專利名稱：：用青蒿素及其衍生物治療和預(yù)防良性色素斑(痣)的制作方法用青蒿素及其衍生物治療和預(yù)防良性色素斑(痣)本發(fā)明涉及局部給藥特別是用局部用配方治療皮膚和黏膜上良性色素斑(痣)；特別是痣細(xì)胞色素痣、著色斑病和黏膜色素斑的治療。此外，本發(fā)明還涉及適宜于此種治療的局部用配方。術(shù)語痣細(xì)胞痣指的是各種微觀組織上由所謂痣細(xì)胞構(gòu)成的良性皮膚病變，色素痣(胎痣、肝色痣)。痣細(xì)胞是正常色素帶有缺陷形成的細(xì)胞，即黑素細(xì)胞。幾乎每個(gè)人身上都會(huì)出現(xiàn)不同數(shù)目、不同大小和不同顏色強(qiáng)度的黑素細(xì)胞痣。痣的外表現(xiàn)型可以是很不相同的。它可為與皮膚齊平面的或者高于皮膚平面的色素痣(球形、有蒂或者平放在皮膚上的)點(diǎn)狀也如大平面的、疣狀的、隆起的或者光滑的，而著色則從膚色經(jīng)褐色至黑色。后天性黑素細(xì)胞痣的數(shù)目隨生命過程而增加。具有奇特結(jié)構(gòu)的痣細(xì)胞色素痣，有高惡變的危險(xiǎn)，并被稱為發(fā)育異常的或者非典型的痣細(xì)胞色素痣。由痣細(xì)胞色素痣也許會(huì)發(fā)展成惡性黑素瘤，也即黑皮膚癌。在60%以上的情況下，它由痣細(xì)胞色素痣形成。在近幾十年中，人們注意到，黑素瘤發(fā)病率明顯上升。1960年在美國(guó)壽命風(fēng)險(xiǎn)約1:600,而當(dāng)今人們觀察到壽命風(fēng)險(xiǎn)為1:100。因此，舉例來說，根據(jù)Prof.Dr.MatthiasVolkenandt(KlinikftirDermatologieundAllergologiederLudwig-Maximilians-Universit汪tMiinchen，F(xiàn)rauenlobstrasse9,80337Miinchen)所說，黑素瘤在巴伐利亞州地區(qū)的發(fā)病率為每100000個(gè)居民每年約14(也即14個(gè)新病例)。這相當(dāng)于壽命風(fēng)險(xiǎn)約1%(每100個(gè)居民在一生中有一個(gè)患黑素瘤)。就這個(gè)數(shù)字來說，黑素瘤并不是人類最頻繁發(fā)生的腫瘤，不過，按照Volkenandt所述，發(fā)病率上升之高，沒有別的腫瘤與之相提并論。按照現(xiàn)今的知識(shí)狀況，還沒有克服痣細(xì)胞色素痣變質(zhì)的預(yù)防性診治和療法。具有高危險(xiǎn)的痣的變質(zhì)首先要手術(shù)切除。早些時(shí)候，激光處理在美容方面，發(fā)揮作用。所有兩種方法都是侵入性的、帶有一定風(fēng)險(xiǎn)(瘢痕形成、皮膚變色等)并且與高費(fèi)用相聯(lián)系。后天性痣的出現(xiàn)，總是一種小的、有時(shí)候小得用顯微鏡才能看見的紅小點(diǎn)(出血或血管瘤)。從這種痣最初階段開始，往往發(fā)展成較大的紅色、有點(diǎn)隆起的斑點(diǎn)。然后，從這些痣最初階段起始，形成大小、棕褐色度和結(jié)構(gòu)不同的褐色痣細(xì)胞色素痣。青蒿素(也稱Qinghaosu)是一種具有過氧化物基團(tuán)的倍半萜烯內(nèi)酯，溶于水；但是青蒿素的水溶性衍生物已被研制出來。在EP-A-0428773中，記敘了全身性或局部應(yīng)用青蒿素及其衍生物來治療牛皮癬、病毒性疾病(疣、觸染性軟疣和羊痘)、紫外線誘發(fā)的疾病(多形的光致皮膚病、"膠原質(zhì)脈管疾病"、惡化前的角化病(pramalignanteKeratosen)、癌前期皮炎、惡性小痣、基底細(xì)胞癌、顳鱗小房癌和惡性黑素瘤)、起皰性皮膚病和挎。本發(fā)明的目的是提供局部起作用的、但優(yōu)選局部用藥的配方制劑，該制劑對(duì)治療良性色素痣，特別是對(duì)黑素細(xì)胞痣有效，因而也可用來預(yù)防皮膚癌。按本發(fā)明，該發(fā)明目的得以實(shí)現(xiàn)的方法是，用選自式(I)的一類化合物來制備局部應(yīng)用的，特別是局部給藥的配方制劑來治療良性色素痣〖i》在該式(I)中，X為CO、CHOZ或CHNRZ，其中Z選自氫；直鏈或支鏈(d-C6)烷基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈((:2-(:6)炔基；(CrC8)環(huán)烷基；(<:6-(:24)芳基；((37-(:24)芳烷基；間-CH2(C6H4)COOM和對(duì)-CH2(QH4)COOM;COR3;CSR3;C(NR6)R3;SOR4;S02OM;S02NR7R8;S02O蒿素基；S02NH-蒿素基；POR4r5和PSR4R5;其中rs為直鏈或支鏈(CVC6)烷基；直鏈或支鏈(CVC6)烷氧基；直鏈或支鏈(CVC6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(CrQ)環(huán)烷基；((:6-<:24)芳基；x(C6-do)芳氧基；((:7-<324)芳烷基;-(CH2)nCOOM,其中n為l至6的整數(shù)；或者為10a-二氫蒿素基；R4和R5各自單獨(dú)選自直鏈或支鏈(d-C6)烷基；直鏈或支鏈(CVC6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-Cg)環(huán)烷基；(0(:24)芳基；((37-(:24)芳烷基；OM;直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基；(C6-d。)芳氧基和NR7R8;W選自直鏈或支鏈(d-C6)烷基；直鏈或支鏈(CVC6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-Q)環(huán)烷基；((:6-<:24)芳基和((:7-(:24)芳烷基；M為氫或藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子；以及R7和R8各自單獨(dú)為氫或者直鏈或支鏈(d-C6)烷基，或者R7和RS共同構(gòu)成一個(gè)(CrC6)亞烷基橋鍵；以及R選自氫和對(duì)R6所列舉的基團(tuán)?，F(xiàn)已意外發(fā)現(xiàn)，用上述生物活性物質(zhì)，特別是用局部(例如在皮膚上)用藥的配制品處理可以很早成功治療皮膚色素痣，特別是那些起源于黑素細(xì)胞的色素痣。也曾發(fā)現(xiàn)，經(jīng)用式(I)化合物治療痣細(xì)胞色素痣，還可能預(yù)防皮膚癌(特別是基底細(xì)胞瘤或者黑素瘤)。此外，還發(fā)現(xiàn)，這種活性物質(zhì)在局部應(yīng)用的情況下，在預(yù)防良性色素斑方面，特別是預(yù)防后天性痣細(xì)胞色素痣方面也是有效的。在本專利申請(qǐng)范圍內(nèi)，"良性色素痣"特別理解成-痣，特別是痣細(xì)胞色素痣(普通的或者發(fā)育異常的；痣細(xì)胞色素痣也常被稱為黑素細(xì)胞痣)；其下按發(fā)生位置可分三個(gè)小類，即交界痣細(xì)胞色素痣(界層表皮/真皮)、混合痣細(xì)胞色素痣(真皮結(jié)締組織)以及真皮痣細(xì)胞色素痣(真皮深層)，并按發(fā)生時(shí)機(jī)可區(qū)別的小類為先天性痣細(xì)胞色素痣(=胎痣)和后天性痣細(xì)胞色素痣。后天性痣細(xì)胞色素痣的一個(gè)小類是復(fù)發(fā)痣，它是在外科切除一種其他良性母斑后形成的。先天性交界痣細(xì)胞色素痣的一個(gè)例子是斑痣，后天性交界痣細(xì)胞色素痣或者混合痣細(xì)胞色素痣的一個(gè)實(shí)例是乳暈痣(薩頓氏痣)；而后天性黑素細(xì)胞交界痣細(xì)胞色素痣、混合痣細(xì)胞色素痣或者真皮痣細(xì)胞色素痣的例子則是Spitz痣和里德氏痣。先天性真皮痣細(xì)胞色素痣的一個(gè)例子是mongolenfleck(=NaevusBleu),而先天性交界痣細(xì)胞色素痣、混合痣細(xì)胞色素痣或者真皮的痣細(xì)胞色素痣的一個(gè)例子貝'J是先天'1"生Riesenpigmentnaevus(Naevusgiganteus);一著色斑病(例如肝色痣=Lentigosimplex、Sonnenflecken=Lentigosolaris、老年斑=Lentigosenilis、PUVA-Lentigines);-黑色素沉著紊亂(例如雀斑-印helides);以及-黏膜色素痣(例如眼結(jié)膜痣、唇痣、口腔黏膜痣及性器官痣)。式(I)化合物在診治所有上述良性色素痣方面，特別是后天性或者先天性痣細(xì)胞色素痣方面是有效的。上述這些痣中，發(fā)育異常的(非典型的)痣細(xì)胞色素痣具有變質(zhì)成皮膚癌的高可能性，因此，為了預(yù)防皮膚癌，優(yōu)選用式(I)化合物來治療痣。(C廣C6)烷基優(yōu)選是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、正己基、仲己基以及新己基。更為優(yōu)選的是直鏈(CrC3)烷基，而特別優(yōu)選的是曱基或者乙基。直鏈或者支鏈(C2-C6)烯基優(yōu)選的是(C2-Q)烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-曱基乙烯基、2-曱基乙烯基、丁-l-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-3-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、丁-2-烯-2-基、丁-3-烯-2-基、2，2-二曱基乙烯基和1,2-二曱基乙烯基。直鏈或支鏈(C2-C6)炔基優(yōu)選的是乙炔基、炔丙基、丙-l-炔-l-基、丁-l-炔-l-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-l-基、丁曙3-炔-2誦基、3-曱基丁-l-炔-l-基、3，3-二曱基丁-l-炔-l-基、1，1-二曱基丁-2-炔-1-基和1，1-二曱基丙-2-炔-1-基。(C3-Cs)環(huán)烷基優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。(C6-C24)芳基優(yōu)選的是(CVQo)芳基，例如苯基、萘-l-基和萘-2-基。(CrC24)芳烷基優(yōu)選的是(C7-d2)芳烷基，例如苯曱基、苯乙基、(萘-1-基)曱基和(萘-2-基)曱基。(C廣C6)烷氧基中的烷基，是上面對(duì)(CrC6)烷基舉例說明的同樣基團(tuán)。優(yōu)選的是(Q-C3)烷氧基、而更為優(yōu)選的則是曱氧基、乙氧基或者正丙氧基。(C6-do)芳氧基中的芳基，是上面對(duì)(Q-C24)芳基舉例說明的同樣基團(tuán)。更為優(yōu)選的是笨氧基或者a-萘氧基或13-萘氧基。在本申請(qǐng)范圍內(nèi)，術(shù)語"蒿素基"表示一個(gè)具有X-CH-的式(I)所示的基團(tuán)，該基團(tuán)可通過碳的自由價(jià)連到氧或氮上。在本申請(qǐng)范圍內(nèi)，術(shù)語"IO-a-二氫蒿素基"意指-O-蒿素基，其中蒿素基的含義同前所述。式(I)中，Z優(yōu)選為氫；直鏈或支鏈(C廣C6)烷基；間-CH2(C6H4)COOM和對(duì)陽(yáng)CH2(C6H4)COOM;COR3;SOR4;S02OM;S02NR7R8;S02NH-蒿素基和POR4R5。就符合制藥學(xué)要求的作為M的陽(yáng)離子而言，可提及的是，示例性的堿金屬陽(yáng)離子如鋰、鈉或者鉀的陽(yáng)離子，堿土金屬陽(yáng)離子如鎂及鈣的陽(yáng)離子，銨以及ITN(RXRYRZ),其中RX、Ry、Rz各自可單獨(dú)為曱基或者乙基。當(dāng)RS是直鏈或支鏈(CrC6)烷基、直鏈或支鏈(CrQ)烷氧基、-(<:112)[1-(:00]/1或者蒿素基時(shí)，z優(yōu)選為coR3。此時(shí)特別是，M優(yōu)選為氫、鈉、鉀或銨。當(dāng)M是堿金屬、堿土金屬或銨時(shí)，Z優(yōu)選為S020M。當(dāng)114和115選自O(shè)M和直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基時(shí)，Z優(yōu)選為POR4R5。更為優(yōu)選的是，R"和RS中之一為OM,其中M特別是鈉、鉀或銨，以及是其他的直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基或者OH。式(I)所示的化合物已為人所知，或者可制成類似于式(I)所示的已知化合物。在此情況下，X-CO的這個(gè)化合物是青蒿素，而X-CHOH的化合物是二氫青蒿素。X-CHOZ且Z不同于氫的化合物，或者X-CHNRZ的化合物，以下稱之為"二氫青蒿素的衍生物"。式(I)所示的化合物可以如下方法制得-青蒿素(X=CO)可如已知的那樣，從植物黃花蒿(ArtemisiaAnnua)植物中分離出來。-二氬青蒿素(X=CHOH)是已知的，并可例如在約0。C下，使青蒿素在曱醇中用硼氫化鈉還原來制備。-X-CHOZ的二氬青蒿素的衍生物，其中Z為直鏈或支鏈(d-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)晞基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C6-C24)芳基或者(CVC24)芳烷基，可用二氫青蒿素通過以下方法來制備首先使二氫青蒿素用氯化三曱硅轉(zhuǎn)化成二氫青蒿素的三曱基甲硅烷基醚，使三曱基曱硅烷氧基同溴化三曱硅交換溴(按照US-A-2005/0119232的實(shí)施例1),然后在堿存在下，使溴原子再按所要求使用過量HOZ進(jìn)行取代，其中Z的含義已予說明。在這些衍生物之中，蒿曱醚(Z=Me)和蒿乙醚(Z=Et)是已知的化合物。-X-CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明，Z:氫、直鏈或支鏈(d-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(CVC6)炔基、(C3-Cs)環(huán)烷基、(C6-C24)芳基或者(CrC24)芳烷基者，可用二氫青蒿素通過以下方法來制備首先使二氫青蒿素用氯化三曱硅轉(zhuǎn)化成二氫青蒿素的三曱基曱硅烷基醚，使三曱基曱硅烷氧基同溴化三曱硅交換溴(按照US-A-2005/0119232的實(shí)施例1),然后在堿存在下，使溴原子再按所要求使用過量的胺HNRZ進(jìn)行取代，其中R和Z的含義已予說明。-X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明，而Z=間-CH2(C6H4)COOM或者對(duì)-CH2(C6H4)COOM(M的定義正如在式(I)中所指出)，可由二氫青蒿素或X-CHNRH的二氫青蒿素衍生物作原料來制取，其方法是，在堿存在下，用間-溴代曱基苯曱酸曱酯或者對(duì)-溴代曱基苯甲酸曱酯使所述原料烷基化、繼而使曱基酯水解，并當(dāng)M不應(yīng)為氫時(shí)形成相宜的鹽。在這些衍生物之中，X-CHOZ和Z-對(duì)-CH2(C6H4)COOH的衍生物已知為"蒿酸"(Artelinsaure)。-X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明，Z=COR3或CSR3以及R3為直鏈或支鏈(CrQ)烷氧基或者(C6-d。)芳氧基，可以通過二氫青蒿素或X-CHNRH的二氫青蒿素衍生物與適宜的氯代羧酸(C,-C6)烷基酯或者氯代羧酸(C6-do)芳基酯或者氯硫代羧酸(CrC6)烷基酯或氯硫代羧酸(C6-do)芳基酯和一種堿來制備。-X:CHOZ或CHNRZ的二氬青蒿素衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明，Z=COR3以及R3為直鏈或支鏈(d-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-Q)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-Cs)環(huán)烷基、(C6-C24)芳基或者(C7-C24)芳烷基；可以通過二氫青蒿素或X=CHNRH的二氫青蒿素衍生物與?；群蛪A的反應(yīng)來制備，其中酰基氯與適宜的W進(jìn)行取代。-X:CHOZ或CHNRZ的二氬青蒿素衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明，Z=CSR3以及R3為直鏈或支鏈(C!-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(C2-Q)炔基；(C3-Q)環(huán)烷基、(C6-C24)芳基或者(CrC24)芳烷基；可以通過Z=COR3的上述相應(yīng)衍生物與Lawesson's試劑發(fā)生反應(yīng)來制取。-X:CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明，Z=COR3和R3-(CH2)n-COOM(其中M的含義已在式(I)中作了說明)，可以通過二氫青蒿素或X:CHNRH的二氫青蒿素衍生物與環(huán)狀酸酐反應(yīng)(當(dāng)n=2或者3時(shí))或者與MeOOC(CH2)n-COOMe反應(yīng)來制取。在后一種情況下，X:CHOZ時(shí)，也可一起加入堿性催化劑如NEt3，而且酯交換反應(yīng)時(shí)釋出的曱醇可例如通過減壓蒸濃從平衡狀態(tài)中抽出。當(dāng)M不是氬時(shí)，可以形成相應(yīng)的鹽，其方法是使殘留的曱酯基裂解，例如用M氰化物。在這些衍生物之中，X=CHOZ、n-2和M-氪的已知為"青蒿酯"。-X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明、Z=CSR3和R3-(CH2)n-COOM(其中M的含義在式(I)中已予說明)是可制得的，其方法是用Lawesson's試劑使MeOOC(CH2)n-COOMe中的一個(gè)或兩個(gè)羰基氧被硫替代，并使所得半硫代二酯與二氫青蒿素或X=CHNRH的二氫青蒿素衍生物進(jìn)行反應(yīng)，繼而使其仍為游離的COOMe基團(tuán)水解成COOH，并當(dāng)M不是氫時(shí)形成相應(yīng)的鹽。-可以制得X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明、Z=C(NR6)R3(其中116的含義在式(1)中已予說明)以及RS為直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基或者(C6-Cn))芳氧基，其方法是使R6含義已如上說明的異氰酸酯R6-NCO與相應(yīng)(d-C6)醇或者(C6-do)芳醇進(jìn)行反應(yīng)，并使這樣得到的氨基曱酸乙酯與POCl3反應(yīng)，然后在堿存在下與二氫青蒿素或X=CHNRH的二氫青蒿素衍生物進(jìn)行反應(yīng)。-可以制得X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明、Z-C(NR"R"其中116的含義在式(1)中已予說明)以及I^為直鏈或支鏈(CrC6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(CVC6)炔基；(CrCs)環(huán)烷基、((^6-(:24)芳基或者((:7-(:24)芳烷基，其方法是使116含義已如上說明的異氰酸酯R6-NCO與相應(yīng)格氏試劑！^MgBr進(jìn)行反應(yīng)，其中R的含義已予說明，并使這樣得到的酰胺與POCl3進(jìn)行反應(yīng)，然后在堿存在下，與二氫青蒿素或X-CHNRH的二氫青蒿素衍生物進(jìn)行反應(yīng)。_X:CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)中已予說明、Z=C(NR6)R3和R3-(CH2)n-COOM(其中M和R6的含義在式(I)中已予說明)可用這樣的方法來制取使n和RS的含義已如上說明的化合物MeOOC-(CH2)n-CONHR6與POCl3進(jìn)行反應(yīng)，然后與二氫青蒿素或X=CHNRH的二氫青蒿素衍生物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，并使甲基酯進(jìn)行水解，并且如果M不是氫，則形成相宜的鹽。-具有Z=SOR4和R4=OMe的X=CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素衍生物(其中R的含義在式(I)中已予說明)可有選擇地在堿性催化劑存在下，通過二氫青蒿素與過量亞硫酸二曱酯(DRP487253)的反應(yīng)，餾除釋出的曱醇，并接著減壓餾除過剩的亞硫酸二曱酯來制取。-X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)已予說明，且Z-SOR4(其中R"為直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基或者(C6-do)芳氧基)，可以通過X=CHOH或者CHNRH的相應(yīng)衍生物與過量亞硫酰(二)氯和適宜的堿如吡啶進(jìn)行反應(yīng)，除掉過量亞硫酰(二)氯，并接著使得到的亞硫酸衍生物與相應(yīng)直鏈或者支鏈(d-C6)醇或者(C6-d。)芳醇在適宜的堿如吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。-X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中R的含義在式(I)已予說明，且Z-SOR4(其中W為(d-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C6-C24)芳基或者(CrC24)芳烷基)，可以通過格氏試劑WMgBr(其中W的含義已予說明)與過量亞硫酰(二)氯反應(yīng)，除掉過量亞硫酰(二)氯，并接著使得到的R4-S0C1與X=CHOH或者CHNRH的相應(yīng)二氫青蒿素衍生物在適宜的堿如吡咬存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。-X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素衍生物，其中R的含義在式(I)已予說明，且Z^SOR"其中R"為NR7118、R和RS的含義在式(I)中已予說明)，可以通過胺HNR〒RS與過量亞硫酰(二)氯進(jìn)行反應(yīng)，除掉過量亞硫酰(二)氯，并接著使所得的RR7R8NS0C1與X=CHOH或者CHNRH的相應(yīng)二氫青蒿素衍生物在適宜的堿如吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。-X-CHOZ或CHNRZ的二氫青蒿素的衍生物，其中Z=S02OM(M的含義在式(I)中已予說明)，可以通過X=CHOH或CHNRH的相應(yīng)衍生物與吡啶-三氧化硫-絡(luò)合物進(jìn)行反應(yīng)，并將所得磺酸鹽的吡啶鐵抗衡離子交換成M而制得。-X:CHOZ或CNHRZ的二氬青蒿素的衍生物，其中Z=S02NR7R8，而且R、R7和R8的含義在式(I)中已予說明，可以通過X=CHOH或CHNRH的二氬青蒿素衍生物與與1叫.硫酰氯在堿如吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)，并接著在i咸如吡t定存在下與1eq.胺HNR7R8(其中117和R8的含義已予說明)進(jìn)行反應(yīng)而制得。-X二CHOZ且Z:S020-蒿素基的二氫青蒿素衍生物，可通過2eq.二氫青蒿素與1eq.硫酰氯在堿如吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。-X=CHOZ且Z=S02NH-蒿素基的二氫青蒿素衍生物，可在堿如吡啶存在下，通過二氫青蒿素與1eq.硫酰氯進(jìn)行反應(yīng)，并接著在堿如吡咬存在下，與1eqX=CHNH2的青蒿素衍生物進(jìn)行反應(yīng)而制得。這樣得到的衍生物與X-CHNHZ且Z-S020-蒿素基的衍生物是同一種衍生物。而后，由如此所得的衍生物可以通過對(duì)磺氨基氮上進(jìn)行脫質(zhì)子化，并用烷基溴RBr(其中R的含義已予說明)進(jìn)行烷基化，來制備X-CHNRZ、其中R的含義在式(I)已予說明(但除氫以外)的二氫青蒿素衍生物。-X-CHNHZ且Z-S02NH-蒿素基的二氫青蒿素的衍生物，可以按照US-A-2005/0119232中的實(shí)施例2來制備。由該衍生物又可通過脫除兩個(gè)磺氨基氮中一個(gè)上的質(zhì)子，并用烷基溴RBr(其中R的含義已予說明)進(jìn)行烷基化，來制備X-CHNRZ、其中R的含義在式(I)已予說明(但除氫以外)的二氫青蒿素衍生物。-可以制得X:CHOZ或CNHRZ、其中Z=POR4R5或者PSR4R5(R、W和RS的含義在式(I)中已予說明)的二氫青蒿素衍生物，其方法是首先使二氫青蒿素或者X-CHNRH的二氫青蒿素衍生物與與過量POCl3(或PSCl3)進(jìn)行反應(yīng)，并餾除過量POCl3(或PSC13)。向所得X:CHOPOCl2(或CHOPSCl2)或者CHNRPOCl2(或CHNRPSC12)的粗產(chǎn)物中，視待引入基團(tuán)R4和R5的種類而定，作為格氏試劑R4MgBr/R5MgBr(當(dāng)R4及/或者RS應(yīng)當(dāng)為(d-Q)烷基、直鏈或支鏈(C2-Q)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C6-C24)芳基或者(CrC24)芳烷基時(shí))的形式、以醇化物1140-/1150-的形式(當(dāng)W及/或RS應(yīng)該為直鏈或支鏈(C2-C6)烷氧基或者(C6-do)芳氧基時(shí))、或者以胺HNR7R8的形式或者以水或氫氧化物的形式引入基團(tuán)W和R、條件是這些試劑優(yōu)選按親核性增加的順序添加，而且在至少是R4及/或R5OM中之一時(shí)、將對(duì)此必需的MOH是作為最后試劑添加。.在X=CHOZ或CHNRZ的化合物的情況下，碳原子(也即倍半碎烯構(gòu)架上Cnr原子)的構(gòu)型可以是(R)或者(S)。式(I)所示的化合物也可以Cnr差向異構(gòu)體混合物的形式來使用，其中兩種差向異構(gòu)體的比例可以通過青蒿素的在前還原及/或通過Cnr輕基對(duì)其他源自水的羥基或者對(duì)合成時(shí)所用親核體進(jìn)行置換來加以改變。優(yōu)選的是上述式(I)所示的那些活性物質(zhì)，它們選自青蒿素、二氫青蒿素、含羧基的衍生物(特別是青蒿酯)、蒿甲醚(Artemeter)、蒿乙醚、二氫青蒿素的碳酸丙酯和蒿酸(Artelinsaure)。特別優(yōu)選的是青蒿素、二氫青蒿素和青蒿酯。式(I)所示的化合物可以單獨(dú)使用，或者以兩種或多種這些化合物的組合形式來使用。式(I)的化合物，特別是青蒿酯，對(duì)預(yù)防后天性痣細(xì)胞色素痣也有效。為預(yù)防痣細(xì)胞色素痣起見，將式(I)的化合物，特別是青蒿酯，大面積涂到整個(gè)皮膚上，涂到具有形成痣的高可能性的皮膚痛覺過敏帶上，或者涂到已看得見的早期痣上。具有形成痣的高可能性的皮膚痛覺過敏帶，一方面是頻繁暴露于紫外線照射的皮膚局部。另一方面，這種皮膚痛覺過敏帶，常存在于已形成痣細(xì)胞色素痣的周圍(例如典型地以多達(dá)5cm的半徑圍繞已存在的痣)。此外，式(I)所示的化合物，特別是青蒿酯，還具有其他有利的特性，即它們顯然已存在早期痣，但還如此微小使得憑棵眼幾乎辨別不出。在式(I)所示化合物的作用下，這種仍辨認(rèn)不清的早期痣首先形成小紅點(diǎn)，數(shù)日之后變成深色至黑色，而且部分像深色、具有位于微孔中的結(jié)晶體。在一些有利的情況下，頂射顯微鏡檢查法預(yù)先檢查成問題的皮膚部位就成為不必要。為應(yīng)用起見，可將式(I)的活性物質(zhì)配制成適于局部使用，特別是適于局部表面(皮膚)應(yīng)用的配方制劑。所制配方制劑(配制品)中的活性物質(zhì)濃度并不特別關(guān)鍵。以配方制劑的總重量計(jì)可以制備濃度約0.1%(重量)至約40%(重量)的配方制劑。為了治療痣細(xì)胞色素痣(先天性=胎痣，或者后天性)，以配方制劑的總重量計(jì)，配方制劑優(yōu)選含有約5%(重量)至約20%(重量)的活性物質(zhì)，特別優(yōu)選含有約10%(重量)。為預(yù)防后天性痣細(xì)胞色素痣起見，以配方制劑的總重量計(jì)配方制劑優(yōu)選含有至多約5%(重量)的式(I)所示化合物；更確切地說，優(yōu)選含有約1%(重量)至約5%(重量)。生物活性物質(zhì)的確切治療所需量，取決于有效物質(zhì)本身、所用的基料(Grundlage)、所制蓋倫劑型(例如軟膏、懸浮液、藥膏、硬膏、乳膏劑、凝膠、溶液)以及所用的添加劑，而且可以由技術(shù)人員通過簡(jiǎn)單的效果試驗(yàn)來確定。存在的痣細(xì)胞色素痣(先天性=胎痣，或者后天性)的治療時(shí)間取決于痣的種類、大小、結(jié)構(gòu)、色素沉著以及年代。優(yōu)選以高濃度的式(I)所示化合物進(jìn)行周期性的治療。第一療程(Behandlungstagen)后，第一反應(yīng)通常是明顯的。直到明顯好轉(zhuǎn)或者變化，即表現(xiàn)出痣細(xì)胞色素痣逐漸退色或者消失，可以持續(xù)二至數(shù)月。就陳舊性患者而言，此時(shí)間段會(huì)更長(zhǎng)一些，因?yàn)楸砥じ码S陳舊性增加而持續(xù)得更長(zhǎng)一些。就預(yù)防后天性痣細(xì)胞色素痣而言，應(yīng)用2-3次即足矣。較大的早期痣最好治療更長(zhǎng)一些時(shí)間，直到早期痣逐漸退色或消失為止。式(I)所示的活性物質(zhì)應(yīng)該—見治療4晉施(Therapieansatz)而定，不同程度地深深侵入皮膚-就治療痣細(xì)胞色素痣(先天性=胎痣，或者后天性)而言，應(yīng)視痣的類型及陳舊程度而定，活性物質(zhì)優(yōu)選進(jìn)入上真皮。-就預(yù)防后天性痣細(xì)胞色素痣而言，活性物質(zhì)最好通過真皮直抵表皮及真皮間邊界的交界區(qū)域。對(duì)惰性的通常用于局部配方制劑的底料來說，作為式(I)活性物質(zhì)的配方制劑底料適于所有這些活性物質(zhì)。特別是用于局部配方制劑的這種底料凡士林、脂肪、蠟、脂肪酸酯、石蠟、油、硅酮及其聚合物。優(yōu)選是將活性物質(zhì)和約60%(重量)至約99.9%(重量)，更優(yōu)選與約％(重量)80至約95%(重量)以制成的配方制劑計(jì)的配方制劑底料一起進(jìn)行配制。如果使用親水/含水局部配方制劑底料如水凝膠、乳膏劑，則活性物質(zhì)可借助納米膠嚢封裝，包封在脂質(zhì)體內(nèi)(EinschlussinLiposomen)或者例如與環(huán)糊精形成絡(luò)合物，來防止其分解。關(guān)于青蒿素及其衍生物與環(huán)糊精的絡(luò)合，舉例來說，請(qǐng)參見US-A-2005/187189。按照德國(guó)藥典，具有非水單相底料如無水純脂肪相的局部配方制劑被稱作軟膏。其中使用了本發(fā)明式(I)活性物質(zhì)的軟膏，由這樣一種軟膏底料組成，該軟膏底料可含有一種或多種細(xì)微分散的活性物質(zhì)，以在皮膚上應(yīng)用。當(dāng)該局部配方制劑應(yīng)為軟膏時(shí)，該配方制劑底料可優(yōu)選Mi^*^正辛醇/水的分配系ft約1至約105,更優(yōu)選約10至約105，特別優(yōu)選約50至約104的親油組分組成。在此場(chǎng)合下，該配方制劑底料的例子是凡士林、脂肪、蠟、脂肪酸酯、石蠟、油、硅酮及其聚合物(例如聚二烷基硅氧烷、硅酮彈性體、硅酮-蠟、硅酮乳化劑)。涂敷軟膏時(shí)，式(I)活性物質(zhì)從包圍它的局部制劑底料中出來，并進(jìn)入皮膚中。該親脂性底料與皮膚粘附得非常牢固，并向外形成拒水層。此層同樣還阻止了水分從皮膚向外逸出(阻礙作用)。由于這種作用，皮膚被保持濕潤(rùn),并變得暖和，因?yàn)榭梢哉舭l(fā)的水不多。由于濕度提高，皮膚也更具彈性，這促進(jìn)了活性物質(zhì)的吸收。跟軟膏相反，二相體系(水相和脂肪相)被命名為乳膏。式(I)所示的化合物也可配制成乳膏。就脂肪相而言，可以采用諸如上面對(duì)軟膏底料舉例說明的同一類物質(zhì)。水相中除水之外也可有選擇地含有各種能使皮膚耐受的水相pH的緩沖劑物質(zhì)，或者也可含有已知的成凝膠聚合物如羥基丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素、含有交聯(lián)劑(例如硼砂或者諸如Mg"或者Ca2+的多價(jià)金屬陽(yáng)離子)的聚乙烯醇以及以及類似物質(zhì)。為了進(jìn)行乳化，可以使用常用的皮膚耐受性表面活性物質(zhì)，例如脂肪酸一甘油酯和脂肪酸二甘油酯、聚氧乙烯(40)氬化的蓖麻油(Cremophor)或者卵磷脂。作為局部配方制劑的輔料，可以是常用的滲透促進(jìn)劑(諸如二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、丙二醇、脂肪醇、三乙醇胺、二甲亞砜、氮酮以及其他)、改進(jìn)效果的角質(zhì)層分離藥(例如水楊酸、尿素、類維生素A)和防腐劑。添加劑一般用于改進(jìn)蓋倫劑型的效果、穩(wěn)定性、持久性和堅(jiān)度。優(yōu)選將式(I)所示的化合物配制成基本上不含增強(qiáng)滲透的材料的局部配方制劑。還優(yōu)選配制式(I)所示的化合物，使之基本上不含(Cs-d9)—元羧酸、其酯及其酰胺。在本專利申請(qǐng)范圍內(nèi)，"基本上不含"應(yīng)理解為，局部配方制劑以配方制劑的總量計(jì)含有小于1%(重量)，優(yōu)選小于0.1%(重量)的增滲材料。用于糊劑、軟膏、乳膏劑、溶液、凝膠、噴霧劑或者懸浮液的式(I)化合物，優(yōu)選是所有含有一個(gè)羧基的衍生物，特別是青蒿酯。在此情況下，羧基可以有選擇地以堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽的形式存在。為在皮膚上應(yīng)用或者應(yīng)用到皮膚中，將式(I)活性物質(zhì)以局部配方制劑形式、特別是以糊劑、軟膏、懸浮液、溶液、凝膠、噴霧劑或者乳膏的形式、特別優(yōu)選以軟膏的形式、涂到硬膏(Pflaster)上。硬膏可以有選擇地是一種吸收或吸入局部配方制劑的材料?；钚晕镔|(zhì)當(dāng)然也可直接懸浮于或者溶于硬膏的惰性粘合劑中；在類似于先前已知的硬膏中，例如用于東莨菪堿(例如"ScopodermTTS，，)或者用于雌二醇(例如"EstradermTTS，，)中的硬膏。以此方式，活性物質(zhì)可直接并且在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)與待處理部位接觸。另外還產(chǎn)生閉塞作用，該作用改進(jìn)了活性物質(zhì)的滲透。式(I)活性物質(zhì)的其他給藥方式是糊劑、溶液、懸浮液、凝膠與乳膏劑以及噴霧劑。所列舉活性物質(zhì)的半固態(tài)或者液態(tài)配方，也可以栓(Stift)的形式(例如類似氈棒那樣(filzstiftahnlich)以精確劑量)或者以巻(Roller)(在相宜的底料(Grundlage)、溶液、懸浮液、軟膏、乳膏劑中含有活性物質(zhì))的形式存在。其他局部的、可按本發(fā)明使用式(I)化合物的用藥形式實(shí)例是涂藥器，該涂藥器借助超聲波、借助電場(chǎng)或者借助微型針來促進(jìn)式(I)化合物滲入皮膚或黏膜。使用超聲波并按本發(fā)明可使用的先前已知的涂藥器，例如在US-B6,908，448中已予公開，特此一并資作參考。使用電場(chǎng)投藥活性物質(zhì)(因此，其采用離子電滲療法原理)的涂藥器，久已為人所知。按本發(fā)明，它們適用于那些屬鹽類的式(I)活性物質(zhì)，即如式中X為CHOZ或者CHNRZ,其中Z選自間-CH2(C6H4)COOM和對(duì)-CH2(C6H4)COOM、S02OM和POR4R5，式中R"和R5中之一為OM,并為其他直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基或OH，而M則為藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。就用于將本發(fā)明活性物質(zhì)局部投藥到皮膚上的、帶微型針的先前已知涂藥器而言，請(qǐng)參閱US-A-2005/065463，該文件同樣特此一并資作參考。按本發(fā)明可以使用的局部投藥方式的另一個(gè)實(shí)例是一項(xiàng)技術(shù)，其中借助吸盤將待處理部位的皮膚吸起，并在皮膚的提高部位上，將真皮的部分層厚用機(jī)械方式切除，例如用刀刃。部分切除真皮的皮膚部位，對(duì)式(I)所示化合物來說是滲透性的，并允許在這些部位上，進(jìn)行深入真皮下層的局部治療。為此必需的器械已描述于作為參考而包括在本申請(qǐng)內(nèi)的WO-A-95/15783中。用蒿素及其衍生物(二氫青蒿素，蒿乙醚，蒿曱醚，青蒿酯及其半合成衍生物和合成的類似化合物)進(jìn)行一種少風(fēng)險(xiǎn)、非侵入的預(yù)防性或治療是處理痣細(xì)胞色素痣中的一個(gè)巨大進(jìn)步，并能有力減少皮癌危險(xiǎn)。因此，本發(fā)明不僅在醫(yī)學(xué)上而且在社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)上都具有巨大意義。在所記載的、用式(I)所示化合物，特別是青蒿酯進(jìn)行的局部治療中，未觀察到該化合物對(duì)皮膚的變應(yīng)性反應(yīng)。值得注意的還有，健康組織不受損害，而且治療是無痛、簡(jiǎn)易的。鑒于迄今為止獲得結(jié)果，可看出用青蒿素及其衍生物進(jìn)行的局部治療(lokaleTherapie),特別是局部定位治療(topischeTherapie)非常有效，而且作為痣的預(yù)防和治療，在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可注意到，比傳統(tǒng)的介入性醫(yī)治方法費(fèi)用不大，而且風(fēng)險(xiǎn)更小?，F(xiàn)在以下面各實(shí)施例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明。實(shí)施例1:局部配方制劑將3g青蒿酉旨同27gExcipial油脂的軟膏均勻拌和。實(shí)施例2a-8h:局部配方制劑將不同量青蒿酯(見表1)加到不同底料中。有的也向配方制劑添加表面活性材料。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例9a9i:治療或預(yù)防色素痣中的局部(皮膚)應(yīng)用a)—名13歲男孩，有深褐色隆起胎痣(發(fā)育異常的胸痣細(xì)胞痣)，結(jié)構(gòu)不平整，直徑約1.2厘米，用實(shí)施例2a的10%青蒿酯凡士林軟膏每周治療23次。2周后，胎痣為淡褐色，帶有一對(duì)深色、小點(diǎn)狀部位，看起來像"結(jié)晶出來的"染料。所述胎痣是干燥的并有鱗屑，看起來象從"內(nèi)部"開始萎縮。b)—名婦女，在皮膚表面有3個(gè)黑色隆起的胎痣(軀干交界痣)，直徑為0.5至1.0cm,應(yīng)用實(shí)施例2a的10%青蒿酯凡士林軟膏，在閉塞的條件下(以硬膏形式)，每周3次過夜。一周后，在每一胎痣上，可辨認(rèn)出深色部位。3周后，皮膚連同深色晶體樣形成物一起脫落。留下三處淺色母斑，帶有無色素部位，該部位不再突起于皮膚平面。繼續(xù)治療導(dǎo)致所處理部位皮膚上的母斑逐漸退色并成鱗片狀脫落。c)治療2顆早期痣細(xì)胞痣，也即稱為皮下淤血，皮膚部位隆起直徑0.3-0.4cm:三次應(yīng)用實(shí)施例2a的含10%青蒿酯軟膏的硬膏過夜，兩周后顏色發(fā)生變化，淺紅色形成物帶有深色小點(diǎn)?？蓪⒙∑鸬挠凶兓つw部位揭下。留下兩個(gè)小傷口，由于提前揭下，傷口痊愈了。d)—名女受檢者，有一顆痣直徑約3~4cm(基底細(xì)胞癌)，用實(shí)施例1的10%青蒿酯軟膏超過3月(周期性的，晚上，每隔2周)。該痣表示初期的(類似炎癥過程的)發(fā)紅。3個(gè)月后，可以看得出來萎縮(關(guān)于顏色和結(jié)構(gòu))約90%。約5個(gè)月后，該痣不再可見。e)—名女性受檢者，臂上有一顆痣(交界痣)，同樣用實(shí)施例1的10%青蒿酯軟膏。因?yàn)樵撆允軝z者未注意觀察，故而不能在此精確說明給藥頻繁程度；但給軟膏持續(xù)數(shù)周以上。而今該痣勉強(qiáng)還能看得出來。f)一名13歲男性受檢者，在鼻根-眼區(qū)有一顆先天性痣，在閉塞(硬膏)的條件下，兩個(gè)月內(nèi)每周用實(shí)施例1的10%青蒿酯軟膏2至3次。該痣有初期的許多深色小點(diǎn)。它反應(yīng)得很慢。然而，最初的成功已經(jīng)呈現(xiàn)。它總起來變淺許多，而且具有多個(gè)膚色的區(qū)域。g)—名13歲女患者，有一顆真皮痣，3日內(nèi)用實(shí)施例1的10%青蒿酯軟膏。發(fā)生立即集中在痣中形成的3個(gè)深色部位，而且剩余范圍幾乎無色。h)—名女性受檢者，在已有大量痣細(xì)胞色素痣(交界痣)的腹部，大面積使用實(shí)施例1的10%青蒿酯軟膏兩次(每隔2天1次)。早在第2個(gè)治療曰，除了已經(jīng)存在的痣之外，紅色的、初期所述種類的部分早期痣，以細(xì)微小點(diǎn)形式可見，它們不均勻地分布在整個(gè)已處理的表面上。該早期痣本身是已有，但僅僅由于用軟膏治療而首次可見。2~3日后它們變?yōu)樯钌梁谏?。在有些部分上，它們看來象深色、位于微孔中的晶體。在23周內(nèi)，當(dāng)用指曱在其上稍稍搔刮時(shí)，它們隨同表皮角質(zhì)層脫落或剝離。i)一名女性受檢者，用實(shí)施例1的軟膏處理了其手背，手背上有一些大小不等的色素痣(肝色痣)。這些已有的痣和早期痣明顯退色，并隨著處理時(shí)間延長(zhǎng)(7或者IO天)逐漸消失。停止治療后，色素痣顏色變淺。4周后，它們勉強(qiáng)還可見至不再可見。實(shí)施例10:局部應(yīng)用于曱真菌感染治療曱真菌侵襲中足趾和大足趾半數(shù)大足趾的指曱遭侵害。用常規(guī)藥物如Lamisil進(jìn)行治療，成效甚微。實(shí)施例2a的10%青蒿酯凡士林軟膏每周用3-4次。該軟膏主要應(yīng)用于甲床和指曱下。2周后，早已可觀察到明顯好轉(zhuǎn)。4周后，中足趾上的變色完全消失，或者不再變深。壞死的大足趾曱部剝落。其余指曱的治療，更容易且更有效。活性物質(zhì)無阻礙地達(dá)到健康曱部的交界部位。重新長(zhǎng)出來的指曱是正常的，沒有淺的色變。在真菌感染時(shí)，特別在指曱感染真菌時(shí)，可預(yù)期，沒有必要用抗真菌藥進(jìn)行另外的全身性治療，從而不僅該費(fèi)用低，而且抗真菌治療的副作用危險(xiǎn)也低微。權(quán)利要求1.式(I)化合物的應(yīng)用，其用于制備可局部使用的、優(yōu)選治療良性色素痣或者治療腳癬或甲癬的局部配方制劑，id="icf0001"file="S2006800365697C00011.gif"wi="71"he="40"top="59"left="41"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>在該式(I)中，X為CO、CHOZ或CHNRZ，其中Z選自氫；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-C8)環(huán)烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；間-CH2(C6H4)COOM及對(duì)-CH2(C6H4)COOM；COR3；CSR3；C(NR6)R3；SOR4；SO2OM；SO2NR7R8；SO2O-蒿素基；SO2NH-蒿素基；POR4R5和PSR4R5；其中R3為直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-C8)環(huán)烷基；(C6-C24)芳基；(C6-C10)芳氧基；(C7-C24)芳烷基；-(CH2)n-COOM，其中n為1至6的整數(shù)；或者為10α-二氫蒿素基；R4和R5各自單獨(dú)選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-C8)環(huán)烷基；(C6-C24)芳基；(C7-C24)芳烷基；OM；直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基；(C6-C10)芳氧基和NR7R8；R6選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-C8)環(huán)烷基；(C6-C24)芳基和(C7-C24)芳烷基；M為氫或藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子；以及R7和R8各自單獨(dú)為氫或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R7和R8共同構(gòu)成(C4-C6)烷基橋鍵；而R選自氫和對(duì)R6所舉的那些基團(tuán)。2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述良性色素痣選自后天性痣細(xì)胞色素痣；先天性痣細(xì)胞色素痣，也即胎痣；著色斑病，特別是肝色痣、日曬斑或老年斑；黑色素沉著紊亂，例如雀斑；以及黏膜色素斑。3.權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述色素痣是后天性痣細(xì)胞色素痣、先天性痣細(xì)胞色素痣(也即胎痣)或者肝色痣。4.權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述配方制劑也用于預(yù)防皮膚癌。5.權(quán)利要求l中所定義式(I)化合物的應(yīng)用，其用于制備后天性痣細(xì)胞色素痣預(yù)防用的局部，特別是局部配方制劑。6.前列各權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，式(I)化合物選自青蒿素；二氫青蒿素；式(l)所示含羧基的衍生物，特別是青蒿酯；蒿曱醚；蒿乙醚；二氫青蒿素的碳酸丙酯以及蒿酸。7.權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，式(I)化合物是青蒿素、二氫青蒿素或者青蒿酯。8.包含局部用配方制劑的硬膏，該配方制劑含有式(I)的活性物質(zhì)《工)在該式(I)中，X為CHOZ或者CHNRZ，其中Z選自氫；直鏈或支鏈(CrQ)烷基；直鏈或支鏈(C2-Q)烯基；直鏈或支鏈(C2-Q)炔基；(C3-Q)環(huán)烷基；(CVC24)芳基；((:7-<:24)芳烷基；間-CH2(C6H4)COOM和對(duì)-CH2(C6H4)COOM;COR3;CSR3;C(NR6)R3;SOR4;S02OM;S02NR7R8;S020-蒿素基；S02NH-蒿素基；POR4R5和PSR4R5;其中Rs為直鏈或支鏈(d-C6)烷基；直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；((33-(:8)環(huán)烷基；((36-(:24)芳基；(C6-C10)芳氧基；(C-C24)芳烷基；-(CH2)n-COOM,其中n為l至6的整數(shù)；或者為10a-二氫蒿素基；R"和R5各自單獨(dú)選自直鏈或支鏈(CrQ)烷基；直鏈或支鏈(02-(:6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-Cs)環(huán)烷基；(<:6-(:24)芳基；(<37-<:24)芳烷基；OM;直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基；(C6-C一芳氧基和NR7R8;Re選自直鏈或支鏈(CpC6)烷基；直鏈或支鏈(C2-Q)烯基；直鏈或支鏈(C2-Q)炔基；(C3-Q)環(huán)烷基；((:6-<:24)芳基和((:7-(:24)芳烷基；M為氫或藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子；以及R和R8各自單獨(dú)為氫或直鏈或支鏈(d-C6)烷基，或者117和118共同構(gòu)成一個(gè)((:4-(:6)亞烷基橋鍵；而R選自氫和對(duì)R6所舉的基團(tuán)；而且該局部用配方制劑基本不含滲透增強(qiáng)物質(zhì)。9.權(quán)利要求8所述的硬膏，其特征在于，X為CHOZ,Z選自間-CH2(C6H4)COOM與對(duì)-CH2(C6H4)COOM以及COR3,其中R3為-(CH2)n-COOM。10.權(quán)利要求9所述的硬膏，其特征在于，式(I)化合物是青蒿酯。11.權(quán)利要求IO所述的硬膏，其特征在于，該局部配方制劑為糊劑、軟膏、糊劑、懸浮液、溶液、凝膠、噴霧劑或者乳膏劑，特別是軟膏。12.治療人類患者身上良性色素斑或皮膚霉菌病的方法，其特征在于，將式(I)所示化合物以治療色素痣或治療皮膚霉菌病有效的量涂到色素痣或皮膚霉菌病局部部位，特別是局部表面(i)在該式(I)中，X為CO、CHOZ或CHNRZ,其中Z選自氫；直鏈或支鏈(d-C6)烷基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈((32-(:6)炔基；(CrQ)環(huán)烷基；(Q-C24)芳基；((37-<:24)芳垸基；間-CH2(C6H4)COOM及對(duì)-CH2(QH4)COOM;COR3;CSR3;C(NR6)R3;SOR4;S02OM;S02NR7R8;S020-蒿素基；S02NH-蒿素基；POR4R5和PSR4R5;其中R為直鏈或支鏈(CrC6)烷基；直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基；直鏈或支鏈(C2-Q)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(C3-Q)環(huán)烷基；(<:6-<:24)芳基；(C6-C10)芳氧基；(CVC24)芳烷基；-(CH2)n-COOM,其中n為l至6的整數(shù)；或者為10oc-二氫蒿素基；W和r5各自單獨(dú)選自直鏈或支鏈(d-C6)烷基；直鏈或支鏈(CVC6)烯基；直鏈或支鏈(C2-Q)炔基；(C3-Q)環(huán)烷基；((:6-<:24)芳基；((:7-<:24)芳烷基；OM;直鏈或支鏈(d-C6)烷氧基；(C6-do)芳氧基和NR7R8;Rs選自直鏈或支鏈(d-C6)烷基；直鏈或支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或支鏈(C2-C6)炔基；(CrCs)環(huán)烷基；(<36-<:24)芳基和(<:7-<:24)芳烷基；M為氫或藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子；以及R7和R8各自單獨(dú)為氫或者直鏈或支鏈(d-C6)烷基，或者117和118共同構(gòu)成一個(gè)((:4-(:6)亞烷基橋鍵；以及R選自氫和對(duì)R6所舉的基團(tuán)。13.權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述良性色素痣選自后天性痣細(xì)胞色素痣；先天性痣細(xì)胞色素痣，也即胎痣；著色斑病，特別是肝色痣、日曬斑或老年斑；黑色素沉著紊亂，例如雀斑；以及黏膜色素斑。14.權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述色素痣是后天性痣細(xì)胞色素痣、先天性痣細(xì)胞色素痣(也即胎痣)或者肝色痣。15.預(yù)防后天性痣細(xì)胞色素痣的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物以預(yù)防后天性痣細(xì)胞色素痣有效的量在有痣處，優(yōu)選在局部給藥。16.權(quán)利要求12至15中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將式(I)化合物以一種糊劑、軟膏、懸浮液、溶液、凝膠、噴霧劑或者乳膏劑，特別以軟膏制劑來施用。17.權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，將式(I)所示的化合物制成軟膏，并阻止水份經(jīng)涂抹軟膏而從皮膚中逸出。18.權(quán)利要求12至17中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將該配方制劑和橡皮膏一起敷覆。19.權(quán)利要求12至18中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式(I)所示的化合物選自青蒿素；二氫青蒿素；式(I)所示含羧基的衍生物，特別是青蒿酯；蒿曱醚；蒿乙醚；二氫青蒿素的碳酸丙酯以及蒿酸。20.權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，式(I)所示的化合物是青蒿素、二氫青蒿素或者青蒿酯。21.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，也用于預(yù)防皮膚癌。全文摘要皮膚良性色素痣或腳癬或甲真菌病可用局部給藥的、特別是式(I)的局部用配方活性成分來治療，式中X代表CO、CHOZ或CHNRZ，Z選自氫、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、直鏈或支鏈(C₂-C₆)烯基、直鏈或支鏈(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₈)環(huán)烷基、(C₆-C₂₄)芳基、(C₇-C₂₄)芳烷基、間-CH₂(C₆H₄)COOM和對(duì)-CH₂(C₆H₄)COOM；COR³；CSR³；C(NR⁶)R³；SOR⁴；SO₂OM；SO₂NR⁷R⁸；SO₂O-蒿素基；SO₂NH-蒿素基；POR⁴R⁵和PSR⁴R⁵；R³代表直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基；直鏈或支鏈(C₂-C₆)烯基；直鏈或支鏈(C₂-C₆)炔基；(C₃-C₈)環(huán)烷基；(C₆-C₂₄)芳基；(C₆-C₁₀)芳氧基；(C₇-C₂₄)芳烷基；-(CH₂)_n-COOM，其中n代表1和6之間的整數(shù)；或者10α-二氫蒿素基；R⁴和R⁵單獨(dú)選自直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基；直鏈或支鏈(C₂-C₆)烯基；直鏈或支鏈(C₂-C₆)炔基；(C₃-C₈)環(huán)烷基；(C₆-C₂₄)芳基；(C₇-C₂₄)芳烷基；OM；直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基；(C₆-C₁₀)芳氧基以及NR⁷R⁸；R⁶選自直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基；直鏈或支鏈(C₂-C₆)烯基；直鏈或支鏈(C₂-C₆)炔基；(C₃-C₈)環(huán)烷基；(C₆-C₂₄)芳基和(C₇-C₂₄)芳烷基；M代表氫或藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子；而R⁷和R⁸各自代表氫或直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基，或者R⁷和R⁸共同形成亞烴基橋鍵(C₄-C₆)；同時(shí)R選自氫和對(duì)R⁶所舉的那些基團(tuán)。所述化合物對(duì)預(yù)防后天痣細(xì)胞痣也有效。文檔編號(hào)A61K9/70GK101282722SQ200680036569公開日2008年10月8日申請(qǐng)日期2006年10月19日優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日發(fā)明者羅斯瑪麗·西夫特卡特申請(qǐng)人:埃皮法姆有限責(zé)任公司