專利名稱：含有難溶性有效成分的片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種片劑，尤其涉及含有難溶性有效成分的片劑。

背景技術：
在含有難溶的有效成分的片劑中，在一些情況中有效成分的溶出行為發(fā)生變化。由于這些變化關系到有效成分吸收的變化，所以達到一定水平或更多的變化范圍可能也導致藥物療效的變化。而且，即使當沒有這些實質問題時，如果可能的話，更希望產(chǎn)品質量沒有變化。這不僅限于對藥物，對所有產(chǎn)品都這樣。


發(fā)明內容
本發(fā)明解決的問題 本發(fā)明人深入的研究并且作為結論發(fā)現(xiàn)一般在片劑所用的粘合劑的粘度與有效成分的溶出行為有關，且進一步研究完成本發(fā)明。
解決問題的方法 本發(fā)明提供 [1]片劑，其含有基于整個片劑約3～約50重量％(w/w)的難溶性有效成分、硬脂酸鎂和粘度為約1～約4mPa·s的羥丙基纖維素， [2]根據(jù)[1]的片劑，其中難溶性有效成分在水中的溶解度為約0.005～約1g/L， [3]根據(jù)[1]的片劑，其中難溶性有效成分為下式表示的難溶性化合物或其鹽
[其中R1表示任選含有取代基的羥基、任選含有取代基的氨基或任選含有取代基的雜環(huán)基團，R2表示氫原子或任選含有取代基的烴基，R3表示氫原子、任選含有取代基的烴基或任選含有取代基的雜環(huán)基團，X表示CHR4、NR4、O或S(R4表示氫原子或任選含有取代基的烴基)，Y表示C、CH或N(條件是當X表示CH2時，Y為C或CH)，…表示單鍵或雙鍵，A環(huán)表示任選含取代基的含有氧原子的5至7元雜環(huán)，B環(huán)為任選含有取代基的苯環(huán)，且m表示1～4的整數(shù)] [4]根據(jù)[1]的片劑，其中難溶性有效成分為(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺， [5]抑制片劑中難溶性有效成分的溶出變化的方法，包括將粘度為1～4mPa·s的羥丙基纖維素配制到片劑中， [6]根據(jù)[5]的方法，其中任意選擇的不同兩批的相同配方制劑間的相似因子為50-100，所述相似因子以下式表示 其中At和Bt分別為在每個溶出比較時間點，試驗制劑A和試驗制劑B的平均溶出度，n為時間點的個數(shù)，且其不少于6個，在每個時間點比較平均溶出度， 所述試驗制劑A和試驗制劑B為任意選擇的不同2批的相同配方制劑。
溶出比較時間點如下設置 (1)當試驗制劑A中的難溶性有效成分在15-30分鐘內溶出平均85％或更多，則設置時間點為15、30、45分鐘， (2)當試驗制劑A中難溶性有效成分在30分鐘或更長后但在規(guī)定試驗時間內溶出平均85％或更多，則設置時間點為 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示適合的時間點，在該時間點所述試驗制劑A的平均溶出度達到約85％， (3)當試驗制劑A中的難溶性有效成分沒有在規(guī)定試驗時間內溶出平均85％或更多，則設置時間點為 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示適合的時間點，在該時間點，所述溶出度達到在規(guī)定檢測時間內試驗制劑A的平均溶出度的約85％， [7]一種片劑，其含有難溶性有效成分、硬脂酸鎂、和粘度為約1～約4mPa·s的羥丙基纖維素，且其中難溶性有效成分的溶出變化被抑制， [8]根據(jù)[1]的片劑，其中以下式表示的相似因子為50-100 其中At和Bt分別為在每個溶出比較時間點，試驗制劑A和試驗制劑B的平均溶出度，n為時間點的個數(shù)，且其不少于6個，在每個時間點比較平均溶出度， 所述試驗制劑A和試驗制劑B任意選擇的不同兩批的相同配方制劑。
溶出比較時間點如下設置 (1)當試驗制劑A中的難溶性有效成分在15-30分鐘內溶出平均85％或更多時，則設置時間點為15、30、45分鐘， (2)當試驗制劑A中的難溶性有效成分在30分鐘或更長后但在規(guī)定試驗時間內溶出平均85％或更多時，則設置時間點為 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示適合的時間點，在該時間點所述試驗制劑A的平均溶出度達到約85％， (3)當試驗制劑A中難溶性有效成分在規(guī)定試驗時間內不能溶出平均85％或更多時，則設置時間點為 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示適合的時間點，在該時間點所述溶出度達到在規(guī)定檢測時間內試驗制劑A的平均溶出度的約85％。
本發(fā)明的效果 根據(jù)本發(fā)明，提供了難溶性有效成分的溶出變化被抑制的片劑。
附圖的簡要說明

圖1為表示比較例制劑溶出行為的圖譜。
圖2為表示實施例制劑溶出行為的圖譜。
本發(fā)明的實施方式 在本發(fā)明中，術語“難溶性”表示有效成分在水性溶劑，如體液等中是難溶的。當所述有效成分不是難溶性的時，所述有效成分的溶出行為的變化是極小的。因此，本發(fā)明優(yōu)選應用于難溶性有效成分。在本發(fā)明的說明書中，“難溶性”具體指在20℃水中的溶解度為約1g/L或更小。本發(fā)明更優(yōu)選應用于在水中(20℃)中溶解度為約0.7g/L或更小的有效成分，且更優(yōu)選溶解度為0.5g/L或更小。對難溶性程度的上限(即溶解度的下限)沒有特別的限制，但是本發(fā)明通常應用于在水中(20℃)溶解度為約0.005g/L或更大的有效成分。
本發(fā)明所述難溶性有效成分為下式(I)表示的難溶性化合物或其鹽(下文中，有時稱為式(I)化合物)
[其中R1表示任選含有取代基的羥基、任選含有取代基的氨基或任選含有取代基的雜環(huán)基團，R2表示氫原子或任選含有取代基的烴基，R3表示氫原子、任選含有取代基的烴基或任選含有取代基的雜環(huán)基團，X表示CHR4、NR4、O或S(R4表示氫原子或任選含有取代基的烴基)，Y表示C、CH或N，…表示單鍵或雙鍵，A環(huán)表示5至7元含有氧原子任選含取代基的雜環(huán)，B環(huán)為任選含有取代基的苯環(huán)，且m表示1～4的整數(shù)]。
當X表示CH2時，Y優(yōu)選為C或CH。
本文所用的術語“任選含有取代基的烴基”中的“烴基”的實例包括脂肪族烴基、單環(huán)飽和烴基和芳香族烴基等，優(yōu)選為含有1～16個碳原子。特別是，例如，使用烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和芳基。例如對于“烷基”，優(yōu)選低級烷基，且一般使用例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基和己基。例如，對于“烯基”，優(yōu)選為低級烯基，且一般使用例如C2-6烯基，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基和異丁烯基。例如，對于“炔基”優(yōu)選為低級炔基，且例如一般使用C2-6炔基，如乙炔基、炔丙基和1-丙炔基。例如對于“環(huán)烷基”，優(yōu)選為低級環(huán)烷基，且一般使用例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。例如對于“芳基”優(yōu)選例如C6-14芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基和2-蒽基，一般使用例如苯基。
使用的“任選含有取代基的烴基”的“烴基”中任選含有的取代基，例如鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、羥基、任選鹵化的低級烷基(如任選鹵化的C1-6烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基)、低級烷氧基(如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基)、氨基、單-低級烷基氨基(如，單-C1-6烷基氨基，如甲基氨基和乙基氨基)、二-低級烷基氨基(如，二-C1-6烷基氨基，如二甲基氨基和二乙基氨基)、羧基、低級烷基羰基(如，C1-6烷基-羰基，如乙?；捅；?、低級烷氧基羰基(如，C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基)、氨基甲酰基、單-低級烷基氨基甲酰基(如，單-C1-6烷基-氨基甲?；缂谆被柞；鸵一被柞；?、二-低級烷基氨基甲?；?如，二-C1-6烷基-氨基甲?；?，如二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；?如，C6-10芳基-氨基甲酰基，如苯基氨基甲?；洼粱被柞；?、芳基(如C6-10芳基，如苯基和萘基)、芳氧基(如C6-10芳氧基，如苯氧基和萘氧基)、任選鹵代的低級烷基羰基氨基(如，任選鹵代的C1-6烷基-羰基氨基，如乙?；被腿阴；被?和氧代基團。所述“任選含有取代基的烴基”的“烴基”在烴基的可取代位點上可含有1～5個，優(yōu)選1～3個上述取代基，當取代基的數(shù)量為2或更多時，各個取代基可以相同或不同。
本文所用的術語“任選含有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”的實例包括5-至14-元(優(yōu)選5-至10-元)(單環(huán)至三環(huán)，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán))的雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團含有1～4個(優(yōu)選1～3個)除碳原子外的選自氮原子、氧原子和硫原子的一種或兩種不同雜原子。例如，使用含1～4個除碳原子外選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-元環(huán)基團，如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、2-，4-或5-唑基、3-，4-或5-異唑基、 2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡唑烷基、 2-，4-或5-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-或2H-四唑基等，含1～4個除碳原子外選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的6-元環(huán)基團，如2-，3-或4-吡啶基、N-氧化物(oxide)-2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、N-氧化物(oxide)-2-，4-或5-嘧啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、哌啶子基、2-，3-或4-哌啶基、噻喃基、1，4-嗪(オキサジニル，oxadinyl)、1，4-噻嗪(チアジニル，thiadinyl)、1，3-噻嗪、哌嗪基、三嗪基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、N-氧化-3-或4-噠嗪基等，含1～4個除碳原子外選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的二環(huán)或三環(huán)稠合環(huán)基團，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲嗪基、喹嗪基、1，8-萘啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、色滿基、吩噻嗪基、吩嗪基等(優(yōu)選為由上述5-至6-元環(huán)與1或2個任選含有1～4個選自除碳原子外氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-至6-元環(huán)基團稠合而成的基團)等。其中，優(yōu)選為5-至7-元(優(yōu)選為5-或6-元)含有1～3個選自除碳原子外氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的雜環(huán)基團。
對于“任選含有取代基的雜環(huán)基團”的“雜環(huán)基團”任選含有的取代基，例如使用鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、低級烷基(如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基)、環(huán)烷基(如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)、低級炔基(如C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基)、低級烯基(如C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基和異丁烯基)、芳烷基(如C7-11芳烷基，如芐基、α-甲基芐基和苯乙基)、芳基(如C6-10芳基，如苯基和萘基，優(yōu)選為苯基)、低級烷氧基(如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)、芳氧基(如C6-10芳氧基，如苯氧基)、低級烷?；?如甲?；?；C1-6烷基羰基，如乙?；?、丙?；?、丁?；彤惗□；?、芳基羰基(如C1-6芳基-羰基，如苯甲酰基和萘甲?；?、低級烷酰氧基(如甲酰氧基；C1-6烷基-羰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和異丁酰氧基)、芳基羰氧基(如C6-10芳基-羰氧基，如苯甲酰氧基和萘甲酰氧基)、羧基、低級烷氧羰基(如C1-6烷氧-羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、芳烷氧基羰基(如C7-11芳烷氧基羰基，芐氧基羰基等)、氨基甲?；?，二-或三-鹵代-低級烷基(如單-，二-或三-鹵代-C1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基)、氧代基團、脒基、亞氨基、氨基、單-低級烷基氨基(如單-C1-4烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基)、二-低級烷基氨基(如二-C1-4烷基氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基和甲基乙基氨基)、任選除碳原子和一個氮原子外含有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的3-至6-元環(huán)氨基(如3-至6-元環(huán)氨基，如氮丙啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基)、亞烷基二氧基(如C1-3亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基和亞乙基二氧基)、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺酰基、單烷基氨磺酰基(如單-C1-6烷基氨磺?；?，如N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；-丙基氨磺?；-異丙基氨磺?；蚇-丁基氨磺酰基)、二烷基氨磺?；?如二-C1-6烷基氨磺?；鏝，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；?、N，N-二丙基氨磺?；蚇，N-二丁基氨磺?；?、烷基硫基(如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基)、芳基硫基(如C6-10芳硫基，如苯硫基和萘硫基)、低級烷基亞磺?；?如C1-6烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺酰基和丁基亞磺?；?、芳基亞磺?；?如C6-10芳基亞磺?；绫交鶃喕酋；洼粱鶃喕酋；?、低級烷基磺酰基(如C1-6烷基磺?；?，如甲基磺?；?、乙基磺?；⒈酋；投』酋；?、芳基磺?；?如C6-10芳基磺?；?，如苯基磺酰基和萘基磺?；?。“任選含有取代基的雜環(huán)基團”的“雜環(huán)基團”在雜環(huán)基的可取代位點可以含有1～5個，優(yōu)選1～3個上述取代基，且當取代基的數(shù)量為2或更多時，各個取代基可以相同或不同。
本文所用的“任選含有取代基的氨基”的實例包括任選含有例如1～2個上述“任選含有取代基的烴基”作為取代基的氨基。所述“氨基”可以含有的優(yōu)選取代基為，例如任選含有取代基的C1-6烷基和任選含有取代基的C6-10芳基。對于所述“C1-6烷基”或“C6-10芳基”任選含有的取代基，使用與上述“烴基”任選含有的相同的取代基。本文所用的術語“任選含有取代基的低級烷基”的“低級烷基”是指，例如，C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，且可以含有例如1～3個上述“烴基”任選含有的取代基。本文所用的“任選含有取代基的低級烷氧基”的“低級烷氧基”是指，例如，C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，且可以含有例如1～3個上述“烴基”含有的取代基。
本文所用的術語“任選含有取代基的苯環(huán)”是指，例如任選在可取代的位點上含有1～2個下述取代基的苯環(huán)，所述取代基選自鹵原子(如氟、氯、溴和碘)、任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的氨基、酰胺基(如C1-3酰氨基，如甲酰胺基和乙酰胺基)、任選含有取代基的低級烷氧基和低級亞烷基二氧基(例如C1-3亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基和亞乙基二氧基)。對于“任選含有取代基的烴基”、“任選含有取代基的氨基”和“任選含有取代基的低級烷氧基”，使用例如與上面具體描述的相同基團。當所述“烴基”、“氨基”和“低級烷氧基”的取代基的個數(shù)為2或更多時，各個取代基可以相同或不同。對于“任選含有取代基的苯環(huán)”，例如優(yōu)選任選含有1～2個下述取代基的苯環(huán)，所述取代基選自鹵原子(如氟、氯)、C1-6烷基(如甲基、乙基)和單-C1-6烷基氨基。
上式中，R1表示任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的氨基或任選含有取代基的雜環(huán)基團。對于R1表示的“任選含有取代基的烴基”的優(yōu)選“烴基”，一般使用例如烷基(如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基)、烯基(如C2-6烯基，如乙烯基)、炔基(如C2-6炔基，如乙炔基)、環(huán)烷基(如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)和芳基(如C6-14芳基，如苯基)，尤其是烷基(如C1-6烷基，如甲基)和環(huán)烷基(如C3-6環(huán)丙基，如環(huán)丙基)。所述“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”和“芳基”可以含有，例如1～5個，優(yōu)選1～3個上述“烴基”含有的取代基(優(yōu)選，鹵原子，如氟)。
對于R1表示的“任選含有取代基的氨基”的優(yōu)選取代基，一般使用例如1或2個任選含有取代基的低級烷基和任選含有取代基的芳基，尤其使用一個任選含有取代基的低級烷基。對于“低級烷基”，使用例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。所述“低級烷基”可以含有，例如1～3個上述“烴基”含有的取代基。對于“芳基”，使用例如C6-10芳基，如苯基。所述“芳基”可以含有，例如1～5個，優(yōu)選1～3個上述“烴基”含有的取代基(優(yōu)選為鹵原子，如氟和氯，和C1-6烷氧基，如甲氧基和乙氧基)。對于所述“任選含有取代基的氨基”，一般使用例如被1～3個低級烷氧基(如C1-4烷氧基，如甲氧基)取代的苯基氨基，或被低級烷基(如C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基)取代的單烷基氨基。
對于R1表示的“任選含有取代基的雜環(huán)基團”的“雜環(huán)基團”，優(yōu)選使用例如除碳原子外還含有1～3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至6-元雜環(huán)。具體實例包括1，2或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-，3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-，3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-噠嗪基、3-異噻唑基和3-異唑基。特別優(yōu)選使用6-元含氮雜環(huán)基團(如吡啶基)。對于R1表示的“任選含有取代基的雜環(huán)基團”的優(yōu)選取代基，使用例如鹵原子(如氯和氟)、C1-6烷基(如甲基和乙基)、C1-6烷氧(如甲氧基和乙氧基)、芳烷氧基羰基(如C7-12芳烷氧基羰基，如芐氧基羰基)等。
對于R1，優(yōu)選例如(i)任選含有取代基的低級烷基，(ii)任選含有取代基的低級環(huán)烷基，(iii)任選含有取代基的低級烯基，(iv)任選含有取代基的芳基，(v)任選含有取代基的單或二-低級烷基氨基，(vi)任選含有取代基的芳基氨基，或(vii)任選含有取代基的5-或6-元含氮雜環(huán)。對于“低級烷基”，優(yōu)選例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和己基。對于“低級環(huán)烷基”，優(yōu)選例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。對于“低級烯基”，優(yōu)選例如C2-6烯基，如乙烯基、1-丙烯基和丁烯基。對于“芳基”，優(yōu)選例如C6-10芳基，例如苯基、1-萘基和2-萘基。對于“低級烷基氨基”，優(yōu)選例如單或二-C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。對于“芳基氨基”，優(yōu)選例如C6-10芳基氨基，如苯基氨基。對于“5-或6-元含氮雜環(huán)基團”，優(yōu)選例如5-或6-元含氮雜環(huán)，如2-，3-或4-吡啶基。對于這些基團含有的取代基，使用例如1～5個上述“烴基”任選含有的取代基。
R1進一步優(yōu)選的實例包括i)任選被1～4個鹵素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，ii)C3-6環(huán)烷基，iii)C2-6烯基，iv)任選被1～4個C1-6烷氧基、硝基、鹵代C1-6烷基-羰基氨基或鹵原子取代的C6-10芳基，v)單-或二-C1-6烷基氨基，vi)任選被1～3個C1-6烷氧基取代的C6-10芳基氨基，或vii)任選被1～2個C7-11芳烷氧基羰基取代的6-元含氮雜環(huán)。優(yōu)選地，一般使用任選鹵代的C1-6烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、4，4，4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基)、C3-6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)或單-C1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基)，其中優(yōu)選為任選鹵代的C1-6烷基或單-C1-6烷基氨基，此外尤其是任選鹵代的C1-6烷基，優(yōu)選C1-3烷基(如甲基、乙基和丙基)。
上式中，R2表示氫原子或任選含有取代基的烴基。對于R2，優(yōu)選使用氫原子或任選含有取代基的低級(C1-6)烷基，更優(yōu)選為氫原子或低級(C1-6)烷基，尤其是通常使用氫原子。上式中，R3表示氫原子、任選含有取代基的烴基或任選含有取代基的雜環(huán)基。對于R3表示的“任選含有取代基的烴基”的優(yōu)選的“烴基”，通常使用例如烷基(如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基)、烯基(如C2-6烯基，如乙烯基)、炔基(如C2-6炔基，如乙炔基)和環(huán)烷基(如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)和芳基(如C6-14芳基，如苯基)，尤其是烷基(如C1-6烷基，如甲基)和芳基(如C6-14芳基，如苯基)。所述“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”和“芳基”可以含有例如1～5個，優(yōu)選1～3個上述“烴基”任選含有的取代基(優(yōu)選為鹵原子，如氟)。
對于R3表示的“任選含有取代基的雜環(huán)基團”的優(yōu)選“雜環(huán)基團”，使用例如含有1～3個除碳原子外選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)。具體地，其實例包括1-，2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-，3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-，3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-噠嗪基、3-異噻唑基和3-異唑基。尤其優(yōu)選使用6-元含氮雜環(huán)基(如吡啶基)。對于R3表示的“任選含有取代基的雜環(huán)基團”的優(yōu)選取代基，使用例如鹵原子(如氯和氟)、C1-6烷基(如甲基和乙基)、C1-6烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、芳烷氧基羰基(如C7-12芳烷氧基-羰基，如芐氧基羰基)、氨基、單-C1-6烷基氨基(如甲基氨基和乙基氨基)、二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基和二乙基氨基)。R3優(yōu)選例如(i)氫原子，(ii)任選含有取代基的低級烷基，(iii)任選含有取代基的芳基，和(iv)任選含有取代基的5-或6-元雜環(huán)基團，且更優(yōu)選例如(i)氫原子，(ii)低級烷基，(iii)任選含有取代基的C6-10芳基，和(iv)任選含有取代基的6-元含氮雜環(huán)基。所述取代基的實例包括鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。更優(yōu)選地，R3為氫原子、苯基或2-，3-或4-吡啶基。尤其優(yōu)選其為氫原子。
上式中，X表示CHR4、NR4、O或S(其中R4表示氫原子或任選含有取代基的烴基)。Xa表示CHR4a、NR4a、O或S(其中R4a表示氫原子或任選含有取代基的烴基)。對于R4或R4a，優(yōu)選氫原子或任選含有取代基的低級(C1-6)烷基，且一般使用氫原子。X優(yōu)選為CHR4(其中R4與上述定義相同)、O或S?；蛘撸琗優(yōu)選為CHR4或NR4(其中R4與上述定義相同)。Xa優(yōu)選為CHR4a或NR4a(其中R4a與上述定義相同)。上式中，Y表示C、CH或N。優(yōu)選其為C或CH。Ya表示C、CH或N。優(yōu)選其為C或CH。
上式中，A環(huán)或A′環(huán)表示任選含有取代基的5-至7-元含氧原子的雜環(huán)。“5-至7-元含氧原子的雜環(huán)”的實例包括除碳原子和氧原子外任選還含有1～3個(優(yōu)選1或2個)一種或兩種雜原子的5-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán)，所述一種或兩種雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子。所述環(huán)優(yōu)選為下式表示的環(huán)
其中E表示(i)CH2CH2，(ii)CH＝CH，(iii)CH2O，(iv)OCH2，(v)CH2S(O)q’(其中q’為0～2的整數(shù))，(vi)S(O)q’CH2(其中q’與上述定義相同)，(vii)CH2NH，(viii)NHCH2，(ix)N＝N，(x)CH＝N，(xi)N＝CH或(xii)CONH，且n’表示0～2的整數(shù)。E優(yōu)選(i)CH2CH2，(ii)CH＝CH，(iii)CH2O，(iv)OCH2，(v)CH2NH，(vi)NHCH2，(vii)N＝N，(viii)CH＝N或(ix)N＝CH，且尤其是(i)CH2CH2或(ii)CH＝CH。特別優(yōu)選含氧原子的5-元雜環(huán)，如2，3-二氫呋喃、呋喃、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、唑啉、異唑、1，2，3-二唑和唑，和含氧原子的6-元雜環(huán)，如2H-3，4-二氫吡喃、2H-吡喃、2，3-脫氫-1，4-二烷和2，3-脫氫嗎啉。更優(yōu)選所述環(huán)為下式表示的環(huán)
其中n與上述定義相同。具體地，一般使用例如2，3-二氫呋喃、呋喃，2H-3，4-二氫吡喃和2H-吡喃。
對于A環(huán)和A′環(huán)的取代基，使用例如鹵原子(如氟、氯、溴碘碘)、任選含有取代基的低級烷基、任選含有取代基的環(huán)烷基、任選含有取代基的低級炔基、任選含有取代基的低級烯基、任選含有取代基的芳基、低級烷氧基(如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)、芳氧基(如C6-10芳氧基，如苯氧基)、低級烷?；?如甲酰基；C1-6烷基-羰基，如乙?；?、丙?；?、丁?；彤惗□；?、芳基羰基(如C6-10芳基-羰基，如苯甲?；洼良柞；?、低級烷?；趸?如甲?；趸籆1-6烷基-羰基氧基，如乙?；趸⒈；趸⒍□；趸彤惗□；趸?、芳基羰基氧基(如C6-10芳基-羰基氧基，如苯甲?；趸洼良柞；趸?、羧基、低級烷氧羰基(如C1-6烷氧-羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、芳烷氧基羰基(如C7-11芳烷氧基-羰基，如芐氧基羰基)、氨基甲?；?、單-，二-或三-鹵代-低級烷基(如單-，二-或三-鹵代-C1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基)、氧代基團、脒基、亞氨基、氨基、單-低級烷基氨基(如單-C1-4烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基)、二-低級烷基氨基(如二-C1-4烷基氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基和甲基乙基氨基)、任選除碳原子和一個氮原子外還含有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的3-至6-元環(huán)氨基(如3-至6-元環(huán)氨基，如氮丙啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基)、亞烷基二氧基(如C1-3亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基和亞乙基二氧基)、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺酰基、單烷基氨磺酰基(如單-C1-6烷基氨磺?；?，如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N-丙基氨磺?；?、N-異丙基氨磺?；蚇-丁基氨磺酰基)、二烷基氨磺?；?如二-C1-6烷基氨磺酰基，如N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；?、N，N-二丙基氨磺?；蚇，N-二丁基氨磺?；?、烷基硫基(如C1-6烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基和叔丁基硫基)、芳基硫基(如C6-10芳基硫基，如苯基硫基和萘基硫基)、低級烷基亞磺酰基(如C1-6烷基亞磺?；?，如甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、丙基亞磺酰基和丁基亞磺?；?、芳基亞磺酰基(如C6-10芳基亞磺?；?，如苯基亞磺?；洼粱鶃喕酋；?、低級烷基磺酰基(如C1-6烷基磺?；?，如甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺?；投』酋；?和芳基磺酰基(如C6-10芳基磺?；?，如苯基磺?；洼粱酋；?。所述“低級烷基”、“低級烯基”、“低級炔基”、“低級環(huán)烷基”和“芳基”可以含有1～5個，優(yōu)選為1～3個上述“烴基”任選含有的取代基。
A環(huán)和A′環(huán)的優(yōu)選取代基包括鹵原子、任選含有取代基的C1-6烷基、任選含有取代基的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、任選含有取代基的氨基和氧代基團。所述“任選含有取代基的C1-6烷基”、“任選含有取代基的C1-6烷氧基”和“任選含有取代基的氨基”的“取代基”表示，例如上述“烴基”任選含有的取代基。根據(jù)環(huán)的大小，所述A環(huán)和A′環(huán)在可取代的位點上可以含有1～4個，優(yōu)選為1或2個上述基團，當取代基的數(shù)量為2或更多時，各個取代基可以相同或不同。A環(huán)和A′環(huán)的實例包括，例如
其中n與上述定義相同，且R5表示氫原子或者1或2個在“A環(huán)和A′環(huán)的優(yōu)選取代基”中描述的取代基。其中，一般使用其中R5為氫原子或任選含有取代基的C1-6烷基，優(yōu)選R5為氫原子的環(huán)(未取代的A環(huán)和未取代的A′環(huán))。
上式中，B環(huán)表示任選含有取代基的苯環(huán)。所述B環(huán)的取代基包括，例如上述“任選含有取代基的苯環(huán)”的“取代基”。其中，優(yōu)選鹵原子或任選含有取代基的低級(C1-6)烷基，且優(yōu)選一般使用鹵原子或低級(C1-6)烷基(優(yōu)選甲基)。所述“任選含有取代基的低級(C1-6)烷基”的“取代基”表示，例如上述“烴基”任選含有的取代基。所述B環(huán)在可取代的位點上可以含有1或2個，優(yōu)選1個取代基，且當取代基的數(shù)量為2個時，各個取代基可以相同或不同。優(yōu)選B環(huán)為，例如
其中R6表示氫原子、鹵原子、任選含有取代基的低級(C1-6)烷基或任選含有取代基的低級(C1-6)烷氧基。R6優(yōu)選為，例如，氫原子、鹵原子或低級(C1-6)烷基(優(yōu)選為甲基)。更優(yōu)選其為氫原子。
上式中，m表示1～4的整數(shù)。優(yōu)選為，m為1～3的整數(shù)。更優(yōu)選地，m為2或3，尤其是m優(yōu)選為2。在上式中，n表示0～2的整數(shù)。優(yōu)選地，n為0或1的整數(shù)。尤其是，n優(yōu)選為0。


的實例包括
其中R4′表示任選含有取代基的烴基，且其它各個符號與上述定義相同。優(yōu)選地，R4′為任選含有取代基的低級(C1-3)烷基。


的優(yōu)選實例為
其中各個符號與上述定義相同。其中優(yōu)選
其中各個符號與上述定義相同。
此外，優(yōu)選使用

或
其中各個符號與上述定義相同。其中優(yōu)選
其中各個符號與上述定義相同。尤其優(yōu)選
其中各個符號與上述定義相同。


的實例包括
其中各個符號與上述定義相同。


的實例為
其中各個符號與上述定義相同。其中優(yōu)選
其中各個符號與上述定義相同。
此外，優(yōu)選使用

或
其中各個符號與上述定義相同。其中優(yōu)選為
其中各個符號與上述定義相同。此外，還優(yōu)選
其中各個符號與上述定義相同。尤其優(yōu)選
其中各個符號與上述定義相同。
對于本發(fā)明的化合物(I)，一般尤其使用含有下述結構式的化合物
其中各個符號與上述定義相同。
化合物(I)的優(yōu)選實例包括下式表示的化合物
其中各個符號與上述定義相同。
此外，化合物(I)的優(yōu)選實例包括這樣的化合物，其中R1表示(i)任選含有取代基的低級烷基，(ii)任選含有取代基的低級環(huán)烷基，(iii)任選含有取代基的低級烯基，(iv)任選含有取代基的芳基，(v)任選含有取代基的單-或二-低級烷基氨基，(vi)任選含有取代基的芳基氨基，或(vii)任選含有取代基的5-或6-元含氮雜環(huán)，R2表示氫原子或任選含有取代基的低級(C1-6)烷基，R3表示(i)氫原子，(ii)任選含有取代基的低級烷基，或(iii)任選含有取代基的芳基，X表示CHR4或NR4(R4表示氫原子或任選被氧代基團取代的低級(C1-6)烷基)，Y表示C、CH或N(條件是，當X表示CH2時，Y為C或CH)，…表示單鍵或雙鍵，A環(huán)表示任選含有取代基的5-至7-元含氧原子的雜環(huán)，B環(huán)表示任選含有取代基的苯環(huán)，且m為1或2。
更優(yōu)選地，所述化合物為這樣的化合物，其中R1表示i)任選被1～4個鹵素或C1-6烷氧基團取代的C1-6烷基，ii)C3-6環(huán)烷基，iii)C2-6烯基，iv)任選被1～4個C1-6烷氧基、硝基、鹵代C1-6烷基-羰基氨基或鹵原子取代的C6-10芳基，v)單-或二-C1-6烷基氨基，vi)任選被1～3個C1-6烷氧基團取代的C6-10芳基氨基，vii)任選被1～2個C7-11芳烷氧基-羰基取代的6-元含氮雜環(huán)基，R2表示氫原子或低級(C1-6)烷基，R3表示(i)氫原子，(ii)低級(C1-6)烷基，或(iii)C6-14芳基，X表示CHR4或NR4(其中R4表示氫原子或任選被氧代基團取代的低級(C1-6)烷基)，Y表示C、CH或N(條件是，當X表示CH2時，Y為C或CH)，…表示單鍵或雙鍵， A環(huán)表示
其中各個符號與上述定義相同， B環(huán)表示
R6a表示氫原子、鹵原子或低級(C1-6)烷基，且 m為1或2。
其中，優(yōu)選下式表示的化合物或其鹽
其中R1b表示C1-6烷基，R6b表示氫原子或鹵原子，n為0或1，
表示單鍵或雙鍵， 當Xb為CH2時，
表示單鍵或雙鍵， 當Xb為NH時，
表示單鍵。
此外，還優(yōu)選下式表示的化合物或其鹽
其中R1b表示C1-6烷基， X′表示CH2、NH或NCHO， R3a表示氫原子或苯基， …表示單鍵或雙鍵， Ea表示CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH＝N、CONH或CH2NH， na表示0或1， A″環(huán)表示任選含有1或2個任選被羥基取代的C1-6烷基的含氧原子的5-或6-元雜環(huán)，且 B′環(huán)表示任選被鹵原子取代的苯環(huán)。其中，還優(yōu)選這樣的化合物或其鹽，其中當X’為CH2或NCHO時，…為單鍵或雙鍵，且當X’為NHO時，…為單鍵。
所述化合物(I)尤其優(yōu)選為(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(通用名雷美爾通(Ramelteon))(下文中，有時稱為化合物A)。
所述化合物(I)已知為用于作為睡眠障礙預防或治療劑的化合物，如JP-A-10-287665中所述，且可以根據(jù)已知方法，如在該出版物等中所述的方法制備該化合物。
本發(fā)明的片劑含有基于整個片劑約3重量％(w/w)或更多的所述難溶性有效成分。當難溶性有效成分的含量少于該量時，片劑中有效成分的溶出行為的變化本來就是極小的。本發(fā)明的片劑含有所述難溶性有效成分的含量優(yōu)選為約5重量％(w/w)或更多，更優(yōu)選為約7重量％(w/w)或更多，尤其優(yōu)選為約10重量％(w/w)或更多。而且，本發(fā)明片劑中難溶性有效成分的含量通常不超過50重量％(w/w)。
本發(fā)明的片劑含有硬脂酸鎂。硬脂酸鎂為常用的潤滑劑，且是市售產(chǎn)品。這樣硬脂酸鎂的市售產(chǎn)品通常含有除硬脂酸鎂外的其它成分。在本發(fā)明中，從控制有效成分溶出的變化和提高溶出度的觀點出發(fā)，適合使用這樣的硬脂酸鎂，其中脂肪酸部分中硬脂酸的比例(硬脂酸含量比例)為約90％或更多。根據(jù)日本藥典，第14版中所述的方法計算硬脂酸含量比例。本發(fā)明的片劑優(yōu)選含有硬脂酸鎂的量為基于整個片劑約0.7重量％或更多。對硬脂酸鎂含量的上限沒有特別的限制，但是通常基于整個片劑其不多于2重量％(w/w)。
本發(fā)明的片劑含有粘度為約1至約4mPa·s(優(yōu)選粘度為約2至約3.4mPa·s)的羥丙基纖維素。羥丙基纖維素為常用的粘合劑，且通常，當其用作片劑的粘合劑時，使用較高粘度的羥丙基纖維素。本發(fā)明的特征為，使用相對較低粘度的羥丙基纖維素。
可以使用這樣的羥丙基纖維素，例如，市售產(chǎn)品(如SSL型、SL型，日本曹達(Nippon Soda Co.，Ltd.))。
其中，優(yōu)選含有通過反復純化獲得的低灰分的羥丙基纖維素，且優(yōu)選在600±50℃灼熱后，檢測到含有不超過0.2％的燒余殘渣的羥丙基纖維素。而且，優(yōu)選在常溫下在水中和極性有機溶劑如醇中可溶，且在水中的溶解度較大的羥丙基纖維素。
在本說明書中，粘度的數(shù)值是在20℃下使用2％的水溶液B型粘度計測量到的數(shù)值。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選含有基于整個片劑約3重量％(w/w)的所述羥丙基纖維素。
本發(fā)明的片劑可任選含有其它有效成分，和其它成分，如其它添加劑。
本發(fā)明的片劑可以根據(jù)用于制劑的常用方法，通過將難溶性有效成分、硬脂酸鎂和粘度為約1～約4mPa·s的羥丙基纖維素，以及根據(jù)希望摻入的其他成分，以預設的比例混合，并將混合物壓成片劑而制成。
更具體地，所述片劑可以通過例如下述方法制備。
將難溶性有效成分和根據(jù)需要摻入的成分(賦形劑等)均勻混合到流化床制粒干燥機中后，在干燥機中用其中溶解有粘度為約1～約4mPa·s的羥丙基纖維素的水溶液噴霧該混合物而制粒，然后在該干燥機中干燥。
研磨所得顆粒以得到調整粒徑的粉末。
將硬脂酸鎂和根據(jù)需要摻入的成分(崩解劑等)加入到調整粒徑后的粉末，并混合以得到用于壓片的顆粒。
將該顆粒在壓片機上壓成片劑以得到未包衣的片劑。
在膜包衣設備中用膜包衣溶液噴霧所得未包衣的片劑以得到膜包衣的片劑。
根據(jù)本發(fā)明，由于提高了難溶性有效成分的溶出速度，且溶出速度可以為約規(guī)定的值，因此本發(fā)明的片劑可以抑制難溶性有效成分的溶出變化。在本說明書中，所述抑制溶出變化是指相似因子(f2函數(shù))為50～100，所述相似因子是用于評價任意選自不同2批相同配方的制劑間溶出行為同等性的指標。所述相似因子(f2函數(shù))優(yōu)選為70～100。
所述相同配方是指摻入的成分的名稱和數(shù)量實質上是相同的，且摻入的成分的批號可以相同或不同。
相似因子可以用下述式子表示 其中At和Bt分別為在每個溶出比較時間點的試驗制劑A和試驗制劑B的平均溶出度，n為時間點數(shù)，且其不少于6個，在這些時間點比較平均溶出度。
所述試驗制劑A和試驗制劑B為任意不同2批相同配方的制劑。
溶出比較時間點如下設置 (1)當試驗制劑A中難溶性有效成分在15-30分鐘內溶出平均85％或更多，則設置時間點為15、30、45分鐘， (2)當試驗制劑A中難溶性有效成分在30分鐘或更長后但在規(guī)定試驗時間內溶出平均85％或更多，則設置時間點為 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示適合的時間點，在該時間點所述試驗制劑A的平均溶出度達到約85％， (3)當試驗制劑A中難溶性有效成分的在規(guī)定試驗時間內不能溶出平均85％或更多，則設置時間點為 Ta/4、2Ta/4、3Ta/4、Ta，其中Ta表示適合的時間點，在該時間點所述溶出度達到在規(guī)定試驗時間內試驗制劑A的平均溶出度的約85％。
本發(fā)明的片劑可以根據(jù)通常片劑給藥方法口服給藥。
特別是，例如，睡覺前口服給予4～16mg的難溶性有效成分，每天一次。
實施例 本發(fā)明將在下面的參考實施例和實施例中更詳細的描述，但是本發(fā)明不限于此。
在下述實施例中，對于羥丙基纖維素(粘度為2～3.4mPa·s)，使用精密稱取的1～2g羥丙基纖維素，并且在600±50℃灼熱后檢測到有不超過0.2％的燒余殘渣。
在下面的實施例和比較例中，對于制劑添加劑，使用符合日本藥典第14版或藥學輔料標準2003的產(chǎn)品，條件是在這些制劑添加劑中，對于硬脂酸鎂，與其它制劑添加劑相同，使用符合日本藥典第14版的產(chǎn)品，且尤其是使用含有硬脂酸含量比例為約90％或更多的硬脂酸鎂(太平化學產(chǎn)業(yè))。
參考實施例1 根據(jù)表1中的配方，將化合物A、乳糖和玉米淀粉于流化床制粒干燥機中均勻混合后，用已經(jīng)溶解羥丙基纖維素的水溶液噴霧該混合物以在干燥機中制粒，然后在該相同的干燥機中干燥。使用電磨(power mill)用1.5mmφ沖篩整粒所得顆粒以得到調整粒徑的粉末。將玉米淀粉和硬脂酸鎂加到該調整粒徑的粉末中，且在轉鼓混合機中混合以得到用于壓片的顆粒。在壓片機上使用7.0mmφ的沖將該顆粒壓成重量為130mg的片劑以得到未包衣的片劑。用氧化鈦、分散有氧化鐵黃的羥丙甲纖維素2910、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(copolyvidone)溶液在薄膜包衣設備中噴霧所得未包衣的片劑以得到每片含有4mg或8mg化合物A的約270000片膜包衣片劑。
表1 實施例1 根據(jù)表2中的配方，將化合物A、乳糖和玉米淀粉于流化床制粒干燥機中均勻混合后，用已經(jīng)溶解羥丙基纖維素的水溶液噴霧該混合物以在干燥機中制粒，然后在該相同的干燥機中干燥。使用電磨用1.5mmφ沖篩整粒所得顆粒以得到調整粒徑的粉末。將玉米淀粉和硬脂酸鎂加到該調整粒徑的粉末中，且在轉鼓混合機中混合以得到用于壓片的顆粒。在壓片機上使用7.0mmφ的沖將該顆粒壓成重量為130mg的片劑以得到未包衣的片劑。用氧化鈦、分散有氧化鐵黃或三氧化二鐵的羥丙甲纖維素2910、和乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物溶液在薄膜包衣設備中噴霧所得未包衣的片劑以得到每片含有16mg化合物A的制劑A(比較例)和制劑B(實施例)的膜包衣片劑。將該方法重復3次以各得到3批制劑(制劑A批號Z515A01、批號Z515A02、批號Z515A03)(制劑B批號Z515G01、批號Z515G02、批號Z515G03)。
表2 檢測實施例1 根據(jù)日本藥典中槳法(50rpm，37℃，900mL的水，n＝6)，檢測在3批制劑A(比較例)和制劑B(實施例)中化合物的溶出行為。結果見于圖1和圖2。而且，表3和表4表明各個相似因子的計算結果。
表3 表4 工業(yè)應用 根據(jù)本發(fā)明，獲得了抑制難溶性有效成分溶出變化的片劑。
權利要求
1.片劑，其含有基于整個片劑約3～約50重量％(w/w)的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、硬脂酸鎂和粘度為約1～約4mPa·s的羥丙基纖維素。
全文摘要
片劑，其不同批次中的溶出變化被抑制，所述片劑含有基于整個片劑約3～約50重量％(w/w)的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、硬脂酸鎂和粘度為約1～約4MPa·s的羥丙基纖維素。
文檔編號A61K47/38GK101247805SQ20068003062
公開日2008年8月20日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權日2005年6月22日
發(fā)明者丸中成之, 福田誠人 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社