專利名稱：：用于治療炎性和阻塞性氣道疾病的藥物組合物的制作方法用于治療炎性和阻塞性氣道疾病的藥物組合物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物和它們作為藥物、特別是用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的用途。第一方面，本發(fā)明提供了一種藥物，其單獨(dú)地或共同地包含同時(shí)、連續(xù)或分別給藥的(A)游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物Rx和Ry兩個(gè)都是-CH2-或-(CH2)r;W是氫、羥基或Crd。-烷氧基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫或C廣do-烷基；R4、R5、W和R7各自獨(dú)立地為氫、卣素、氰基、羥基、Qrdo-烷氧基、CVd。-芳基、d-C『烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或者一個(gè)或多個(gè)羥其中W是下式基團(tuán)基或者d-do-烷氧基取代的d-Cnr烷基、被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的d-dcr烷基、C2-do-鏈烯基、三烷基硅基、羧基、d-d。-烷氧基羰基或-CONR"R12，其中R"和RU各自獨(dú)立地為氯或CrCur烷基，或W和R5、RS和R6、或I^和R"連同它們所連接的碳原子一起代表5、6或7元環(huán)或者4-10元雜環(huán)；且R8、R9和R"各自獨(dú)立地為氫或d-C4-坑基；(B)格隆銨鹽(glycolpyrroniumsalt);和(c)式n化合物其中T是單價(jià)環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，在其環(huán)中含有3-15個(gè)原子，其用于治療炎性或阻塞性氣道疾病。游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物具有P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑的活性。它們通常起效迅速，并對(duì)P-2腎上腺素受體具有延長(zhǎng)的刺激作用，例如高達(dá)24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。它們可以采用國(guó)際專利申請(qǐng)WO2000/75114、WO2003〃6387、WO2004/76422或WO2004/87668中所述的方法制得。格隆溴銨或甘羅溴銨是抗毒萆堿劑，目前通過(guò)注射將其給藥以減少麻醉期間的分泌物，和/或口服給藥用于治療胃潰瘍。Schroeckenstein等在過(guò)敏和臨床免疫雜志(J.AllergyClin.Immunol.)1998;82(1):115-119中公開了治療哞喘的氣霧劑制劑中的格隆溴銨的應(yīng)用，其中單次給藥定量劑量可4吏支氣管擴(kuò)張高達(dá)12小時(shí)。最近，國(guó)際專利申請(qǐng)WO2001/76575公開了格隆溴銨可以制成用于肺部釋藥的控釋制劑，如此可使這一抗毒萆堿劑發(fā)揮超過(guò)12小時(shí)的藥理作用。式II化合物是國(guó)際專利申請(qǐng)WO2002/00679中公開的抗炎糖皮質(zhì)激素。現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，采用游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物、格隆銨鹽和式II化合物聯(lián)合治療炎性或阻塞性氣道疾病，能夠獲得顯著的意想不到的療效，尤其是協(xié)同的治療效果。例如，與單獨(dú)使用所述活性成分所需的劑量相比，對(duì)于達(dá)到特定的治療效果而言，采用聯(lián)合治療可以顯著降低所述三種活性成分中的一種或多種的劑量，從而能夠?qū)⒉黄谕母弊饔媒档阶畹统潭?。具體地講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些組合，特別是含有馬來(lái)酸5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基I-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、格隆溴銨和式II化合物的組合物，可以產(chǎn)生抗炎活性，該抗炎活性顯著強(qiáng)于單獨(dú)使用馬來(lái)酸5-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基-8-羥基-lH-會(huì)啉-2-酮、格隆溴銨或式II化合物產(chǎn)生的抗炎活性。具體地講，當(dāng)與馬來(lái)酸5-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基j-8-羥基-lH-喹啉-2-酮和格隆溴銨混合使用時(shí)，可以顯著降低達(dá)到特定抗炎效果所需的式II化合物的量，從而降低因反復(fù)暴露于與治療炎性或阻塞性氣道疾病有關(guān)的甾體化合物下而引起的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。此外，利用本發(fā)明的聯(lián)合治療，特別是利用含有馬來(lái)酸5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、格隆溴銨和式II化合物的組合物，可以制備起效快、作用時(shí)間持久的藥物。此外，利用這類聯(lián)合治療，可以制備顯著改善肺功能的藥物。利用本發(fā)明的聯(lián)合治療，可以制備能對(duì)阻塞性或炎性氣道疾病改善性控制或者減少此類疾病的惡化的藥物。利用本發(fā)明的組合物，可以制備如下藥物，一旦需要其能夠用于阻塞性或炎性氣道疾病的急救(rescue)治療，或其可減少或消除對(duì)使用諸如沙丁胺醇或特布他林的短效急救藥物的治療的需要；因此，基于本發(fā)明組合物的藥物有利于^f吏用單一藥物治療阻塞性或炎性氣道疾病。因此，在第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的上文中所述的(A)、上文中所述的(B)和上文中所述的(C)的混合物，以及任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體。第三方面，本發(fā)明提供了治療炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括將有效量的上文所述的(A)、上文所述的(B)和上文所述的(C)給藥至有此類治療需要的個(gè)體。此外，本發(fā)明提供了上文所述的(A)、上文所述的(B)和上文所迷的(C)在制備藥物中的用途，所述藥物通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或分別給藥(A)、(B)和(C)用于聯(lián)合治療炎性或阻塞性氣道疾病。說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義文中所用的"CrCur烷氧基"指含有l(wèi)-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。文中所用的"d-do-烷基"指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。文中所用的"鹵素"或"鹵代"指元素周期表中屬于17族(group)(以前稱為第VII族)的元素，例如氟、氯、溴或碘。文中所用的"QrC『芳基"指含有6-10個(gè)碳原子的單價(jià)碳環(huán)芳香基團(tuán)，并且其可以是如笨基的單環(huán)基團(tuán)或如萘基的雙環(huán)基團(tuán)。文中所用的"C2-d。-鏈烯基"指含有2-10個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。文中所用的"Crd(r烷氧基羰基"指上文所述的d-C,烷氧基通過(guò)其氧原子與羰基相連的基團(tuán)。文中所用的"5、6或7元碳環(huán)"指含有5-7個(gè)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)，其可以是脂環(huán)族基團(tuán)，例如Cs-C「環(huán)烷基，或者是芳香族基團(tuán)，例如苯基，其可被一個(gè)或多個(gè)(通常為一個(gè)或兩個(gè))d-CV烷基取代。其中"C3-CV環(huán)烷基，，指含有3-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基的單環(huán)基團(tuán)，這些單環(huán)基團(tuán)中的任何一個(gè)可以被一個(gè)或多個(gè)(通常為一個(gè)或兩個(gè))C廠Cr烷基取代；或例如雙環(huán)庚基的雙環(huán)基團(tuán)。文中所用的"至少含有一個(gè)環(huán)氮、氧或硝源子的4-10元雜環(huán)"可以是,例如p比咯、他咯烷、吡唑、n米哇、三唑、四唑、參二唑、，噪唑、異巧惡唑、緣吩、嚷唑、異遙唑、，堪二唑、吡啶、吡，秦、峻嚷、嘧啶、哌啶、哌漆、三溱、喁嗪、嗎啉代、會(huì)啉、異喹啉、萘啶、茚滿或茚。"CVCr烷氨基"指被上文所述的d-Cr烷基取代的氨基。"(二-d-CV烷基)氨基"指被上文所述的cvcv烷基二取代的氨基。"卣代-d-Cr烷基"指被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))卣素原子，優(yōu)選氟原子或氯原子，取代的上文所述的d-CV烷基。"羥基-d-C4-烷基"指被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))羥基基團(tuán)所取代的上文所述的d-CV烷基。"d-CV烷硫基"指直鏈或支鏈的d-Cr烷硫基，并且可以是甲石克基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁石克基、異丁石克基、仲丁石克基或叔丁石克基。一方面，本發(fā)明提供了單獨(dú)地或共同地包含同時(shí)、連續(xù)或單獨(dú)給藥的(A)游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的如上所述的式I化合物、(B)格隆銨鹽和(C)如上所述的式II化合物的藥物，其用于治療炎性或阻塞性氣道疾病。游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物具有P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑的活性。它們通常起效迅速，并對(duì)|32-腎上腺素受體具有延長(zhǎng)的刺激作用，例如高達(dá)24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。優(yōu)選的式I化合物包括下列化合物，其中R8、R"和R"各自是H，R1是OH,R2和R3各自是H，且(i)RX和Ry兩個(gè)都是-CH2-,R4和R7各自為CH30-，且R5和r6各自為H;(ii)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr，R4和R7各自為H，且115和116各自為CH3CH2-;(iii)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr,R4和R7各自為H，且R5和R6各自為CH3-;(iv)Rx和Ry兩個(gè)都是-CH2-,114和R7各自為CH3CH2-，且RS和R6各自為H;(v)RX和Ry兩個(gè)都是-CHr,R4和R7各自為H,且115和116—起表示(CH2)4-;(vi)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr，R4和R7各自為H，且R5和R6—起表示-0(CH2)20-;(vii)RX和Ry兩個(gè)都是-CHr，R4和R7各自為H，且議5和116各自為CH3(CH2)3-;(viii)RX和Ry兩個(gè)都是-CHr,W和I^各自為H,且115和116各自為CH3(CH2)2-;(ix)RX和Ry兩個(gè)都是-(CH2)r,R4、R5、R6和R7各自為H;或(x)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr，114和117各自為H,且R^和R6各自為CH3OCH2-。尤其優(yōu)選的式I化合物包括8-羥基-5-l-羥基-2-(茚滿-2-基-氨基)-乙基卜lH-奮啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-8-羥基-3-甲基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-8-曱氧基-甲氧基-6-甲基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-8-羥基-6-甲基-lH-喹啉-2-酮、8-羥基-5-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基-3,4-二氫-lH-會(huì)啉-2-酮、5-(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚滿-2-基-氨基)-1國(guó)羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、鹽酸(S)-5-2-(4，7國(guó)二乙基國(guó)茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、鹽酸5-[(R)-l-羥基-2-(6,7，8,9-四氫-511-苯并環(huán)庚烯-7-基氨基)-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、馬來(lái)酸(R)-5-2畫(5，6-二乙基-茚滿-2國(guó)基氨基)-1-羥基-乙基-8國(guó)羥基-lH國(guó)喹啉-2畫酮、鹽酸(R)-5-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基卜8-羥基-lH-會(huì)啉-2-酮、(R)-8-羥基-5-[(S)-l-羥基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚滿-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮、8-羥基-5-(議)-1-羥基-2-(2-甲基-茚滿-2-基氨基)-乙基-lH-奮啉-2-酮、5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2國(guó)酮、8-羥基-5-[(R)-l-羥基-2-(2-甲基-2，3，5,6，7，8-六氫-lH-環(huán)戊二烯并[b萘-2-基氨基)-乙基l-lH-喹啉-2-酮和5-(S)-2-(2，3，5，6,7，8-六氫-lH-環(huán)戊二烯并問萘-2-基氨基)-1-羥基-乙基H-羥基-lH-喹^-2-酮。特別優(yōu)選的式I化合物是游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式(III)化合物，尤其是馬來(lái)酸鹽，即馬來(lái)酸(R)-5-l2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基M)-l-羥基-乙基I-8-幾基-lH-喹啉-2-酮?？梢圆捎脟?guó)際專利申請(qǐng)WO2000/75114、WO2003/76387、WO2004/76422或WO2004/87668所述的方法制備游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物，將其內(nèi)容引入文中作為參考。式I或式II化合物包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式I或式II化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但是其原子量或質(zhì)量數(shù)與自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所代替。適于包含在本發(fā)明化合物的同位素的示例包括氫同位素，如tf和H、碳同位素，如"C、"C和"C;氯同位素，如"C1;氟同位素，如"F;碘同位素，如1231和1251;氮同位素，如"N和"N;氧同位素，如150、170和180;以及;^危同位素，如35S。某些同位素標(biāo)記的式I或式II化合物，例如f1入放射性同位素的那些，可用于藥物和/或底物的組織分布研究中。鑒于放射性同位素氚fH)和碳-14(14<:)容易引入并且檢測(cè)方法簡(jiǎn)便，對(duì)于上述目的而言它們是特別有價(jià)值的。采用較重的同位素例如氘fH)取代，可以提供由更高的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如提高體內(nèi)半衰期或降低所需要的劑量，因此，在一些情況下可以優(yōu)選用上述較重的同位素取代。用正電子放射性同位素(例如"C、18F、"0和"N)取代可能在檢測(cè)底物受體的占據(jù)情況的正電子發(fā)射斷層掃瞄(PET)研究中是有價(jià)值的。同位素標(biāo)記的式I或式II化合物通常可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)4支術(shù)進(jìn)行制備，或采用類似于附隨的實(shí)施例所描述的方法，用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑替代先前使用的非標(biāo)記試劑來(lái)制備。用常規(guī)方法可以將游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)變成鹽形式，同樣，用常規(guī)方法也可以將鹽形式的式I化合物轉(zhuǎn)變成游離形式。游離或鹽形式的化合物可以以水合物或含結(jié)晶溶劑的溶劑合物的形式獲得。用常規(guī)方法可以將式I化合物從反應(yīng)混合物中回收并純化出來(lái)。用常規(guī)方法例如分步結(jié)晶或由相應(yīng)的不對(duì)稱取代的(例如旋光性的)起始原料不對(duì)稱合成，可以獲得異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以是酸加成鹽，包括無(wú)機(jī)酸的加成鹽和有機(jī)酸的加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如氫卣酸(如氳氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯曱酸、鄰羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯曱酸、對(duì)氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、l-羥基萘-2-曱酸、3-羥基萘-2-曱酸、脂肪族羥基酸(例如乳酸、種檬酸、酒石酸或蘋果酸)、二元羧酸(例如富馬酸、馬來(lái)酸或琥珀酸)和磺酸(例如甲磺酸或M酸)。這些鹽可以通過(guò)已知成鹽方法由式I化合物制備。藥學(xué)上可接受的溶劑合物通常是7K合物。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括其中結(jié)晶溶劑可以是被同位素取代的(例如D;jO、(16-丙酮或d6-DMSO)那些溶劑合物。格隆銨鹽包括格隆溴銨(又稱甘羅溴銨)，是眾所周知的有效抗毒萆堿劑。更具體而言，它抑制乙酰膽堿與M3毒覃堿受體相結(jié)合，從而抑制支氣管收縮。格隆溴銨是季銨鹽。適當(dāng)?shù)目购怆x子是藥學(xué)上可接受的抗衡離子，例如包括氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟醋酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、杵檬酸根、酒石酸根、蘋果酸根、馬來(lái)酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對(duì)氯苯甲酸根、二苯基乙酸根、三苯基乙酸根、鄰羥基苯甲酸根、對(duì)羥基苯曱酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、曱磺酸根和^t酸根。它的溴化鹽，即溴化3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基-l，l-二曱基吡咯烷鏘鹽，結(jié)構(gòu)式如下:它可以用美國(guó)專利US2956062所描述的方法制得。格隆溴銨具有兩個(gè)手性中心，因此存在4種異構(gòu)體形式，即溴化(3R,2，R)-、(3S，2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基-l，l-二甲基吡咯烷錄鹽，如在美國(guó)專利US6307060和US6,613,795說(shuō)明書中所述。將該專利說(shuō)明書的內(nèi)容引入文中作為參考。本發(fā)明包括使用一種或多種這些異構(gòu)體形式，尤其是3S，2，R異構(gòu)體、3R，2，R異構(gòu)體或2S，3，R異構(gòu)體，因此包括單一的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物或外消旋物，尤其是溴化(3S，2，R/3R，2，S)-3-(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基H，l-二甲基吡咯烷錯(cuò)鹽。式II化合物連同其制備方法一起公開在國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/00679中，將其內(nèi)容引入文中作為參考。這些化合物在治療有效劑量下顯示出驚人地低的系統(tǒng)副作用，并且具有長(zhǎng)作用時(shí)間，有可能每天只需給藥一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，T是包含含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述環(huán)雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)是未取代的或,皮一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的，所述取代基選自卣素、d-CV烷基、卣代-C廣CV烷基、d-C4-烷氧基、d-CV烷硫基、氰基或羥基-d-Q-烷基，并且所迷雜環(huán)任選稠合至苯環(huán)。優(yōu)選的此類雜環(huán)芳香基團(tuán)包括如下那些雜環(huán)芳香基團(tuán)其中所述雜環(huán)在環(huán)中含有一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子，或在環(huán)中含有一個(gè)氧原子和一個(gè)或兩個(gè)氮原子，或在環(huán)中含有一個(gè)^L原子和一個(gè)或兩個(gè)氮原子，尤其是吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、，懲唑環(huán)、異嗜、唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、呋咱環(huán)、噻唑環(huán)或噻二唑環(huán)。尤其優(yōu)選的雜環(huán)芳香基團(tuán)是任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡咯基、呋喃基和瘞吩基基團(tuán)，所述取代基選自鹵素(特別是氯或溴)、d-Cr烷基(特別是甲基或乙基)、鹵代-d-CV烷基(特別是三氟甲基)、C廣CV烷氧基(特別是曱氧基)、d-CV烷硫基(特別是甲硫基)、氰基或羥基-CrCV烷基(特別是羥曱基)；任選被一個(gè)或兩個(gè)d-Cr烷基基團(tuán)取代的異^惡唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基；以及苯并呋喃基、苯并噢汾基和苯并呋咱基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，T是包含含有l(wèi)、2或3個(gè)環(huán)雜原子的6元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述環(huán)雜原子優(yōu)選氮，所述雜環(huán)是未取代或被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選的是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))取代基取代，所述取代基選自卣素、氰基、雍基、C廣CV酰氧基、氨基、C廣CV烷基-氨基、二(d-CV烷基)-氨基、d-C4-烷基、羥基-OCV烷基、卣代-d-O烷基、d-Cr烷氧基或d-Cr烷硫基，并且所述雜環(huán)任選稠合至苯環(huán)。優(yōu)選的此類雜環(huán)芳香基團(tuán)包括如下那些雜環(huán)芳香基團(tuán)其中所述雜環(huán)在環(huán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子，尤其是吡啶環(huán)、嘧淀環(huán)、吡溱環(huán)或噠噪環(huán)。尤其優(yōu)選的雜環(huán)芳香基團(tuán)是吡t基、嘧咬基和p比噪基基團(tuán)，它們?nèi)芜x被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素(特別是氯)或CVCV烷基(尤其是甲基或正丁基)的取代基所取代。式II化合物中，在皮質(zhì)類固醇環(huán)系的16位上的標(biāo)明的甲基可以是oc或P構(gòu)型的。16-a-甲基化合物為優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的式II化合物是如下的那些式II化合物其中標(biāo)明的16-甲基基團(tuán)為oc構(gòu)型的并且T是5-曱基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、環(huán)丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-p夫喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-異噁唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-p比錄、4-嘧咬基或5-甲基-2-吡溱基；或者標(biāo)明的16-甲基基團(tuán)為p構(gòu)型的并且R是環(huán)丙基。特別優(yōu)選的式I化合物是3-甲基-噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯畫6-氟-ll誦羥基國(guó)17-甲氧羰基畫10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7,8，9，10,ll，12，13，14，15,16，17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并al菲-17-基酯，其結(jié)構(gòu)式是"""'"CH.其中T含有堿性基團(tuán)的式II化合物能夠形成射口成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式II化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸的加成鹽和有機(jī)酸的加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如為氫卣酸(如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有機(jī)酸例如為脂肪族一元羧酸(如曱酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羥基酸(例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸)、二元羧酸(例如馬來(lái)酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、對(duì)氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯曱酸、l-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸)和磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸)。這些鹽可以通過(guò)已知成鹽方法用式II化合物制得。如上文所述的(即含有混合或單獨(dú)形式的(A)、(B)和(C)的)藥物或藥物組合物優(yōu)選通過(guò)吸入法給藥，即(A)、(B)和(C)或它們的混合物以可吸入的形式存在。藥物的可吸入形式可以是例如可霧化的(atomizable)組合物，例如包含活性成分(即單獨(dú)或混合形式的(A)、(B)和(C))在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑；或可噴霧的(nebulisable)組合物，該可噴霧組合物包含活性成分在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的溶液或M體。例如，藥物的可吸入形式可以包含(A)、(B)和(C)的混合物在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑，或可以是包含(A)和(B)在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑與包含(C)在拋射劑的溶液或分散體的氣霧劑的組合。在另一實(shí)例中，藥物的可吸入形式是可噴霧的組合物，該組合物包含(A)、(B)和(C)在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的分散體；或(A)在此類介質(zhì)中的M體與(B)在此類介質(zhì)中的分散體以及(C)在此類介質(zhì)中的分散體的組合。適于用作藥物可吸入形式的氣霧劑組合物可以包含在拋射劑中的活性成分的溶液或*體，拋射劑可以從本領(lǐng)域中已知的任何拋射劑中選擇。適宜的此類拋射劑包括烴類，如正丙烷、正丁烷或異丁烷、或者兩種或多種此類烴的混合物；和卣素取代的烴，例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷，如二氯二氟曱烷(CFC-12)、三氯氟曱烷(CFC-ll)、1，2-二氯-l，l，2，2-四氟乙烷(CFC-114)，或者特別是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)、l，l，l，2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯曱烷(HCFC-22),或者兩種或多種此類卣素取代的經(jīng)的混合物。當(dāng)活性成分以拋射劑中的混懸液形式存在時(shí)，即當(dāng)它以微粒形式^于拋射劑中時(shí)，氣霧劑組合物還可以含有潤(rùn)滑劑和表面活性劑，所述潤(rùn)滑劑和表面活性劑可以從本領(lǐng)域公知的潤(rùn)滑劑和表面活性劑中選擇。其它適宜的氣霧劑組合物包含無(wú)表面活性劑或基本無(wú)表面活性劑的氣霧劑組合物。以拋射劑的重量計(jì)，氣霧劑組合物可以含有至多約5%(重量)，例如0.0001%-5%、0.001%-5%、0.001%-3%、0.001%-2%、0.001%誦1%、0.001%-0.1%或0.001%-0.01%,但優(yōu)選0.01%-0.5%(重量)的活性成分。當(dāng)存在潤(rùn)滑劑和表面活性劑時(shí)，二者在氣霧劑組合物中的重量百分含量最多可以分別達(dá)到5%和0.5%。氣霧劑組合物也可以含有共溶劑，比如乙醇，其含量最多可達(dá)組合物重量的30%,該氣霧劑組合物特別用于從加壓的定量劑量吸入裝置中給藥。此外氣霧劑組合物也可以包含填充劑，例如糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其含量例如最多可達(dá)組合物重量的20%，通常為0.001%-1%。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物的可吸入形式是干粉，即(A)、(B)和(C)存在于包含微粉化的(A)、(B)和(C)以及任選至少一種微粒形式的藥學(xué)上可接受的載體的干粉中，所述載體可以是一種或多種已知的可作為藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)，優(yōu)選選自已知的可作為干粉吸入組合物的載體的物質(zhì)，例如糖類，包括單糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。尤其優(yōu)選的載體是乳糖，如乳糖一水合物或無(wú)水乳糖。所述干粉可以以單位劑量的形式裝入膠嚢(例如明膠或塑料膠嚢)或泡罩(blisters)(例如鋁或塑料泡罩)中，以便在干粉吸入裝置中使用，所述干粉吸入裝置為單劑量或多劑量裝置，優(yōu)選在劑量單位中，(A)、(B)和/或(C)以及載體的量使每粒膠嚢中粉末總重達(dá)到5mg-50mg?；蛘撸煞劭梢灾糜诙鄤┝扛煞畚胙b置(MDDPI)的貯庫(kù)中，所述裝置每開動(dòng)一次可釋放(deliver)例如3-25mg干粉。在微粉化的微粒形式的藥物和其中至少一種活性成分以微粒形式存在的氣霧劑組合物中，活性成分的平均粒徑最高可達(dá)約10例如0.1-5Hm，優(yōu)選l-5nm。當(dāng)存在時(shí)，微粒載體一般最大粒徑最多可達(dá)500nm,優(yōu)選最多可達(dá)400nm，通常平均粒徑為40-300(ini，例如50-250jjm?；钚猿煞值牧酱笮?，和在干粉組合物中的微:粒載體的粒徑大小，能夠通過(guò)常規(guī)的方法降至所需的水平，例如通過(guò)空氣噴射粉碎機(jī)、球磨機(jī)或震動(dòng)粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎、過(guò)篩、微量沉淀、噴霧千燥、冷凍干燥、從常規(guī)溶劑或超臨界介質(zhì)中受控結(jié)晶。可吸入藥物可以采用適于可吸入形式的吸入裝置進(jìn)行給藥，這樣的裝置是本領(lǐng)域公知的。因此，本發(fā)明也提供了一種藥物產(chǎn)品，其包含上文所述的可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物以及一個(gè)或多個(gè)吸入裝置。另一方面，本發(fā)明提供了吸入裝置，或一套的兩個(gè)或多個(gè)吸入裝置，所述裝置包含上文所迷的可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物。當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物時(shí)，吸入裝置可以是帶有閥門的氣霧劑小瓶，其適于釋放定量劑量，例如10-100nl、如25-50pl的所述組合物，即一種被稱為定量劑量吸入器的裝置。適宜的此類氣霧劑小瓶和在壓力下向其中加入氣霧劑組合物的方法是吸入療法領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。例如，氣霧劑組合物可以從,皮包裹的(coated)罐中給藥，如EP-A-0642992中所述。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可噴霧的水性、有機(jī)或水性/有機(jī)分散體時(shí)，吸入裝置可以是已知的噴霧器，例如常規(guī)氣動(dòng)噴霧器如空氣噴射噴霧器，或超聲噴霧器，其可含有l(wèi)-50ml、通常為l-10ml的^t體；或手持式噴霧器，有時(shí)指軟霧(softmist)或軟噴霧(softspary)吸入器，例如電子控制裝置如AERx(Aradigm，美國(guó))或Aerodose(Aerogen),或才幾械裝置如RESPIMAT(Boehringerlngelheim)噴霧器，與常規(guī)噴霧器相比，其允許使用更小的噴霧體積，例如10-100|ul。當(dāng)活性成分的可吸入形式是微粉化的微粒形式時(shí)，吸入裝置可以是適于從含有干粉的膠嚢或泡罩中釋放干粉的干粉吸入裝置，所述干粉含有劑量單位的(A)和/或(B);或是每次動(dòng)作適于釋放例如3-25mg含有劑量單位的(A)和/或(B)的干粉的多劑量干粉吸入裝置(MDDPI)。干粉組合物優(yōu)選含有稀釋劑或載體，例如乳糖，以及有助于防止因潮濕引起產(chǎn)品性能退化的化合物，例如硬脂酸鎂，通常為0.05-2.0%。適宜的此類干粉吸入裝置是眾所周知的。例如，用于釋放膠嚢化形式中的干粉的裝置是如US3991761中所述的裝置，而適宜的MDDPI裝置包括WO97/20589和WO97/30743中所述的裝置。本發(fā)明的藥物優(yōu)選為包含如上所述的(A)、如上所述的(B)和如上所述的(C)的混合物的藥物組合物，并優(yōu)選同時(shí)含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體。用于吸入的化合物(A)((32激動(dòng)劑)的適宜日劑量可以是20嗎-2000嗎，例如20-1500|Lig、20-1000嗎，優(yōu)選50-800pg，例如100-600|ug或100-500Pg。用于吸入的化合物(B)、特別是其溴化鹽的適宜日劑量可以是10|ng-2000嗎，優(yōu)選20-1000fig,尤其是20-800照，例如100-500^g。用于吸入的化合物(C)(式II化合物)的適宜日劑量可以是50嗎-2000Hg，例如100-2000|Lig、100-1600ng、100-1000ng或100-800(ig,優(yōu)選200-500jug,例如200-400fig。用于吸入的化合物(A)(Pz激動(dòng)劑)的適宜的單位劑量可以是20嗎-2000pg，例:ft口20-1500jig、20-1000優(yōu)選50-800jxg，例3口100-600ng或100-500|Lig0用于吸入的化合物(B)、特別是其溴化鹽的適宜的單位劑量可以是10|ig-2000|ig，優(yōu)選20-1000ng,尤其是20-800嗎，例如100-500}ig。用于吸入的化合物(C)(式II化合物)的適宜的單位劑量可以是50|Ug-2000pg，例如100-2000pg、100-1600ng、100-1000|ng或100-800嗎，優(yōu)選200-500嗎，例如200-400嗎。根據(jù)上述的日劑量，可以每天給藥一次或兩次單位劑量。單次劑量為優(yōu)選的，因?yàn)檫@對(duì)患者而言是方便的且易于遵從。使用的(A)、(B)和(C)的確切劑量當(dāng)然應(yīng)取決于治療的疾病、患者和吸入裝置的效率。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是一種藥物組合物，該藥物組合物是在膠嚢中的含有單位劑量的(A)、(B)和(C)的干粉，例如對(duì)于從單一的膠嚢吸入器吸入而言，膠嚢適宜包含例如上文所述的單位劑量的(A)、例如上文所述的單位劑量的(B)和例如上文所述的單位劑量的(C)以及上文所迷的藥學(xué)上可接受的載體，它們的量使每粒膠嚢的干粉總重達(dá)到5mg-50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是一種藥物組合物，該藥物組合物是用于從多劑量千粉吸入器的貯庫(kù)中給藥的干粉，所述多劑量干粉吸入器每次動(dòng)作適于釋放例如3mg-25mg包含單位劑量的(A)、(B)和(C)的粉末。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是一種藥物組合物，該藥物組合物是包含在上文所述的拋射劑中的如上所述的(A)、(B)和(C)以及任選的上文所述的表面活性劑和/或填充劑和/或共溶劑(例如乙醇)的氣霧劑，其用于從定量劑量吸入器中給藥，所述定量劑量吸入器每次動(dòng)作適于釋放一定量的包含單位劑量的(A)、單位劑量的(B)、單位劑量的(C)或單位劑量的(A)的確知部分(knownfraction)、單位劑量的(B)的確知部分和單位劑量的(C)的確知部分的氣霧劑。因此，例如，如果每次動(dòng)作時(shí)，吸入器釋放單位劑量的一半量的(A)、(B)和(C)，單位劑量可以通過(guò)吸入器動(dòng)作兩次給藥。根據(jù)以上所述，本發(fā)明還提供了藥盒，該藥盒包含在單獨(dú)的單位劑型中的如上所述的(A)、(B)和(C)，所迷劑型適于給藥有效量的(A)、(B)和(C)。所述藥盒還適宜地包含一個(gè)或多個(gè)用于(A)、(B)和(C)給藥的吸入裝置。例如，所述藥盒可以包含一個(gè)或多個(gè)適于從膠嚢中釋放干粉的干粉吸入裝置，以及包含含有劑量單位的(A)的千粉的膠嚢、包舍含有劑量單位的(B)的千粉的膠嚢和包含含有劑量單位的(C)的干粉的膠嚢。在另一個(gè)實(shí)例中，所述藥盒可以包含在其貯庫(kù)中包含含有(A)的千粉的多劑量干粉吸入裝置、在其貯庫(kù)中包含含有(B)的干粉的多劑量干粉吸入裝置和在其貯庫(kù)中包含含有(C)的干粉的多劑量干粉吸入裝置。在另一個(gè)實(shí)例中，所述藥盒可以包含在其貯庫(kù)中包含含有(A)的干粉的多劑量干粉吸入裝置和在其貯庫(kù)中包含含有(B)和(C)的混合物的干粉的多劑量干粉吸入裝置。在另一個(gè)實(shí)例中，所述藥盒可以包含含有包含在拋射劑中的(A)的氣霧劑的定量劑量吸入器、含有包含在拋射劑中的(B)的氣霧劑的定量劑量吸入器以及含有包含在拋射劑中的(C)的氣霧劑的定量吸入器。本發(fā)明的藥物在治療炎性或阻塞性氣道疾病中是有優(yōu)勢(shì)的，其具有高效的支氣管擴(kuò)張和抗炎特性。例如，與單獨(dú)用皮質(zhì)類固醇治療相比，采用本發(fā)明的聯(lián)合療法可以降#^達(dá)到特定療效所需的皮質(zhì)類固醇的劑量，因此可能使副作用減少到最低程度。具體地講，這些組合，特別是當(dāng)(A)、(B)和(C)在同一組合物中時(shí)，有利于達(dá)到高抗炎作用，因此當(dāng)應(yīng)用(A)和(B)的混合物時(shí)，可以減少達(dá)到特定抗炎作用所需的皮質(zhì)類固醇的量，從而減少由于反復(fù)暴露于與治療炎性或阻塞性氣道疾病有關(guān)的甾體下所產(chǎn)生的不期望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。此外，利用本發(fā)明的組合，特別是利用含有(A)、(B)和(C)的組合物，可以制備起效迅速、作用持久的藥物。此外，利用這類聯(lián)合療法，可以制備顯著提高肺功能的藥物。另一方面，利用本發(fā)明的聯(lián)合療法，可以制備有效控制阻塞性或炎性氣道疾病或減少此類疾病的惡化的藥物。另一方面，利用本發(fā)明的包含(A)、(B)和(C)的組合物，可制備減少或消除對(duì)諸如沙丁胺醇或特布他林的短效急救藥物治療的需要的藥物；因此，包含(A)、(B)和(C)的本發(fā)明的組合物有利于用單一藥物治療阻塞性或炎性氣道疾病。根據(jù)本發(fā)明，炎性或阻塞性氣道疾病的治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括^f壬何類型或成因的哮喘，包括內(nèi)源性(非變應(yīng)性)哞喘或外源性(變應(yīng)性)哞喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的津喘、職業(yè)性哞喘和細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘。哮喘治療也應(yīng)理解為包括對(duì)例如年齡小于4或5歲的個(gè)體的治療，所述個(gè)體呈現(xiàn)哞鳴癥狀并被診斷為或可診斷為"哮喘嬰兒"，這是一種已確定的在醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類型并且現(xiàn)在通常被看作是初期或早期哞喘癥(為了方^更，這種特殊哞喘病癥被稱為"哮喘嬰兒綜合征")。在治療嗜喘中，預(yù)防效力可通過(guò)癥狀發(fā)作(例如急性哮喘或支氣管收縮的發(fā)作)的頻率和嚴(yán)重性的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善來(lái)證實(shí)。它也可通過(guò)對(duì)其它對(duì)癥治療的需要減少來(lái)證實(shí)，所述對(duì)癥治療即癥狀發(fā)作時(shí)用來(lái)或旨在限制或制止癥狀發(fā)作的治療例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張劑。在哮喘中的預(yù)防益處在易于出現(xiàn)"晨降"的個(gè)體中特別明顯。"晨降"是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在^f艮大比例的哮喘患者中是常見的，其特征在于在例如大約早上4-6點(diǎn)，即通常在遠(yuǎn)離任何先前施用的癥狀性哮喘治療的時(shí)間的哮喘發(fā)作。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺疾病(COPD、COAD、COLD)，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、由其它藥物治療特別是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性惡化。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括無(wú)論什么類型或起因的塵肺(一種炎癥性、通常是職業(yè)性的肺疾病，通常伴有氣道阻塞，無(wú)論慢性或急性，由反復(fù)吸入灰塵引起)，包括例如礬土肺、碳末肺、石棉肺、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺(ptilosis)、肺鐵末沉著病、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。本發(fā)明的藥物可以另外含有一種或多種共治療劑，例如抗炎劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺劑、減充血?jiǎng)┗蜴?zhèn)咳藥的藥物物質(zhì)，特別是用于治療如上文中所述的氣道栓塞性或炎性疾病，例如作為這些藥物的治療活性增效劑，或作為減少這些藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。共治療劑包括A2A激動(dòng)劑、A2B拮抗劑、抗組胺劑、P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、胱天蛋白酶抑制劑、LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、PDE4抑制劑、粘液溶解劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPi，s)、白三烯、抗生素、抗肺瘤藥物、肽、疫苗、煙堿、彈性蛋白酶抑制劑和色甘酸鈉。適當(dāng)?shù)腁2A激動(dòng)劑包括描述在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中的那些。適當(dāng)?shù)腁2B拮抗劑包括描述在WO02/42298和WO03/042214中的那些。適當(dāng)?shù)目菇M胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利噪、左西替利,、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、二甲茚定(dimetinden)、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及描述在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中的那些。適當(dāng)?shù)碾滋斓鞍酌敢种苿?包括白細(xì)胞介素-IP轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑)包括/>開在CA2109646、GB2，278，276、EP519748、EP547699、EP5卯650、EP628550、EP644197、EP644198、US5411985、US5416013、US5430128、US5434248、US5565430、US5585357、US5656627、US5677283、US6054487、US6531474、US20030096737、WO93/05071、WO93/14777、WO93/16710、WO94/00154、WO94/03480、WO94/21673、WO95/05152、WO95/35308、WO97/22618、WO97/22619、WO98/10778、WO98/11109、WO98/11129、WO98/41232、WO99/06367、WO99/65451、WO01/119373和WO03/32918中的那些。適當(dāng)?shù)腖TB4拮抗劑例如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293U1、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228,以及US5451700和WO04/108720中描述的那些。適當(dāng)?shù)腖TD4拮抗劑例如孟魯司特、普魯司特、扎魯司特、安可來(lái)、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK-571、LY畫171883、Ro24-5913和L-648051。適當(dāng)?shù)腜DE4抑制劑例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V陽(yáng)11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶械(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD畫12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T畫440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast，Glenmark)，和描述在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345中的那些。盡管(A)是p-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，但是本發(fā)明的藥物仍任選包含一種或多種其它P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如包括舒喘靈(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)、GSK159797,和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，以及描述在EP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542、US2005/2155卯、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/16601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05〃0卯8、WO05〃4924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897或WO06/8173中的那些。盡管(B)格隆銨鹽是抗毒萆堿劑，但是本發(fā)明的藥物仍任選包含一種或多種抗毒蕈堿劑，例如異丙托溴銨、氧托溴銨、噢托溴銨(tiotropiumsalts)、CHF4226(Chiesi)和SVT-40776，或描述在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285、WO04/96800、WO05/077361和WO06/48225中的那些。本發(fā)明的藥物任選包含雙重|5-2腎上腺素受體激動(dòng)劑/抗毒萆堿劑，例如公開在US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246、WO04〃4812、WO04/89892和WO06/23475中的那些。盡管(C)式II化合物是甾體，但是本發(fā)明的藥物仍任選包含一種或多種其它甾體，例如糖皮質(zhì)激素，如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、糠酸莫米松，或下述專利描述的甾體WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920;或非甾體糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，例如描述在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO0雄4195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中的那些。下述的實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例化合物Al馬來(lái)酸(R)-5-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-8-羥基-lH-會(huì)啉-2陽(yáng)酮此化合物的制備如下使(R)-8-千氧基-5-環(huán)氧乙基喹諾酮與5，6-二乙基-茚滿-2-基胺反應(yīng)，得到8-芐氧基-5-(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-lH-會(huì)啉-2-酮，將后者進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，以用氫取代芐基，并收集得到的為馬來(lái)酸鹽形式的化合物。WO2004/76422詳細(xì)描述了此方法，將其內(nèi)容引入文中作為參考。按照WO1995/25104描述的方法可以制得(R)-8-爺氧基-5-環(huán)氧乙基全諾酮。按照WO2003/76387描迷的方法可以制得5，6-二乙基-茚滿-2-基胺?；衔顱l溴化3-l(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基卜l,l-二甲基吡咯烷鎮(zhèn)鹽(格隆溴塾該化合物可以以外消旋物形式從市場(chǎng)上購(gòu)得，或者采用US2956062描述的方法制得?；衔颿3-甲基-噻吩-2-甲酸(68,9議,108,118,138,16!1,1710-9-氯-6-氟-ll-羥基17-甲氣基-羰基-10,13,16-三甲基-3-氣代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并al菲-17-基酯此化合物釆用專利WO02/00679描述的方法制得。實(shí)施例1-60制備適于在例如專利US3991761和EP1270034所述的膠囊吸入器中使用的膠嚢，每粒膠嚢含有通過(guò)混合下列物質(zhì)得到的干粉，所述物質(zhì)為化合物A1、化合物B1和化合物C，其已被研磨至平均粒徑l-5iwn;以及乳糖一7jc合物，其粒徑低于300pm，各物質(zhì)的用量如下表l所示表l實(shí)施例化合物Al(份數(shù))化合物Bl(份數(shù))化合物C(份數(shù))乳糖(份數(shù))1205050198802405050198603805050198204100505019800120505019780614050501976071605050197408180505019720920050501970010220505019680112405050196601230050501960013500505019400141000505018900152000505017卿16205050248801740505024860188050502482019100505024800201205050247802114050502476022160505024740<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>干粉是通過(guò)將已研磨至平均粒徑l-5nm的化合物Al、化合物B1、化合物C和粒徑低于300pm的乳糖一水合物混合制備的，各物質(zhì)的用量如下表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實(shí)施例106-135適于從如WO97/20589中描述的多劑量吸入器的貯庫(kù)中釋放的干粉是通過(guò)將已研磨至平均粒徑為l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物C和粒徑低于300jim的乳糖一水合物混合制得的，各物質(zhì)的用量如下表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例136-180適于從如WO97/20589中描述的多劑量吸入器的貯庫(kù)中釋放的干粉，是通過(guò)將研磨至平均粒徑l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物C和粒徑低于300nm的乳糖一7JC合物混合制得的，各物質(zhì)的用量如表2所示，另外還含有0.5%的硬脂酸鎂。實(shí)施例181-210適于從如WO97/20589中描述的多劑量吸入器的貯庫(kù)中釋放的干粉，是通過(guò)將研磨至平均粒徑l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物C和粒徑低于300jim的乳糖一7K合物混合制得的，各物質(zhì)的用量如表3所示，另外還含有1%的硬脂酸鎂。實(shí)施例211-234氣霧劑制劑如下制備將微粉化的活性成分，化合物A1、化合物B1、化合物C，如果需要的話，還有作為填充劑的乳糖，一并加入小瓶中，用定量閥將小瓶密封，將預(yù)混合的乙醇/拋射劑和任選的表面活性劑通過(guò)閥門注入小瓶中，將小瓶超聲，以使固體顆粒*。所用成分及其用量如下表4所示，其中OA是油酸表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>權(quán)利要求1.藥物，該藥物單獨(dú)地或共同地包含同時(shí)、連續(xù)或分別給藥的(A)游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物其中W為下式基團(tuán)Rx和Ry兩個(gè)都是-CH2-或-(CH2)2-；R1是氫、羥基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或者一個(gè)或多個(gè)羥基或者C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基、被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的C1-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基、三烷基硅基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地為氫或C1-C10-烷基，或R4和R5、R5和R6、或R6和R7連同它們所連接的碳原子<!--1-->一起代表5、6或7元碳環(huán)或者4-10元雜環(huán)；且R8、R9和R10各自獨(dú)立地為氫或C1-C4-烷基；(B)格隆銨鹽；和(C)式II化合物T是單價(jià)環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，在其環(huán)中含有3-15個(gè)原子，其用于治療炎性或阻塞性氣道疾病。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，該藥物是包含有效量的(A)、(B)和(C)的混合物以及任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中(A)是游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物，在式I中R8、W和R"各自為H，Rt是OH,R2和R3各自為H,且(i)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr，R4和R7各自為CH30-，且R5和R6各自為H;(ii)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr,R4和R7各自為H，且R5和R6各自為CH3CH2-;(iii)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr，R4和lT各自為H，且R5和R6各自為CH3-;(iv)Rx和Ry兩個(gè)都是畫CH2畫，114和R7各自為CH3CH2-，且R5和R6各自為H;(v)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr,R4和R7各自為H，且R5和R6一起表示畫(CH2)4國(guó)；(vi)RX和Ry兩個(gè)都是-CHr，R4和R7各自為H，且R5和R6一起表示-0(CH2)20陽(yáng)；(vii)RX和Ry兩個(gè)都是-CHr，R4和R7各自為H，且R5和R6各自為CH3(CH2)3-;(viii)ie和Ry兩個(gè)都是-CHr，114和117各自為H，且R5和R6各自為CH3(CH2)2-;(ix)Rx和Ry兩個(gè)都是-(CH2)2-,R4、R5、R6和R7各自為H;或(x)Rx和Ry兩個(gè)都是-CHr,R4和R7各自為H，且R5和R6各自為CH3OCH2-。4.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物，其中(A)是選自下列化合物的式I化合物8-羥基-5-[l-羥基-2-(茚滿-2畫基-氨基)畫乙基畫lH國(guó)喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6腿二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基墜8誦羥基-3-曱基-lH-喹啉-2-酮、5國(guó)2-(5，6-二乙基-茚滿-2畫基氨基)-l-羥基-乙基卜8-曱氧基-甲氧基-6-曱基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基卜8-羥基-6-曱基-lH-喹啉-2-酮、8國(guó)羥基-5-[2誦(5，6國(guó)二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基卜3，4-二氫-lH-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚滿-2-基-氨基)-1-羥基-乙基卜8-羥基-lH-喹啉-2-酮、鹽酸(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基卜8-羥基-lH-喹啉-2-酮、鹽酸5-[(R)-l-羥基-2-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基氨基)-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、馬來(lái)酸(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、鹽酸(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹淋-2-酮、(R)-8-羥基-5-(S)-l-羥基畫2-(4，5,6，7-四曱基-茚滿-2-基氨基)-乙基卜lH-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(11)-1-羥基-2-(2-甲基-茚滿-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6畫二乙基-茚滿-2-基氨基)-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(R)-l-羥基-2-(2-曱基-2，3，5，6，7，8-六氫-lH-環(huán)戊二烯并[b萘-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮和5-[(S)-2-(2，3,5，6，7,8-六氫-lH-環(huán)戊二烯并b萘-2-基氨基)-l-羥基-乙基-8-羥基-lH-喹啉-2-酮。5.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物，其中(A)是馬來(lái)酸(R)畫5畫[2-(5，6國(guó)二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基乙基卜8-羥基-lH-喹啉-2-酮。6.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物，其中格隆銨鹽是外消旋物或非對(duì)映體的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的藥物，其中格隆銨鹽是單一對(duì)映體。8.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物，其中格隆銨鹽是格隆溴銨。9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物，其中格隆銨鹽是溴化(3S，2，R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙酰基)氧基卜l，l-二曱基吡咯烷錯(cuò)鹽或溴化(3R，2，R)-3-(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基l-l，l-二甲基吡咯烷錯(cuò)鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其中格隆銨鹽是溴化(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基卜l,l-二甲基吡咯烷镥鹽。11.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的化合物的藥物，其中(C)是式II化合物，在式II中，T是包含含有選自氮、氧和硫的1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的，所述取代基選自卣素、d-Cr烷基、卣代-C廣C4-烷基、d-C4-烷氧基、C廣C4-烷硫基、氰基或羥基-CrCr烷基，并且所述雜環(huán)任選稠合至苯環(huán)。12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的化合物的藥物，其中(C)是式II化合物，在式II中，T是包含含有1或2個(gè)環(huán)氮原子的6元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的，所述取代基選自卣素、氰基、羥基、C廠C4-酰氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、二(d-Cr烷基)氨基、d-C4-烷基、羥基-C廠C4-烷基、卣代-d-C4-烷基d-C4-烷氧基或C廣C4-烷硫基，并且所述雜環(huán)任選稠合至苯環(huán)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的化合物的藥物，其中(C)是式II化合物，在式II中，T是5-曱基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、環(huán)丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-曱基-2-噻吩基、5國(guó)甲基-3-異嗜、唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二曱基-3-呋喃基、4畫曱基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡淀基、4-嘧咬基或5-曱基-2-吡溱基；或標(biāo)明的16甲基基團(tuán)為P構(gòu)型的，并且R是環(huán)丙基。14.根據(jù)權(quán)利要求11或13的化合物的藥物，其中(B)是3-曱基-漆吩畫2-甲酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6畫氟曙ll-羥基-17-曱氧基羰基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7，8，9，10,11，12，13，14，15，16，17-十二氫畫3H-環(huán)戊二烯并[a菲-17-基酯。15.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物，該藥物此外還包含另一藥物物質(zhì)，所述藥物物質(zhì)是抗炎劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺劑、減充血?jiǎng)┗蜴?zhèn)咳藥。16.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥物，該藥物是可吸入形式的，并且是(i)氣霧劑，該氣霧劑包含在拋射劑中的(A)、(B)和(C)的混合物的溶液或分散體；(ii)組合，該組合是包含在拋射劑中的(A)的溶液或分散體的氣霧劑與包含在拋射劑中的(B)的溶液或分散體的氣霧劑和包含在拋射劑中的(C)的溶液或分散體的氣霧劑的組合；(iii)可噴霧組合物，該可噴霧組合物包含(A)、(B)和(C)在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的分散體；或(iv)組合，該組合是(A)在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的分散體與(B)在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的分散體和(C)在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的分散體的組合。17.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的藥物，其中(A)、(B)和(C)以可吸入形式的干粉存在，所述干粉包含微粉化的(A)、(B)和(C)以及任選至少一種微粒形式的藥學(xué)上可接受的載體。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的藥物，其中(A)、(B)和(C)的平均粒徑最高可達(dá)10拜。19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)的藥物，該藥物是在膠嚢中的干粉，所述膠嚢含有單位劑量的(A)、單位劑量的(B)、單位劑量的(C)以及藥學(xué)上可接受的載體，其量使每粒膠嚢的干粉總重達(dá)到5mg-50mg5或氣霧劑，該氣霧劑包含在拋射劑中的(A)、(B)和(C)，以及任選的表面活性劑和/或填充劑和/或共溶劑，其適于從定量劑量吸入器中給藥，所述定量劑量吸入器每次動(dòng)作適于釋放一定量的包含單位劑量的(A)、單位劑量的(B)和單位劑量的(C)或者單位劑量(A)的確知部分、單位劑量的(B)的確知部分和單位劑量的(C)的確知部分的氣霧劑。20.權(quán)利要求1-14中的任意一項(xiàng)中所定義的(A)、(B)和(C)在制備通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或分別給藥(A)、(B)和(C)來(lái)聯(lián)合治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。21.權(quán)利要求1、3、4和5中的任意一項(xiàng)中所定義的(A)，權(quán)利要求1、6、7、8、9和10中的任意一項(xiàng)中所定義的(B)和權(quán)利要求1、11、12、13和14中的任意一項(xiàng)中所定義的(C)在制備通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或分別給藥(A)、(B)和(C)來(lái)聯(lián)合治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途。22.藥盒，該藥盒包含在單獨(dú)的單位劑型中的權(quán)利要求1、3、4和5中的任意一項(xiàng)中所定義的(A)，權(quán)利要求1、6、7、8、9和10中的任意一項(xiàng)中所定義的(B)和權(quán)利要求1、11、l2、13和14中的任意一項(xiàng)中所定義的(C)，以及一個(gè)或多個(gè)用于(A)、(B)和(C)給藥的吸入裝置，所述劑型適于給藥有效量的(A)、(B)和(C)。全文摘要本發(fā)明涉及藥物，該藥物單獨(dú)地或共同地包含同時(shí)、連續(xù)或分別給藥的(A)游離形式、鹽形式或溶劑合物形式的式(I)化合物；(B)格隆銨鹽；和(C)式(II)化合物，其用于治療炎性或阻塞性氣道疾病。文檔編號(hào)A61K31/40GK101309683SQ200680042891公開日2008年11月19日申請(qǐng)日期2006年11月20日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者B·翰貝爾林,S·P·科林伍德申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司