丙氧基)異喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸;N-((l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸(化合物A);[[(1-氯-4-羥基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸](化合物I);N-((l-氯-4-羥基-6-甲氧基異喹啉-3-基)羰基)-氨基乙酸,N-((7-丁氧基)_1_氛_4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸;N-((6-芐氧基-l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸;((7-芐氧基-1-氯-4-羥基異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸甲酯;N-((7-芐氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸;N-((8-氯-4-羥基異喹啉-3-基)-羰基)-氨基乙酸,N-((7-丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸(M);[(1,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸](化合物J);{[4-羥基-1-(萘-2-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰萄-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-(3-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-(4-氟-苯氧基)斗羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[-(2-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氮基}-乙酸;{[4-羥基-1-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-羥基-1-苯基氨基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-乙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-卜甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-乙氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-甲氧基甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(l-二甲基氨甲?;?4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-甲基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物D);[(4-芐氧基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-乙氧基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸;[(l-二甲基氨甲?;?4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-對(duì)甲苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸(化合物C);{[1-氯-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-氯-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸(化合物E);{[1-氯-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰萄-氨基}-乙酸;[(7-苯亞磺?;鵢4-羥基_異喹啉_3_幾基)_氨基]_乙酸;[(7-苯磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-苯亞磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-苯磺?;?4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-苯基硫基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-羥基-1-對(duì)甲苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羥基-1-(3_甲氧基_苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-(2-甲氧基-苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-1-(萘-2-基硫基)-異喹啉_3_羰基]_氣基}_乙酸;[(1-苯亞磺?;?4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-苯磺?;?4_羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[[(4-羥基-1,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物M);[(4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羥基-7-(4-硝基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(4-巰基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸;[(4-巰基-7-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸;{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸;{[6-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[7-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[6-(3,4_二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-三氟甲氧基-苯氧萄-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸;{[4-羥基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;2-(SH[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基p丙酸;2-(S)-{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-{[7-(3,4-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;2-(S)-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸(化合物L(fēng));2-(R)-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(RH(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(l羥基-7-苯氧基-異喹啉l羰基)-氨基]-丙酸(化合物B);2-(SH[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基)-氨基)-丙酸;2-(S)-[(7-苯磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(4-羥基-l-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(4-羥基-l-甲氧基甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-^[(4-巰基;苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-Ul-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜丙酸;(R)-2-([l-(4-氯-苯基硫基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜丙酸;[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物N);[(4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-輕基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-6-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物K);[(4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]陽氨基卜乙酸;{[1-氯-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[1—溴-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;[(l-溴-7-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-6-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-7-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-6-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1,7-二溴-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-溴-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(6-溴-4-羥基_異喹啉_3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-7-氟-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-氟-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-7-氟-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-6-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-7-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-6-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-7-苯基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-6-苯基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-7-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-乙基硫基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;{[4-羥基-l-(4-甲氧基-苯基硫基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;[(1-氯-4-羥基-7-碘-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-氯-4-羥基-6-碘-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-7-碘-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-4-羥基-7-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-7-丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-溴-6-丁氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[羧甲基-(-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[羧甲基-(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基_異喹啉_3_羰基)_氨基]_乙酸;l-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酸胺(三氟-乙酸鹽);l-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺;l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(三氟-乙酸鹽);1-氯-4_羥基_6_異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-氨基-乙基)-酰銜三氟-乙酸鹽);1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;l-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺;1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺;(11)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;(S)冬[(l-氯斗羥基-異喹啉小羰基)-氨萄各羥基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;(S)-2-[(l-氯-冬羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-^羥基-丙酸;(R)-2_[(1_氯_4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;(S)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸;2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸;2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(lh-咪唑-4-基)-丙酸(三氟-乙酸鹽);(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(lh-咪唑4-基)-丙酸(三氟-乙酸鹽);(R)-2-[(l-氯-冬羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(尺)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(仗)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(S)-2-[(6-芐氧基-l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(11)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(&)-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基卜3-苯基-丙酸;(R)J-[(i-氯-肛羥基-異喹啉-:3-羰基)-氨基]-H4-羥基-苯基)-丙酸;(S)-2-[(l-氯斗羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(冬羥基-苯基)-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯萄-丙酸;(5)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4-羥基-苯基)-丙酸;(11)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3匿羰基)-氨基]-戊酸;(SH-[(l-氯l羥基-6-異丙氧基-異喹啉-^羰基)-氨基]-戊酸;(R)-l-(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸;(S)-l-(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸;(R)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-吡咯垸-2-甲酸;(S)-l-(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸;(11)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸鹽);(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己斷三氟-乙酸鹽);(11)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸;三氟乙酸鹽;(S)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸(三氟-乙酸鹽);(R)-6-氨基-2-[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-己酸;三氟乙酸鹽;(S)-6-氨基-2-[(1-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-己酸(三氟-乙酸鹽);(R)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(S)-2-[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(3)-2-[(1-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-琥珀酸;(R)-^[(l-氯4-羥基々-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-琥珀酸;(R)-2-[(6-節(jié)氧基-l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(7-芐氧基-l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(7-芐氧基-l-氯-4-羥基_異喹啉_3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(S)-2-[(6-異丙氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)-2-[(6-異丙氧基小氯_4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(5)-2-[(7-異丙氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;(R)2-[(7-異丙氧基,1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)氨基]-丙酸;{[7-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸;{[6-(3,5-二氟-苯氧萄-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;({7-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸;({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯氧基]-4-羥基-異喹啉-3-羰基}-氨基)-乙酸;{[7-(3-氯-4-氟-苯氧基>4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸;{[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;(S)-2-([7-(3-氟-5-甲氧基-苯氧基)4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基}-丙酸;2-(SH(7-環(huán)己氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(SH[-04-氟-苯氧基M-羥基-l-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜丙酸;2-(SH[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-丙酸;2-(S)-[(4-羥基-l-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸;2-(S)-[(4-羥基"—甲基-7—苯基硫基—異喹啉_3-羰基)_氨基]_丙酸;2-(8)-{[4-羥基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸;{[7-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰蜀-氨基}-乙酸;{[6-(4-氯-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸;{[7-(3,5-二氟-苯氧基)-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸;{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;{[4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸;[(6-環(huán)己氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-環(huán)己氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-環(huán)己氧基-4-羥基-1-甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-環(huán)己硫基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(7-環(huán)己烷磺?;?4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1_異丁基_異喹啉_3-羰基)-氨基]-乙酸;[l-乙基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(1-二甲氨基甲基-4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;[(4-羥基-1-甲基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基)-乙酸;{[4-羥基-1-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸。在某些方面,本發(fā)明的化合物包括4-氧-[l,10]-菲咯啉。示例性4-氧-[l,10]-菲咯啉在國(guó)際公開WO03/049686和WO03/053997中公開,并且包括化學(xué)式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中R"是氫、硝基、氨基、氰基、鹵素、(CH^)-垸基、羧基或它們的代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物;(CVC4)-垸基氨基、二-(CrC4)-烷基氨基、(C廣C6)-烷氧基羰基、(C2-C4)-烷?;⒘u基-(Ci-C4)-烷基、氨基甲?;?、N-(C廣C4)-烷基氨基甲?;?、(C廣C4)-烷硫基、(C廣C4)-垸基亞磺?;?C,-Q)-烷基磺?;?、苯硫基、苯基亞磺酰基、苯基磺酰基,所述苯基可任選為1-4個(gè)相同或不同鹵素、(Q-C4)-烷氧基、(d-C4)-烷基、氰基、羥基、三氟甲基、氟代-(Q-CO-烷硫基、氟代-(CrC4)-垸基亞磺酰基、氟代-(d-Q)-垸基磺酰基、(CVC4)-烷氧基-(C2-C4)-垸氧基羰基、N,N-二-氨基甲?;?(CrC4)-烷氧基羰基、(<:1《4)-垸基氨基-((:2-00-烷氧基羰基、二-(CrC4)-烷基氨基-(C2-C4)-烷氧基羰基、(d-C4)-垸氧基-(C2-C4)-烷氧基-(C2-C4)-垸氧基羰基、(C2-C4)-烷酰氧基-(C,-C4)-烷基或N-[氨基-(C2-C8)-垸基]-氨基甲?;籖"是氫、羥基、氨基、氰基、鹵素、(CrQ)垸基、羧基或它們的代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物;(CrC4)-垸基氨基、二-(d-C4)-垸基氨基、(C,-C6)-烷氧基羰基、(CVC4)-烷酰基、(C'-C4)-烷氧基、羧基-(Q-C4)-烷氧基、(CrC4)-烷氧基羰基-(d-C4)-垸氧基、氨基甲?;?、N-(d-Cs)-烷基氨基甲?;?、N,N-二-(C,-C8)-烷基氨基甲酰基、N-[氨基-(C2-C8)-垸蜀-氨基甲酰基、N-[(C廣C4)-烷基氨基-(C廣C8)-烷基]-氨基甲?;-[二-(C廣C4)-烷基氨基-(d-C8)-垸基]-氨基甲?;?、N-環(huán)己基氨基甲酰基、N-[環(huán)戊基]-氨基甲酰基、N-(C,-C4)-烷基環(huán)己基氨基甲?;?、N-(C,-C4)-垸基環(huán)戊基氨基甲?;?、N-苯基氨基甲?;-(d-C4)-烷基-N-苯基氨基甲?;?、N,N-二苯基氨基甲?;?、N-[苯基-(C廣C4)-烷基]-氨基甲?;?、N-(d-C4)-烷基-N-[苯基-(Q-C4)-垸基]-氨基甲?;?、或N,N-二-[苯基-(d-C4)-烷基]-氨基甲?;?,所述苯基可任選為1-4個(gè)相同或不同鹵素、(CrC4)-烷氧基、(Q-C4)-垸基、氰基、羥基、三氟甲基、N-[(C2-C4)-烷?;鵠-氨基甲酰基、N-[(C廣C4)-垸氧基羰基]-氨基甲?;-[氟-(C2-C6)-烷基]-氨基甲酰基、N,N-[氟-(C2-C6)-垸基]-N-(d-CO-烷基氨基甲酰基、N,N-[二氟-(C2-C6)-烷基]-氨基甲酰基、吡咯-l-基-羰基、哌啶基羰基、哌嗪-l-基-羰基、嗎啉基羰基,其中雜環(huán)基任選為1-4個(gè)如下基團(tuán)取代,即(d-C4)-烷基、芐基、1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基-羰基、N,N-[二-(d-Q)-烷基]-硫代氨基甲酰基、N-(C2-C4)-烷?;被騈-[(C廣C4)-烷氧基羰基腐基;R3。是氫、(C廠Q)-烷基、(C2-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氟-(l-4C)烷基或吡啶基;R"是氫、(CrC4)-烷基、(C2-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氟-(CrC4)垸基、吡啶基或甲氧基;尺32是氫、羥基、氨基、(CrC4)-垸基氨基、二-(CrC4)-垸基氨基、鹵素、(Q-C4)-垸氧基-(C2-C4)-垸氧基、氟-(C,-C6)-垸氧基、吡咯-l-基、哌啶基、哌嗪-l-基或嗎啉基,其中雜環(huán)基任選為1-4個(gè)相同或不同的(C,-C4)-垸基或芐基取代;以及R"禾B1134各自獨(dú)立地選自氫、(C,-Q)-烷基和(CrC4)-烷氧基;還包括由其衍生的醫(yī)藥上可接受的鹽、酯和前藥?;瘜W(xué)式II所示化合物的例子見述于美國(guó)專利5916898和6200974以及國(guó)際公開WO99/21860。前述專利和公布中所列所有化合物,特別是化合物權(quán)利要求部分所列化合物和實(shí)施例的最終產(chǎn)品通過引用并入在本申請(qǐng)中?;瘜W(xué)式II所示化合物的例子包括4-氧-1,4-二氫-[1,10]-菲咯啉-3-甲酸(化合物F,參見,例如Seki等(1974)ChemAbstracts81:424,No.21)、3-羧基-5-羥基-4-氧-3,4-二氫-l,10-菲咯啉、3-羧基-5-甲氧基-4-氧-3,4-二氫-l,10-菲咯啉、5-甲氧基-4-氧-l,4-二氫-[l,10]菲咯啉-3-甲酸乙酯、5-甲氧基-4-氧-l,4-二氫-[l,10]非咯啉-3-甲酸和3-羧基-8-羥基-4-氧-3,4-二氫-1,10-菲咯啉。在某些方面,本發(fā)明的化合物包括芳基-磺基-氨基-異羥肟酸。示例性芳基-磺基-氨基-異羥肟酸見述于國(guó)際公開WO03/049686、WO03/053997以及WO04/108121。這類化合物包括化學(xué)式(III)所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中a是l-4之間的整數(shù);b是0-4之間的整數(shù);C是0-4之間的整數(shù);Z選自(C3-d。)環(huán)垸基、被一個(gè)或多個(gè)Y1獨(dú)立取代的(Q-Cu))環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基和被一個(gè)或多個(gè)Y'獨(dú)立取代的3-10元雜環(huán)烷基;(CVC2。)芳基、被一個(gè)或多個(gè)^獨(dú)立取代的(C5-C2o)芳基、5-20元雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)Y1獨(dú)立取代的5-20元雜芳基;A^選自(C5-CV)芳基、被一個(gè)或多個(gè)Y^蟲立取代的(CVC2。)芳基、5-20元雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)Y^蟲立取代的5-20元雜芳基;每個(gè)Y'獨(dú)立選自親脂官能團(tuán)、(Cs-C2。)芳基、(CVC26)烷芳基、5-20元雜芳基和6-26元垸雜芳基(alk-heteroaryl);每個(gè)Y2獨(dú)立選自-R,、-OR,、畫OR"、畫SR,、-SR"、-NR,R,、-N02、陽CN、-鹵素、-三鹵代甲基、-三鹵代甲氧基、-C(O)R'、-C(O)OR'、-C(O)NR,R,、-C(O)NR,OR,、-C(NR,R,)=NOR,、-NR,畫C(O)R,、-S〇2R,、-S02R〃、-NR,-S02-R,、畫NR,腳C(O)陽NR,R,、四唑-5-基、-NR,-C(O)-OR'、-C(NR,R,)=NR,、-S(O)-R'、-S(O)-R"禾口-NR,-C(S)-NR,R,;每個(gè)R,獨(dú)立選自-H、(d-Q)垸基、(C2-Q)烯基和(C2-C8)炔基;每個(gè)R〃獨(dú)立選自(C5-C2o)芳基和被一個(gè)或多個(gè)-OR,、-SR'、-NR,R,、-N02、-CN、-鹵素或-三鹵代甲基獨(dú)立取代的((:5-(:2。)芳基;或其中c是0,Ar'是N'取代的脲-芳基,所述化合物具有式IIIa所示結(jié)構(gòu)或者其醫(yī)藥上可接受的鹽,其中a、b和Z定義同上;R"和R36各自獨(dú)立地選自氫、(C廣C8)-烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、(C3-do)環(huán)垸基、(CVC20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(CVC26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元雜芳基、5-20元取代的雜芳基、6-26元垸雜芳基和6-26元取代的烷雜芳基;R37自獨(dú)立地選自氫、(C廠Q)-烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。式(m)所示化合物的例子見述于國(guó)際公開WO00/50390。WO00/50390中所列所有化合物,特別是化合物權(quán)利要求部分所列化合物和實(shí)施例的最終產(chǎn)品通過引用并入本申請(qǐng)中。式(III)所示化合物包括3-([4-(3,3-二芐基-脲基)-苯磺酰基]-P-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基PN-羥基-丙酰胺(化合物G);3-{{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯磺?;鶀-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基)-N-羥基-丙酰胺和3-{{4-[3-(1,2-二苯基-乙基)-脲基]-苯磺酰基H2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙酰胺。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明的2-酮戊二酸模擬物選自化學(xué)式IV所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>(IV)其中Ri選自由氫、(C廣C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)垸基、芳基、或a-氨基酸的tx-碳原子上的一個(gè)取代基組成的組,其中的氨基酸是天然L-氮基酸或其D-異構(gòu)體;B是-C02H或C02-G羧基,其中G是醇G-OH的基團(tuán),其中G選自由(C廣C20)-烷基、(C3-Cs)-環(huán)烷基、(C2-C20)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烯基、視黃基、(CrC2o)-炔基、(CrC2o)-鏈多烯基組成的組;R2選自由氫、(C廣do)-垸基、(C2-do)-烯基、(C2-Qo)-炔基(其中烯基或炔基含有一個(gè)或兩個(gè)碳-碳多重鍵)、式-[CH2]x-C科2f+L礦Fg所示非取代的氟垸基、芳基、雜芳基以及(C7-Cn)-芳烷基組成的組;D或M其中之一是-S-,另一個(gè)是=(:(115)-;R3、W和RS是相同或不同的,并選自由以下各基組成的組氫、羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基;(C廣C2o)-烷基、(Q-Cs)-環(huán)垸基、(CVC8)-環(huán)烷氧基、(CVd2)-芳基、(C7-d6)-芳垸基、(Crd6)-芳烯基、(C7-C!6)-芳炔基、(CVC2。)-烯基、(CVC2。)-炔基、(C廣C20)-垸氧基、(C2-C2Q)-烯氧基、(C2-C加)-炔氧基、視黃氧基、(C6-C!2)-芳氧基、(C7-C,6)陽芳烷氧基、(d-Q6)-羥垸基、-0-[CH2]x-CfH(2f+1—g)Fg、-0CF2C1、-O-CF2-CHFC1、(C廣C2Q)-烷基羰基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰基、(C6-C2)-芳基羰基、(CVd6)-芳烷基羰基、肉桂?;?、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-C20)-炔基羰基、(Q-C20)-烷氧基羰基、(C6-C,2)-芳氧基羰基、(C7-Q6)-芳垸氧基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基羰基、(C2-C2Q)-烯氧基羰基、視黃氧基羰基、(C2-C2o)-炔氧基羰基、(d-d2)-垸基羰氧基、(C3-C8)-環(huán)垸基羰氧基、(C6-C12)-芳基羰氧基、(C7-C,6)-芳垸基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2-C,2)-烯基羰氧基、(C2-C,2)-炔基羰氧基、(CrC12)-烷氧基羰氧基、(C6-C,2)-芳氧基羰氧基、(C7-C,6)-芳垸氧基羰氧基、(C3-Q)-環(huán)烷氧基羰氧基、(C2-C,2)-烯氧基羰氧基、(C2-C,2)-炔氧基羰氧基、氨基甲?;?、N-(d-d2)-烷基氨基甲?;?、N,N-二-(d-C,2)-烷基氨基甲酰基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基氨基甲酰基、N,N-二環(huán)-(C3-Q)-垸基氨基甲?;-(Crdo)-垸基-N-(C3-Q)-環(huán)烷基氨基甲?;-((C3-Q)-環(huán)垸基-(d-C6)-垸基)氨基甲酰基、N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲酰基、N-(d-C6)-烷基-N-(+)-脫氫樅酸基氨基甲?;?、N-(CVCu)-芳基氨基甲酰基、N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲?;?、N-(d-Qo)-烷基-N-(C6-d6)-芳基氨基甲酰基、N-(d-Qo)-垸基-N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、N-(d-C,2)-烷基氨基甲酰氧基、N,N-二-(Q-Ci2)-烷基氨基甲酰氧基、N-(C3-C8)-環(huán)垸基氨基甲酰氧基、N-(C6-C,2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(C7-d6)-芳垸基氨基甲酰氧基、N-(C,-do)-烷基-N-(Q-d2)-芳基氨基甲酰氧基、N-(Q-C,o)-烷基-N-(C7-d6)-芳烷基氨基甲酰氧基、N-((C,-Co)-烷基)-氨基甲酰氧基、N-(CrCK))-垸基-N-((CrC,6)-芳烷氧基-(C,-do)-垸基)-氨基甲酰氧基氨基、((VQ2)-烷基氨基、二-(C,-C,2)-垸基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸基氨基、(Crd2)-烯基氨基、(C3-C,2)-炔基氨基、N-(CVd2)-芳基氨基、N-(CrCu)-芳烷基氨基、N-垸基-芳垸基氨基、N-烷基-芳基氨基、(cvd2)-烷氧基氨基、((:1-<:12)-垸氧基-^((:1-C,o)-垸基氨基、(d-d2)-烷?;被?、(C3-C8)-環(huán)烷?;被?C6-C12)-芳?;被?Crd6)-芳烷?;被?、(d-Q2)-垸酰基-N-(Q-do)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)垸?;?N-(C廣C,。)-烷基氨基、(C6-d2)-芳?;?N-(Q-C一-烷基氨基、(C7-Cn)-芳垸酰基-N-(d-CK))-烷基氨基、氨基-(d-Cn))-垸基、(CVC2o)-垸基巰基、(d-C2Q)-垸基亞磺酰基、(CrC2o)-垸基磺?;?、(C6-d2)-芳基巰基、(C6-d2)-芳基亞磺?;?C6-d2)-芳基磺?;?、(C7-C,6)-芳烷基巰基、(C7-C,6)-芳垸基亞磺?;?、(CVd6)-芳烷基磺?;?、氨磺酰基、N-(Q-do)-烷基氨磺?;?、N,N-二-(d-Qo)-垸基氨磺?;?、(C3-C8)-環(huán)垸基氨磺?;?、N-(C6-d2)-垸基氨磺?;?、N-(C7-Q6)-芳烷基氨磺酰基、N-(d-do)-烷基-N-(C6-d2)-芳基氨磺?;-(d-d。)-烷基-N-(CrC,6)-芳垸基氨磺酸基、(C廣do)-垸基亞磺酰氨基、(CVd6)-芳烷基亞磺酰氨基以及N-((d-C,o)-垸基HC7-C,6)-芳烷基亞磺酰氨基;其中芳基可為l-5個(gè)取代基取代,所述取代基選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C2-d6)-垸基、(Q-Q)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)垸氧基、(C6-C,2)-芳基、(C7-C!6)-芳烷基、(C2-d6)-烯基、(02《12)-炔基、(C廣d6)-垸氧基、(C,-d6)-烯氧基、(C6-C。)-芳氧基、(C7-C,6)-芳烷氧基、(d-Cs)-羥院基、-0-[CH2]xCfH(2f+1.g)Fg、-OCF2C^n-OCF2-CHFCl;x是0至3;f是l至8;以及g是O或l至(2f+l);包括由其衍生的生理活性鹽、酯和前藥?;瘜W(xué)式IV的化合物的包括但不僅限于[(2-溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(2-溴-7-羥基-噻吩射3,2-,比啶-6-羰萄-氨基]-乙酸,{[4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2,3-01吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸,{[7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,[(4-羥基-2,7-二甲基-噻吩射2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨蜀-乙酸,[(7-羥基-2,4-二甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰蜀-氨基)-乙酸,{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩射2,3—c]吡啶-5-羰蜀-氨基卜乙酸,{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸,{[7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,[(2,7-二溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]乙酸,[(4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并[3,2《]吡啶-6-羰基)-氨基]乙酸,[(2,4-二溴-7-羥基-噻吩并[3,2^]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-2,7-二苯基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2,4-二苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-2-苯乙基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,([7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,([4-溴-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,{[4-氰基-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,[(2-氰基-7-羥基-噻吩并[3,2^]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-0]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,{[7-羥基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-0|吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,{[4-溴-3畫(4-氟-苯基-7-羥基陽噻吩并[3,2-。]吡啶國(guó)6-羰基]-氨基}-乙酸,{[3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸,{[3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸,{[4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基)-乙酸,{[(2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-0|吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸,{[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-c]批啶-6-羰基]-氨基-乙酸,{[2,3-雙-(4-氟-苯萄-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,{[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸,{[3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-]吡啶-5-羰基]-氨基)-乙酸,U2-(4-氟-苯萄-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸,{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸,[(7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-氯-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2《]妣啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-7-苯基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-4-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,{[7-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸,{[4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸,2-(7-(呋喃-2-基)-4-羥基噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸,[(4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩并[3,2《]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,2-(4-羥基-7-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸,[(7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(4-羥基-7-甲基-噻吩并[2,3-,比啶-5-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩射2,3-c]吡啶-5-羰萄-氨基]-乙酸,[(4-乙炔-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸,[(7-氰基-4-羥基-噻吩并[2,3-01吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸以及[(4-氰基-7-羥基-噻吩并[3,2^]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸。本發(fā)明所用的示例性化合物包括化合物A(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨萄-乙酸;化合物B(8)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-丙酸;化合物C{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸;化合物D[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰萄-氨蜀-乙酸;化合物E[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基-乙酸;化合物F[4-氧-l,4-二氫-[l,10]-菲咯啉-3-羧酸];化合物G[3-{[4-(3,3-二芐基-脲基)-苯磺?;鵠-2[(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基)-N-羥基-丙酰胺];化合物H[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸;化合物I[[(1-氯-4-羥基-7-甲氧基_異喹啉_3_羰基)_氨基]-乙酸];化合物J[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;化合物K[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;化合物L(fēng)(S)-2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰萄-氨蜀-丙酸;化合物M[[(4-羥基-1,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];以及化合物N[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。除非另有說明,本文中所使用的術(shù)語"烷基"是指具有1至IO個(gè)碳原子、優(yōu)選地具有1至5個(gè)碳原子且更優(yōu)選地具有1至3個(gè)碳原子的單價(jià)垸基。此術(shù)語的實(shí)例為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。除非另有說明,本文中所使用的術(shù)語"經(jīng)取代的烷基"是指具有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選地1至3個(gè)取代基的1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選地1至5個(gè)碳原子的垸基,所述取代基獨(dú)立選自由以下各基組成的組烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、?;Ⅴ0被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?;?、氨羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨羰基氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、芳氧基芳基、經(jīng)取代的芳氧基芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代、硫代、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、巰基、垸硫基、經(jīng)取代的垸硫基、芳硫基、經(jīng)取代的芳硫基、環(huán)烷硫基、經(jīng)取代的環(huán)垸硫基、雜芳硫基、經(jīng)取代的雜芳硫基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代的雜環(huán)硫基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-08(0)2-烷基、-05(0)2-經(jīng)取代的烷基、-08(0)2-芳基、-OS(0)245取代的芳基、OS(0)2-雜芳基、-OS(0)2-經(jīng)取代的雜芳基、-OS(0)2-雜環(huán)、-OS(0)r經(jīng)取代的雜環(huán)、-OS(0)2-NR4QR4Q(其中各R4Q為氫或烷基)、->^4^(0)2-烷基、"NR4GS(0)2-經(jīng)取代的烷基、->^4(^(0)2-芳基、-NR^S(0)2-經(jīng)取代的芳基、-NR4QS(0)2-雜芳基、-服4(^(0)2-經(jīng)取代的雜芳基、-^14^(0)2-雜環(huán)、-:^114()8(0)2-經(jīng)取代的雜環(huán)、-^14()8(0)2-:^4()-垸基、-NR40S(O)2-NR40-經(jīng)取代的垸基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR"S(0)2-NR氣經(jīng)取代的芳基、-NlTS(0)2-NR^雜芳基、-NR4QS(0)2-NR氣經(jīng)取代的雜芳基、-NE^S(0)2-NR^雜環(huán),和-NR^S(0)2-NR"-經(jīng)取代的雜環(huán),其中各R^為氫或烷基。除非另有說明,本文中所使用的"烷氧基"指"烷基-O-",其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的垸氧基"指"經(jīng)取代的烷基-O-"基。除非另有說明,本文中所使用的"?;?指基團(tuán)H-C(O)-、垸基-C(O)-、經(jīng)取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代的炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代的環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代的雜芳基-C(O)、雜環(huán)-c(o)-和經(jīng)取代的雜環(huán)-c(o)-,限制條件在于雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)的氮原子不與-c(o)-基結(jié)合,其中垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文中所定義。除非另有說明,本文中所使用的術(shù)語"氨酰基"或作為前綴"氨甲?;?或"甲酰胺,,或"經(jīng)取代的氨甲?;?或"經(jīng)取代的甲酰胺"指-c(o)NR^R^基,其中每-R^獨(dú)立選自由以下各基組成的組氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán),且其中每-R^和氮原子連接以形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán),其中垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文中所定義。除非另有說明,本文中所使用的"酰氧基"指垸基-C(O)O-、經(jīng)取代的烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、經(jīng)取代的烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經(jīng)取代的炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經(jīng)取代的芳基-c(o)o-、環(huán)烷基-c(o)o-、經(jīng)取代的環(huán)垸基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經(jīng)取代的雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)-c(o)o-和經(jīng)取代的雜環(huán)-c(o)o-,其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文中所定義。除非另有說明,本文中所使用的"烯基"指優(yōu)選地具有2至6個(gè)碳原子、且更優(yōu)選地具有2至4個(gè)碳原子及具有至少1個(gè)、優(yōu)選地具有1至2個(gè)烯基不飽和位置的烯基。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的烯基"指具有1至3個(gè)取代基且優(yōu)選地具有1至2個(gè)取代基的烯基,所述取代基選自由以下各基組成的組垸氧基、經(jīng)取代的垸氧基、?;?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?;?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。除非另有說明,本文中所使用的"炔基"指優(yōu)選地具有2至6個(gè)碳原子、更優(yōu)選地具有2至3個(gè)碳原子及具有至少1個(gè)、優(yōu)選地具有1至2個(gè)炔基不飽和位置的炔基。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的炔基"指具有1至3個(gè)取代基且優(yōu)選地具有1至2個(gè)取代基的炔基,所述取代基選自由以下各基組成的組垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?;?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。"氨基"指-NH2基。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的氨基"指-NR"W"基,其中每個(gè)R^基獨(dú)立選自由以下各基組成的組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、-S02-烷基、-802-經(jīng)取代的垸基、-S(V烯基、-802-經(jīng)取代的烯基、-802-環(huán)垸基、-S02-經(jīng)取代的環(huán)垸基、-S02-芳基、-SOr經(jīng)取代的芳基、-S02-雜芳基、-S02-經(jīng)取代的雜芳基、-502-雜環(huán)、-S02-經(jīng)取代的雜環(huán),限制條件在于兩個(gè)R^基不均為氫;或Ri"基可與氮原子連接以形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)。除非另有說明,本文中所使用的"酰氨基"指-NR"sc(0)烷基、-NR"sc(0)經(jīng)取代的烷基、-NR'"C(0)環(huán)垸基、-順145(:(0)經(jīng)取代的環(huán)烷基、-NR"5c(o)烯基、-服1450;0)經(jīng)取代的烯基、-順145(:(0)炔基、-NR"5c(0)經(jīng)取代的炔基、-NR"5C(0)芳基、-服145(:(0)經(jīng)取代的芳基、-nr"5c(o)雜芳基、-服1450;0)經(jīng)取代的雜芳基、_況1450;0)雜環(huán)和-nr"sc(0)經(jīng)取代的雜環(huán),其中R^是氫或垸基且其中烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文中所定義。除非另有說明,本文中所使用的"羰氧基氨基"指基團(tuán)->^1460(0)0-烷基、-服146<:(0)0-經(jīng)取代的烷基、-服146<:(0)0-烯基、-nr146c(o)o^5取代的烯基、-NR146C(0)O炔基、-NR146C(0)O經(jīng)取代的炔基、-NR"6c(0)0-環(huán)烷基、-服146(:(0)0-經(jīng)取代的環(huán)垸基、-NR"6C(0)0-芳基、-服146(:(0)0-經(jīng)取代的芳基、-NR"6c(0)0-雜芳基、-NR146C(0)045取代的雜芳基、-服146(:(0)0-雜環(huán)和-服146(:(0)0-經(jīng)取代的雜環(huán),其中11146是氫或烷基且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文中所定義。除非另有說明,本文中所使用的"氨羰基氧基"或作為一個(gè)前綴,"氨甲?;趸?或"經(jīng)取代的氨甲?;趸?指-OC(0)NR^R147基,其中每一尺147獨(dú)立為氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)或其中每一11147和氮原子連接以形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán),且其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文中所定義。除非另有說明,本文中所使用的"氨羰基氨基"指-NR^C(0)NR149-基,其中R^是選自由氫和垸基組成的組。除非另有說明,本文中所使用的"芳基"或"Ar"指6至14個(gè)碳原子的單價(jià)芳香碳環(huán)基,其具有單環(huán)(例如苯基)或多元稠環(huán)(例如萘基或蒽基),所述稠環(huán)可為或可不為芳香環(huán)(例如,2-苯并噁啉酮、2H-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等),限制條件在于連接點(diǎn)為芳基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的芳基"指如本文中定義的芳基被1至4個(gè)、優(yōu)選地1至3個(gè)選自由以下各基組成的組的取代基取代羥基、?;?、酰氨基、羰基氨基硫基、酰氧基、烷基、經(jīng)取代的烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、脒基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨酰基、氨羰基氧基、氨羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代的雜芳氧基、雜環(huán)氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、羧基、羧基酯、氰基、巰基、烷硫基、經(jīng)取代的烷硫基、芳硫基、經(jīng)取代的芳硫基、雜芳硫基、經(jīng)取代的雜芳硫基、環(huán)垸硫基、經(jīng)取代的環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、經(jīng)取代的雜環(huán)硫基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、胍基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-S(V垸基、-S02-經(jīng)取代的烷基、-S02-環(huán)烷基、-S02-經(jīng)取代的環(huán)垸基、-S(V烯基、-SOr經(jīng)取代的烯基、-S(V芳基、-SCV經(jīng)取代的芳基、-S02-雜芳基、-S(V經(jīng)取代的雜芳基、-802-雜環(huán)、-S02-經(jīng)取代的雜環(huán)、-OS(0)2-烷基、-(^(0)2-經(jīng)取代的垸基、-05(0)2-芳基、-OS(0)2-經(jīng)取代的芳基、-OS(O)r雜芳基、-OS(OV經(jīng)取代的雜芳基、-08(0)2-雜環(huán)、-08(0)2-經(jīng)取代的雜環(huán)、-OS(0)2-NE^R^其中每一R^為氫或烷基、-NR151S(0)2|基、-^11518(0)2-經(jīng)取代的垸基、-NR^S(0)2-芳基、-順1515(0)2-經(jīng)取代的芳基、-NR15'S(0)2-雜芳基、-NRI51S(0)2-經(jīng)取代的雜芳基、-NR'5'S(0)2-雜環(huán)、-NR'5'S(0)2-經(jīng)取代的雜環(huán)、-服1518(0)2-服151-烷基、->況1515(0)2-艦151-經(jīng)取代的烷基、-NR151S(0)2-NR151-芳基、-NR151S(0)2-NR151-經(jīng)取代的芳基、-NR151S(0)2-NR151-雜芳基、-NRmS(0)2-NR151-經(jīng)取代的雜芳基、-NR151S(0)2-NR151-雜環(huán)、-NR^S(0)2-NR氣經(jīng)取代的雜環(huán),其中每一Ri"為氫或烷基,其中每一術(shù)語如本文中所定義。除非另有說明,本文中所使用的"芳氧基"指芳基-O-基,其實(shí)例包括苯氧基、萘氧基等。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的芳氧基"指經(jīng)取代的芳基-O-基。除非另有說明,本文中所使用的"芳氧基芳基"指基團(tuán)-芳基-O-芳基。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的芳氧基芳基,,指如上述對(duì)于經(jīng)取代的芳基的定義,被1至3個(gè)取代基在兩個(gè)之一或兩個(gè)芳香環(huán)上取代的芳氧基芳基。"羧基"指-COOH或其鹽。除非另有說明,本文中所使用的"羧基酯"指基團(tuán)-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代的垸基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-經(jīng)取代的芳基,其中垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基和經(jīng)取代的芳基如本文中所定義除非另有說明,本文中所使用的"環(huán)垸基"指具有單或多元環(huán)的3至10個(gè)碳原子的環(huán)垸基,其實(shí)例包括金剛垸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的環(huán)烷基"指具有1至5個(gè)取代基的環(huán)垸基,所述取代基選自由以下各基組成的組氧代(=0)、硫代(-s)、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?;Ⅴ0被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨?;⒎蓟⒔?jīng)取代的芳基、芳氧基、經(jīng)取代的芳氧基、氰基、鹵素、羧基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。除非另有說明,本文中所使用的"環(huán)垸氧基"指-o-環(huán)烷基。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的環(huán)垸氧基"指-o-經(jīng)取代的環(huán)垸基。"鹵基"或"鹵素"指氟、氯、溴和碘,且優(yōu)選是氟或氯。除非另有說明,本文中所使用的"雜芳基"指具有1至15個(gè)碳原子、優(yōu)選地1至10個(gè)碳原子和環(huán)內(nèi)1至4個(gè)選自氧、氮和硫組成組的雜原子的芳香基。所述雜芳基可具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多元稠環(huán)(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、剛哚基、苯硫基和呋喃基。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的雜芳基"指被1至3個(gè)取代基取代的雜芳基,所述取代基選自與經(jīng)取代的芳基中所定義的取代基相同的組。除非另有說明,本文中所使用的"雜芳氧基"指基團(tuán)-O-雜芳基,且"經(jīng)取代的雜芳氧基"指基團(tuán)-O-經(jīng)取代的雜芳基。除非另有說明,本文中所使用的"雜環(huán)"指具有單環(huán)或多元稠環(huán)的飽和或不飽和基團(tuán),其具有1至10個(gè)碳原子和環(huán)內(nèi)1至4個(gè)選自氮、硫或氧組成的組的雜原子,其中在稠環(huán)系統(tǒng)中,一個(gè)或一個(gè)以上的環(huán)可為芳基或雜芳基,限制條件在于連接點(diǎn)在雜環(huán)上。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的雜環(huán)"指被1至3個(gè)取代基取代的雜環(huán),所述取代基與經(jīng)取代的環(huán)垸基中所定義的取代基相同。雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁垸、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)(也被稱為硫嗎啉基(thiamorpholinyl))、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。除非另有說明,本文中所使用的"雜環(huán)氧基"指基團(tuán)-O-雜環(huán),且"經(jīng)取代的雜環(huán)氧基"指基團(tuán)-O-經(jīng)取代的雜環(huán)。"巰基(thiol)"或"巰基(mercapto)"指-SH基。除非另有說明,本文中所使用的"垸硫基(Alkylsulfanyl)"和"烷硫基(alkylthio)"指基團(tuán)-S-烷基,其中烷基如上所定義。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的烷硫基01kylthio)"和"經(jīng)取代的垸硫基(alkylsulfanyl)"指如上所定義的基團(tuán)-S-經(jīng)取代的烷基。除非另有說明,本文中所使用的"環(huán)垸硫基(Cydoalkylthioy'或"環(huán)'烷硫基(cydoalkylsuifanyl)"指-S-環(huán)烷基,其中環(huán)烷基如上所定義。除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的環(huán)垸硫基"指基團(tuán)-S-經(jīng)取代的環(huán)烷基,其中經(jīng)取代的環(huán)烷基如上所定義。除非另有說明,本文中所使用的"芳硫基"指-S-芳基,且除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的芳硫基"指基團(tuán)-S-經(jīng)取代的芳基,其中芳基和經(jīng)取代的芳基如上所定義。除非另有說明,本文中所使用的"雜芳硫基"指基團(tuán)-S-雜芳基,且除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的雜芳硫基"指基團(tuán)-S-經(jīng)取代的雜芳基,其中雜芳基和經(jīng)取代的雜芳基如上所定義。除非另有說明,除非另有說明,本文中所使用的"雜環(huán)硫基"指基團(tuán)-S-雜環(huán),且除非另有說明,本文中所使用的"經(jīng)取代的雜環(huán)硫基"指基團(tuán)-S-經(jīng)取代的雜環(huán),其中雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如上所定義。術(shù)語"氨基酸"指任何天然存在的氨基酸以及其合成類似物(例如天然存在氨基酸的D-立體異構(gòu)體,例如D-蘇氨酸)和衍生物。cc-氨基酸含有一個(gè)碳原子,其上連接有一個(gè)氨基、一個(gè)羧基、一個(gè)氫原子和一個(gè)被稱為"側(cè)鏈"的區(qū)別性基團(tuán)。天然存在的氨基酸的側(cè)鏈在本領(lǐng)域中己為我們所熟知,例如氫(例如甘氨酸中)、烷基(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、經(jīng)取代的垸基(例如蘇氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和賴氨酸中)、芳基垸基(例如苯丙氨酸和色氨酸中)、經(jīng)取代的芳基垸基(例如酪氨酸中)和雜芳基垸基(例如組氨酸中)。非天然氨基酸在本領(lǐng)域中也是己知的,例如培格曼出版公司(PergamonPress)1989年出版的由Williams編著的《光學(xué)活性a-氨基酸的合成》(SynthesisofOpticallyActive,alpha-AminoAcids);Evans等人,《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志》(J.Amer.Chem.Soc.),U2:4011-4030(1990);Pu等人,《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志》,56:1280-1283(1991);Williams等人,《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志》,113:9276-9286(1991中所陳述;和所有其中引用的文獻(xiàn)。本發(fā)明也包括非天然氨基酸的側(cè)鏈。"醫(yī)藥上可接受的鹽"指化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽,所述鹽是源自多種本領(lǐng)域中為我們所熟知的有機(jī)和無機(jī)抗衡離子,且其包括(僅作為實(shí)例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等;并且當(dāng)所述分子含有堿性官能度時(shí),其為有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。術(shù)語"前藥"指己經(jīng)過修飾從而包含生理學(xué)和生物相容的可移除基團(tuán)的本發(fā)明化合物,所述基團(tuán)在體內(nèi)移除以提供活性藥物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其生物活性代謝物。合適的可移除基團(tuán)在本領(lǐng)域中為我們所熟知,且特別優(yōu)選的可移除基團(tuán)包括甘氨酸取代基上羧酸部分的酯。優(yōu)選地所述酯包括衍生自烷基醇類、經(jīng)取代的垸基醇類、羥基取代的芳基和雜芳基等的酯。另一優(yōu)選的可移除基團(tuán)為由甘氨酸取代基上的羧酸部分形成的酰胺。合適的酰胺衍生自式HNR2°R21的胺類,其中112()和R21,獨(dú)立為氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基等。應(yīng)了解在以上定義的所有取代基中,通過將取代基定義為具有另外同于自身的取代基而得到的聚合物(例如具有一個(gè)經(jīng)取代的芳基作為取代基的經(jīng)取代的芳基,其自身被一個(gè)經(jīng)取代的芳基取代,等)并不包括于本文中。在所述情況下,所述取代基的最大數(shù)目為3。也就是說,每一個(gè)上述定義被一個(gè)限制所約束,例如經(jīng)取代的芳基限于-經(jīng)取代的芳基-(經(jīng)取代的芳基)-經(jīng)取代的芳基。同樣應(yīng)了解上述定義并非用以包括不允許的取代模式(例如用5個(gè)氟取代甲基或?qū)位的羥基取代為烯式(ethenylic)或炔式(acetylenic)不飽和)。所述不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。鑒別化合物的方法同時(shí)也提供了鑒定本發(fā)明化合物的方法。在一些方面,本發(fā)明的化合物是穩(wěn)定HIFa的化合物。一個(gè)化合物穩(wěn)定或活化HIF的能力可以這樣來測(cè)定例如,通過直接測(cè)定樣品中的HIFa;間接測(cè)定HIFa,例如通過測(cè)定和vonHippel-Lindau蛋白相結(jié)合的HIFa的減少(參見例如國(guó)際公開WO00/69908);或者通過測(cè)定HIF應(yīng)答靶基因或報(bào)告性構(gòu)建體的活化(參見例如美國(guó)專利5942434)。測(cè)量和對(duì)比在所述化合物存在和不存在的情況下HIF和/或HIF應(yīng)答靶基因的水平,可以鑒定穩(wěn)定HIFa和域活化HIF的化合物。在其它方面,本發(fā)明的化合物是抑制HIF羥化酶活性的化合物。測(cè)定羥化酶活性在本領(lǐng)域中是標(biāo)準(zhǔn)的。這些測(cè)定可以直接或間接測(cè)定羥化酶活性。例如,一種測(cè)定可以測(cè)量酶底物中羥基化的殘基,例如脯氨酸、天冬酰胺等等,所述底物如耙蛋白、合成肽類似物或者其片段。(參見例如Palmerinietal.(1985)JChromatogr339:285-292.)在化合物存在的情況下,羥基化殘基(例如,脯氨酸或天冬酰胺)的減少指示該化合物抑制羥化酶活性?;蛘?,可以測(cè)定羥基化反應(yīng)的其它產(chǎn)物,例如由2-酮戊二酸形成琥珀酸。(參見例如Cunliffe"a/.(1986)BiochemJ240:617-619.)Kaule和Gunzler(1990;AnalBiochem184:291-297)描述了測(cè)定由2-酮戊二酸制備琥珀酸的示例性方法。以上所述示例性方法可用來鑒定調(diào)節(jié)HIF羥化酶活性的化合物。耙蛋白可包括HIFa或其片段,例如HIF(556-575)。酶可包括例如任何來源的HIF脯氨酰羥化酶(參見例如GenBank登錄號(hào)AAG33965等)或者HIF天冬酰胺酰羥化酶(參見例如GenBank登錄號(hào)AAL27308等)。這些酶也可在粗制細(xì)胞裂解液中或以部分純化的形式存在。例如,測(cè)定HIF羥化酶活性的方法由Ivan等(2001,Science292:464-468;和2002,ProcNatlAcadSdUSA99:13459-13464)和Hirsila等(2003,JBiolChem278:30772-30780)等描述;此外在國(guó)際公開WO03/049686中也有描述其它方法。測(cè)定和對(duì)比在所述化合物不存在和存在的情況下酶的活性的水平,可以鑒定抑制HIFa羥基化的化合物。需要澄清的是,本方法所用的藥劑是任何穩(wěn)定HIFa的化合物。確定一種具體藥劑是否穩(wěn)定HIFa的方法在本領(lǐng)域中是已知的,可參照前述。在一些實(shí)施方案中,本方法所用的藥劑穩(wěn)定HIF羥化酶活性。確定一種具體藥劑是否穩(wěn)定HIF羥化酶活性的方法如上面在本文中所述。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明所用的化合物是一種化合物,該化合物表現(xiàn)出增加與各種抗癌效果(例如抗腫瘤效果,包括抗增殖和促細(xì)胞凋亡效果)相關(guān)蛋白對(duì)應(yīng)的HIF依賴性基因的表達(dá)。(參見,例如,Mack等(2005)Mo1CellBio25:4565-4578;Acker等(2005)CancerCell8:131-141;Savai等(2005)IntJOncol27:393-400;Box等(2004)Carcinogenesis25:2325-2335;Carmeliet等(1998)Nature394:485-490;Goda等(2003)Antioxid.Redox.Signal.5:467-473;Hanze等(2003)BiochemBiophysResCommun312:571-577;Bmsselmans等(2001)JBiolChem276;39192-39196;Shoshani等(2002)MolCellBiol22:2283-2293;Sowter(2001)CancerRes61:6669-6673;Stein等(2004)JBioChem279:48930-48940;Zhang等(2003)Apoptosis.8:229-236;Graham等(2004)JExpBiol207:3189-3200;Webster等(2000)AdvExpMedBiol475:161-175;以及Shoshani等(2002)MolCellBio22:2283-2293.)因此,考慮到在一些實(shí)施方案中本發(fā)明的化合物是一種能夠增加如下至少一種基因的表達(dá)的化合物BNIP3(也就是人類BCL2/腺病毒EIB19kD-相互作用蛋白3(BNIP3)和NIP3);BNIP3L(也就是人類BCL2/腺病毒E1B19kD相互作用蛋白3樣(BNIP3L)和人類克隆016a05My020蛋白信使RNA);NDRG1(也就是人類N-myc下游調(diào)節(jié)基因1(NDRG1),分化相關(guān)基因1蛋白(DRGO,N-myc下游調(diào)節(jié)基因1蛋白(DRG1),由氧調(diào)節(jié)的蛋白1(PROXY-l),等等);CDKN1C(也就是p57KIP2);以及REDD1(也就是RTP801)。REDD1是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)劑。(參見,例如,Bmgarolas等(2004)GenesDev18:2893-2卯4.)mTOR是決定各種細(xì)胞增殖狀態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵因素;mTOR信號(hào)增強(qiáng)在很多腫瘤中是常見的。因此,考慮到本發(fā)明的化合物是mTOR表達(dá)和/或活性的化合物。一種具體化合物增加與抗癌效果相關(guān)的HIF依賴性基因的表達(dá),可以通過本領(lǐng)域中已知的很多方法中的任一種方法確定。例如,一種化合物增加與抗癌效果相關(guān)的HIF依賴性基因表達(dá)的能力可在體外測(cè)定。在一個(gè)示例性方法中,用候選化合物處理細(xì)胞,然后測(cè)定其對(duì)所述HIF依賴性基因表達(dá)的影響。參見,例如,實(shí)施例8中,用各化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M及N處理各細(xì)胞系,觀察到了BNIP3、BNIP3L、NDRG1、CDKN1C及REDD1/RTP801的表達(dá)增加。(參見表14,表15,表16,表17和表18)為選擇一種本方法所用的化合物,也可體內(nèi)測(cè)定候選化合物增加HIF依賴性抗癌基因表達(dá)的能力。測(cè)定方法有多種,并且是本領(lǐng)域中公知的。例如,可將一種試驗(yàn)化合物施予動(dòng)物,然后分析各組織中感興趣基因的表達(dá)。參見,例如,實(shí)施例9中,將化合物A、B、C、D、E、F、J、L及N中的一種單劑量施予SwissWebster小鼠。然后分析腎臟和肝臟組織,觀測(cè)到了BNIP3、BNIP3L及NDRG1的表達(dá)增加。(參見表19和表20)在特定的實(shí)施方案中,適用于本方法的化合物由該化合物在癌癥的經(jīng)批準(zhǔn)的體內(nèi)動(dòng)物模型中達(dá)到特定治療效果的能力來鑒定。例如,可將試驗(yàn)化合物施于帶有感興趣的人類癌癥的動(dòng)物模型,然后測(cè)定該化合物抑制腫瘤生長(zhǎng)、減小腫瘤體積、減少腫瘤重量、抑制腫瘤發(fā)展、降低轉(zhuǎn)移頻率、和/或提高存活的能力。參見,例如,實(shí)施例1到7中,將本發(fā)明的化合物A、B、C、D及E施于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌的小鼠異種移植模型,觀察到了腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤體積、腫瘤重量、腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移頻率的抑制以及存活的改善。組合治療在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法還包括向?qū)ο髮?shí)施一種或多種化療。因此,本發(fā)明提供了另外的或改善的治療或預(yù)防癌癥的方法。特別地,本發(fā)明人發(fā)現(xiàn),這種組合治療可能比相應(yīng)的單一治療更大地抑制腫瘤發(fā)展。而且,本發(fā)明人發(fā)現(xiàn),這種組合治療可能比化療單一治療具有改善的發(fā)病率。在這一點(diǎn)上,本發(fā)明的組合治療可能減少單一化療的毒性效應(yīng)。因此,在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括向?qū)ο笫┯靡环N或多種化療藥物。施用一種或多種化療藥物可與一種或多種本發(fā)明的化合物同時(shí)、單獨(dú)、或依次施用,可通過任何順序施用。合適的化療藥物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如,所述化療藥物可能選自由以下組成的組烷化劑;亞硝基脲;抗代謝物;蒽環(huán)類抗生素及相關(guān)藥物;拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑;有絲分裂抑制劑及皮質(zhì)類固醇激素。已知的烷化劑包括白消安、順式鉑氨、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮烯咪(唑)胺(DTIC)、氮芥(mechlorethamine)(氮芥(nitrogenmustard))、美法侖及替莫唑胺。已知的亞硝基脲包括卡莫司汀(BCNU)及洛莫司汀(CCNU)。己知的抗代謝物包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他濱、阿糖胞苷(ara-C)、氟達(dá)拉濱及培美曲塞。已知的蒽環(huán)類抗生素及相關(guān)藥物包括柔紅霉素、阿霉素(doxorubicin)(阿霉素(Adriamycin))、表阿霉素、伊達(dá)比星及米托蒽醌。已知的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑包括拓?fù)涮婵怠⒁懒⑻婵?、依托泊?VP-16)及替尼泊甙。已知的有絲分裂抑制劑包括紫杉垸(紫杉醇、多西紫杉醇)及長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿及長(zhǎng)春瑞賓)。已知的皮質(zhì)類固醇激素包括強(qiáng)的松及地塞米松。所述化療藥物也可選自其它已知的化療方法,例如,L-天(門)冬酰胺酶;更生霉素;酞咪哌啶酮;維甲酸;伊馬替尼(格列衛(wèi));吉非替尼(易瑞沙);埃羅替尼(特羅凱);利妥昔單抗(B細(xì)胞單克隆抗體);貝伐單抗(阿瓦斯汀);抗雌激素藥物(他莫西芬,氟維司群);芳香酶抑制劑(阿納曲唑,依西美坦,來曲唑);孕激素(醋酸甲地孕酮),抗雄激素(比卡魯胺,氟他胺),以及LHRH拮抗劑(亮丙瑞林,戈舍瑞林)。特別考慮到所述化療藥物可以是,例如,微管毒劑,DNA垸化劑等。合適的微管毒劑包括但不限于紫杉醇。合適的DNA烷化劑包括例如卡鉑等。給藥模式正如本領(lǐng)域所公知,本發(fā)明的組合物可直接施用或以含賦形劑的藥物組合物施用。本發(fā)明的治療方法包括向患有癌癥或具有患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象施用有效量的本發(fā)明化合物。通過常規(guī)試驗(yàn)可容易地以確定化合物或藥物的有效量(例如,劑量)、有效而方便的給藥途徑和適當(dāng)?shù)呐浞健1绢I(lǐng)域中可獲得各種配方和藥物輸送系統(tǒng)(參見例如上述Gennaro,ed.(2000)Remington'sPharmaceuticalSciences;及上述Hardman,Limbird,andGilman,eds.(2001)ThePharmacologicalBasisofTherapeutics.)。合適的給藥途徑可以包括例如經(jīng)口腔、直腸、體表、鼻、肺、眼、腸內(nèi)及腸胃外給藥。主要的腸胃外給藥途徑包括靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥及皮下給藥。次要的給藥途徑包括腹膜內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心內(nèi)、腦池內(nèi)、皮內(nèi)、病灶內(nèi)、眼內(nèi)、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、子宮內(nèi)及心室內(nèi)給藥。待使用的配方類型和給藥途徑以及是否優(yōu)選局部給藥或全身給藥,根據(jù)待治療的指征與及藥物的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性而定。在優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明所述化合物以口服給藥。例如,在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了用于口服的化合物選自如下組化合物A[(1_氯_4_羥基_異喹啉_3_驟基)-氨基]-乙酸;化合物B[((S)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-6,7-二氫-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸];化合物C[{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基)-氨基}-乙酸];化合物D[[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物E[[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基-乙酸];化合物F[4-氧-l,4-二氫-[l,10]-菲咯啉-3-羧酸];化合物G[3-{[4-(3,3-二芐基-脲基)-苯磺?;鵠-2[(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基卜N-羥基-丙酰胺];化合物H[[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸;化合物I[[(1-氯-4-羥基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物J[[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物K[[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物L(fēng)[(S)-2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸];化合物M[[(4-羥基-1,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];以及化合物N[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰萄-氨基]-乙酸。本發(fā)明化合物的藥物劑型,可以以瞬間釋放、控釋、緩釋或耙向給藥系統(tǒng)提供。常用的劑型包括例如溶液和懸浮液、(微)乳劑、軟膏、凝膠和貼劑、脂質(zhì)體、片劑、糖衣片、軟或硬膠囊、栓劑、卵狀小體(ovule)、埋植劑、無定形或結(jié)晶粉末、氣霧劑和凍干制劑。根據(jù)所用的給藥途徑,可能需用特定設(shè)備來應(yīng)用或施用所述藥物,所述設(shè)備例如針筒和針頭、吸入器、泵、注射筆、涂藥器或?qū)S脽俊K幬飫┬屯伤幬?、一或多種賦形劑和容器/封閉系統(tǒng)所組成??蓪⒁换蚨喾N賦形劑(也稱作惰性成分)添加到本發(fā)明的化合物中,令所述藥物的生產(chǎn)、穩(wěn)定性、給藥和安全性得以改善或促進(jìn),并提供獲得所需的藥物釋放模式的手段。因此,待添加到藥物中的賦形劑的類型可取決于多種因素,例如藥物的物理和化學(xué)特性、給藥途徑以及制造過程。在本
      技術(shù)領(lǐng)域
      中,包括在各藥典中,提供了制藥學(xué)上可接受的賦形劑(參見例如USP,JP,EP,及BP,F(xiàn)DA網(wǎng)頁(www.fda.gov),InactiveIngredientGuide1996及HandbookofPharmaceuticalAdditives,ed.Ash;SynapseInformationResources,Inc.2002.)。本發(fā)明化合物的藥物劑型可以本領(lǐng)域中任何熟知的方法制成,例如傳統(tǒng)的混合、篩分、溶解、熔化、造粒、造糖衣片、壓片、懸浮、擠壓、噴霧干燥、研磨、乳化、(納/微)膠囊化、包埋或冷凍干燥方法。如上所述,本發(fā)明的組合物可包括一或多個(gè)生理學(xué)上可接受的惰性成分,所述惰性成分有利于將活潑分子加工成藥用制劑。適當(dāng)?shù)呐浞饺Q于所需的給藥途經(jīng)。例如在靜脈注射時(shí),所述組合物可配制在水溶液中,如有必要可用生理學(xué)上相容的緩沖液(包括例如磷酸鹽、組氨酸或檸檬酸鹽緩沖液)以調(diào)整配方的pH值,及張度劑(例如氯化鈉或葡萄糖)。在經(jīng)粘膜或鼻給藥時(shí),優(yōu)選半固態(tài)劑型、液態(tài)劑型或貼劑,并可能含有穿透促進(jìn)劑。這樣的穿透劑在本領(lǐng)域是廣為人知的。在口服給藥中,所述化合物可以配制成液體或固體劑型,制成瞬間釋放劑型、控釋劑型或緩釋劑型。合適的對(duì)象口服劑型包括片劑、丸劑、糖衣片、軟膠囊和硬膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液和乳劑。所述化合物也可配制為直腸給藥組合物,例如含有可可脂或其它甘油酯類等常規(guī)栓劑基質(zhì)的栓劑或保留灌腸劑。固體口服劑型可用賦形劑制成,所述賦形劑可包括填料、崩解劑、(干、濕)粘合劑、溶解阻延劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、抗粘著劑、陽離子交換樹脂、濕潤(rùn)劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑及調(diào)味劑。這些賦形劑可以是合成的或是天然來源的。所述賦形劑的實(shí)例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、十二烷基硫酸鎂/鈉、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、硅酸鹽、二氧化硅、苯甲酸鈉、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其鹽、糖(即葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黃蓍膠漿、(氫化)植物油、以及蠟。乙醇和水可作為造粒助劑。在某些情況下,需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延釋膜對(duì)片劑進(jìn)行包衣。天然及合成聚合物結(jié)合色素、糖和有機(jī)溶劑或水,經(jīng)常用于對(duì)片劑進(jìn)行包衣,制成糖衣片。當(dāng)膠囊比片劑優(yōu)選時(shí),藥物的粉末、懸浮液或其溶液可以置于相容的硬或軟膠囊中進(jìn)行給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物可經(jīng)體表給藥,如通過皮膚貼劑、半固體或液體制劑例如凝膠、(微)乳劑、軟膏、溶液、(納/微)懸浮液或泡沫。藥物穿透入皮膚及皮下組織中的過程可通過以下方法調(diào)節(jié)例如使用穿透促進(jìn)劑;通過親脂性、親水性或兩親性的賦形劑(包括水、有機(jī)溶劑、蠟、油類、合成和天然聚合物、表面活性劑和乳化劑)的適當(dāng)選擇與組合;通過pH值調(diào)節(jié);以及使用絡(luò)合劑。其它技術(shù)例如離子電滲療法,可用于調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物的皮膚穿透。在例如希望藥物最低限度的全身性暴露而進(jìn)行局部用藥的情況中,優(yōu)選經(jīng)皮或體表給藥。使用吸入劑或向鼻給藥時(shí),方便輸送用于本發(fā)明的化合物的形式有溶液、懸浮液、乳劑、或來自加壓包或噴霧器的半固態(tài)氣霧劑,所述加壓包或噴霧器通常會(huì)使用推進(jìn)劑(例如由甲烷和乙烷、二氧化碳或任何其它合適氣體絎生的鹵化炭)。對(duì)于外用氣霧劑,可以使用碳?xì)浠衔锢缍⊥椤惗∠┖臀燠?。使用加壓噴霧劑時(shí),可通過提供閥門輸送定量來測(cè)定適當(dāng)?shù)膭┝繂挝弧?梢灾苽溆糜谖肫骰虼等肫鞯睦缑髂z膠囊或藥筒。典型地,它們可含有所述化合物和合適的粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。配制成通過注射進(jìn)行腸胃外給藥的組合物通常是無菌的并可以單位劑型提供,例如于安瓿、注射器、注射筆中或于多劑量容器中,后者通常含有防腐劑。所述組合物可以是在油性或水性載體中的懸浮液、溶液、或乳劑,并可以含有配方藥劑(formulatoryagents)如緩沖液、張度劑、增粘劑、表面活性劑、懸浮劑及分散劑、抗氧化劑、生物相容性聚合物、螯合劑和防腐劑。根據(jù)注射部位,所述載體可能含有水、合成油或植物油、和/或有機(jī)共溶劑。在某些情況下,例如在是凍干制品或濃縮物的情況下,腸胃外給藥的制劑在給藥前需重建(reconstitute)或稀釋。提供控釋或緩釋本發(fā)明化合物的長(zhǎng)效制劑可包括納/微顆粒、或納/微或非微粉化晶體的可注射懸浮液。除了本領(lǐng)域中熟知的控釋/緩釋基質(zhì)外,亦可使用聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、或其共聚物作為控釋/緩釋基質(zhì)。其它長(zhǎng)效輸送系統(tǒng)可以需要切口的埋植劑和泵的形式提供。用于靜脈注射本發(fā)明的分子的合適的載體,在本
      技術(shù)領(lǐng)域
      中已為人熟知,其包括水基溶液例如含有磷酸鹽或組氨酸的緩沖液,該水基溶液含有基質(zhì)(例如氫氧化鈉)以形成電離化合物、用作張度劑的蔗糖或氯化鈉??杉尤牍踩軇?,例如聚乙二醇。這些水基系統(tǒng)可有效地溶解本發(fā)明的化合物,并在全身給藥時(shí)產(chǎn)生低的毒性。可以相當(dāng)大地改變?nèi)芤合到y(tǒng)中各成分的比例,而不會(huì)對(duì)溶解度和毒性特征造成破壞。此外,成分的特性也可改變。例如,可以用低毒性的表面活性劑,如聚山梨醇酯或泊洛沙姆,也可以用聚乙二醇或其它共溶劑,可加入生物相容性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮,且其它糖和多元醇可代替葡萄糖。對(duì)可用于本發(fā)明的治療方法的組合物,可通過本領(lǐng)域中為人熟知的各種技術(shù)來初步估計(jì)治療有效劑量。動(dòng)物研究中使用的初始劑量,可依據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中確立的有效濃度而定??梢允褂美鐝膭?dòng)物研究和細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)來判定適合人類對(duì)象的劑量范圍。本發(fā)明的化合物、藥劑或藥物的治療有效劑量或有效量,是指所述化合物、藥劑或藥物導(dǎo)致對(duì)象中的癥狀改善或存活期延長(zhǎng)的劑量或量。所述分子的毒性和治療效果可通過標(biāo)準(zhǔn)制藥程序在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中確定,例如測(cè)定LD50(50%的群體的致死劑量)和ED50(50%的群體中的治療有效劑量)。毒性與療效的劑量比就是治療指數(shù),該指數(shù)可以用LD50/ED50的比率來表示。以具有高治療指數(shù)的藥劑為優(yōu)選。有效量或治療有效量是指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起研究員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(例如治療癌癥,包括誘導(dǎo)抗腫瘤效果)的化合物或藥物組合物的量。劑量?jī)?yōu)選地落入那些包括ED50且?guī)缀鯖]有或沒有毒性的的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可以在這一范圍內(nèi)根據(jù)所用劑型和/或給藥途經(jīng)而有所不同??紤]對(duì)象病況的具體細(xì)節(jié),應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法來選擇確切配方、給藥途經(jīng)、劑量和劑量間隔。劑量和劑量間隔可以個(gè)別調(diào)整,以提供足以達(dá)到預(yù)期效果的活性部分的血漿水平,即最小有效濃度(MEC)。MEC會(huì)視乎每個(gè)化合物而有所不同,但可根據(jù)例如體外數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行估計(jì)。達(dá)到MEC所必需的劑量取決于個(gè)體特征和給藥途經(jīng)。在局部給藥或選擇性吸收的情況下,所述藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度不相關(guān)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,本發(fā)明優(yōu)選化合物(例如化合物A[(l-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸;化合物B[((S)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-6,7-二氫-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸];化合物C[{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧萄-異喹啉-3-羰萄-氨基}-乙酸];化合物D[[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物E[[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基-乙酸];化合物F[4-氧-l,4-二氫-[l,10]-菲咯啉-3-甲酸];化合物G[3-{[4-(3,3-二芐基-脲基)-苯磺?;鵠-2[(4-甲氧基-苯基)-乙蜀-氨基)-N-羥基-丙酰胺];化合物H[[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰萄-氨基]-乙酸];化合物I[[(1-氯-4-羥基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物J[[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物K[[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物L(fēng)[(S)-2-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸];化合物M[[(4-羥基-1,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];以及化合物N[(4-羥基-7_苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸)的有效劑量包括3mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg及30mg/kg。這些劑量因此在本發(fā)明中特別優(yōu)選使用。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明中的優(yōu)選化合物(例如化合物A[(1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物B[((3)-2-[(4-羥基-7-苯氧基-6,7-二氫-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸];化合物C[{[4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基)-氨基卜乙酸];化合物D[[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物E[[7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基異喹啉-3-羰基]-氨基-乙酸];化合物F[4-氧-l,4-二氫-[l,10]菲咯啉-3-甲酸];化合物G[3-{[4-(3,3-二芐基-脲基)-苯磺?;鵠-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基)-N-羥基-丙酰胺];化合物H[[(7-氯-3-羥基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酸];化合物I[[(1-氯-4-輕基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物J[[(6,7-二氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];化合物K[[(4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨蜀-乙酸];化合物L(fēng)[(S)J-[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸];化合物M[[(4-羥基-1,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸];以及化合物N[(4-羥基-7-苯基硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸),其有效療法包括每周給藥2或3次。這些療法因此在本發(fā)明中特別優(yōu)選使用。施用的藥劑或組合物的量可取決于多種因素,包括治療對(duì)象的性別、年齡和體重、疾病的嚴(yán)重性、給藥方式及處方醫(yī)師的判斷。如果需要,本發(fā)明的組合物可在含有活性成分的一或多個(gè)單位劑型的包裝或配藥裝置中提供。所述包裝或裝置可包含例如金屬箔片或塑料箔片(例如水泡眼包裝),或玻璃和橡膠塞(例如于小瓶中)。所述包裝或配藥裝置可附帶給藥的說明書。也可以將包含本發(fā)明化合物的組合物的配制在一個(gè)相容性的藥物載體內(nèi),放置在適當(dāng)?shù)娜萜髦?,并貼上治療適應(yīng)癥標(biāo)簽。這些實(shí)施方案和本發(fā)明的其他實(shí)施方案是本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員考慮了本申請(qǐng)披露之后會(huì)容易地想到的。實(shí)施例本發(fā)明參照下述實(shí)施例進(jìn)一步理解,這些實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的示例。僅提供這些實(shí)施例來說明請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明。本發(fā)明的范圍不限于示例性的實(shí)施方案,這些實(shí)施方案僅僅是為了說明本發(fā)明的單方面。任何功能等價(jià)的方法均在本發(fā)明范圍內(nèi)。參照上述說明和附圖,除了本文中所披露的內(nèi)容,針對(duì)本發(fā)明的所做的各種修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)是明顯的。這些修改落入所附權(quán)利要求書的范圍。實(shí)施例1:本發(fā)明的方法及化合物限制小鼠異種移植模型中皮下植入的人類H-460肺腫瘤的發(fā)展這項(xiàng)研究使用免疫低下的無胸腺CD-1nu/nu雄性裸鼠(5-6周齡)(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)。實(shí)驗(yàn)期間將動(dòng)物保持在以高效粒子阻攔裝置(HEPA)過濾了的環(huán)境中?;\、食物和寢具用高壓滅菌。動(dòng)物飼料來自HarlanTeklad(Madison,WI)。飲用水加入0.15%(v/v)鹽酸。在含有0.1%(w/w)聚山梨醇酯80(JTBaker)禾B0.5%(w/w)高粘度羧甲基纖維素鈉(Spectrum)的水性介質(zhì)中預(yù)先配制本發(fā)明化合物,以達(dá)到最終定量為10ml/kg(口服灌胃)。紫杉醇(FloridaInflision)貯存液在使用前以靜脈注射用的無菌鹽水稀釋至適當(dāng)濃度。所述人類H-460肺癌細(xì)胞系來自國(guó)立癌癥研究院(NationalCancerInstitute)(Brower等人(1986)CancerRes46:798-806)。異種移植的H-460腫瘤對(duì)常用于治療肺癌的化療藥物敏感。(參見例如Kraus-Berthier等人(2000)ClinCancerRes6:297-304和Lai等人JBiomedSci(2000)7:64-70)。原腫瘤通過皮下注射細(xì)胞懸液到裸鼠中來建立。在使用前,誘生的腫瘤被保持在裸鼠皮下作為腫瘤原。當(dāng)所述原腫瘤進(jìn)入對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)進(jìn)行腫瘤植入。植入前從原小鼠收割取腫瘤組織,并放到RPMI-1640培養(yǎng)基中。剖去壞死組織,并把活的組織切成每塊l-2mm2。然后移植這些當(dāng)所述接種的腫瘤達(dá)到約100mm3時(shí)開始處理(施用本發(fā)明的化合物),并持續(xù)4星期。以下表l列出每組使用的研究設(shè)計(jì)和處理。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>PO,口服灌胃;i.V.,靜脈輸注;S.C.,皮下注射。每周一次用測(cè)徑器透過皮膚測(cè)定原發(fā)性腫瘤的大小。用公式V=(W2*L)/2來計(jì)算腫瘤體積。實(shí)驗(yàn)期間也每周一次測(cè)量每組中所述小鼠的體重。32天處理后把所有動(dòng)物殺死。切除原發(fā)性腫瘤并以電子天平稱量。死亡末期抽取血液樣本并放到含EDTA的微血細(xì)胞比容管中。用CellDyn3700分析儀(AbbottDiagnostics)依制造商的描述作全血球計(jì)數(shù)(CBC)和網(wǎng)織紅細(xì)胞分析。以下表2顯示本發(fā)明各化合物對(duì)平均腫瘤體積(mm3,以測(cè)徑器量度)的效果。如以下表2所示,在開始劑量給藥(IO天)后首次量度并繼續(xù)在其后的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行量度中,施用本發(fā)明化合物都導(dǎo)致平均腫瘤體積比載體對(duì)照組減小。所述研究進(jìn)行時(shí),由本發(fā)明化合物組成的3個(gè)處理組(化合物A,20mg/kg,60mg/kg;化合物B,6mg/kg,20mg/kg;化合物C,20mg/kg)與相應(yīng)的對(duì)照組相比時(shí),達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著變化的截止值(p<0.05,ANOVA重復(fù)測(cè)量;Sigmastat,SPSSInc.)。作為陽性對(duì)照的紫杉醇在抑制腫瘤發(fā)展中也有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。如以下表2所示,在施用了本發(fā)明化合物的動(dòng)物中平均腫瘤體積比載體對(duì)照組動(dòng)物中平均腫瘤體積減小。觀察到所有組經(jīng)本發(fā)明化合物處理后平均腫瘤體積(與對(duì)照組相比)減小,顯示通過本發(fā)明方法和化合物抑制了腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>數(shù)值代表平均值(n=10)。在對(duì)照組中觀察到1宗死亡(第17日,腫瘤有7000mm3)。*=p<0.05(與相配的對(duì)照組相比)。**=p<0.0(與相配的對(duì)照組相比),ANOVA重復(fù)測(cè)量。以下表3顯示本發(fā)明各化合物對(duì)動(dòng)物平均體重(克)的影響。如表3所示,不同處理組之間及整個(gè)研究過程之中的動(dòng)物體重都相近似。雖然隨著時(shí)間觀察到有些增加,但亦非任何處理組特有。各處理組之間的動(dòng)物體重的差別并不達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著變化的截止值(ANOVA重復(fù)測(cè)量)。因此,以平均腫瘤體積而衡量得的腫瘤發(fā)展的差異不能歸因于任何可以通過體重變化而被檢測(cè)到的普遍性毒性或正常代謝受抑制。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>以下表4顯示本發(fā)明各化合物對(duì)驗(yàn)尸剖檢時(shí)量度的平均腫瘤重量(克)的影響。如表4所示,本發(fā)明化合物也導(dǎo)致平均腫瘤重量在研究終點(diǎn)(第32日)時(shí)一致地減少。一個(gè)處理組(化合物C,20mg/kg)與載體對(duì)照組相比時(shí)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著變化的截止值(p<0.05,Dunnett,sANOVA)。另外兩組(化合物A,20mg/kg、化合物A,60mg/kg)結(jié)果顯示P值分別為0.07和0.09。相比于隨著腫瘤發(fā)展而以測(cè)徑器量度的腫瘤體積,較少的組在驗(yàn)尸剖檢時(shí)平均腫瘤重量達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的截止值,這很可能與后期時(shí)間點(diǎn)上載體對(duì)照組動(dòng)物中有特大腫瘤停止生長(zhǎng)相關(guān)。作為陽性對(duì)照的紫杉醇在研究終點(diǎn)時(shí)平均腫瘤重量減少,反映它也在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地抑制了腫瘤發(fā)展。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>以下表5顯示施用了本發(fā)明各化合物的動(dòng)物中全血球計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞分析。如表5所示,本發(fā)明化合物處理亦影響了研究終點(diǎn)時(shí)測(cè)定的血液參數(shù)。與對(duì)照組動(dòng)物相比,接受本發(fā)明所述化合物處理后的動(dòng)物中紅細(xì)胞生成的主要標(biāo)志一致地增加,其中包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白含量(HGB)及血細(xì)胞比容(HCT)。處理組(化合物C,20mg/kg)與載體對(duì)照組相比時(shí)就RBC及HGB而言達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著變化的截止值(p<0.05,Dunnett,sANOVA)。這些結(jié)果表明本發(fā)明的方法和化合物對(duì)腫瘤的發(fā)展與生長(zhǎng)和紅細(xì)胞生成均有影響。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>縮寫WBC表示白細(xì)胞;RBC,紅細(xì)胞;HGB,血紅蛋白;HCT,血細(xì)胞比容MCV,平均紅細(xì)胞體積(meancorpuscularvolume):MCH,紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量(meancorpuscularhemoglobin):MCHC,MCH濃度;PLAT,血小板;RDW,紅細(xì)胞分布寬度;RET,網(wǎng)織紅細(xì)胞AbsRetic,網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù);IRF,未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞指數(shù)(immatureRETfraction);Neut,中性粒細(xì)胞;Lymph,淋巴細(xì)胞;Mono,單核細(xì)胞;Eos,嗜曙紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(eosinophilcount);Baso,嗜堿粒細(xì)胞。除對(duì)照組外(n=8;有1宗死亡和1個(gè)丟失樣本),所有處理組的平均值是根據(jù)IO只動(dòng)物來確定。在一項(xiàng)獨(dú)立的研究中,非異種移植的CD-I裸鼠具有已調(diào)整的休息狀態(tài)的HGB和HCT值,分別是13.9g/dl和42%;相比較,以上所述研究中以載體處理的異種移植動(dòng)物組分別為12.1g/dl和35%。貧血是癌癥常見的副作用,因此本發(fā)明化合物處理后紅細(xì)胞生成的主要標(biāo)志均有一致改善反映了腫瘤異種移植物誘發(fā)的貧血狀態(tài)得以校正,并表明了血液參數(shù)恢復(fù)正常。因此,本發(fā)明化合物和方法能令與貧血相關(guān)的主要血液參數(shù)改善而同時(shí)又能抑制腫瘤的發(fā)展。在研究終點(diǎn)時(shí)固定腫瘤來作H&E染色的組織學(xué)評(píng)估。亦就腫瘤血管供應(yīng)、腫瘤細(xì)胞凋亡及腫瘤細(xì)胞增殖的標(biāo)志而檢視了所述固定的腫瘤樣本。實(shí)施例2:本發(fā)明的化合物及方法限制小鼠異種移植模型中皮下植入的人類A549肺腫瘤的發(fā)展依照上述實(shí)施例1的程序進(jìn)行,并作以下變化。人類A549肺癌細(xì)胞系替代了人類H-460肺癌細(xì)胞系。異種移植的H-460腫瘤的特點(diǎn)是高生長(zhǎng)速率,而異種移植的A549腫瘤的發(fā)展慢很多。A549的特點(diǎn)有廣泛描述。(參見例如Kraus-Berthier等人(2000)ClinCancerRes6:297-304、Hanze等人(2003)BiochemBiophysResCommun312:571-577、Wedge等人(2002)CancerRes62::4645-4655及Abdollahi等人(2003)CancerRes63:8890-8898)?;衔顳處理組(6mg/kg,20mg/kg)替代了化合物B處理組(6mg/kg,20mg/kg)。其它實(shí)驗(yàn)參數(shù)與上述實(shí)施例l相同。以下表6顯示本發(fā)明各化合物對(duì)小鼠異種移植模型中A549平均腫瘤體積(mm3,以測(cè)徑器量度)的效果。如表6所示,依照從開始化合物劑量給藥后7天(1周)至9周的測(cè)定,施用本發(fā)明化合物導(dǎo)致平均腫瘤體積比對(duì)照組減小。這研究開始后1周(7天)內(nèi),載體對(duì)照組中平均腫瘤體積增加45%,而20mg/kg的化合物D組及化合物C組的平均腫瘤體積增加分別地限于20%和22%。作為陽性對(duì)照的紫杉醇群組在相同的時(shí)間間期內(nèi)平均腫瘤體積增加23%,反映出紫杉酚也產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著抑制腫瘤發(fā)展。觀察到在施用了本發(fā)明化合物的動(dòng)物中腫瘤體積減小。這些數(shù)據(jù)顯示在小鼠異種移植腫瘤模型中施用本發(fā)明化合物導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展得以抑制或減少。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與H-460異種移植腫瘤實(shí)驗(yàn)中所得結(jié)果一致,都顯示腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)受本發(fā)明化合物抑制,而所述抑制出現(xiàn)在具有不同腫瘤發(fā)展速率的獨(dú)立的異種移植肺腫瘤模型中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>以下表7顯示本發(fā)明方法及化合物在小鼠異種移植模型中的皮下植入人類A549肺腫瘤中令驗(yàn)尸剖檢時(shí)測(cè)定的腫瘤重量(克)減少。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明方法及化合物對(duì)抑制或減少腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展有效用。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明方法及化合物對(duì)抑制或減少腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展有效用。實(shí)施例3:本發(fā)明的化合物及方法限制小鼠異種移植模型中原位植入的人類H-460-GFP肺腫瘤的發(fā)展為測(cè)試本發(fā)明方法和化合物在腫瘤發(fā)展的轉(zhuǎn)移模型中的效用,向原位植入H-460-GFP的異種移植的動(dòng)物施用了本發(fā)明的化合物。用外科手術(shù)原位植入(SOI)到原腫瘤起源的器官的腫瘤模型,在人類癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移上是具有代表性的。原位植入H-460增加所述腫瘤轉(zhuǎn)移速率。本實(shí)驗(yàn)依照上述實(shí)施例1所描述來進(jìn)行,并作以下變化。為方便辨認(rèn)和評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移,以基因改造的GFP轉(zhuǎn)染的H-460細(xì)胞替代了人類H-460肺癌細(xì)胞系。用外科手術(shù)原位移植將l-2mn^的H-460-GFP肺腫瘤碎塊植入并直接縫合到肺組織。(Yang等人(1998)CancerRes58:4217-4221)。以熒光GFP成像確認(rèn)腫瘤成功進(jìn)入后(腫瘤植入后約五天)立即開始劑量給藥。用阿霉素(DOX,7.5mg/kg,靜脈內(nèi)給藥)作為化療對(duì)照組,并在處理第3、第7和第11天施用。除了每周以測(cè)徑器量度原發(fā)性腫瘤大小,也在療程第一天開始對(duì)動(dòng)物進(jìn)行了GFP成像,以監(jiān)測(cè)原發(fā)性腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。當(dāng)任何一組平均腫瘤大小為2cc或者任何一組出現(xiàn)三個(gè)病態(tài)小鼠時(shí)(以先出現(xiàn)的為準(zhǔn)),不論處理期間長(zhǎng)短,即達(dá)到研究終點(diǎn)。每日檢查每個(gè)動(dòng)物有無死亡或發(fā)病跡象。病態(tài)動(dòng)物被冷凍。所有動(dòng)物(包括死亡動(dòng)物)在驗(yàn)尸剖檢時(shí)以GFP成像檢查原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移。用成像技術(shù)和測(cè)徑器量度來確定處理的效果。在驗(yàn)尸剖檢時(shí)切除、量度和稱量原發(fā)性腫瘤。死亡末期抽取血液樣本作全血球計(jì)數(shù)(CBC)及網(wǎng)織紅細(xì)胞分析。在患有轉(zhuǎn)移性癌的人類和在轉(zhuǎn)移性癌的動(dòng)物模型中,腫瘤轉(zhuǎn)移是與發(fā)病率和死亡率上升相關(guān)的。一如所料,本研究終止前觀察到所述動(dòng)物中發(fā)病率和死亡率上升。記錄了所述發(fā)病率和死亡率增加,并保存了動(dòng)物以作日后驗(yàn)尸剖檢。在療程第14天發(fā)現(xiàn)載體對(duì)照組中多于3只動(dòng)物呈現(xiàn)病態(tài)后,終止了研究,同時(shí)殺死其余動(dòng)物,以評(píng)估和比較各處理組中腫瘤的發(fā)展。以下表8顯示在本研究中本發(fā)明化合物對(duì)H-460-GFP異種移植動(dòng)物存活的影響。如表8所示,本研究中各處理組之間死亡頻率或發(fā)病率不同。在載體對(duì)照組中,研究中止前50°/。的動(dòng)物被確定為病態(tài)。在接受處理的動(dòng)物中,研究中止前10-20%的動(dòng)物被確定為病態(tài)。這些結(jié)果指出本發(fā)明化合物對(duì)治療癌癥及增加癌癥患者存活有效用。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>數(shù)值代表存活動(dòng)物的比率。療程9天后首次發(fā)現(xiàn)發(fā)病動(dòng)物。用熒光成像檢查了動(dòng)物的胸腔和腹腔來確定轉(zhuǎn)移頻率。以下表9顯示了施用本發(fā)明化合物對(duì)原位植入H-460-GFP異種移植動(dòng)物中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率的影響。如表9所示,與載體對(duì)照組動(dòng)物相比,施用了本發(fā)明化合物的動(dòng)物中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>數(shù)值代表呈現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移動(dòng)物的比率。#=p<0.1,Fisher's精確檢驗(yàn)。實(shí)施例4:本發(fā)明的化合物及方法限制小鼠異種移植模型中原位植入的人類HCT116-GFP的發(fā)展依照上述實(shí)施例3的程序進(jìn)行,但以HCT116-GFP結(jié)腸腫瘤替代了GFP轉(zhuǎn)染的H-460細(xì)胞腫瘤,并以外科手術(shù)直接原位植入到結(jié)腸組織。本實(shí)施例所用的HCT116腫瘤模型是具有充分描述的具代表性的結(jié)腸異種移植模型。從人類結(jié)腸癌分離人類HCT116腫瘤細(xì)胞系已被描述(Brattain等人(1981)CancerRes41:1751-1756)。為方便檢測(cè)腫瘤和轉(zhuǎn)移,HCT116細(xì)胞以指導(dǎo)熒光蛋白(例如HCT116-GFP)表達(dá)的基因作轉(zhuǎn)導(dǎo)。使用熒光HCT116衍生腫瘤的類似研究以前己有描述(Ross等人(2000)NatGenet24:227-235)。將從原動(dòng)物收取的HCT116-GFP腫瘤碎塊以外科手術(shù)原位植入(SOI)移植到動(dòng)物內(nèi),如下所述。以異氟烷麻醉動(dòng)物,并用碘和酒精消毒手術(shù)區(qū)。在腹部中線低部切口,讓結(jié)腸適當(dāng)?shù)赝饴逗?,切除結(jié)腸的漿膜,每只小鼠植入兩塊lmmS的腫瘤碎塊。用8-0外科縫線穿透這些腫瘤小塊,并縫合到腸壁上。然后把腸放回腹腔。用一層6-0外科縫線縫合腹壁中的切口。手術(shù)期間所述動(dòng)物保持在異氟烷麻醉中。上文所述的手術(shù)中所有程序在7倍放大率的顯微鏡(Olympus)下進(jìn)行。動(dòng)物被保持在設(shè)有高效粒子阻攔裝置(HEPA)過濾的屏障設(shè)施中。腫瘤移植三天后開始向所述動(dòng)物施用化合物A或5-FU(5-Flurouracil,5-氟脲嘧啶)。作為陽性對(duì)照的化療劑5-FU以腹腔注射(60mg/kg),4天一次,共三劑。化合物A以20mg/kg或60mg/kg施用,一周三次。在第15、22和29天量度腫瘤的體積。如表10所示,施用了化合物A的動(dòng)物平均腫瘤體積減小。這些結(jié)果表明本發(fā)明方法和化合物在結(jié)腸腫瘤中有效地減小腫瘤體積和抑制腫瘤發(fā)展。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>實(shí)施例5:本發(fā)明的化合物及方法限制小鼠異種移植模型中原位植入的人類MDA-MB-435-GFP乳腺腫瘤的發(fā)展基本上依照上述實(shí)施例3的程序進(jìn)行,但以MDA-MB-435-GFP乳腺腫瘤替代了GFP轉(zhuǎn)染的H-460細(xì)胞腫瘤,并以外科手術(shù)直接原位植入到雌性CD-I裸鼠乳腺組織中。每組動(dòng)物數(shù)目增加至15。MDA-MB-435乳腺腫瘤的全基因表達(dá)圖譜指征著惡性黑色素瘤,表明了MDA-MB-435乳腺腫瘤是衍生自黑色素瘤。(參見例如Ross等人(2000)NatGenet24:227-235和Ellison等人MolPathol.(2002)55:294—299)。在目前的MDA-MB-435-GFP乳腺癌原位研究中,腫瘤碎塊植入到雌性裸鼠的乳腺脂肪墊后21天開始施用化合物A,當(dāng)時(shí)原發(fā)性腫瘤體積達(dá)到大約150mm3。每周一次靜脈內(nèi)施用(15mg/kg)陽性對(duì)照化療藥劑泰索帝(Taxotere)。在載體對(duì)照組中平均腫瘤體積超過1cm3后殺死動(dòng)物(處理33天),并從所有的動(dòng)物切除和稱量原發(fā)性腫瘤。如圖1所示,與施用載體對(duì)照的動(dòng)物相比,施用化合物A的動(dòng)物的平均腫瘤體積減小約20%。(圖1中數(shù)據(jù)是平均腫瘤體積士SEM;每組N=15)。這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物及方法在乳腺腫瘤中對(duì)減小腫瘤體積和抑制腫瘤發(fā)展都有效用。所述MDA-MB-435乳腺癌細(xì)胞系與源自惡性黑色素瘤的細(xì)胞系有相同性質(zhì),因此這些結(jié)果進(jìn)一步表明本發(fā)明方法和化合物在源自黑色素瘤的腫瘤中對(duì)減小腫瘤體積和抑制腫瘤發(fā)展有效用。實(shí)施例6:本發(fā)明的化合物及方法與化療藥物結(jié)合后限制小鼠異種移植模型中皮下植入的人類H-460肺腫瘤的發(fā)展這項(xiàng)研究是用來確定本發(fā)明化合物及方法與傳統(tǒng)抗腫瘤治療作為結(jié)合治療的效果?;旧弦勒丈鲜鰧?shí)施例3進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn),不同是將lxl(^個(gè)H-460腫瘤細(xì)胞皮下植入到雌性Harlan裸鼠脅部。每組10只動(dòng)物。腫瘤達(dá)到平均體積約100mr^時(shí)開始處理。所述研究的設(shè)計(jì)在TGD(TumorGrowthDelay,腫瘤生長(zhǎng)延緩)類型的腫瘤發(fā)展研究中具有代表性,使用的程序規(guī)定個(gè)別動(dòng)物的腫瘤體積達(dá)到或超過2cc的設(shè)定終點(diǎn)后人道地被施以無痛致死術(shù)。在另外施用或者未另外施用化療劑(紫杉醇或卡鉑)的情況下施用化合物A(60mg/kg)給動(dòng)物。這兩個(gè)化療劑來自兩大類傳統(tǒng)抗腫瘤治療劑(therapeutic):微管毒劑類(紫杉醇);針對(duì)DNA的藥劑類,包括DNA烷化劑的子分類(卡鉑)。在患有腫瘤的人類患者中,常規(guī)抗腫瘤治療中經(jīng)常使用一類或兩類化療藥劑。在不同日向混合處理組(即紫杉醇與化合物A結(jié)合處理或卡鉑與化合物A結(jié)合處理)施用本發(fā)明的化合物和化療劑。研究開始時(shí)施用常規(guī)抗腫瘤治療或載體對(duì)照,隨后一天施用化合物A或載體對(duì)照。療程持續(xù)62天,直到所有動(dòng)物達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)(動(dòng)物腫瘤體積達(dá)到或超過2cc)或由于其它原因過早地死亡。(參見表11和表12的化合物和化療藥劑的劑量給藥程序表)。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>50/。EC的D5W(5%乙醇,5%CremophorEL,90%D5W)D5W(5%葡萄糖水(靜脈載體))QOD(QuaqueOtherDie,隔日一次)Q7D(每7天一次)測(cè)定了每個(gè)處理組的腫瘤發(fā)展,并以到達(dá)終點(diǎn)時(shí)間(Time-to-Endpoint,TTE)的中位數(shù)來量度。結(jié)果如下表13所示。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>縮寫TTE,到達(dá)終點(diǎn)時(shí)間(天),組中位數(shù);T-C,實(shí)驗(yàn)組-對(duì)照組(天),中位數(shù)的差;%TGD,腫瘤生長(zhǎng)延緩百分比(相對(duì)于對(duì)照組);%TGD(2),腫瘤生長(zhǎng)延緩百分比(相對(duì)于各常規(guī)化療對(duì)照組)如表13所示,化合物A抑制了腫瘤發(fā)展,令到達(dá)終點(diǎn)(腫瘤體積達(dá)到或超過2cc)時(shí)間與載體處理的對(duì)照組相比延遲了9%??ㄣf和紫杉醇治療也導(dǎo)致腫瘤發(fā)展受抑制。當(dāng)這些常規(guī)化療與化合物A治療結(jié)合,明顯可見有進(jìn)一步抑制腫瘤發(fā)展。(參見表13,紫杉醇和化合物A的%TGD是5%,而卡鉑和化合物A的。/。TGD是2%)。這些結(jié)果顯示本發(fā)明方法和化合物對(duì)抑制或減少腫瘤發(fā)展有效。再者,這些結(jié)果提供證據(jù)表明當(dāng)本發(fā)明化合物與現(xiàn)有的化療藥物結(jié)合使用時(shí),與僅僅施用化療藥物相比,提供了額外的抑制腫瘤生長(zhǎng)的好處。實(shí)施例7:本發(fā)明的化合物及方法限制0VCAR3卵巢腫瘤的發(fā)展基本上依照上述實(shí)施例3的程序進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但以O(shè)VCAR3卵巢腫瘤替代了GFP轉(zhuǎn)染的H-460細(xì)胞。皮下植入OVCAR3腫瘤碎塊(lmm3)到雌性CB.17SCID小鼠脅部。每處理組有IO只動(dòng)物。腫瘤達(dá)到平均大小為約100mm3時(shí)開始療程。用紫杉醇作陽性化療對(duì)照,每隔一天靜脈內(nèi)施用(20mg/kg),共5劑。如圖2所示,施用化合物A(60mg/kg)或化合物D(60mg/kg)導(dǎo)致在研究結(jié)束(第29日)時(shí)腫瘤體積減小。具體來說,在施用了化合物A和化合物D的動(dòng)物中腫瘤體積中位數(shù)分別下降26%和5%(與載體處理的對(duì)照組動(dòng)物相比)。圖2是Kruskal-Wallis箱線圖。每個(gè)箱中央的條代表本研究中該組的中位數(shù)值,各箱的界線及突出的線條代表該研究中所測(cè)定的值的總分布內(nèi)的組四分位數(shù)。這些結(jié)果顯示本發(fā)明化合物和方法在卵巢腫瘤中對(duì)減小腫瘤體積和抑制腫瘤發(fā)展有效。實(shí)施例8:體外篩選和鑒定有助于治療癌癥的化合物為鑒定本發(fā)明所述方法中有用的化合物作了下列研究。本發(fā)明化合物對(duì)各種基因表達(dá)的效果與抗腫瘤活性相關(guān)(例如具有抗增殖活性的基因、具有促細(xì)胞凋亡活性的基因和具有抗腫瘤活性的基因等)。在這些實(shí)驗(yàn)中檢驗(yàn)了在不同類型的培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系中化合物對(duì)BNIP3、BNIP3L、NDRG1、CDKN1C和REDD1/RTP801基因表達(dá)的效果,所述細(xì)胞包括Hep3B細(xì)胞(人類肝細(xì)胞癌)、Kelly成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞和MCF7細(xì)胞(人類乳腺癌)。Hep3B人類肝細(xì)胞癌細(xì)胞如下檢驗(yàn)了本發(fā)明各化合物對(duì)Hep3B細(xì)胞中與腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展相關(guān)的基因表達(dá)的影響。以含8%胎牛血清(fetalbovineserum,FBS)和抗生素的DMEM培養(yǎng)Hep3B細(xì)胞(ATCC)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)中把Hep3細(xì)胞放入6孔的組織培養(yǎng)皿(每孔約500000個(gè)細(xì)胞)。8小時(shí)后用含0.5%FBS的DMEM置換所述培養(yǎng)基。16小時(shí)后把本發(fā)明各化合物加入培養(yǎng)細(xì)胞,達(dá)到終濃度為25nM。然后收取細(xì)胞,將其加入RNA提取緩沖液(RNeasy,Qiagen)。根據(jù)制造商的說明書用RNeasy小型柱(Minispincolumns)(Qiagen)把RNA從細(xì)胞溶解產(chǎn)物中分離出來。用Affymetrix微陣列確定與腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展相關(guān)的各基因轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)的變化。制備加上標(biāo)記的探針并與U133AAffymetrix微陣列雜交。加入化合物后體外基因表達(dá)水平的變化用相對(duì)于只用DMSO治療的對(duì)照組細(xì)胞中觀察到的基因表達(dá)水平的倍數(shù)變化來表示。數(shù)據(jù)代表了兩個(gè)獨(dú)立研究的平均值。Kelly成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞如下測(cè)定了本發(fā)明各化合物對(duì)Kelly成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中與腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展相關(guān)的基因表達(dá)的影響。在RPMI培養(yǎng)液中培養(yǎng)Kelly成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞。每次實(shí)驗(yàn)時(shí),把Kelly成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞加到96孔組織培養(yǎng)板(每孔約40000個(gè)細(xì)胞),使板中細(xì)胞翌日達(dá)到匯合(confluence)。在翌日洗滌細(xì)胞,并以含0.5n/。FBS的RPMI置換培養(yǎng)基。把本發(fā)明各化合物加到培養(yǎng)的細(xì)胞,達(dá)到20pM的終濃度,再培養(yǎng)20-24小時(shí)。對(duì)照組細(xì)胞培養(yǎng)物加DMSO(0.5%)。用商品試劑盒從Kelly成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中分離RNA,并用于制備cDNA。用商品試劑盒(18S,AppliedBiosystemscat#4319413E);BNIP3,AppliedBiosystemscat#HS00969293MH)來量度BNIP3、CDKN1C及18SRNA的水平。以18SRNA為標(biāo)準(zhǔn)將BNIP3和CDKN1C的RNA水平標(biāo)準(zhǔn)化,以相對(duì)于DMSO對(duì)照組培養(yǎng)物觀察值的倍數(shù)變化來表示。在一項(xiàng)單獨(dú)的研究中用Affymetrix微陣列來量度Kelly細(xì)胞的NDRG1和BNIP3L的mRNA水平。用20|iM的試驗(yàn)化合物或作為對(duì)照的DMSO(0.5%)溫育6小時(shí)后收取細(xì)胞。分離RNA,并制備加上標(biāo)記的探針,與U133Plus2.0Affymetrix微陣列雜交?;虮磉_(dá)水平的變化用與對(duì)照組(0.5%DMSO治療)培養(yǎng)物相比的倍數(shù)變化來表示。MCF7人類乳腺癌細(xì)胞如下檢驗(yàn)了本發(fā)明各化合物對(duì)MCF7乳腺癌細(xì)胞中與腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展相關(guān)的基因表達(dá)的影響。在部分實(shí)驗(yàn)中,把MCF7(ATCC)細(xì)胞加到96孔組織培養(yǎng)盤(每孔約20000個(gè)細(xì)胞),并在加以10%血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在翌日洗滌細(xì)胞,并以含0.5。/。FBS的DMEM置換所述培養(yǎng)基。把本發(fā)明各化合物加到培養(yǎng)的細(xì)胞,以達(dá)到20pM的終濃度,再培養(yǎng)細(xì)胞20-24小時(shí)。對(duì)照組細(xì)胞培養(yǎng)物加DMSO(0.5%)。依照上文所述分離RNA?;虮磉_(dá)水平的變化用與對(duì)照組(0.5%DMSO治療)培養(yǎng)物相比的倍數(shù)變化來表示。在其它的實(shí)驗(yàn)中,如上把MCF7細(xì)胞加到96孔組織培養(yǎng)皿。24小時(shí)后洗滌細(xì)胞,并以含0.5%FBS的DMEM置換所述培養(yǎng)基。把本發(fā)明各化合物加到培養(yǎng)的細(xì)胞,以達(dá)到20pM的終濃度。對(duì)照組細(xì)胞培養(yǎng)物加DMSO(0.5%)。24小時(shí)后,依照制造商說明書用單步定量多重RT-PCR反應(yīng)(QuantiTectMultiplexRT-PCRKit,Qiagen,catalogno.204643)直接測(cè)定BNIP3及18SRNA基因表達(dá)的變化?;虮磉_(dá)水平的變化是用與對(duì)照組(0.5%DMSO治療)培養(yǎng)物相比的倍數(shù)變化來表不。以下表14、15、16、17和18顯示本發(fā)明化合物在各類型細(xì)胞中對(duì)與抗腫瘤活性相關(guān)的各基因的表達(dá)的影響。如以下表14所示,本發(fā)明化合物能有效地提高Hep3B、MCF7及Kdly細(xì)胞中BNIP3基因表達(dá)。(表14的數(shù)據(jù)用相對(duì)于未處理的對(duì)照組細(xì)胞而言以化合物處理后的細(xì)胞中測(cè)得的BNIP3LmRNA表達(dá)增加的倍數(shù)來表示。)BNIP3L基因表達(dá)增加與促細(xì)胞凋亡活性相關(guān)。這些結(jié)果表示本發(fā)明化合物和方法對(duì)影響腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展有效用,并因而對(duì)治療癌癥有效用。此外,這些結(jié)果提供了鑒定對(duì)本發(fā)明所述方法有用的化合物的方法。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>如以下表15所示,本發(fā)明化合物有效地提高Hep3B及Kelly細(xì)胞中BNIP3L基因表達(dá)。(表15的數(shù)據(jù)是用相對(duì)于未處理的對(duì)照組細(xì)胞而言以化合物處理后的細(xì)胞中測(cè)得的BNIP3LmRNA表達(dá)增加的倍數(shù)來表示)。BNIP3L基因表達(dá)增加與促細(xì)胞凋亡活性相關(guān)。這些結(jié)果表示本發(fā)明化合物和方法對(duì)影響腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展有效用,并因而對(duì)治療癌癥有效用。此外,這些結(jié)果提供JT鑒定對(duì)本發(fā)明所述方法有用的化合物的方法。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>如以下表16所示,本發(fā)明化合物能有效地提高M(jìn)CF7及Kelly細(xì)胞中CDKN1C基因表達(dá)。(表16的數(shù)據(jù)是用相對(duì)于未處理的對(duì)照組細(xì)胞而言以化合物處理后的細(xì)胞中CDKN1CmRNA表達(dá)增加的倍數(shù)來表示)。CDKN1C基因表達(dá)增加與細(xì)胞周期抑制劑的抑制相關(guān),而CDKN1C表達(dá)減少與細(xì)胞周期的發(fā)展相關(guān)。這些結(jié)果表示本發(fā)明化合物和方法對(duì)影響腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展有效用,并因而對(duì)治療癌癥有效用。此外,這些結(jié)果提供了鑒定對(duì)本發(fā)明所述方法有用的化合物的方法。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>如以下表17所示,本發(fā)明化合物能有效地提高Hep3B及Kelly細(xì)胞中NDRG1基因表達(dá)。(表17的數(shù)據(jù)是用相對(duì)于未處理的對(duì)照組細(xì)胞而言以化合物處理后的細(xì)胞中測(cè)得的NDRG1mRNA表達(dá)增加的倍數(shù)來表示)。NDRG1基因表達(dá)增加與腫瘤發(fā)展及侵襲性降低相關(guān)。這些結(jié)果表示本發(fā)明化合物和方法對(duì)影響腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展有效用,并因而對(duì)治療癌癥有效用。此外,這些結(jié)果提供了鑒定對(duì)本發(fā)明所述方法有用的化合物的方法。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>ND(未測(cè)定)如以下表18所示,本發(fā)明化合物有效地提高Hep3B及Kelly細(xì)胞中REDD1/RTP801基因表達(dá)。(表18的數(shù)據(jù)是用相對(duì)于未處理的對(duì)照組細(xì)胞而言以化合物處理后的細(xì)胞中REDD1/RTP801mRNA表達(dá)增加的倍數(shù)來表示)。REDD1/RTP801基因表達(dá)增加與抗增殖及促細(xì)胞凋亡的效應(yīng)相關(guān)。這些結(jié)果表示本發(fā)明化合物和方法對(duì)影響腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展有效用,并因而對(duì)治療癌癥有效用。此外,這些結(jié)果提供了鑒定對(duì)本發(fā)明所述方法有用的化合物的方法。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>實(shí)施例9:體內(nèi)篩選和鑒定有助于治療癌癥的化合物如下在體內(nèi)檢驗(yàn)了本發(fā)明各化合物對(duì)與腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展相關(guān)的基因的表達(dá)(例如與抗增殖效應(yīng)相關(guān)的基因的表達(dá))的影響。在這些研究中,經(jīng)尾部靜脈給各雄性SwissWebster小鼠(25g)靜脈內(nèi)(i.v.)施用一劑的本發(fā)明各種化合物(60mg/kg)。施用化合物4小時(shí)后切除腎臟和肝臟,并保存在RNAlater(Ambion)中。如下所述分離RNA和合成cDNA。把小鼠腎臟組織加到TRIzol(Invitrogen)之中并在攪拌機(jī)(MixerMill300(Qiagen))內(nèi)用5mm的不銹鋼珠以25Hz勻漿化4分鐘。依制造商說明用氯仿萃取勻漿,并離析水性上清液。將水性上清液與同等體積的70%乙醇混和,然后加樣到RNeasy小型柱(Minispincolumns)(Qiagen)上。依照制造商說明分離RNA。依照制造商說明由分離的總RNA用Omniscript逆轉(zhuǎn)錄酶(Qiagen)和隨機(jī)引物來合成cDNA。依照制造商說明在Prism7000SystemInstrument(AppliedBiosystems)中用TaqManUniversalPCRMasterMix(AppliedBiosystems)及TaqManAssay-on-Demand觀lj定(AppliedBiosystems)以定量PCR測(cè)量接受化合物處理的動(dòng)物和載體處理的對(duì)照組動(dòng)物中的基因表達(dá)水平。所用測(cè)定如下18S核糖體RNA,Hs99999901—si;BNIP3,Mm00833810—gl;BNIP3L,Mm00786306—si;NDRGl,Mm00440447—ml。每個(gè)PCR擴(kuò)增反應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)曲線和水空白。依照每個(gè)樣本中的18S核糖體RNA將BNIP3、BNIP3L和NDRGl的基因表達(dá)水平數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。數(shù)據(jù)以相對(duì)于未處理的對(duì)照組動(dòng)物的具體mRNA水平的倍數(shù)變化來表示。如以下表19及20所示,施用本發(fā)明化合物提高了腎臟中(表19)和肝臟中(表20)與促進(jìn)細(xì)胞凋亡活性及減少腫瘤發(fā)展和侵襲性相關(guān)的基因的表達(dá)。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>表20<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>由上述說明,除了本文中所顯示和說明的,本發(fā)明的的各種變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)是明顯的。這些變化落入所述權(quán)利要求書的范圍。本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用的方式以其全文并入本文權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防對(duì)象的癌癥的方法,所述方法包括穩(wěn)定所述對(duì)象中的HIFα或抑制所述對(duì)象中的HIF羥化酶活性。2.權(quán)利要求l的方法,其中所述HIF羥化酶是HIF脯氨酰羥化酶。3.權(quán)利要求1的方法,其中所述穩(wěn)定HIFa包括給所述對(duì)象施用穩(wěn)定HIFa的藥劑。4.權(quán)利要求2的方法,其中所述抑制HIF脯氨酰羥化酶活性包括給所述對(duì)象施用抑制HIF脯氨酰羥化酶的藥劑。5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法,其中所述藥劑是在WO03/049686、WO03/053997、WO04/108121或WO04/108681中公開的化合物。6.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法,其中所述藥劑選自由2-酮戊二酸模擬物、鐵螯合劑及脯氨酸類似物組成的組。7.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法,其中所述藥劑選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D及化合物E組成的組、或是選自由化合物F、化合物G、化合物H、化合物I、化合物J、化合物K、化合物L(fēng)、化合物M及化合物N組成的組。8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述對(duì)象是哺乳動(dòng)物。9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述對(duì)象是人。10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述對(duì)象已患上或是有風(fēng)險(xiǎn)患上惡性腫瘤、癌癥、腫瘤或任何腫瘤性疾病或障礙。11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述方法是a.用于減小所述對(duì)象中的腫瘤體積;b.用于抑制所述對(duì)象中的腫瘤生長(zhǎng);c.用于抑制所述對(duì)象中的腫瘤發(fā)展;d.用于改變所述對(duì)象中的腫瘤的代謝活動(dòng);e.用于誘導(dǎo)所述對(duì)象中的腫瘤的靜止?fàn)顟B(tài);f.用于抑制或減少所述對(duì)象中的轉(zhuǎn)移;g.用于抑制或減少所述對(duì)象中的腫瘤侵襲性;h.用于抑制或減少所述對(duì)象中的腫瘤血管發(fā)生和腫瘤新血管形成;i.用于減少所述對(duì)象中的腫瘤重量;或者j.用于促進(jìn)所述對(duì)象的存活。12.權(quán)利要求IO或權(quán)利要求11的方法,其中所述腫瘤是肺、結(jié)腸或乳腺的腫瘤。13.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥劑是通過口服地、全身地、靜脈內(nèi)或通過注射施用。14.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法,其中所述方法迸一步包括給所述對(duì)象施用一種或多種化療藥物。15.權(quán)利要求14的方法,其中所述施用一種或多種化療藥物是與施用穩(wěn)定HIFa或抑制HIF脯氨酰羥化酶的藥劑同時(shí)地、分別地或依次地進(jìn)行。16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的方法,其中所述化療藥物選自由垸化劑、亞硝基脲、抗代謝物、蒽環(huán)類抗生素及相關(guān)藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、有絲分裂抑制劑及皮質(zhì)類固醇激素組成的組。17.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的方法,其中所述化療藥物是微管毒劑或DNA烷化劑。18.權(quán)利要求17的方法,其中所述微管毒劑是紫杉醇,而所述DNA烷化劑是卡鉑。全文摘要本發(fā)明涉及治療或預(yù)防癌癥的方法和化合物。本文提供了治療或預(yù)防癌癥、抑制腫瘤生長(zhǎng)、減小腫瘤體積、抑制腫瘤發(fā)展、抑制轉(zhuǎn)移及促進(jìn)存活的方法。文檔編號(hào)A61K31/00GK101242817SQ200680029935公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年6月15日優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日發(fā)明者D·Y·劉,S·J·克勞斯,T·A·西利申請(qǐng)人:菲布羅根公司
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