專利名稱：：醋酸苯卓昔芬制劑及其生產(chǎn)方法醋酸苯卓昔芬制劑及其生產(chǎn)方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑醋酸l-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-l-基-乙氧基)-芐基-2-(4-羥基-苯基)-3-曱基-lH-吲哚-5-醇(醋酸苯卓昔芬(bazedoxifene))的制劑及其組合物。發(fā)明背景具有以下所示的化學(xué)式的醋酸苯卓昔芬(醋酸1_4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-千基卜2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-lH-吲哚-5-醇)屬于通常稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)的一類(lèi)藥物與其分類(lèi)相符合，苯卓昔芬顯示出對(duì)雌激素受體(ER)的親和性，但是顯示出組織選擇性雌激素作用。例如，在臨床前子宮刺激模型中，醋酸苯卓昔芬?guī)缀醪伙@示出或不顯示出刺激子宮響應(yīng)。相反地，在骨質(zhì)減少的卵巢切除大鼠模型中，醋酸苯卓昔芬在阻止骨丟失和降低膽固醇方面顯示出雌激素激動(dòng)劑樣作用。在MCF-7細(xì)胞系(人乳腺癌細(xì)胞系)中，醋酸苯卓昔芬表現(xiàn)為雌激素拮抗劑。這些數(shù)據(jù)表明，醋酸苯卓昔芬對(duì)骨和心血管脂質(zhì)參數(shù)是雌激素的，而對(duì)子宮和乳腺組織是抗雌激素的，因此其可能用于治療多種其中涉及雌激素受體的不同疾病或疾病樣狀態(tài)。美國(guó)專利5，998，402和6，479，535報(bào)道了醋酸苯卓昔芬的制備并表征了鹽的熔點(diǎn)為174-178。C。醋酸苯卓昔芬的合成制備也已經(jīng)在一般文獻(xiàn)中述及。例如參見(jiàn)Miller等人，丄C7^附.，2001，W，1654-1657,其報(bào)道了晶狀固態(tài)的鹽的熔點(diǎn)為170.5-172.5。C。該藥物的生物活性的進(jìn)一步描述也已經(jīng)在一般文獻(xiàn)中述及(例如Miller等人，ZV"^F","re，2002,27(2)，117-121)。眾所周知，特定藥物的結(jié)晶多晶型物形式通常是藥物的制備容易性、穩(wěn)定性、溶解度、保存穩(wěn)定性、配制容易性和體內(nèi)藥理學(xué)的重要決定因素。當(dāng)組成相同的物質(zhì)以不同晶格排列結(jié)晶時(shí)，出現(xiàn)多晶型物形式，從而產(chǎn)生對(duì)具體多晶型物形式而言特異的不同熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性。當(dāng)可以產(chǎn)生兩種或更多種多晶型物物質(zhì)時(shí)，需要有制備純形式的兩種多晶型物的方法。當(dāng)決定哪一種多晶型物是優(yōu)選的時(shí)，必須比較多晶型物的多種性質(zhì)并根據(jù)多種物理性質(zhì)變量來(lái)選擇優(yōu)選的多晶型物。在其中某些方面如制備容易性、穩(wěn)定性等被認(rèn)為是關(guān)鍵的一些情況中，完全有可能優(yōu)選一種多晶型物形式。在其它情況中，一種不同的多晶型物可能因?yàn)槿芙舛容^高和/或藥物動(dòng)力學(xué)較佳而是優(yōu)選的。由于一種純多晶型物所伴有的可能優(yōu)點(diǎn)，所以當(dāng)一種物質(zhì)可以存在兩種或更多種多晶型物時(shí)，需要阻止多晶型轉(zhuǎn)化(即一種晶形轉(zhuǎn)化為另一種晶形)或使多晶型轉(zhuǎn)化減到最少。多晶型轉(zhuǎn)化可以在含有多晶型物的制劑的制備過(guò)程中以及在含有多晶型物的藥物劑型的貯存過(guò)程中發(fā)生。均于2005年4月6日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/100，983和11，100，998中已經(jīng)公開(kāi)了無(wú)水醋酸苯卓昔芬的兩種不同的結(jié)晶多晶型物晶形A和晶形B，這些美國(guó)專利申請(qǐng)各自整體引入本文作為參考。晶形A在下文列表的多個(gè)物理性質(zhì)方面與晶形B不同。由表中的數(shù)據(jù)可以看出，晶形B在熱力學(xué)方面比晶形A表現(xiàn)得更穩(wěn)定，這產(chǎn)生了多種優(yōu)點(diǎn)。例如，晶形B的穩(wěn)定性增加將有助于制備和純化過(guò)程。與晶形A或非晶形物質(zhì)相比，晶形B還將被期望對(duì)由例如與高溫和/或高濕度接觸后所引起的降解具有更好的抵抗性和具有更長(zhǎng)的貯存期。相比而言，晶形A在水性和有機(jī)溶劑系統(tǒng)中顯示出具有比晶形B高的溶解度，這對(duì)于其中特定組合物的溶解性具有重要性的特定配制或給藥而言是有利的。例如，更高的溶解度可以有助于藥物更好地在生物學(xué)方面被吸收和分布以及有助于在液體載體中配制。表測(cè)定晶形A晶形B熔點(diǎn)1760C1810C熔化熱94.6J/G108.4J/G溶解度-水0.49mg/mL0.23mg/mLi溶解度-有機(jī)溶劑24.5mg/mL12.4mg/mL(EtOH/EtOAc/甲苯)特性溶出速率0.125mg/cm2-min0.09mg/cm-min(intrinsicdissolutionrate)DSC單一熔化吸熱176.1。C單一熔化吸熱i8i.rcTGA類(lèi)似類(lèi)似X-射線粉末12.70，16.0o，18.50,20.70，13.30，20.80，21.6Q，25.0022.3。(20)(26)拉曼/IR1511，1467cm11513，1449，1406cm1鑒于單一的多晶型物的可能優(yōu)點(diǎn)，可以看出，多晶型轉(zhuǎn)化減少的制劑可以提供顯著的益處。本文所述的醋酸苯卓昔芬的制劑和組合物有助于滿足這些和其它需要。發(fā)明概述在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含醋酸苯卓昔芬和可藥用的載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物組合物、例如片劑。在一些實(shí)施方案中，載體或賦形劑系統(tǒng)包括a)笫一種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5%至約85%;b)任選的第二種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5%至約85%;c)任選的抗氧化劑組分，占藥物制劑重量的最多約15%;d)助流劑/崩解劑組分，占藥物制劑重量的約0.01%至約10%;和e)潤(rùn)滑劑組分，占藥物制劑重量的約0.01%至約10%。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)非水方法如干法制粒、滾壓法或直接混合方法來(lái)制備。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是通過(guò)直接混合方法制備的片劑。在一些實(shí)施方案中，醋酸苯卓昔芬占藥物制劑重量的約0.1%至約30%或占藥物制劑重量的約10%至約30%。在一些實(shí)施方案中，醋酸苯卓昔芬基本上以結(jié)晶多晶型物形式存在，優(yōu)選基本上以A多晶型物形式存在。在另外的實(shí)施方案中，至少約卯％的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在一些另外的實(shí)施方案中，至少約80。/o的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的組合物的方法和這些方法的產(chǎn)物。附圖簡(jiǎn)述圖l描繪了醋酸苯卓昔芬A多晶型物的粉末X-射線衍射圖。圖2描繪了在KBr片中的醋酸苯卓昔芬A多晶型物的IR光^普。圖3描繪了醋酸苯卓昔芬A多晶型物的差示掃描量熱法(DSC)跡線。圖4描繪了醋酸苯卓昔芬B多晶型物的粉末X-射線衍射圖。圖5描繪了在KBr片中的醋酸苯卓昔芬B多晶型物的IR光i普。圖6描繪了醋酸苯卓昔芬B多晶型物的差示掃描量熱法(DSC)跡線。圖7顯示了單次口服施用作為直接混合片劑和濕法制粒片劑的10mg苯卓昔芬后雌性犬的平均(SD)血漿苯卓昔芬水平，如實(shí)施例7中所述。圖8顯示了單次口服施用10mg苯卓昔芬直接混合片劑后各犬的血漿苯卓昔芬水平。圖9顯示了單次口服施用10mg苯卓昔芬濕法制粒片劑后各犬的血漿苯卓昔芬水平。詳述本發(fā)明還提供了具有與減少、消除或阻止醋酸苯卓昔芬多晶型轉(zhuǎn)化有關(guān)的、得以改善的性質(zhì)的醋酸苯卓昔芬制劑及其組合物。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)非水方法如干法制粒、滾壓法或直接混合方法來(lái)制備。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了醋酸苯卓昔芬的直接混合制劑，與其它更復(fù)雜的制劑相比，該直接混合制劑可以減少醋酸苯卓昔芬的多晶型轉(zhuǎn)化、例如由晶形A轉(zhuǎn)化為晶形B的可能性。與其它更費(fèi)時(shí)的方法如濕法制?；驖L壓法相比，使用直接混合配制是簡(jiǎn)單而劃算的，盡管在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中可以采用滾壓法。多種復(fù)雜的配制如滾壓法在混合、研磨和壓制過(guò)程中需要大量能量輸入。此外，需要長(zhǎng)時(shí)間輸入能量的方法還可以增加可能的多晶型轉(zhuǎn)化。因此，與直接混合配制有關(guān)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在該方法中使用較低的能量。雖然不希望受任意特定的理論所限制，但是據(jù)信由于醋酸苯卓昔芬可能溶解，所以在濕法制粒中水的使用可能在處理和貯存過(guò)程中增加多晶型轉(zhuǎn)化。干燥后，醋酸苯卓昔芬重結(jié)晶可以導(dǎo)致多晶型轉(zhuǎn)化、例如由晶形A轉(zhuǎn)化為晶形B。因此，一方面，本發(fā)明提供了用于制備本文所述的藥物組合物的非水方法(即不采用水的方法)。這類(lèi)非水方法的實(shí)例包括如本領(lǐng)域已知的千法制粒和滾壓法。在一項(xiàng)具體的實(shí)施方案中，非水方法是直接混合方法，該方法用于制備醋酸苯卓昔芬的直接混合制劑并且不需要使醋酸苯卓昔芬與水接觸。當(dāng)需要使醋酸苯卓昔芬的一種多晶型物形式向另一種多晶型物形式的轉(zhuǎn)化減到最少、例如^f吏多晶型物A向多晶型物B的轉(zhuǎn)化減到最少時(shí)，這類(lèi)非水方法可以是有利的。本組合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不需要使用表面活性劑如月桂硫酸鈉。雖然不希望受任意特定的理論所限制，但是據(jù)信使用表面活性劑可以增加潤(rùn)濕性、溶解度和溶出度，溶解度增加可使得不同多晶型物形式之間可能的多晶型轉(zhuǎn)化變得容易。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含藥物有效量的醋酸苯卓昔芬和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物組合物，所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含包含藥物有效量的醋酸苯卓昔芬和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物組合物，所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)第一種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5%至約85%;b)任選的第二種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5%至約85%;c)任選的抗氧化劑組分，占藥物制劑重量的最多約15%;d)助流劑/崩解劑組分，占藥物制劑重量的約0.01%至約10%;和e)潤(rùn)滑劑組分，占藥物制劑重量的約0.01%至約10%。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)非水方法如干法制粒、滾壓法或直接混合方法來(lái)制備。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有基本上是一種純的結(jié)晶多晶型物、優(yōu)選基本上是A多晶型物的醋酸苯卓昔芬。在另外的實(shí)施方案中，至少約卯o/o的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在一些另外的實(shí)施方案中，至少約80。/。的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。本發(fā)明少、消除或阻止醋酸苯卓昔芬的多晶型轉(zhuǎn)化、例如晶形A向晶形B的轉(zhuǎn)化有關(guān)的、得以改善的性質(zhì)。因此，本發(fā)明的制劑更有效地保留了與單一多晶型物形式有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠容易地確定醋酸苯卓昔芬的藥物有效量。通常，基于百分率，醋酸苯卓昔芬以本發(fā)明的藥物組合物重量的約0.1%至約30%的量存在。在一些實(shí)施方案中，醋酸苯卓昔芬以組合物重量的約10%至約30%的量存在。在一些實(shí)施方案中，醋酸苯卓昔芬以組合物重量的約10%至約25%的量存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的組合物可以被制備成多種劑型、例如片劑和膠嚢劑或被加入到其中。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有或包括本發(fā)明的組合物的片劑。通常，本發(fā)明的片劑劑型可以含有約0.1mg至約300mg量的醋酸苯卓昔芬。在另外的實(shí)施方案中，該劑型可以包括約0.5至約230mg、約l至約170mg、約5至約115mg或約l至約30mg量的醋酸苯卓昔芬。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明的組合物的劑型、例如片劑，所述的本發(fā)明的組合物包括約15mg至約25mg量的醋酸苯卓昔芬。通常，第一種填充劑/稀釋劑組分和任選的第二種填充劑/稀釋劑組分(當(dāng)存在時(shí))可以以藥物制劑重量的約5%至約85%或藥物制劑重量的約25%至約50%的量存在。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，第一種填充劑/稀釋劑組分和任選的第二種填充劑/稀釋劑組分以藥物制劑重量的約25%至約40%或更多、例如至約42。/。的量存在。第一種填充劑/稀釋劑組分和任選的第二種填充劑/稀釋劑組分均可以選自已知可用于本領(lǐng)域的填充劑和稀釋劑，例如包括一種或多種糖如蔗糖、甘露醇、乳糖等和/或其它填充劑如粉狀纖維素、麥芽糖糊精合劑(malodextrin)、山梨醇、木糖醇、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、磷酸鉀如無(wú)水磷酸氫鉀、淀粉羥乙酸鈉、金屬硅鋁酸鹽如硅鋁酸鎂(Neusilin)及其混合物。在一些實(shí)施方案中，第一種填充劑/稀釋劑組分包括或包含微晶纖維素如AvicelPHIOI，第二種填充劑/稀釋劑包括或包含乳糖如乳糖NF。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"糖，，指任意類(lèi)型的簡(jiǎn)單碳水化合物、例如單糖或二糖，它們可天然獲得、從天然來(lái)源中精制或人工制備，非限制性地包括蔗糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、乳果糖、左旋糖、棉子糖、核糖和木糖。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"糖"還包括制備固體劑型領(lǐng)域的普通技術(shù)人員普遍已知的多種"糖取代物"，例如多元醇(有時(shí)稱為"糖醇"或氫化糖)如山梨醇、甘露醇、木糖醇和赤蘚醇以及多元醇的糖衍生物如麥芽糖醇、拉克替醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)和聚多羥糖醇(polyalditol)。因此，術(shù)語(yǔ)"糖"的描述一般應(yīng)被解釋為包括這類(lèi)特定的化合物以及沒(méi)有被清楚描述的其它物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，糖是單糖或二糖，例如蔗糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖或乳糖。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的第二種填充劑/稀釋劑組分包括或包含乳糖。通常，助流劑/崩解劑組分以藥物制劑重量的約O，Ol%至約10%或藥物制劑重量的約1%至約10%或藥物制劑重量的約3%至約5%的量存在。助流劑/崩解劑可以選自已知可用于藥物制劑的助流劑和崩解劑。適宜的助流劑/崩解劑的實(shí)例包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、絮狀纖維素(cellulosefloc)、離子交換樹(shù)脂、基于食品用酸的泡騰系統(tǒng)、Aerosil200、滑石粉、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸釣、硅石、二氧化硅、二氧化硅氣凝膠及其混合物。在一些實(shí)施方案中，助流劑/稀釋劑包括或包含淀粉羥乙酸鈉。潤(rùn)滑劑組分通常以藥物制劑重量的約0.01%至約10%、藥物制劑重量的約0.01%至約3%或藥物制劑重量的約0.01%至約2%的量存在。在一些實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑組分以藥物制劑重量的約1%的量存在。潤(rùn)滑劑組分可以選自可用于藥學(xué)領(lǐng)域的多種潤(rùn)滑劑。適宜的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200、氯化鈉及其混合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑是金屬硬脂酸鹽、例如硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑和賦形劑系統(tǒng)還含有抗氧化劑組分，該抗氧化劑組分可以是單一化合物如抗壞血酸或者抗氧化劑的混合物。各種抗氧化劑化合物是本領(lǐng)域已知的并且適用于本發(fā)明?？梢杂糜诒景l(fā)明的這類(lèi)抗氧化劑的實(shí)例包括抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、BHT(丁羥甲苯)和BHA(丁幾茴醚)，其各自任選與一定量的抗壞血酸聯(lián)合。通常，抗氧化劑組分(當(dāng)存在時(shí))以藥物制劑重量的最多約15%、例如藥物制劑重量的約1°/。至約10%或藥物制劑重量的約2%至約8%的量4吏用。另外的適宜的填充劑/稀釋劑、抗氧化劑、助流劑/崩解劑和潤(rùn)滑劑可以例^口在ie附zVigtow'si^tfr附ff"wric"/5Wew"s(第17版，馬克(Mack)出版公司，伊斯頓，Pa.，1985)中找到，該文獻(xiàn)整體引入本文作為參考。在一些實(shí)施方案中，第一種填充劑/稀釋劑組分包括糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糖糊精合劑、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、無(wú)水磷酸氫4丐、淀粉羥乙酸鈉或金屬硅鋁酸鹽中的一種或多種；任選的第二種填充劑/稀釋劑組分包括糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糖糊精合劑、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、淀粉羥乙酸鈉或金屬硅鋁酸鹽中的一種或多種；任選的抗氧化劑組分(當(dāng)存在時(shí))包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉或棕櫚酸抗壞血酸酯中的一種或多種；助流劑/崩解劑組分包括交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、絮狀纖維素、離子交換樹(shù)脂、基于食品用酸的泡騰系統(tǒng)、Aerosil200、滑石粉、乳糖、金屬硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鈞、硅石、二氧化硅和二氧化硅氣凝膠中的一種或多種；并且潤(rùn)滑劑組分包括金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200和氯化鈉中的一種或多種。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種填充劑/稀釋劑組分包括或包含^t晶纖維素、例如AvicelPH101;任選的第二種填充劑/稀釋劑組分存在并且包括或包含糖、例如乳糖NF;任選的抗氧化劑組分存在并且包括或包含抗壞血酸；助流劑/崩解劑組分包括或包含淀粉羥乙酸鈉；并且潤(rùn)滑劑組分包括或包含金屬硬脂酸鹽、例如硬脂酸鎂。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了制備包含藥物有效量的醋酸苯卓昔芬和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物組合物的非水方法，所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)第一種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5%至約85%;b)任選的第二種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5%至約85%;c)任選的抗氧化劑組分，占藥物制劑重量的最多約15%;d)助流劑/崩解劑組分，占藥物制劑重量的約0，01%至約10%;和e)潤(rùn)滑劑組分，占藥物制劑重量的約0.01%至約10%。適宜的非水方法的實(shí)例包括直接混合、干法制粒和滾壓法。在一些實(shí)施方案中，非水方法是直接混合方法。在一些這類(lèi)實(shí)施方案中，該方法包括i)將醋酸苯卓昔芬、第一種填充劑/稀釋劑、第二種填充劑/稀釋劑、助流劑和任選的抗氧化劑合并，形成第一種混合物；ii)將第一種混合物摻合，形成摻合的第一種混合物；iii)將潤(rùn)滑劑加入到摻合的第一種混合物中，形成第二種混合物；和iv)任選地將第二種混合物摻合，形成摻合的第二種混合物；和v)任選地將至少一部分所迷的第二種混合物或所述的#^的第二種混合物壓制，由此形成片劑；或者用所述的第二種混合物或所述的摻合的第二種混合物填充膠囊，提供填充有所述的第二種混合物或所述的摻合的第二種混合物的膠嚢劑。通常，優(yōu)選在與制劑的其它組分合并之前將醋酸苯卓昔芬進(jìn)行微粉化。組分(即醋酸苯卓昔芬、第一種和第二種填充劑/稀釋劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑和助流劑)的加入順序不是關(guān)鍵的，盡管通常優(yōu)選在與潤(rùn)滑劑混合之前將醋酸苯卓昔芬、第一種和第二種填充劑/稀釋劑、抗氧化劑和助流劑合并并摻合。片劑還可以包括一種或多種表面包衣，例如澄清包衣和/或有顏色的包衣。各種包衣及其應(yīng)用方法是本領(lǐng)域已知的，包括在上文的/^/mVigtow's尸A"r附flce"ric"/iSWe"ces中公開(kāi)的那些。型，所述的組合物包:醋酸苯卓昔芬的占優(yōu)勢(shì)的一種多晶型物形式。在一些實(shí)施方案中，醋酸苯卓昔芬基本上以結(jié)晶多晶型物形式存在。在一些實(shí)施方案中，醋酸苯卓昔芬基本上以A多晶型物形式存在；即沒(méi)有可檢測(cè)到的B多晶型物形式存在，如通過(guò)拉曼光謙或X-射線衍射所測(cè)定的那樣。在一些實(shí)施方案中，至少約90Vo的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在另外的實(shí)施方案中，至少約80。/。的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。A或B多晶型物的量的測(cè)定可以通過(guò)例如拉曼光譜或X-射線衍射來(lái)完成。本發(fā)明還提供了本文所述的方法的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)本文公開(kāi)的組合物的醋酸苯卓昔芬、第一種填充劑/稀釋劑組分、任選的第二種填充劑組分、抗氧化劑組分、助流劑/崩解劑組分和潤(rùn)滑劑組分所提出的重量百分?jǐn)?shù)是各組分占最終藥物組合物的百分?jǐn)?shù)，而不涉及任意表面覆蓋物、例如片劑包衣(如任意澄清或有顏色的包衣)或膠嚢。含有本固體分散體的口服制劑可以包含任意常規(guī)使用的口服形式，包括片劑、膠嚢劑、口腔形式、糖錠劑(troches)、錠劑(Iozenges)、混懸劑等。在一些實(shí)施方案中，該劑型是片劑。還可以將含有本固體分散體的膠嚢劑或片劑與其它活性化合物或惰性填充劑和/或稀釋劑、例如可藥用的淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉狀纖維素如結(jié)晶和微晶纖維素、面粉、明膠、樹(shù)膠等的混合物合并。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑是被壓制成片劑的直接混合固體^t體。片劑制劑可以通過(guò)常規(guī)的壓制、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒▉?lái)制備，并且可以采用可藥用的稀釋劑(填充劑)、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助懸劑或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、月桂硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、枸櫞酸鈉、硅酸絡(luò)鹽、碳酸鉤、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氬鉤、硫酸鉤、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和糖粉。本文所用的口服制劑可以采用標(biāo)準(zhǔn)的延遲或限時(shí)釋放制劑或緩釋膠嚢劑。栓劑制劑可以由傳統(tǒng)材料來(lái)制備，所述的傳統(tǒng)材料包括可可脂(添加或未添加用以改變栓劑熔點(diǎn)的蠟)和甘油。還可以使用水溶性的栓劑基質(zhì)、例如不同分子量的聚乙二醇。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型是直接混合片劑。這類(lèi)片劑通?？梢栽诩s50mg至約1000mg之間，這取決于治療用途所需的劑量。在一些實(shí)施方案中，劑型是含有足以提供20mg苯卓昔芬(基于游離酸的重量)的量的醋酸苯卓昔芬的200mg片劑。在一些另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物和劑型包括足以提供10mg、20mg、50mg、75mg、100mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg或250mg苯卓昔芬(基于游離酸的重量)的量的醋酸苯卓昔芬?？捎糜诒局苿┑谋∧ぐ率潜绢I(lǐng)域已知的并且通常包含聚合物(通常是纖維素型聚合物)、著色劑和增塑劑。另外的成分如糖、矯味劑、油和潤(rùn)滑劑可以包括在薄膜包衣配制物中以給予薄膜衣某些特性。還可以將本文的組合物和制劑合并和處理為固體，然后置于膠嚢形式如明膠膠嚢中。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的制劑的一些組分可以具有多重功能。例如，給定的組分既可以用作稀釋劑，又可以用作崩解劑。在一些這類(lèi)情況中，給定組分的功能可以被認(rèn)為是單一的，盡管其性質(zhì)可以允許多功能性。適于與本發(fā)明的固體分散體一起使用的另外的多種不同的賦形劑、劑型、分散劑等是本領(lǐng)域已知的并且在例如7^附/MgtoW尸/^/7fltf"WftV7"/5We"ces(第17版，馬克(Mack)出版公司，伊斯頓，Pa.，1985)中有描述，該文獻(xiàn)整體引入本文作為參考。本文提出的材料、方法和實(shí)例意欲是說(shuō)明性的，而非意欲限制本發(fā)明的范圍。本文提到的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它參考文獻(xiàn)整體引入作為參考。實(shí)施例l含有20mg苯卓昔芬(作為醋酸鹽)的100mg片劑的制備方法A.在翻轉(zhuǎn)式混合器中將醋酸苯卓昔芬(2，256g)、AvicdPH101(3,276g)、乳糖NF(速流；3，276g)、抗壞血酸(680g)和淀粉羥乙酸鈉(412g)合并并摻合，形成混合物；B.將硬脂酸鎂(100g)加入到摻合的第一種混合物中，形成第二種混合物，然后將其再次摻合；C.然后將摻合的混合物壓制，形成最終重量為100mg的片劑。片劑組成示于下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>醋酸苯卓昔芬的效能可以改變，處方中的量必須用Avicel量的相應(yīng)調(diào)節(jié)進(jìn)行相應(yīng)地調(diào)節(jié)。22.56mg醋酸苯卓昔芬提供了20mg苯卓昔芬。實(shí)施例2含有20mg苯卓昔芬(作為醋酸鹽)的200mg片劑的制備方法該方法與實(shí)施例l的方法類(lèi)似，不同的是組分的用量為醋酸苯卓昔芬(1，128g)、AvicelPHlOl(4，036g)、乳糖NF(速流；4，036g)、抗壞血酸(300g)、淀粉羥乙酸鈉(400g)和硬脂酸鎂(100g)。片劑組成示于下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>醋酸苯卓昔芬的效能可以改變，處方中的量必須用Avicel量的相應(yīng)調(diào)節(jié)進(jìn)行相應(yīng)地調(diào)節(jié)。22.56mg醋酸苯卓昔芬提供了20mg苯卓昔芬。實(shí)施例3晶形A的制備方法向帶有攪拌器的2加侖氫化容器中加入六亞甲基亞氨基千氧基吲哚(250g，0.3841mol;制備參見(jiàn)美國(guó)專利5，998,402)、乙醇(用5%體積乙酸乙酯進(jìn)行變性)(1578g，2000mL)和10。/o披鈀炭(25g)。于25。C和50psi將反應(yīng)物氫化20小時(shí)。通過(guò)HPLC(柱CSC-SODS2,25cm;流動(dòng)相20%0.02MNH4H2P04(2mLTEA/L，pH=3)和80%MeCN;流速2mL/min;檢測(cè)器:220nm)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)檢得六亞曱基亞氨基千氧基吲咪(保留時(shí)間為18.2分鐘)或其單脫節(jié)基衍生物(保留時(shí)間為5.1分鐘)少于l。/。時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完全。將混合物通過(guò)短柱過(guò)濾，隨后將短柱用乙醇(用5%體積乙酸乙酯進(jìn)行變性)(2xl98g，2x250mL)沖洗。將濾液在氮?dú)庀罗D(zhuǎn)移到加有L-抗壞血酸(2.04g,0.0116mols)的帶有攪拌器的5L多頸瓶中。在攪拌下于20。C加入醋酸(34.6g，0.5762moles)。將所得反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)(pH約為5，在加入醋酸約10分鐘內(nèi)開(kāi)始結(jié)晶)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，于該溫度保持2小時(shí)。通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾收集所得固體，于0。C用乙醇(用5。/。體積乙酸乙酯進(jìn)行變性)(2xl50g，2xl90mL)洗滌。通過(guò)向3L多頸瓶(帶有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器，在氮?dú)庀?中加入過(guò)濾的固體、乙醇(用5。/。體積乙酸乙酯進(jìn)行變性)(1105g，1400mL)和L-抗壞血酸(1.73g，O.Olmols)而將固體產(chǎn)物進(jìn)一步純化。將所得混合物加熱至75。C，歷經(jīng)2小時(shí)冷卻至20。C。將所得混懸液進(jìn)一步冷卻至0。C，于該溫度保持2小時(shí)。通過(guò)用布氏漏斗過(guò)濾收集所得固體產(chǎn)物，于0。C用乙醇(用5%體積乙酸乙酯進(jìn)行變性)(2x79g，2xl00mL)洗滌。于60。C、5mmHg將產(chǎn)物真空干燥24小時(shí)，得到151.3g醋酸苯卓昔芬晶形A(產(chǎn)率74.2%)。實(shí)施例4晶形A的表征X-射線粉末衍射(XRPD)在(ScintagX2)X-射線粉末衍射計(jì)上使用CuKot放射進(jìn)行了XRPD分析。該儀器裝配有功率管(tubepower),電流強(qiáng)度設(shè)定在45kV和40mA。發(fā)散和散射狹縫設(shè)定在1°，接收狹縫設(shè)定在0,2mm。使用了以37分鐘(0.4秒/0.02。步長(zhǎng))從3至4o。2e進(jìn)行的e-2e連續(xù)掃描。下表中提供了XRPD數(shù)據(jù)。圖1中提供了相應(yīng)的XRPD圖。晶形A的XRPD數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>紅外(IR)光傳學(xué)IR光譜(例如參見(jiàn)圖2)如下獲得。將樣品制備成溴化鉀(KBr)圓片(或片)。將少量各樣品(約3mg)在硬表面研缽中研磨直至表面平滑。將半克(0.5g)KBr加入到樣品中，將該混合物繼續(xù)研磨直至混合充分。然后將該混合物轉(zhuǎn)移到模中，使用水壓機(jī)將其壓成圓片。使用DIGILABEXCALIBUR系列FTS-4000FT-IR光譜儀、以4cm1分辨率和在400-4000cm"之間掃描16次進(jìn)行操作，得到了圖2的IR光譜。差示掃描量熱法(DSQ使用來(lái)自珀金-埃爾默(Perkin-Elmer)公司的PyrisIDSC、在氮?dú)馇逑聪乱?0。C/分鐘的掃描速度從25。C至200。C在封閉盤(pán)和開(kāi)口盤(pán)中進(jìn)行了DSC測(cè)定(參見(jiàn)圖3)。實(shí)施例5晶形B的制備方法由醋酸苯卓昔芬晶形A制備晶形B在氮?dú)庀孪?94g乙醇(用5%丙酮和3%環(huán)己烷進(jìn)4亍變性)和184g乙酸乙酯的攪拌的溶液中加入400g純醋酸苯卓昔芬晶形A(例如參見(jiàn)實(shí)施例2)。將該非均勻混合物保持在30。C，在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。通過(guò)DSC分析確定了結(jié)晶轉(zhuǎn)化的完成。將該混合物冷卻至0。C，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。將產(chǎn)物過(guò)濾，用如上的變性乙醇和乙酸乙酯的混合物洗滌，于60。C在真空下干燥過(guò)夜，得到391g(產(chǎn)率97.7%)醋酸苯卓昔芬8多晶型物。使用無(wú)水乙醇或用5%曱苯變性的乙醇得到了基本上相同的結(jié)果。由晶形A和晶形B的混合物制備醋酸苯卓昔芬晶形B將醋酸苯卓昔芬晶形A(298g)和醋酸苯卓昔芬晶形B(2g)混懸于乙酸乙酯(400mL)和乙醇(2400mL)的脫氣混合物中。于回流溫度將所得混合物加熱2小時(shí)。歷經(jīng)1小時(shí)將該混懸液冷卻至50。C,然后歷經(jīng)3小時(shí)冷卻至20。C。于20。C將該混合物保持13小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾并用乙醇(78.9g，分2批)洗滌回收產(chǎn)物。于60。C在真空下將濕物質(zhì)干燥，得到276.8g醋酸苯卓昔芬晶形B。實(shí)施例6晶形B的表征X-射線粉末衍射(XRPD)在(ScintagX2)X-射線粉末衍射計(jì)上使用CuKa放射進(jìn)行了XRPD分析。該儀器裝配有功率管，電流強(qiáng)度設(shè)定在45kV和40mA。發(fā)散和散射狹縫設(shè)定在1°，接收狹縫設(shè)定在0.2mm。使用了以3°/分鐘(0.4秒/0.02°步長(zhǎng))從3至4(ne進(jìn)行的e-2e連續(xù)掃描。下表中提供了XRPD數(shù)據(jù)。圖4中提供了相應(yīng)的XRPD圖。晶形B的XRPD數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>紅外(IR)光譜學(xué)IR光鐠(例如參見(jiàn)圖5)如下獲得。將樣品制備成溴化鉀(KBr)圓片(或片)。將少量各樣品(約3mg)在硬表面研缽中研磨直至表面平滑。將半克(0.5g)KBr加入到樣品中，將該混合物繼續(xù)研磨直至混合充分。然后將該混合物轉(zhuǎn)移到模中，使用水壓機(jī)將其壓成圓片。使用DIGILABEXCALIBUR系列FTS-4000FT-IR光傳儀、以4cm1分辨率和在400-4000cm"之間掃描16次進(jìn)行操作，得到了圖5的IR光傳。差示掃描量熱法(DSC)使用來(lái)自珀金-埃爾默公司的PyrisIDSC、在氮?dú)馇逑聪乱?0。C/分鐘的掃描速度從25。C至200。C在封閉盤(pán)和開(kāi)口盤(pán)中進(jìn)行了DSC測(cè)定(參見(jiàn)圖6)。實(shí)施例7本發(fā)明的直接混合制劑在犬中的藥物動(dòng)力學(xué)分析-脫^-"劑制劑與通ita片劑制劑在雌性比格犬(BeagleDogs)中進(jìn)行了比較。濕法制粒制劑的組成示于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>作為游離堿，根據(jù)實(shí)際效能調(diào)節(jié)量。用乳糖進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)節(jié),在非隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)中，六只雌性犬(7.2-11.0kg)在禁食過(guò)夜后各自接受來(lái)自兩種制劑的10mg單劑量醋酸苯卓昔芬。將如上所述的20mg濕法制粒片劑分成兩半，作為該制劑的10mg劑量。在0時(shí)(給藥前)和給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小時(shí)取血樣，分離血漿，測(cè)定醋酸苯卓昔芬的含量。將各犬的血漿苯卓昔芬濃度-時(shí)間圖進(jìn)行非房室藥物動(dòng)力學(xué)分析(WinNonlin，200型)。測(cè)定了各犬的以下藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，計(jì)算了描述統(tǒng)計(jì)學(xué)以在兩種制劑之間進(jìn)行比較AUC(m、Cmax、tmax。結(jié)果總結(jié)于下表雌性犬單劑量口服施用作為直接混合片劑和通過(guò)濕法制粒方法制備的片劑的10mg醋酸苯卓昔芬后的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>由于在該方案中通常觀察到血漿苯卓昔芬水平的變異，所以對(duì)大部分血漿苯卓昔芬濃度-時(shí)間圖而言不能測(cè)定末端消除半衰期；因此，在兩種片劑制劑之間比較了AUC(M值。同樣，來(lái)自直接混合片劑的苯卓昔芬暴露水平顯示比來(lái)自濕法制粒片劑的苯卓昔芬暴露水平略低。圖7顯示了雌性犬單劑量口服施用作為實(shí)施例1的直接混合片劑和上述濕法制粒片劑的10mg苯卓昔芬后平均(SD)血漿苯卓昔芬水平。圖8顯示了單劑量口服施用10mg苯卓昔芬直接混合片劑后個(gè)體犬的血漿苯卓昔芬水平，圖9顯示了單劑量口服施用來(lái)自上述濕法制粒片劑的10mg苯卓昔芬后個(gè)體犬的血漿苯卓昔芬水平。由這些數(shù)據(jù)可以看出，按照本發(fā)明制備的直接混合制劑提供了與通過(guò)濕法制粒方法制備的片劑相當(dāng)?shù)谋阶课舴沂┯?。本申?qǐng)要求于2005年8月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/710，761的優(yōu)先權(quán)，該文件的全部?jī)?nèi)容整體引入作為參考。除了本文所述的那些外，本發(fā)明的各種變通方式對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也將是顯而易見(jiàn)的。這些變通方式也意欲落入所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本申請(qǐng)中引用的出版物和參考文獻(xiàn)、包括書(shū)籍和專利各自整體引入本文作為參考。權(quán)利要求1.包含藥物有效量的醋酸苯卓昔芬和載體或賦形劑系統(tǒng)的藥物組合物，所述的載體或賦形劑系統(tǒng)包含a)第一種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5％至約85％；b)任選的第二種填充劑/稀釋劑組分，占藥物制劑重量的約5％至約85％；c)任選的抗氧化劑組分，占藥物制劑重量的最多約15％；d)助流劑/崩解劑組分，占藥物制劑重量的約0.01％至約10％；和e)潤(rùn)滑劑組分，占藥物制劑重量的約0.01％至約10％。2.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的醋酸笨卓昔芬占藥物制劑重量的約0.1%至約30%。3.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬占藥物制劑重量的約10%至約30%。4.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬占藥物制劑重量的約10%至約30%;所述的第一種填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑重量的約25%至約50%;所述的任選的第二種填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑重量的約25%至約50%;所述的任選的抗氧化劑組分占藥物制劑重量的約1%至約10%;所述的助流劑/崩解劑組分占藥物制劑重量的約1%至約10%;并且所述的潤(rùn)滑劑組分占藥物制劑重量的約O.Ol%至約3%。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述的第一種填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑重量的約25%至約42%;并且所述的任選的第二種填充劑/稀釋劑組分占藥物制劑重量的約25%至約42%。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬基本上以結(jié)晶多晶型物形式存在。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬基本上以A多晶型物形式存在。8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中至少約卯％的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。9.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中至少約80。/。的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的第一種填充劑彿釋劑組分包含糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糖糊精合劑、淀粉、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、無(wú)水磷酸氫《丐、淀粉羥乙酸鈉和金屬硅鋁酸鹽中的一種或多種。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的任選的第二種填充劑彿釋劑組分包含糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糖糊精合劑、淀粉、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、無(wú)7K磷酸氫鈣、淀粉羥乙酸鈉和金屬硅鋁酸鹽中的一種或多種。12.根據(jù)權(quán)利要求l至ll任一項(xiàng)的藥物組合物，其中助流劑/崩解劑組分包含交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉幾乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、絮狀纖維素、離子交換樹(shù)脂、基于食品用酸的泡騰系統(tǒng)、Aerosil200、滑石粉、乳糖、金屬硬脂酸鹽、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鉤、硅石、二氧化硅和二氧化硅氣凝膠中的一種或多種。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑組分包含金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二坑酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200和氯化鈉中的一種或多種。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的任選的抗氧化劑組分包含抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、BHT或BHA中的一種或多種。15.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的第一種填充劑/稀釋劑組分包含糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糖糊精合劑、淀粉、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、無(wú)水磷酸氫4丐、淀粉羥乙酸鈉或金屬硅鋁酸鹽中的一種或多種；所述的任選的第二種填充劑彿釋劑組分包含糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、麥芽糖糊精合劑、淀粉、羧曱基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、無(wú)水磷酸氫鈣、淀粉羥乙酸鈉或金屬硅鋁酸鹽中的一種或多種；所述的任選的抗氧化劑組分包含抗壞血酸、抗壞血酸鈉或棕櫚酸抗壞血酸酯中的一種或多種；所述的助流劑/崩解劑組分包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、改性纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、淀粉、海藻酸、海藻酸鈉、粘土、絮狀纖維素、離子交換樹(shù)脂、基于食品用酸的泡騰系統(tǒng)、Aerosil200、滑石粉、乳糖、金屬硬脂酸鹽、磷酸氫釣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鉤、硅石、二氧化硅和二氧化硅氣凝膠中的一種或多種；并且所述的潤(rùn)滑劑組分包含金屬硬脂酸鹽、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200和氯化鈉中的一種或多種。16.根據(jù)權(quán)利要求10至15任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的一種或多種糖選自蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇和木糖醇。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的藥物組合物，其中第一種填充劑/稀釋劑組分包含^:晶纖維素。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的任選的第二種填充劑/稀釋劑組分包含乳糖。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的助流劑/崩解劑組分包含淀粉雍乙酸鈉。20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑組分包含硬脂酸鎂。21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的任選的抗氧化劑組分包含抗壞血酸。22.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的第一種填充劑/稀釋劑組分包含微晶纖維素；所述的任選的第二種填充劑/稀釋劑組分包含糖；所迷的任選的抗氧化劑組分包含抗壞血酸；所述的助流劑/崩解劑組分包含淀粉羥乙酸鈉；并且所述的潤(rùn)滑劑組分包含金屬硬脂酸鹽。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述的第一種填充劑/稀釋劑組分包含AvicelPH101;所述的任選的第二種填充劑/稀釋劑組分包含乳糖NF;所迷的任選的抗氧化劑組分包舍抗壞血酸；所述的助流劑/崩解劑組分包含淀粉羥乙酸鈉；并且所述的潤(rùn)滑劑組分包含硬脂酸鎂。24.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物含有約0.1mg至約300mg所述的醋酸苯卓昔芬。25.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物含有約0.5mg至約230mg所述的醋酸苯卓昔芬。26.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物含有約lmg至約170mg所述的醋酸苯卓昔芬。27.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物含有約5mg至約115mg所述的醋酸苯卓昔芬。28.根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物含有約lmg至約30mg所述的醋酸苯卓昔芬。29.包含根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)的組合物的片劑。30.權(quán)利要求29的片劑，還包含一種或多種包衣。31.含有根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)的組合物的膠嚢劑。32.制備根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)的藥物組合物的非水方法，該方法包括直接混合、干法制?；驖L壓法。33.權(quán)利要求32的方法，該方法是干法制粒方法。34.權(quán)利要求32的方法，該方法是滾壓方法。35.權(quán)利要求32的方法，該方法是直接混合方法。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述的直接混合方法包括i)將所述的醋酸苯卓昔芬、第一種填充劑/稀釋劑、任選的所述的第二種填充劑/稀釋劑、助流劑和任選的抗氧化劑合并，形成第一種混合物；ii)將第一種混合物摻合，形成摻合的第一種混合物；叫將潤(rùn)滑劑加入到#^的第一種混合物中，形成第二種混合物；和iv)任選地將第二種混合物摻合，形成摻合的第二種混合物；和v)任選地將至少一部分所迷的第二種混合物或所述的#^的第二種混合物壓制，由此形成片劑；或者用所述的第二種混合物或所述的摻合的第二種混合物填充膠嚢，提供填充有所述的第二種混合物或所述的摻合的第二種混合物的膠嚢劑。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述的醋酸苯卓昔芬是被微粉化的。38.權(quán)利要求32至37任一項(xiàng)的方法的產(chǎn)物。全文摘要本發(fā)明涉及具有多晶型轉(zhuǎn)化減少的醋酸苯卓昔芬的制劑、含有其的組合物、其制備及其用途。文檔編號(hào)A61K31/404GK101304731SQ200680039474公開(kāi)日2008年11月12日申請(qǐng)日期2006年8月23日優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日發(fā)明者C·R·迪奧里奧,E·C·埃恩施佩格,K·A·阿里,S·M·夏申請(qǐng)人:惠氏公司