專利名稱：：毒蕈堿性受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及毒覃堿性受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了包含此類(lèi)調(diào)節(jié)劑的組合物，以及以此治療毒笨喊性受體介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與兩種類(lèi)型的膽堿能受體結(jié)合離子型煙堿性受體家族和代謝型毒覃堿性受體家族。毒覃堿性受體屬于結(jié)合質(zhì)膜的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的大型超家族。迄今為止，已從多種物種中克隆出五種毒蕈堿性受體亞型(MrMs)，并已測(cè)序，其顯示出非常高的物種間同源性和受體亞型間同源性。這些MHVIs毒蕈堿性受體主要在副交感神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，副交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)中樞組織和外周組織進(jìn)行興奮性和抑制性調(diào)控，并且參與許多生理功能，包括心率、覺(jué)醒、認(rèn)知、感覺(jué)加工和運(yùn)動(dòng)控制。毒輩堿性激動(dòng)劑(例如毒覃堿和匹魯卡品)和拮抗劑(例如阿托品)已為人知一個(gè)世紀(jì)了，但是在發(fā)現(xiàn)受體亞型-選擇性化合物的方面幾乎沒(méi)有，因此難以將具體功能歸屬于各單獨(dú)受體。參見(jiàn)例如DeLapp，N.等人，"TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem,"JLMedkChem.，43(23)，pp,4333-4353(2000》Hulme，E,C.等人，"MuscarinicReceptorSubtypes,"Ann-Rev.Pharmacol.Toxicol"30，pp.633-673(19%);Caulfield，M.P.等人，"MuscarinicReceptors-Characterization,Coupling,andFunction,"Pharmacol.Ther"58,pp.319-379(1993);Caulfield,M.P.等人，InternationalUnionofPharmacology.XVII.ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors,"Pharmacol.Rev.，50，pp.279-290(1998)，通過(guò)引用將所述文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容并入本文。毒蕈堿性受體家族是用于多種疾病的大量藥劑的靶標(biāo)，包括COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿爾茨海默氏病(AchE抑制劑)的先導(dǎo)藥物。盡管該家族具有大的治療價(jià)值，但，堿能類(lèi)藥物受到缺乏選擇性的限制，同時(shí)受到顯著激活副交感神經(jīng)自主系統(tǒng)以及高發(fā)生率的副作用的限制。最近，分子克隆毒覃堿性受體以及使用基因敲有助于定義增強(qiáng)效力和降低副作用所需的選擇性概況(profile)。需要毒覃堿性受體MHVIs的調(diào)節(jié)劑。還需要治療毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法。還需要對(duì)亞型M,-Ms具有選擇性的毒蕈堿性受體調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供式xx的化合物，以及用式xx的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽調(diào)節(jié)毒輩堿性受體活性的方法調(diào)節(jié)毒革堿性受體活性的方法，其包括使所述受體與式(xx)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟n(h2c)\,h2)mz2—l—g(XX)其中各個(gè)R"R2、R3獨(dú)立地為Ch或Ch，或者112和113—起形成氧代；^為-C(Ch)2-、-C(H)(QO-、-C(H)(Qs)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Ch)-、N(Q2)國(guó)或O;Z2為N;L為鍵、脂族基、CVC6脂環(huán)基、-O-、-S(O)z-、-S(OV(CrC4)烷基曙、-C(0)N(Q2)-或-S(0、N(Q2)-，其中脂任選被氧代、Ch或Q2中的1-3個(gè)所取代；g為單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基(monoheterocycloaliphaticgroup)、金剛烷基或式(xx冚)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán).X,(XXIII)其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括X,和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)被芳基或雜芳基取代，其中芳基和雜芳基任選被l-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q3的取代基所取代；鍵r為單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時(shí)，鍵r與B稠合；環(huán)B存在時(shí)，它是5-6元脂環(huán)族環(huán)(cycloaliphaticring)或雜脂環(huán)族環(huán)(heterocycloaliphaticring)，并任選被氧代、Ch或Q2中的1-3個(gè)所取代；Xj為-(CH2)r、-O-或-S-，或者&為-N-，且氮原子與G上的芳基或雜芳基取代基結(jié)合；各個(gè)Qi獨(dú)立地為鹵素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)-Q2、-C(0)N(Q2)2、C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-N(Q2)S(0)z-Q2或任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2或Q3的取代基的脂族基；各個(gè)Q2獨(dú)立地為H、脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基；各個(gè)Q3為鹵素、氧代、-CN、-N02、CF3、-OCF3、畫(huà)OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4,或者任選被鹵素、氧代、畫(huà)CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2或-COOH所取代的C"烷基；各個(gè)Q4為脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜脂環(huán)基、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包含1-3個(gè)選自鹵素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2，或-COOH的取代基；各個(gè)Qs為任選包含1-3個(gè)取代基的雜環(huán)，所述取代基選自由素、d—4烷基、氧代、CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JI、-NH2、-COOH;各個(gè)i獨(dú)立地為1、2或3;各個(gè)m和n獨(dú)立地為l、2、3或4，條件是m+n至少為4;各個(gè)p為0或1;各個(gè)y獨(dú)立地為0或1;各個(gè)t為1~4;且各個(gè)z獨(dú)立地為0、1或2。本發(fā)明的其它方面提供本文所述的化合物，作為毒蕈堿性受體的有用調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，以及用本文所述化合物治療毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法有利地，本發(fā)明所述化合物通常對(duì)體Mi和M4毒苯堿性受有選擇性。出乎意外地，相對(duì)于其它毒苯堿性受體而言，本發(fā)明化合物對(duì)M,和/或M4毒笨喊性受體顯示出了增強(qiáng)的活性和/或功效。發(fā)明詳述除非另有說(shuō)明，如本文中使用的，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用以下定義。I.定義就本發(fā)明目的而言，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表、CAS版本、第75版HandbookofChemistryandPhysics來(lái)鑒別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于"OrganicChemistry"(ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999)和"March'sAdvancedOrganicChemistry"(第5版，Smith,M.B.和March,J.編，JohnWiley&Sons,NewYork:2001)中，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。沒(méi)有指明受體亞型的前綴時(shí)，術(shù)語(yǔ)"毒蕈毒堿性受體"指五種受體亞型MrM5中的一種或多種。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)"是指提高或者降低例如活性的可檢測(cè)量。通過(guò)提高毒輩堿性受體活性來(lái)調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為激動(dòng)劑。通過(guò)降低毒蕈堿性受體活性來(lái)調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為拮抗劑。激動(dòng)劑與毒蕈堿性受體相互作用，從而增強(qiáng)受體響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合以轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)的能力。拮抗劑與毒革堿性受體相互作用，并且與內(nèi)源性配體或底物竟?fàn)幨荏w上的結(jié)合位點(diǎn)，從而降低受體響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合以轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)的能力。短語(yǔ)"治療或減輕毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重程度"兼指治療由毒蕈堿活性直接引起的疾病以及減輕不是由毒幕堿活性直接引起的疾病癥狀。其癥狀可能受到毒幕堿活性影響的疾病的實(shí)例包括但不限于選自CNS衍生的病狀(pathologies),包括認(rèn)知障礙；注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD);肥胖癥；阿爾茨海默氏癥；各種癡呆，例如血管性癡呆；與CNS障礙相關(guān)的精神病，包括精神分裂癥、躁狂癥、雙極障礙；疼痛病癥，包括急性和慢性綜合癥；亨廷頓氏舞蹈癥；弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)；圖雷特綜合征；唐氏綜合征；皮克??；臨床抑郁癥；帕金森氏癥；外周疾病(peripheraldisorders)，例如降低青光眼的眼內(nèi)壓以及包括斯耶格倫綜合征的干眼和干口的治療；心動(dòng)過(guò)緩；胃酸分泌；哮喘；GI紊亂和傷口愈合。如本文所述，本發(fā)明化合物可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基例如為本文說(shuō)明的取代基，或本文所述發(fā)明的具體類(lèi)別、亞類(lèi)和種類(lèi)舉例說(shuō)明的取代基。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"脂族基(aliphatic)"包括術(shù)語(yǔ)烷基、烯基、炔基。脂族基可任選被以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代鹵素、羥基、g、硝基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺?；?、烷基硫烷基(snlfany皿)、烷基亞磺?；被?、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基，其組合等。本文所使用的"烷基"指含有1-8個(gè)(例如1-6個(gè)或1-4個(gè))碳原子的飽和脂族烴基。烷基可以是直鏈或支鏈的。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、正戊基、正庚基、或2-乙基己基。烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取代基所取代。本文所使用的"烯基"指含有2-10個(gè)(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè))碳原子以及至少一個(gè)雙鍵的脂族烴基。跟烷基一樣，烯基可以是直鏈或支鏈的。烯基的實(shí)例包括但不限于烯丙基、異戊二烯基(isoprenyl)、2-丁烯基和2-己烯基烯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取代基所取代。本文所使用的"炔基"指含有2-8個(gè)(例如2-6或2-4個(gè))碳原子以及至少一個(gè)三鍵的脂族烴基。跟烷基一樣，炔基可以是直鏈或支鏈的。炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取代基所取代。本文所使用的"氨基"指-NRXrY，其中各個(gè)rx和ry獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、磺?；?、(環(huán)烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中每個(gè)在本文定義并為任選取代的。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"氨基"不是末端基團(tuán)(例如，烷基羰基氨基)時(shí)，其用-NRX-表示，RX的含義同上所定義。本文中單獨(dú)使用的"芳基"或者作為較大基團(tuán)(如"芳烷基"、"芳l基"或"芳氧基烷基")的一部分使用的"芳基"是指單環(huán)(如苯基)、二環(huán)(如茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)、三環(huán)(如芴基、四氫芴基、蒽基或四氫蒽基)或含有3個(gè)環(huán)的苯并稠合基團(tuán)。苯并稠合基例如包括與兩個(gè)或更多個(gè)Cw碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。不受限制，芳基可任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、脂族基、脂環(huán)基、芳基、雜脂環(huán)基、雜芳基、烷基磺酰基、脂族氨基(aliphaticamino)羰基、烷氧基、M羰基、烷lL&羰基、雜芳基羰基、(雜脂環(huán)基)氣基、(雜芳基氛基)羰基、環(huán)烷基羰基、烷基羰基氨基、脂環(huán)基磺?；㈦s脂環(huán)基磺?；⑼榛蛲榛?、烷基磺酰基、(烷H^烷基)M羰基，其組合等。本文所使用的"芳脂族基"指被芳基取代的脂族基(如C"烷基、Cw烯基或C^炔基)。"脂族基"和"芳基"都已在上文中定義。本文所使用的"芳烷基"指被芳基取代的烷基(如CL4烷基)。"烷基"和"芳基"都在本文中定義。芳烷基的一個(gè)實(shí)例是千基。本文所使用的"二環(huán)環(huán)系統(tǒng)"包括形成兩個(gè)環(huán)的5-12(例如7、8、9、lO或ll)元結(jié)構(gòu)，其中該兩個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)共用原子(例如，2個(gè)共用原子)。二環(huán)結(jié)構(gòu)包括二脂環(huán)基(如二環(huán)烷基或二環(huán)烯基)、二環(huán)雜脂族基(如二環(huán)雜烷基或二環(huán)雜烯基)、二環(huán)芳基和二環(huán)雜芳基。二環(huán)環(huán)系統(tǒng)還包括橋連二環(huán)和稠合二環(huán)(如苯并稠合的)。術(shù)語(yǔ)"脂環(huán)基"指具有一個(gè)連接分子的其余部分的連接點(diǎn)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴環(huán)。脂環(huán)族環(huán)是3-8元單環(huán)(例如3-6元環(huán))。脂環(huán)族環(huán)還包括5-12元雙環(huán)。二環(huán)脂環(huán)基(即，二脂環(huán)族環(huán))包括橋連的二脂環(huán)基環(huán)和稠合脂環(huán)基的二環(huán)。脂環(huán)基還包括"環(huán)烷基"和"環(huán)烯基"。脂環(huán)基上的取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素、羥基、氰基、硝基、脂族基、烷氧基、烷氧基亞氨基、烷lL^氨基、氧代、芳氧基亞氨基。本文所使用的"環(huán)烷基"指3-10個(gè)(如5-10個(gè))碳原子的，飽和的單-、二-、或三-或多環(huán)(稠合的或橋連的)碳環(huán)。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。二環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括橋連二環(huán)環(huán)烷基和稠合二環(huán)環(huán)烷基。非限制性地，二環(huán)環(huán)烷基包括八氫-茚基、十氫-萘基、二環(huán)[3.2.11辛基、二環(huán)[2.2.2辛基、二環(huán)[3.3.11壬基、二環(huán)[3丄2癸基、二環(huán)[2.2.2辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)3.1.1庚基等。非限制性地，多環(huán)基團(tuán)包括金剛烷基、立方烷基(cubyl)、降冰片基(norbornyl)等。環(huán)烷基環(huán)可在任何化學(xué)上可利用的環(huán)位置上被任選取代。本文所使用的"環(huán)烯基"指3-10個(gè)(如5-10個(gè))碳原子的、部分不飽和的單-、二-、或三-或多環(huán)(稠合的或橋連的)碳環(huán)。單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。非限制性地，二環(huán)環(huán)烯基的實(shí)例包括二環(huán)[3.2.11辛烯基、二環(huán)[2.2.2辛烯基、二環(huán)[3.3.1壬烯基、二環(huán)[3.3.21癸烯基、二環(huán)[2.2.11庚烯基或二環(huán)[3.1.11庚烯基，本文所使用的術(shù)語(yǔ)"雜脂環(huán)基"和"雜環(huán)基"包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基。雜脂環(huán)基包括具有1-3個(gè)雜原子的3-10元單環(huán)結(jié)構(gòu)。雜脂環(huán)基還包括5-10元二環(huán)雜脂環(huán)基(即，二環(huán)雜脂環(huán)基)。二環(huán)雜脂族基包括橋連二環(huán)結(jié)構(gòu)和稠合二環(huán)結(jié)構(gòu)。稠合二環(huán)結(jié)構(gòu)可包含稠合到單環(huán)脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)雜脂環(huán)族環(huán)上的單環(huán)雜脂環(huán)基。本文所使用的"雜環(huán)烷基"指3-10元單或二環(huán)(稠合的或橋連的)(例如5-10元單環(huán)或二環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N、O、S或其組合)。二環(huán)雜環(huán)烷基包括橋連和裯合的二環(huán)雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括任選取代的哌t基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,4-二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、噁唑烷基(oxazolidyl)、異噁唑烷基(isoxazo，idyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、八氫-苯并呋喃基、八氫-色烯基、八氫-硫代色烯基、八氫-丐l咮基、八氫-4-氮茚基、十氫-全啉基、八氫-苯并[fc噻呤基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.21辛基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環(huán)3.2.1j辛基、2，6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03'7壬基或托烷。單環(huán)雜環(huán)烷基可與苯基部分(例如四氫異全啉)稠合。雜環(huán)烷基環(huán)結(jié)構(gòu)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)的任何化學(xué)可利用位置上被任選取代。雜環(huán)烷基可在任何化學(xué)上可行的位置上被取代。雜環(huán)烷基的取代基非限制性地包括由素、羥基、M、烷lL&、烷lLS^l&、脂族基(如烷基、烯基或炔基)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳基羰基，其組合等。本文所使用的"雜環(huán)烯基"指單環(huán)或二環(huán)(如5~10元的單環(huán)或二環(huán))非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，其具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N、O或S)。二環(huán)雜環(huán)烯基包括橋連和稠合的二環(huán)雜環(huán)烯基。雜環(huán)烯基的實(shí)例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基或2-吡唑基。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法，將單環(huán)雜脂環(huán)基編號(hào)。雜環(huán)烯基的取代基非限制性地包括鹵素、羥基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、脂族基(如烷基、烯基或炔基)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳基羰基，其組合等。本文所使用的"雜芳基"指單環(huán)、二環(huán)、或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其具有4-15個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N、O、S或其組合)，并且其中二環(huán)或三環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族環(huán)。雜芳基包括具有2-3個(gè)環(huán)的苯并稠合環(huán)系統(tǒng)'例如，苯并稠合基團(tuán)包括苯與一個(gè)或兩個(gè)(:4-8雜環(huán)部分(例如中氮茚基(indolizyl)、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲咮基、苯并6]呋喃基、苯并[W噻呤基、壹啉基、或異壹啉基)稠合。雜芳基的一些實(shí)例是氮雜環(huán)丁基、吡咬基、1H-吲咮基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁哇基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并漆唑基、qfe噸、噻噸、吩噻,、二氫吲哚、苯并1，31間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[司呋喃基、苯并問(wèn)噻吩基、吲喳基、苯并咪哇基、苯并噻哇基、嘌呤基(puryl)、噌啉基、喹啉基、噌啉基、肽喚基、喹唑啉基、喹喔淋基、異者啉基、4H-壹溱基、苯并-1，2，5-噻二哇基或1，8-萘咬基。雜芳基可在任合化學(xué)上可行的位置上被任選取代。非限制性地，單環(huán)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁哇基、噻哇基、咪峻基、吡唑基、異噁哇基、異漆哇基、1,3,4-遙二哇基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡1！^、歧,基、嘧"!^基、吡峻基、吡漆基(pyrazyl)或1，3，5-三,基(triazyl)。非限制性地，二環(huán)雜芳基包括中氮茚基、吲咮基、異吲咮基、3H-丐I咮基、二氫W咮基、苯并問(wèn)呋喃基、苯并間噻吩基、喹啉基、異奮啉基、中氮茚基、異丐l咮基、吲峻基、苯并咪峻基、苯并噻哇基、嘌呤基、4H-喹瘵基、喹啉基、異壹啉基、噌啉基、肽漆基、壹峻啉基、喹喔啉基、1，8-萘^或碟^。非限制性地，雜芳基可被以下基團(tuán)取代卣素、羥基、氰基、脂族基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基lt基、芳基羰基氨基、脂族氨基羰基、烷氧基，其組合等。本文所使用的"雜芳脂族基團(tuán)"指被雜芳基取代的脂族基(例如Cw烷基、Cw蜂基或Q—4炔基)。"脂波基"和"雜芳基"均在上文定義。本文所使用的"雜芳烷基"指被雜芳基取代的烷基(例如Cw烷基)。"烷基"和"雜芳基"均在上文定義。本文所使用的"環(huán)狀基團(tuán)"包括單-、二-、和三-環(huán)結(jié)構(gòu)，其包括脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自都已在上文定義。本文所使用的"?；?指甲?；蛲榛?(:(=0)-(也稱作"烷基羰基")，其中"烷基"已在上文定義。乙酖基和新戊?；酋；膶?shí)例。本文所使用的"羰基"，在單獨(dú)使用或作為另一種結(jié)構(gòu)的一部分時(shí)，指結(jié)構(gòu)-C(O)-。本文所使用的"M曱?；?指具有-0-CO-NRXRY或-NRX-CO-0-RZ結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中RX和RY已在上文定義，并且RZ可以是烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。本文所使用的"氯基"和"磺基"分別指-C(O)OH或-C(0)ORX和-S03H或-SOsRX。本文所使用的"烷氧基"指烷基-O-基團(tuán)，其中"烷基"已在前文定義'此外，烷氧基包括含有2個(gè)在同一原子或相鄰原子上的烷氣基的結(jié)構(gòu)，其與它們連接的原子—起形成環(huán)。本文所使用的"烷氧基羰基"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-C(O)O-烷基。本文所使用的"硝基"指-N+(0)0—。本文所使用的"磺M—(sulfoxy)"指-0-S0-RX或-S0-0-RX,其中Rx已在上文定義。本文所使用的本文所使用的本文所^吏用的本文所使用的本文所使用的"鹵素"或"鹵代"基團(tuán)指氟、氯、溴或碘。本文所使用的"鹵代脂族"基團(tuán)指被l-3個(gè)卣素取代的脂族基。例如，術(shù)語(yǔ)卣代烷基包括-cf3基團(tuán)。本文所使用的"氨磺酰"基團(tuán)指-s(0)2-nrxry或-nrx-s(0)2-rz結(jié)構(gòu)，其中rx、ry和rz已在上文定義，本文所使用的"磺酰胺"基團(tuán)指-nrx-s(0)2-nryrz結(jié)構(gòu)，其中rx、rY和RZ已在上文定義。本文中的"羰基氨基"在單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)連接時(shí)，指諸如rx-c(0)-nrx-的酰氨基。例如，烷基羰基氨基包括烷基-c(o)-nrx-，其中rx已在上文定義。本文中的"M羰基"在單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)連接時(shí)，指諸如N(Rx)2-C(0)-的酰M。本文中的"烷氧基m^"在單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)連接時(shí)，指諸如烷基-O-C(O)-的羰基。本文所使用的"烷M烷基"指諸如烷基-O-烷基-的烷基，其中烷基已在上文定義。本文所使用的"氨基羰基"指諸如-NRX-C(O)-的酰氨基，其中Rx已在上文定義。本文所使用的"^&磺酖基"指-n(r'x)2-s(0)2-的結(jié)構(gòu)，其中rx已在上文定義。本文所使用的"氧代"指=0。本文所使用的"絲烷基"指n(rx)2-烷基-的結(jié)構(gòu)，本文所使用的"M烷基"指(CN)-烷基-的結(jié)構(gòu)。本文所使用的"烷基磺?；?指烷基-s(O)r的結(jié)構(gòu)。本文所使用的"磺?；被?指rx-s(0)2-n(rx)2-的結(jié)構(gòu)，其中rx已在上文定義。本文所使用的"亞氨基"指官能團(tuán)-n-，包括-n-rx結(jié)構(gòu)和具有-n-orx結(jié)構(gòu)的稱，其中rx已在上文定義。本文所使用的"羥基"指-OH結(jié)構(gòu)。本文所使用的"胍基"指結(jié)構(gòu)NH2C(NH)NH-,本文所使用的"脂族鏈"指支鏈或直鏈脂族基團(tuán)(如烷基、烯基或炔基)。直鏈脂族鏈具有結(jié)構(gòu)-[CH2]v-，其中v為l-6。支鏈脂族鏈?zhǔn)潜灰粋€(gè)或多個(gè)脂族基團(tuán)取代的直鏈脂族鏈。支鏈脂族鏈具有結(jié)構(gòu)-[CHQl、,-，其中Q是氫或脂族基；然而，在至少種情況下Q應(yīng)為脂族基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)脂族鏈包括烷基鏈、烯基鏈和炔基鏈，其中烷基、烯基和炔基已在上文定義。本文所使用的"脲"基團(tuán)指-NRx-CO-NRYRz的結(jié)構(gòu)，"硫脲"基團(tuán)指-nrx-cs-nryrz的結(jié)構(gòu)，rx、rY和rZ已在上文定叉。通常，術(shù)語(yǔ)"鄰位的"指取代基在包含兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的位置，其中取代基連接于相鄰的碳原子。通常，術(shù)語(yǔ)"孿位的"指取代基在包含兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的位置，其中取代基連接于相同的^f、子。通常，術(shù)語(yǔ)"取代的"(不論是否在其前帶有術(shù)語(yǔ)"任選")指的是在給定結(jié)構(gòu)中氫基被特定取代基置換，特定取代基已描述于以上的定義和以下的化合物及其實(shí)施例的說(shuō)明中。除非另有說(shuō)明，任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的各個(gè)可取代的位置上具有取代基，并且在任何給定結(jié)構(gòu)中，當(dāng)多于一個(gè)位置可以被多于一個(gè)選自特定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，所述取代基在每個(gè)位置上可以相同或者不同。環(huán)取代基(例如雜環(huán)烷基)可以與另一個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基)連接，以形成螺-二環(huán)環(huán)系統(tǒng)，例如兩個(gè)環(huán)共用一個(gè)共同的原子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)可，由本發(fā)明預(yù)想的取代基的組合是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的組合。本文所使用的短語(yǔ)"穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的"指當(dāng)置于以下條件下而發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變的化合物，所述條件適合化合物是制備、檢測(cè)以及優(yōu)選適合其回收、純化和本文公開(kāi)的一種或多種目的的應(yīng)用。在一些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)置于40X:或更低的溫度、無(wú)濕氣或其它化學(xué)反應(yīng)條件下至少一周時(shí)，不發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變的化合物。本文所使用的"有效量"定義為對(duì)被治療患者具有治療效果所需要的量，并且其通常根據(jù)患者的年齡、體表面積、重量和狀況而確定。對(duì)于動(dòng)物和人類(lèi)的劑量相互關(guān)系(基于每平方米體表面積的毫克數(shù))由Freireich等(CancerChemother.Rep"50:219(1966))描述。體表面積可能根據(jù)患者的身高和體重近似確定。例如參見(jiàn)ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。本文所使用的"患者"指哺乳動(dòng)物，包括人。除非另有說(shuō)明，本文所描述的結(jié)構(gòu)還意在包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體形式(例如對(duì)映體形式、非對(duì)映體形式和幾何(或構(gòu)象)形式)；例如，各不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體、非對(duì)映體和幾何(或者構(gòu)象)異構(gòu)體的混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另有說(shuō)明，本文描述的結(jié)構(gòu)還意在包括這樣的化合物，它們的差別僅在于存在一個(gè)或多個(gè)富含同位素的原子。例如具有本結(jié)構(gòu)，但是由氘或氖代替氫，或由富含"C或140的碳代替碳的化合物均在本發(fā)明的范固內(nèi)。這些化合物可以在例如生物分析中用作分析工具或探針。II.化合物本發(fā)明提供調(diào)節(jié)毒覃堿性受體活性的方法，其使用上述式(i和n)的化合物，所述化合物可用于調(diào)節(jié)毒覃堿性受體的活性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，調(diào)節(jié)毒笨喊性受體的方法涉及式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(I)其中各個(gè)Ri、R2、R3獨(dú)立地為Qi或Ch，或者R2和R3—起形成氧代；^為-C(Ch)2畫(huà)、-C(H)(Ch)-、畫(huà)C(H)(Qs)-、-C(O)-、畫(huà)CHr、-N(Q!)-、^((^2)-或-0-;Z2為-N-;L為鍵、脂族基、C3-Q;脂環(huán)基、-O-、-S(OV、-S(OV(Cw)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0)zN(Q2)-，其中脂族基任選被氧代、Ch或Q2中的1-3個(gè)所取代；G為單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基或式(m)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(III)其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括&和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)任選地被氧代、=N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X;r脂族基中的I-3個(gè)取代，其中X2不存在，或?yàn)?O-、-NH-、-02或-8(0)。并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基所取代，或者2個(gè)Q2與連接它們的碳原子一起形成任選取代的5-6元雜脂環(huán)基或任選取代的5-6元脂環(huán)基。鍵r為單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時(shí)，鍵r與B稠合；環(huán)B存在時(shí)，它是5-6元脂環(huán)族環(huán)或雜脂環(huán)族環(huán)，并任選被氧代、Qi或Q2中的1-3個(gè)所取代。X!為-(CH2)廣、-O-、-S-、-N(Q2)-、-(<:(0)-乂2-月旨族基)-，其中X2不存在，或?yàn)?O-、-NH-、-NQ2、-S(0)z-，所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自Q3的取代基所取代。各個(gè)Qi獨(dú)立地為卣素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-N(Q2)S(OVQ2或者任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2或Q3的取代基的脂族基。各個(gè)(h獨(dú)立地為H、脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，各自任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基。各個(gè)Q3為鹵素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任選被鹵素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2il-COOH中的1-3個(gè)所取代的C"烷基。各個(gè)Q4為脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基或者雜芳基環(huán)，各自任選被l-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2、-COOH。各個(gè)Qs為任選被l-3個(gè)選自以下的取代基取代的雜環(huán)鹵素、Cw烷基、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、畫(huà)SH、-S(O)JH、-NH2、-COOH，并且各個(gè)i獨(dú)立地為1、2或3。各個(gè)m和n獨(dú)立地為l、2、3或4，條件是m+n至少為4。各個(gè)p為0或1。各個(gè)y獨(dú)立地為O或l;各個(gè)t為l4;且各個(gè)z獨(dú)立地為0、1或2。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式(n)的化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。各個(gè)Ri、R2、R3獨(dú)立地為Ch或Q2，或者R2和R3—起形成氧代。Z,為-C(Q0r、-C(聰O-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、CH2-、-N(Q!)-、-順)-或O'Z2為N。L為鍵、脂族基、C3—6脂環(huán)基、-O-、-S(0)z-、-8(0)2-(<:1-4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0)JX(Q2)-，其中所述脂族基任選被氧代、Ch或Qz中的l-3個(gè)取代。G為單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基或式(m)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括X,和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)任選地被氧代、=N-OQ4、氟、Q2、-C(0)-X2-月旨族基中的1-3個(gè)取代，其中X2不存在，或?yàn)?O-、-NH-、^02或-8(0)。并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基所取代，或2個(gè)Q2與連接它們的碳原子一起形成任選取代的5-6元雜脂環(huán)基或任選取代的5-6元脂環(huán)基。鍵r為單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時(shí)，鍵r與B稠合；環(huán)B存在時(shí)，它是5-6元脂環(huán)族環(huán)或雜脂環(huán)族環(huán)，并任選被氧代、Q,或Q2中的1-3個(gè)所取代。X,為-(CH2)r、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(0)隱X2-月旨族基)-，其中X;j不存在，或?yàn)?O-、-NH-、-NQ;j或-S(OV，所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自Q3的取代基所取代。各個(gè)Qt獨(dú)立地為鹵素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-N(Q2)S(OVQz或者任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2或Q3的取代基的脂族基。各個(gè)Q2獨(dú)立地為H、脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，各自任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基取代。各個(gè)Qs為鹵素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、畫(huà)OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任選被1-3個(gè)囟素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2或-COOH取代的Cw烷基。各個(gè)Q4為脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳烷基、雜脂環(huán)基、雜芳烷基或者雜芳基，、-'-'(III)各自任選包含l-3個(gè)選自以下的取代基鹵素、氧代、CN、N02、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)JH、NH2或COOH。各個(gè)Qs為任選被l-3個(gè)選自以下的取M取代的雜環(huán)卣素、氧代、Cw烷基、CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、各個(gè)i獨(dú)立地為1、2或3。各個(gè)p為0或1。各個(gè)y獨(dú)立地為0或1。各個(gè)z獨(dú)立地為0、1或2。在又一個(gè)方面，本發(fā)明表征為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(XX)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中其中各個(gè)R^R2、R3獨(dú)立地為Ch或Cb，或者R2和R3—起形成氧代；&為-C(ChV、-C(聰O-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(QO畫(huà)、-N(Cb)-或O;Z2為N;L為鍵、脂族基、CVC6脂環(huán)基、-O-、-S(O)。-S(0)z-(d畫(huà)C4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0、N(Q2)-，其中脂族基任選被氧代、Qi或Q2中的l-3個(gè)所取代；G為單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基或式(xxm)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(xxm)其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括&和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)被芳基或雜芳基取代，其中芳基和雜芳基任選被l-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q3的取代基所取代；鍵r為單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時(shí)，鍵r與B稠合；環(huán)B存在時(shí)，它是5-6元脂環(huán)族環(huán)或雜脂環(huán)族環(huán)，并任選被氧代、Qi或Q2中的1-3個(gè)所取代；X,為-(CH2)i-、-O-或-S-，或者&為-N-，且氮原子與G上的芳基或雜芳基取代基結(jié)合；各個(gè)Q,獨(dú)立地為鹵素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)-Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-1\((}2)8(0)2-02或任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2或Q3的取代基的脂波基；各個(gè)Q2獨(dú)立地為H、脂波基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基；各個(gè)Q3為鹵素、氧代、畫(huà)CN、N02、-CF3、-OCF3、-OH、-S(0)zQ4、N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任選被以下基團(tuán)取代的Cw烷基鹵素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、畫(huà)S(O)JH、NH2或畫(huà)COOH;各個(gè)Q4為脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳烷基、雜脂環(huán)基、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包含l-3個(gè)選自囟素、氧代、畫(huà)CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NHb，或-COO取代基；各個(gè)Qs為任選包含1-3個(gè)取代基的雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、Cw烷基、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2、-COOH;各個(gè)i獨(dú)立地為1、2或3;各個(gè)m和n獨(dú)立地為l、2、3或4,條件是m+n至少為4;各個(gè)p為0或1;各個(gè)y獨(dú)立地為0或1;各個(gè)t為1~4;且各個(gè)z獨(dú)立地為0、1或2。m.具體實(shí)施例方式A.取代基GG是單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基，或式(冚)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>、…'.(Ill)其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括Xi和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)被任選被以下基團(tuán)中的1-3個(gè)取代氧代、=N-OQ4、氟、Q2、-C(0)-X2-脂族基，其中乂2不存在或?yàn)?0-、-NH-、-NQr或-S(OV，并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Ch的取代基所取代；2個(gè)Q2連同連接它們的碳原子上一起形成5-6元任選取代的脂環(huán)基或5-6元任選取代的雜脂環(huán)基。鍵r為單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時(shí)，鍵r與環(huán)B稠合；環(huán)B存在時(shí)，它是5-6元脂環(huán)或雜環(huán)，并任選被氧代、Qt或Q2中的1-3個(gè)所取代。在其它方面，G是單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基，或式(xxm)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)x,其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括&和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基和雜芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q;的取代基所取代；在某些實(shí)施方式中，G是任選取代的單脂環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，G是任選取代的脂環(huán)基(cycloaliphatic)。在這種實(shí)施方式的實(shí)例中，G是任選取代的單脂環(huán)基。G的具體實(shí)例包括但不限于5-8元單環(huán)烷基或5-8元單環(huán)烯基。在其它實(shí)例中，G可以是任選取代的環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。在一些實(shí)施方式中，G任選被Q2或-C(0)-X2-月旨族基取代，其中X2不存在或?yàn)?O-、-NH-或-NQr，并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Ch的取代基所取代。在這些實(shí)施方式的實(shí)例中，G可以被羰基、磺?；?、烷氧基、其組合等取代。在一些實(shí)施方式中，G任選被n、磺?；蚱浣M合中的l-3個(gè)取代。G的實(shí)例包括但不限于烷M^羰基、脂族羰基(aliphaticcarbonyl)(例如烷基氣基、烯基羰基或炔基羰基)、脂族基、烷氧基烷HJJt基、環(huán)烷U羰基、雜環(huán)烷M羰基、M脂族基、脂族氨基、芳基羰基或雜芳基mj^，其各自任選被取代。在一些實(shí)施方式中，G被烷基、芳基、雜芳基、面代烷基、烷M羰基或烷I^氨基取代。在一些實(shí)施方式中，G被任選取代的芳基所取代。例如，G被任選取代的苯基所取代。另一些實(shí)例中，G被苯基取代，所述苯基被鹵素、脂族基、烷氧基或其組合中的l-3個(gè)所取代。其它的實(shí)例中，G為未取代的苯基。在一些實(shí)施方式中，G被任選取代的雜芳基所取代，例如，G被以下基團(tuán)取代呋喃基、苯疏基、吡"!^基、吡喃基、歧溱基、嘧咬基、吡溱基或其組合。另一些實(shí)例中，G是被由素、脂族基、烷U、烷基g、烷基jm^&或其組合中的1-3個(gè)所取代的雜芳基。其它的實(shí)例中，G被未取代的雜芳基取代。在一些實(shí)施方式中，G任選被2個(gè)Q2取代。例如，G被連接在同一個(gè)碳原子上的2個(gè)Q2取代。另一些實(shí)施方式中，2個(gè)Q2連同連接它們的碳原子上一起形成5-6元任選取代的脂環(huán)基或雜脂環(huán)基。在一些可選擇的實(shí)施方式中，2個(gè)Q2連同連接它們的碳原子上一起形成4，5-二氫異噁哇基、異噁唑烷基、哌"^基、吡咯烷基或四氫吡喃，其各自任選被取代。在一些實(shí)施方式中，G選自一些實(shí)施方式中，G是任選取代的單雜脂環(huán)基。G的實(shí)例包括但不限于任選取代的5-7元單雜脂環(huán)基。在一些實(shí)施方式中，G包含至少一個(gè)氮原子。G可被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Ch和-C(0)-X2-脂族基的取代基取代，其中X2不存在或?yàn)?O-、-NH-或-NQ2-，并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基所取代。在一些實(shí)施方式中，G是喊^^基、哌喚基、咪唑烷基或吡咯烷基，其各自任選被取代。在一些實(shí)施方式中，G任選被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷M羰基、炔M羰基、烷氧基烷氧基羰基、鹵代烷U1基、雜環(huán)烷氧基羰基和環(huán)tt羰基。在其它實(shí)施方式中，G是選自以下的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在一些實(shí)施方式中，G包含至少一個(gè)O原子。在一些實(shí)例中，G任選被l-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷lL&羰基、由代烷氧基羰基、雜環(huán)烷lL&羰基和環(huán)烷氧基羰基。在其它實(shí)例中，G是未取代的。在一些實(shí)施方式中，G是選自以下的一個(gè)在其它實(shí)施方式中，G是任選取代的式(m)的二環(huán)基團(tuán)。在一組實(shí)例中，在式(m)的二環(huán)基團(tuán)中不存在環(huán)B。在一些實(shí)施方式中，Xi是-(CH)2r，其中i已在上文定義。在一些備選的實(shí)施方式中，式(m)的二環(huán)基團(tuán)包含7-9個(gè)環(huán)原子。在具體實(shí)例中，G是任選取代的二環(huán)2.2.1j庚基、二環(huán)3.2.1!辛基、二環(huán)3.3.1j壬基、二環(huán)2.2.21辛基或二環(huán)[2.2.11庚烷基。在另一組實(shí)例中，G可被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和-C(0)-X2-脂族基的取代基所取代，其中X;j不存在或?yàn)?O-、-NH-或-NQr,并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自Q3的取代基所取代。在一些實(shí)施方式中，G是選自以下的一個(gè)在其它實(shí)施方式中，G是任選取代的金剛烷基。在一些實(shí)施方式中，Xi是-O-、-N(Q2)-或-N(C(0)-X2-月旨族基)，其中X2不存在，或?yàn)?O-、-NH-或-NQ2-，并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基所取代。在一組實(shí)例中，G是任選取代的托烷。在其它實(shí)施例中，G被Q2和-C(0)-X2-月旨;^取代，其中X2不存在，或?yàn)?O-、-NH-或-NQr，并且所述脂族基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基所取代。在一些實(shí)施方式中，G被以下基團(tuán)取代烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、烷氧基芳M羰基、烷基氨基羰基、卣代烷氧基羰基、炔氧基羰基或雜環(huán)烷基烷氧基羰基.在一些實(shí)施方式中，G是選自以下的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在其它實(shí)施方式中，G是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>G2為不存在或?yàn)镃w烷基；G3為芳基或雜芳基，各自任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q3的取代基所取代；并且當(dāng)G2不存在時(shí)，Gs為0或1，或者當(dāng)G2為d-3烷基時(shí)，Gs為為0。該實(shí)施方式可包括一個(gè)或多個(gè)下述特征。G2為不存在。Gi為N,G3是任選被鹵素、氰基、d_4烷氧基、C^烷基、環(huán)丙基或苯基中的l-3個(gè)所取代的芳基，所述苯基任選被鹵素、氰基、羥基、C^烷氧基或C"烷基中的1-3個(gè)取代。G3是任選被鹵素、M、d_4烷氧基、CV4烷基、環(huán)丙基或苯基中的l-3個(gè)所取代的雜芳基，所述苯基任選被鹵素、氰基、羥基、C"烷猛或Cw烷基中的l-3個(gè)取代。Gs為0。Gs為1。G2》-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)-。G是選自以下的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>G選自Z,是-C(Q,)2-，-C(H)(Ch)-，-C(H)(Qs)-，-C(O)畫(huà)，-CH2-，畫(huà)N(Q,)-，N(Q2)-或O。在一些實(shí)施方式中，Z，是任選取代的碳或氮原子。在一組實(shí)例中，^被以下基團(tuán)取代氨基、烷基羰基氨基、烷基磺?；鵍L&、烷氧基羰基M、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷M烷lL&羰基、烷M烷基、烷基M羰基、烷lL&羰基、鹵代芳基羰基、鹵代芳基磺酰基、烷基雜芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)烷基羰基、鹵代芳基氨基羰基、烷基雜芳基磺?；?、氰基烷基芳基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、炔ft^氣基、環(huán)烷氧基羰基、雜二環(huán)芳基羰基、烷基雜芳基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷M芳基羰基、鹵代烷M羰基、烷基芳基羰基、鹵代烷1^芳基羰基或芳基^&羰基。在一些實(shí)施方式中，Zi為-NQr或-NQ2。在一些實(shí)施例中，^為-NQr，其中Q！是-C(0)Q2或-C(0)N(Q2)2。在另一些實(shí)施方式中，^是-NQ廣，其中ChA-C(0)Q2或-C(0)N(Q2)2，并且Q2為脂族基.在一些實(shí)施方式中，Zi是選自以下的一個(gè)-CHr、-C(O)-、-NH-、-O-、N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>和C.取^4R"Rl和R^RpR2和Rs各自獨(dú)立地是Qi或Q2，或者R2和R3—起形成氧代。在一些實(shí)施方式中，A是氫、卣素，或任選取代的烷基、雜芳基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、M烷基芳基、烷基芳基、烷基磺?；蓟⑼榛驶蓟?、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、環(huán)烯基或烷氧基芳基。R基團(tuán)可以任選地被1-3個(gè)選自以下的取代基取代氨基、羰基、烷氧基羰基、M羰基、芳基、脂族基、烷氧基和磺酰基。在其它實(shí)施方式中，Ri是選自以下的一個(gè)氫、鹵素、曱基、-OCH3、D.L基團(tuán)L為鍵、脂族基、C3—6脂環(huán)基、-O-、-S(OV、-8(0),-((:1-4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0、N(Q2)-，其中脂族基任選被氧代、Qi或Q2中的l-3個(gè)取代。在一些實(shí)施方式中，L為鍵或脂族基，其中脂族基任選被氧代、Q!或Q2中的l-3個(gè)取代。在其它實(shí)施方式中，L為鍵。在另外的實(shí)施方式中，L為脂U，其任選被氧代、Ch或Q2中的1-3個(gè)所取代。L為CH2。E.實(shí)施方式的組合其它實(shí)施方式包括上述取代基G、ZpL、RpR2和R3的任意組合。F.排除的化合物在一些實(shí)施方式中，當(dāng)&是-CH2-或-N(CBb)-,L是鍵，以及G是任選取代的單脂環(huán)基、任選取代的單雜脂環(huán)基或降冰片烷基時(shí)，在茚滿或吲哚上的&取代基不是H。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)L是-C(0)-CH2-,A是-N(Q0-,且在Zi上的Ch是-S(O)r任選取代的苯基時(shí)，在巧l咮上的Ri取代基不是H。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)L是-S(0)2-(C^)烷基-，Z,是-CHr時(shí)，在茚滿或四氫萘基上的Ri取代基不是H。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)L是-S(0)2-(d-4)烷基-,R2和R3形成-0，Z!是-N(Q0-，以及Ch是脂族基或-S(0)2-脂族基時(shí)，在吲哚上的&取代基不是H。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)L^J旨g,R2和R3形成-0，并且Zi是-N(Ch)-，是脂族基，G是取代的單雜脂環(huán)基團(tuán)時(shí)，在吲哚上的R取代基不是H。在一些實(shí)施方式中，L不是-S(0)2-(C^)烷基-。G具體實(shí)施例方式式(I或II)的具體化合物如下所示。化合物1-120和122-430具有式n的母核結(jié)構(gòu)。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>iv.合成方案由市售原料，使用本領(lǐng)域已知的方法可以容易地合成式(i和n)化合物。以下制備A-F和方案1-10中提供了制備式(I和II)化合物的示例性合成路線。為簡(jiǎn)要說(shuō)明起見(jiàn)，方案i-io僅僅描述了在式i和n的稠合苯環(huán)上的單個(gè)i^取代基，本發(fā)明化合物在該稠合苯環(huán)上可包含1-4個(gè)&取代基。以下方案1描述了合成式(I)化合物的一般條件。方案1:1aI在還原性胺化條件(步驟al)下，通常在室溫下使用在DCE/AcOH/TEA中的NaBH(OAc)3，胺(la)與適當(dāng)?shù)娜┗蛲磻?yīng)可用于提供所需式I化合物。對(duì)于較低反應(yīng)性的酮，可使用更強(qiáng)的條件。例如，在Ti(OiPr)4的純?nèi)芤褐刑幚戆?la)與酮，然后用在MeOH中的NaBHU進(jìn)行處理，可用于提供所需式I化合物。見(jiàn)Abdel-Magid，A.F.等,"ReductiveAminationofAldehydesandKetoneswithSodiumTriacetoxyborohydride.StudiesonDirectandIndirectReductiveAminationProcedures,"J.Org.Chem.，61，pp.3849-3862(1996)以及其中引用的文獻(xiàn)?；蛘?，在適當(dāng)堿的存在下，可用卣代烷使la所示螺胺(spiroamine)烷基化，以提供所需的式I化合物。通常，在適當(dāng)堿的存在下，使胺(la)與烷基碘、烷基溴或烷基氯反應(yīng)，得到式I化合物。堿可以是有機(jī)喊(例如三乙胺)或者無(wú)機(jī)喊(例如Na2C03或Cs;jC03)。典型的反應(yīng)溶劑包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。方案2說(shuō)明了合成式I化合物的另選條件，其中^是-C(H)r，并且R2和R3是氫(合成路線a2)，或者其中&是-C(O)-(合成路線b2)。2可以使用Evans,B.E，等，J.Med.Chem.1992，35，3919和M.S.ChambersJ.Med.Chem.1992,35，2033中描述的步驟制備方案2中的2a所示化合物。可以4吏用以下條件由2a所示化合物制備中間體化合物(a2)KMn04氧化，TBAB，KOH水溶液；(b2)NaH，X-R2和/或X-R3(其中X-由素)，以及THF;(c2)曱酸銨，MeOH，Pd/C，室溫或加熱；或者Pd/C，MeOH，H2;或者如果PG-Boc,則TFA，CH2CI2,-lOi:;(d2)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i)純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?，然后為ii)NaBH4，MeOH;或適當(dāng)?shù)呢沾?，Cs2C03，乙腈，加熱。方案3說(shuō)明了合成式I化合物的另選條件，其中Z,是-O-,并且R2和R3是氫。使用類(lèi)似于在以下文獻(xiàn)中找到的步驟制備3d所示胺WO96/11934"Tricyclicspirocompoundsprocessfortheirpreparation"和US006013652A"Spiro-substitutedazacyclicsasneurokinin'antagonists",條件(a3)Ph3P/DEAD;(b3)Bu3SnH，AIBN;(c3)甲酸銨，MeOH,Pd/C，室溫或加熱；或Pd/C，MeOH，H2;或者如果PG-Boc，則TFA，CH2C12，-IOX:;(d3)NaBH(OAc)3，DCE,AcOH，TEA,適當(dāng)?shù)耐蛉换蛘遡)純Ti(OiPr)4,適當(dāng)?shù)耐?，然后為ii)NaBHU，MeOH;或適當(dāng)?shù)柠u代烷，Cs2C03，乙腈，和/或加熱。方案4說(shuō)明了合成式I化合物的另選條件，其中Z,是-N(Q0-，并且R2和R3是氫。方案4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>胺可按照本領(lǐng)域已知方法，通過(guò)使用類(lèi)似于在以下文獻(xiàn)中找到的步驟制備方案4中的4a所示W(wǎng)O03/106457"Spiroindo遊iiiepipeHdineDerivatives";Maligres，P.E.,等，Tetrahedron,1997，53,10983-10992;Cheng,Y.和Chapman,K.T.，Tet.Lett.1997，38，1497-1500'，US006013652A"Spiro-substitutedazacyclicsasneurokininantagonists">條件(a4)將胺正交保護(hù)為PG!(amineprotectionorthoganoltoPGl);(b4)對(duì)胺脫P(yáng)G,保護(hù)(例如PG產(chǎn)Boc:TFA，CH2C12，-lO^C);(c4)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉换蛘遡)純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?，然后為ii)NaBHU，MeOH;或適當(dāng)?shù)挠纱椋珻s2C03，乙腈，加熱；(d4)Q2X(Q2可以是例如H和脂族基，X是鹵素)，K2C03，DMF/THF,室溫至60"C;或親電體(例如RS02CI，RCOCI，ROC(=0)Cl，其中R是H或Q2，TEA,CH3CN)。方案5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>在鈀交叉偶合(步驟a5)(Pd(dppf)CI2或(Ph3P)4Pd，2MK2C03和乙腈)的條件下，使5a與中間體在微波輻射下于150lC反應(yīng)10-20分鐘，得到化合物5b。可對(duì)5b所示的不飽和化合物進(jìn)一步加工(elaborated)(例如還原；氧化)，以提供另外的式(I)化合物。方案6說(shuō)明了合成式I化合物的另選條件，其中&是-N(Q,)-或-N(Q2)-,112和R3—起形成氧代，并且p-l。方案6:可通過(guò)以上公開(kāi)的方法和本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備化合物6a?？墒褂靡韵聴l件，由6a所示化合物制備中間體化合物(a6)NH2OH,HC1;(b6)2，4,6-三氯-1，3，5-三嚷；(c6)PG-Bn或Cbz;甲酸銨，MeOH，Pd/C，室溫；或Pd/C，MeOH,H2;(d6)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i)純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?，然后為ii)NaBH4，MeOH;或適當(dāng)?shù)柠u代烷，Cs2C03，乙腈，加熱；(e6)任選烷基化，NaH，DMF，適當(dāng)?shù)柠u代烷。方案7說(shuō)明了合成式I化合物的另選條件，其中Zi是-CH(Q+,并且R2和R3是氫。方案7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>可通過(guò)以上公開(kāi)的方法和本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備化合物7a?？墒褂靡韵聴l件，由化合物7a制備化合物7b至7i:(a7)ZnCl2或其它路易斯酸，(R)-或(S)-l-苯乙胺，PhCH3回流，Dean-Stark;(b7)NaBH4，MeOH，-30匸；(c7)Q2，X(其中Q可以是例如H或脂族基，X是鹵素)，K2C03,DMF/THF，室溫至60匸；(d7)甲酸銨，MeOH，Pd/C，室溫；或Pd/C，MeOH，H2;(e)親電體(例如RS02C1，RCOCI，ROC(-O)Cl，其中R是H或烷基)，并且Q2"是RS02-，RC(O)-，ROC(O)-，TEA,CH3CN;(17)PG=Boc:TFA，CH2Cl2，-10lC;(g7)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i)純Ti(OiPr)4,適當(dāng)?shù)耐缓鬄閕i)NaBH4，MeOH;或適當(dāng)?shù)柠u代烷，Cs2C03，乙腈，加熱。方案8說(shuō)明了作為合成式I化合物實(shí)例的另選條件，在式I化合物中，環(huán)G含有保護(hù)的官能團(tuán)或者被其取代，可以將所述官能團(tuán)保留、脫保護(hù)并保留，或脫保護(hù)并進(jìn)一步加工以產(chǎn)生其它的式I化合物。方案8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>可通過(guò)以上公開(kāi)的方法和本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備化合物8a。可使用以下條件，由化合物8a制備化合物8b至8d:(a8)例如PG-縮酮AcOH/H20，加熱；PG=Boc:TFA，CH2C12;(b8)例如如果環(huán)G被氧代取代，則可將式I化合物進(jìn)一步加工成肟NH2-0-Q2，吡啶；(c8)例如如果環(huán)G含有-NH-或-N(Q2)-或被-NH-或-N(Q2)-取代，則可以用適當(dāng)?shù)挠H電體將其加工，以生成8d。方案9說(shuō)明了合成式I化合物的另選條件，其中&是-N(Q0-或-N(Q2)-，并且R2和R3是氧代，且p-O。方案9:可通過(guò)商業(yè)購(gòu)買(mǎi)或通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備得到9a所示化合物。條件(a9)NaH/HMDS/THF;(b9)例如PG=Bn:Pd(OH)2;(c9)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,適當(dāng)?shù)耐蝽?；或者i)純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?，然后為ii)NaBHU，MeOH;或適當(dāng)?shù)呢沾?，Cs2C03，乙腈，加熱。方案IO概述了從相應(yīng)的酮制備適當(dāng)?shù)娜┑囊话惴椒ā７桨?0:I10a所示的酮親電體可以商業(yè)購(gòu)得，或者通過(guò)以上公開(kāi)的和本領(lǐng)域已知的方法制備。10c所示醛可以商業(yè)購(gòu)得，或者使用以下條件，由10a所示化合物制備(a10)Ph3P+CH2OMeCr，NaN(SiMe3)2;(b10)HC1水溶液，CH3CN。使用10a所示酮和10c所示醛，以下條件可以用于合成式I化合物(cl0)la所示螺-胺(見(jiàn)方案1)，NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i)純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?，然后為ii)NaBH4,MeOH。V.制劑、施用和用途本發(fā)明包括納入其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的前藥。"藥學(xué)上可接受的前藥"表示本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯鹽或其它衍生物，對(duì)接受者施用后，其能夠(直接地或間接地)提供本發(fā)明化合物或其活性代謝物或殘余物。優(yōu)選的前藥是在對(duì)哺乳動(dòng)物施用此類(lèi)化合物時(shí)提高本發(fā)明化合物的生物利用度，或者相對(duì)于母體物質(zhì)(parentspecies)增強(qiáng)將母體化合物向生物隔室遞送的那些前藥。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或賦形劑"指不會(huì)破壞與其配制的化合物的藥理活性的無(wú)毒栽體、輔劑或賦形劑?？捎糜诒景l(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的栽體、輔劑或賦形劑包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚(yú)精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸4美、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿的那些鹽。適合的酸式鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、笨璜酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基琉酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、^琉氰酸鹽、甲笨璜酸鹽和十一酸鹽。其它的酸(例如草酸)，雖然其本身不是藥學(xué)上可接受的，但是其可用于制備用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。由適當(dāng)堿衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽和N+(CV4烷基)4鹽，本發(fā)明還預(yù)想對(duì)本文公開(kāi)的化合物的任何含堿性氮的基團(tuán)進(jìn)行季銨化。通過(guò)該季銨化，可以獲得水或油溶性產(chǎn)品或者水或油可^L性產(chǎn)品。本發(fā)明組合物可以經(jīng)口服、胃腸外、吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、陰道或通過(guò)植入的J8i庫(kù)施用。本文使用的術(shù)語(yǔ)"胃腸外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，經(jīng)口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)施用組合物。本發(fā)明組合物的無(wú)菌可注射劑型可以是水性或油性混懸劑。可以按照本領(lǐng)域的已知技術(shù)，使用適合的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑配制這些混懸劑。無(wú)菌注射制劑還可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射無(wú)菌溶液劑或混懸劑，例如l，3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無(wú)菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。就該目的而言，可以使用任何刺激性小的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于注射制劑，同樣的是天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或混懸液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或^L劑，例如羧甲基纖維素或通常用于配制藥學(xué)上可接受的劑型(包括乳劑和混懸劑)中的類(lèi)似^t劑。就配制目的，還可以使用其它常用的表面活性劑(例如吐溫類(lèi)、司盤(pán)類(lèi))和其它常用于制備藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以任何口服可接受的劑型而經(jīng)口施用，這樣的劑型包括但不限于膠嚢劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑。對(duì)于口服使用的片劑，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉，通常還加入潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。對(duì)于口服膠囊劑，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。需要口服使用混懸劑時(shí)，結(jié)合使用活性成分與乳化劑和懸浮劑。如果需要，還可加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。另選地，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以栓劑形式經(jīng)直腸施用。這些栓劑可以通過(guò)將藥劑與適合的無(wú)刺激性賦形劑混合而制備，所述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，由此將在直腸中熔化而釋放藥物。此類(lèi)材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物還可以局部施用，特別是當(dāng)治療靶標(biāo)包括通過(guò)局部施用容易進(jìn)入的區(qū)域或器官時(shí)，包括眼病、皮膚病或下腸道疾病。容易制備用于這些區(qū)域或器官的適合的局部用制劑。對(duì)于下腸道局部施用，可以通過(guò)直腸栓劑(見(jiàn)上)或適合的灌腸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。還可以使用局部透皮貼片。對(duì)于局部施用，藥學(xué)上可接受的組合物可配制成含有混懸或溶解于一種或多種載體中的活性成分的合適軟膏劑。用于本發(fā)明化合物局部施用的栽體包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另選地，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制成合適的洗劑或乳骨劑，其中含有混懸或溶解于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性成分。合適的栽體包括但不限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨臘醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。對(duì)于眼部使用，藥學(xué)上可接受的組合物可配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優(yōu)選配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的溶液劑，其中含有或不含有防腐劑，例如苯扎氯接(benzylalkonhimchloride),另選地，對(duì)于眼部使用，藥學(xué)上可接受的組合物可配制于軟膏劑(例如凡士林)中。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物也可以通過(guò)鼻氣霧劑或吸入劑來(lái)施用。此類(lèi)組合物可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備，并且可制成在鹽水溶液劑，使用節(jié)醇或其它適合的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或其它常規(guī)的增溶劑或^t劑。最優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物配制為用于口服施用?？膳c栽體材料組合以制備單一劑型組合物的本發(fā)明化合物的量將隨著治療主體、具體的給藥方式而改變。優(yōu)選地，應(yīng)對(duì)組合物進(jìn)行配制，從而將0.01-100mg/kg體重/天的劑量的調(diào)節(jié)劑施用于接受這些組合物的患者。還應(yīng)理解，對(duì)于任何特定的患者，具體劑量和治療方案將取決于各種因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合，以及主治醫(yī)生的判斷和具體受治疾病的嚴(yán)重程度。組合物中本發(fā)明化合物的含量還將取決于該組合物中的具體化合物。根據(jù)所治療或預(yù)防的具體病癥或疾病，本發(fā)明組合物中還可以存在通常用來(lái)治療或預(yù)防該病癥的其它治療劑。如本文使用的，通常施用以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的其它治療劑稱為"適用于所治療的疾病或病癥"。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，式(I和D)化合物是MpM2和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選地，式(I和n)化合物是IV^和/或M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。仍更優(yōu)選地，某些式(i和n)化合物是Mi的選擇性調(diào)節(jié)劑?；蛘邇?yōu)選地，某些式(i和n)化合物是M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。申請(qǐng)人相信，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)毒苯堿性受體活性的能力來(lái)自這些化合物對(duì)毒覃堿性受體的親和力。申請(qǐng)人相信，這樣的親和力激活毒蕈堿性受體(即激動(dòng)劑)或者抑制毒覃堿性受體的活性。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"選擇性"指對(duì)一種毒幕堿性受體亞型的調(diào)節(jié)能力比對(duì)其它毒覃堿性受體亞型的調(diào)節(jié)能力高，且這種能力差別達(dá)到可測(cè)定的程度。例如，術(shù)語(yǔ)"選擇性M4激動(dòng)劑"指這樣的化合物，相比于該化合物對(duì)其它毒蕈堿性受體亞型的激動(dòng)劑活性，其作為M4激動(dòng)劑的能力更大，并且這種差別達(dá)到可測(cè)定的程度。根據(jù)另選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供在例如人的哺乳動(dòng)物中治療毒苯堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用組合物的步驟，所述組合物包含式(I和n)化合物或它的如上所述的實(shí)施方式。根據(jù)另一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供治療毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用組合物的步驟，所述組合物包含式(i和n)化合物或它的如上所述的其它實(shí)施方式。優(yōu)選地，所述疾病由IV^介導(dǎo)，或者所述疾病由M4介導(dǎo)。根據(jù)再一種實(shí)施方式，本發(fā)明提供治療或減輕患者中疾病嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自CNS衍生的病狀，包括認(rèn)知障礙；注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD);肥胖癥；阿爾茨海默氏癥；各種癡呆，例如血管性癡呆；與CNS障礙相關(guān)的精神病，包括精神分裂癥、躁狂癥、雙極障礙；疼痛病癥，包括急性和慢性綜合癥；亨廷頓氏舞蹈癥；弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)；圖雷特綜合征；唐氏綜合征；皮克??；臨床抑郁癥；嬰兒猝死綜合征；帕金森氏癥；外周疾病，例如降低青光眼的眼內(nèi)壓以及包括斯耶格倫綜合征的干眼和干口的治療，其中所述方法包括使所述患者與根據(jù)本發(fā)明的化合物接觸的步驟。根據(jù)另選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供治療或減輕患者疾病的嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自疼痛、精神病(包括精神分裂癥、幻覺(jué)和妄想)、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、青光眼、心動(dòng)過(guò)緩、胃酸分泌、哮喘或G1紊亂。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明用于治療或減輕精神病、阿爾茨海默氏癥、疼痛或帕金森氏癥的嚴(yán)重程度。本文所引用的所有文獻(xiàn)通過(guò)引用并入本文。VII.制備和實(shí)施例為了更完全地理解本文描述的本發(fā)明，給出了以下實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅僅是為了說(shuō)明的目的，并且不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。制備A:N-(乙氧基羰基)-8-氮雜-二環(huán)3.2.1]辛烷-3-甲^的合成在OX:和氬氣下，在2.06g(6.0mmo1)曱氧基甲基三苯基氯化鱗的THF(6mL)懸浮液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(6mmo1，在THF中的1M溶液6mL)。Ot:下攪拌15min后，在0X:下將得到的暗紅色溶液經(jīng)由注射管加至0.79g(4.0mmol)N-(乙氧基羰基)托品酮(Al)的THF(8mL)溶液中，然后在室溫下攪拌4h(保持橙色)。通過(guò)加入飽和NaCl水溶液(15mL)將反應(yīng)混合物猝滅，然后用醚(25mLx3)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥。將溶劑蒸發(fā)后獲得的固體殘余物加栽到短硅膠柱(3.5cmx4cm)上，以除去磷雜質(zhì)。用醚洗脫產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑后得到產(chǎn)物烯醇醚(A2)，為棕色油，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟.將烯醇醚中間體(A2)溶于12mL2NHC1和20mL乙腈的溶液中，并在室溫下攪拌16h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙腈后，用醚(25mLx3)萃取水溶液。合并的有機(jī)萃取物用飽和NaHC03水溶液(15mLx2)、飽和NaCl水溶液(15mL)洗滌，然后經(jīng)Na2S(Xi干燥。溶液蒸發(fā)至干后，殘佘物通過(guò)色譜法(Si02，含10%-20%EtOAc的己烷為洗脫液)純化。得到N-(乙氧基羰基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛烷-3-甲醛(A3)(0.65g),為無(wú)色油，約1:1比率的內(nèi)型異構(gòu)體和外型異構(gòu)體。ESI-MSm/z2U.1(MH+);1HNMR(300MHz,CDC13)89.53(s，1H)，454(brs，1H)，438(brs，1H),4.16(m，2H)，2,72(m，2H)，2.38(s，1H),2.32(s，1H)，2.10(m，3H)，1.69(m,2H)，1.29(m，3H)。制備B:二環(huán)[3.2.1j辛烷-2-曱醛的合成使用類(lèi)似于中間體l的步驟，由商業(yè)可得的二環(huán)[3.2.1j辛烷-2-酮制備二環(huán)[3.2.11辛烷-2-曱醛。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。制備C:7-氧雜-二環(huán)2.2.1庚-5-烯-2-甲^(C4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在氬氣和-43X:(干冰/異丙醇浴)下，向攪拌的呋喃(Cl)(15mL，200mmo1)和丙棒醛(C2)(6.7mL，lOOmmol)的DCM(25mL)溶液中緩緩加入AlCl3(666mg，5mmo1)。在-43r和氬氣下攪拌反應(yīng)混合物30min,然后用飽和K2C03水溶液(50mL)捽滅。在反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝睾?，用?200mLx5)對(duì)其萃取。合并的醚萃取物用飽和K2C03水溶液(200mLx2)和飽和NaCl水溶液(200mLx2)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，得2.6g油狀粗產(chǎn)物7-氧雜-二環(huán)2.2.11庚-5-烯-2-甲敏C3)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。見(jiàn)文獻(xiàn)Laszlo，P.;Lucchetti，J.TetrahedronLett.1984，25,4387-4388.Moore,丄A.，Partain,E.M.III.J.Org.Chem.1983，48，1105-1106.Dauben，W.G;Krabbenhoft，H.O.J.Am.Chem.Soc.1976，98，1992-1993.Nelson,W.L.;AHen，D.R.;Vincenzi，F(xiàn).F.J,Med.Chem.1971,14，698-702。在室溫和氬氣下，向粗產(chǎn)物7-氧雜-二環(huán)2.2.1j庚-5-烯-2-甲醛(C3)(2.6g，20mmol)在95%EtOH(200mL)的攪拌溶液中加入10%Pd-C(0.25g)。在室溫和30psi氫氣下，在Parr氫化裝置中振搖該混合物4h。過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊除去Pd催化劑后，用MeOH(15mLx2)洗滌該硅藻土，在真空下將合并的萃取物濃縮，得到2.5g粗7-氧雜—二環(huán)2.2.11庚-5-烯-2-甲醛(C4)，為淡黃色油，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驄制備D:4-甲酜基哌啶-l-羧酸乙酯(D3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>將l.O當(dāng)量4-哌夂曱醇(Dl)(10.00g，86.8mmo1)溶于二氯甲烷(350mL)中，在水-水浴中冷卻，并用含1.05當(dāng)量氯曱酸乙酯(9.89g,91.1mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液逐滴處理，隨后滴加含l.O當(dāng)量三乙胺(8.78g)的二氯甲烷(50mL)溶液。在-OX:下攪拌反應(yīng)液15分鐘，然后在室溫下攪拌IO分鐘。反應(yīng)液用二氯甲烷(250mL)稀釋，依次用(各150mL)H20、(UNHCl(水溶液)(x2)、飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)并過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，得到15.60g4-(羥甲基)-哌夂-l-羧酸乙酯(D2)，為粘稠、淡藍(lán)綠色油。！H-NMR(400MHz,CDC13)S4.15(brm，2H)，4.09(q，J=7.1Hz，2H)，3.46(d，JM6.4Hz，2H),2.72(brt，J=12,4Hz,2H)，2.07(s，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.23(t，J-7.2Hz，3H)，1.12(m，2H);tR=1.56minllO-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))為梯度，經(jīng)5minl;C9H17N03的(1\1+11)+m/z理論值-188.1;實(shí)測(cè)值188.0。將含1.2當(dāng)量草酰氯(12.69g，O.lOmol)的二氯曱烷(150mL)溶液冷卻至約-78"C，在氮?dú)庀掠煤?.4當(dāng)量無(wú)水二甲基亞砜(15.63g,0.20mol)的二氯甲烷(50mL)溶液逐滴處理。加樣完畢15min后，滴加含1.0當(dāng)量4-(羥甲基)-哌啶-l-羧酸乙酯(D2)(15.60g，83.3mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液。加樣完畢30min后，滴加含3.0當(dāng)量三乙胺(25.30g,0.25mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，使反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪拌反?yīng)液l小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉(500mL)猝滅。分離各層，水層用二氯甲烷(200mL)萃取一次。匯集的有機(jī)層用H20(3x100mL)、飽和碳酸氫鈉(lx100mL)和飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，得到13.84g4-甲酰基哌啶-l-羧酸乙酯(D3)，為粘稠琥珀色油。'H-NMR(400MHz,CDC13)S9.64(s，1H)，4.10(q,JN7.2Hz,2H)，楊(brm，2H)，2.97(m，2H),2.40(m，1H)，1.87(brm，2H)，1.54(m，2H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)。制備E:4-甲絲-4-甲基哌夂-l-羧酸乙酯(E6)的合成將二異丙胺(3.14mL;22.23mmol;1.1當(dāng)量)溶于THF(60mL)中，冷卻至-78i:。然后加入丁基鋰(2.5M于乙烷中；8.89mL;22.23mmol;1.1當(dāng)量)，在-78"C下攪拌溶液30分鐘。將l-千基哌啶-4-羧酸乙酯(El)(5g;20.21mmol;1當(dāng)量)溶于THF(40mL)中，并在-78TC下加至LDA溶液中。在-78"C下攪拌溶液30分鐘，加入碘甲烷(1.32mL;21.22mmol;1.05當(dāng)量)。緩緩地將溶液溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪拌l小時(shí)。然后向反應(yīng)液中加入水(100mL)，接著加入EtOAc(50mL)。分離各層，用EtOAc(2x50mL)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到油狀產(chǎn)物(E2)(5.0g)。產(chǎn)物為分析純并且未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MSm/z(M+1)262.0，保留時(shí)間1.78分鐘；(10-99%CH3CN-H20(含0,03%TFA)為梯度，5min).力NMR(400MHz，CDC13)57.24-7.14(m，5H)，4.08(q，J=7.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.60-2,57(m，2H)，2.08-2.02(m,4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.17(t,JM7.1Hz，3H)，1.10(s，3H).將l-千基-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(E2)(5.0g;19.15mmo1)溶于Et20(50mL)中并冷卻至0X:。在該溶液中分批緩慢加入LiA舊4(1.0g;26.3mmo1)。加樣完畢后，將溶液緩緩溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌lh。然后將溶液冷卻至OTC，用1NNaOH(6mL)緩緩猝滅。過(guò)濾所得的白色沉淀物，并用EtOAc(100mL)洗滌'在減壓下濃縮合并的有機(jī)層，得到油狀產(chǎn)物(E3)(3.9g),其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MSm/zM+l220.0，保留時(shí)間0.64分鐘；(10-99%CH3CN-H20(0.03%TFA)梯度液，經(jīng)5min)。NMR(400MHz5CDC13)S7.25-7.16(m,5H)，3.46(s，2H)，3.30(d，J=3.9Hz，2H)，2.51-2.46(m，2H),2,26-2.20(m，2H)，1.52-1.45(m，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.87(s，3H)。將(1-芐基-4-曱基哌啶-4-基)甲醇(E3)(3.9g，'17.8mmo1)溶于MeOH(50mL)中,加入NH4C02H(12.5g;178.0mmol)。然后加入Pd/C(10。/。重量，潮濕的；5.5g)，先后用氮?dú)夂蜌錃庀礈煸擉w系。在室溫下攪拌反應(yīng)液過(guò)夜(18h)，然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊。在高真空下除去溶劑，得到固體，其為氨基醇和NHUC02H的混合物。粗產(chǎn)物(E4)(2.4g,為與NH4COOH的混合物)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC/MSm/z(M+l)130.0，保留時(shí)間0.35min;(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min).NMR(400MHz,CDC13)S3.17(s，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.36-1.31(m，2H)，0.89(s，3H)。將(4-曱基哌啶-4-基)甲醇(E4)(2.4g,氨基醇和NH4C02H的混合物)懸浮于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL;37.2mmol)，接著滴加氯甲酸乙酯(1.05mL，13mmol,1.4當(dāng)量)。室溫下1小時(shí)后，加入INHCI(70mL)，分離層各。用DCM(70mL)萃取水層，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾，并在高真空下濃縮。獲得分析純的油狀產(chǎn)物(E5)(1.7g)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MSm/z(M+l)202.2，保留時(shí)間1.89分鐘；(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min).&NMR(400MHz,DMSO-d6)S4.05(q，J=7.1Hz，2H),3.66(dt，J=13.6，4.7Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.11(t，J=5.2Hz，IH)，3.11(dd，J=23.9，3.5Hz，IH)，1.44-1.37(m，3H)，1.26-1.22(m，2H)，1.19(t，J=7.1Hz，3H),0.93(s，3H)'向lOOmL圓底燒瓶中加入DCM(30mL)和草酰氯(0.88mL;10.13mmol)。將該溶液冷卻至-78X:，并用DMSO(1.19mL;16.88mmol)處理。在-78TC下攪拌該溶液20分鐘，然后用4-(幾甲基)-4-甲基哌咬-l-羧酸乙酯(E5X1.7g;8.44mmo1，溶于10mLDCM中)處理。在-78匸下攪拌溶液30分鐘，然后用Et3N(3.53mL;25.32mmol)處理。在-78X:下攪拌該溶液20分鐘，然后緩緩地溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝叵略贁嚢?小時(shí)。然后該溶液用飽和NaHCO3水溶液(50mL)處理，用DCM(50mL)稀釋，分離各層。有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na;jS04干燥、過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到1.6g油狀產(chǎn)物(E6)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。LC/MSm/z(M+l)200.0，保留時(shí)間2.23分鐘；(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min).1HNMR(400MHz,CDCI3)S9.40(s，IH)，4.06(q，J=7.1Hz，2H)，3.66(dt，J=13.6,4.7Hz，2H)，3.09(dd，J=10.1，3.5Hz，IH)，3.06(dd，J=10.2，3.4Hz，IH)，1.86(dt,J=13.6，4.4Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H),1.19(t，J-7.1Hz，3H)，1.02(s，3H)。制備F:4-氧代托烷-N-羧酸千酯(F3)的合成將托品酮(Fl)(lO.Og;71.84mmol)溶于DCE(60mL)中，并用氯曱酸l-氯乙酯ACE-C1(14.5mL;19.11g;133.7mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌反應(yīng)液過(guò)夜，然后用Et2O(400mL)稀釋并過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗的氨基甲酸氯乙酯。將該化合物吸收于MeOH(200mL)中，并在室溫下攪拌lh，然后在減壓(于55"C)下濃縮，得到粗脫-曱基托品酮(F3)，為HCI鹽(褐色固體，11.4g)。在乙腈中重結(jié)晶粗物質(zhì)，得到純產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體(5g)。，HNMR(400MHz，DMSO-d6)51.79(dd，J=15.0，6.9Hz，2H)，2.09(m，2H),2.40(d,J-16.7Hz，2H)，3.02(dd，J=17.1，4.3Hz，2H)，4.23(s，2H)，10.00(brs，2H)。將脫-曱基托品酮(5.10g;31.55mmo1)溶于CH2Cl2(50mL)中，用氯曱酸千酯(4.29mL;5.11g;29.98mmol)處理。滴加DIPEA(16.48mL;12.23g;94.66mmol)(放熱反應(yīng))。在室溫下攪拌所得的澄清溶液30min，接著用100mL<:112(:12稀釋。有機(jī)相用1NHCI(2x100mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物(7.2g)ZHNMR(400MHz,CDC13)51.71(dd，J=15.0，7.2Hz，2H)，2.12(m，2H)，2.38(d，J-15.9Hz，2H)，2.67(m，2H)，4.62(s，2H)，5.22(S，2H)，7.38(m,5H)'實(shí)施例1:l'-((股，2R,4R)-二環(huán)[2.2.11庚-5-烯-2-基甲基)螺[茚-l，4'-哌啶-3(2H)-酮(化合物No.237)1i1'"1KiCpdNo.237向化合物N-Boc螺茚滿li(60.0g，0.21mol)的CH2Cl2(1000mL)溶液中加入H2O(500mL)、TBAB(6.9g，0.02mol)和KOH(3.5g，0.06mol)，接著分若干批加入KMnO4(70.0g，0.45mol)。在35t:下攪拌2天后，加入另一份量的KMnO4(70.0g，0.45mol)，并持續(xù)攪拌混合物2天。在5t:下分批加入Na2SO3(103.0g,l.Omol)后，用EtOAc萃取該化合物。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，并在真空下蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱色譜法(PE/EtOAc:5/1)純化得到lii(30.0g)。力NMR(CDCI3)S:7.74-7.72(m，1H)，7.66-7.64(m，1H),7.62-7.61(m，1H)，7.49-7.38(m,1H)，4.22-4.20(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.63(s，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.49(s，9H).MS(ESI)m/z(M+H+)246.0/202.1。將BOC-保護(hù)的起始原料lii(400.0mg;1.33mmol)溶于CH2CI2(1.5mL)中，并用TFA(1.5mL)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)液lh，然后通過(guò)加入H20(5mL)和Et20(7mL)進(jìn)行猝滅。分離各層，通過(guò)加入固體KOH使水層達(dá)到堿性pHU所得乳液用Et20(3x10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物liii，為無(wú)色油，將其靜置凝固(220mg)。LC/MSm/z202.2fM+司+，保留時(shí)間0,72min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。將中間體liii(40mg;0.2mmol)懸浮于DCE(lmL)中，并用含(lR，2R，4R)-二環(huán)2.2.1]庚_5-烯-2-甲醛(31mg，0.26mmol;1.300當(dāng)量)的DCE(0.5mL)處理，接著分批加入NaBH(OAc)3(127mg;0,6mmo1)。在室溫下將反應(yīng)液攪拌lh，然后用MeOH(lmL)猝滅，另外攪拌30min。粗反應(yīng)混合液通過(guò)HPLC(10-99%CH3CN(含0.03%TFA)梯度液,15min)純化，得到純化的l'-((IR,2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)螺茚-l，4'-哌啶卜3(2H)-酮(化合物No.237)。LC/MSm/z308.2[M+H廣，保留時(shí)間2.08(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。NMR(400MHz,DMSOd6)39.47(brs，IH)，7.81-7.77(m，IH)，7.66(d,J=7.4Hz，IH)，7.59(d，J=7.8Hz，7.53-7,49(m，IH)，6.27(dd，J=5.7，3.0Hz，IH)，6.05(dd，J=5.7，2.8Hz，IH)，3.60(t，J=12.7Hz，3H),3.11-2.卯(m，4H)，2.85-2.74(m，4H)，2.29(t，J=13，0Hz，2H)，2.05-1.99(m,IH)，1.76(d，J=14.2Hz，2H),1.39-1.35(m，IH)，1.29(d,J=8.2Hz，IH)，0.71-0.66(m，IH)。實(shí)施例2:3-(2，2-二曱基-3-氧代-2，3-二氫螺[茚-1，4'-哌啶-1'-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛烷-8_羧酸乙酯(化合物No.277)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將1.0當(dāng)量的Boc-保護(hù)的螺茚滿酮2i(2.06g，6.84mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(5mL)中，并在氮?dú)庀聦⑵涞渭又帘?O"C)的、含2.2當(dāng)量氫化鈉(600mg，60。/o分散于礦物油中，15.0mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10mL)懸浮液中。然后經(jīng)20min滴加含10.0當(dāng)量碘甲烷(9.71g，68.4mmol)的無(wú)水四氫呋喃(5mL)溶液。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，并在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，并用H20(25mL)緩緩處理。產(chǎn)物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，并將匯集的萃取物用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)并過(guò)濾。在真空下將濾液濃縮，得到2.41g粗產(chǎn)物2ii，為黏稠的淡黃色油。'H-NMR(400MHz，丙駒-(16)57.90(d,J=6.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.49(t，J=7.4Hz，1M)，3.75(m，2H)，3.56(brm，2H)，1.89(m,2H)，1,64(brm，2H)，1.48(s，9H)，1.12(s，6H);tR-3.50min!10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))為梯度，經(jīng)5min];C20H27NO3的(]\1+11)+m/z理論值=330.2;實(shí)測(cè)值330.2。將偕-二甲基螺節(jié)滿嗣2ii(379mg，1,15mmoI)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在冰水浴中冷卻，并用三氟乙酸(2.5mL)緩緩處理。在~0匸下攪拌反應(yīng)液30min，然后在減壓下濃縮。獲得的油溶于乙腈中，并在減壓下再次濃縮。粗TFA鹽用1.0NNaOH(5mL)處理，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。匯集的萃取物用1120和飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S(X0并過(guò)濾。在真空下將濾液濃縮，得到210mg的粗游離堿2iii，為無(wú)色半固體。tR=1.52min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(叫))梯度液，經(jīng)5min;C15H19NO的(]\1+11)+m/z理論值-230.2;實(shí)測(cè)值230.2。將粗游離堿2iii(53mg，0.23mmol)溶于無(wú)水1，2-二氯乙烷(1.0mL)中，并用N-(乙氧甲?；?-4-托品酮(55mg，0.28mmol)處理，接著用四異丙醇鈥(202nL，196mg，0.69mmo0處理。用氮?dú)庀礈煨∑?，并在室溫下攪?.5天。反應(yīng)液用曱醇(1.0mL)稀釋，在冰水浴中冷卻，并用硼氫化鈉(17mg,0.46mmol)處理。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，此后攪?0min。然后用1.0NNaOH(750^L)猝滅反應(yīng)，用曱醇(1.5mL)稀釋，并在室溫下攪拌10min。將獲得的懸浮液離心pK卬m，10min)，在減壓下濃縮上清液。將獲得的殘余物溶于DMSO:甲醇(1.5mL，l:lv/v)中，過(guò)濾，并通過(guò)反相HPLC(2-40%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，經(jīng)10min，35mL/min，l.OmL注射)純化，得到3-(2，2-二曱基-3-氧代-2，3-二氫螺I茚-l，4，-哌啶-l'-基)-8-氮雜二環(huán)3.2.1辛烷-8-羧酸乙酯(化合物No.277)，為T(mén)FA鹽。tR=2.12min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，經(jīng)5min；C2SH34N203的(1^+11)+m/z理論值=411.3;實(shí)測(cè)值411.2。實(shí)施例3:1'-((lS，2S,4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基曱基)-2，3-二氫螺萍-1，4'-旅夂(化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>將原料螺節(jié)滿3i(45mg，0.2mmol)懸浮于DCE(lmL)中，并用在DCE中的(1S，2S，4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(25mg，0.2mmol)處理，接著加入NaBH(OAc)3(63mg，(Ummol)。在室溫下攪拌反應(yīng)液lh，然后用MeOH(0.5mL)猝滅，另攪拌30min(直至析氣停止)。將粗反應(yīng)混合物過(guò)濾，然后通過(guò)HPLC(10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液)純化，得到l'-((lS，2S，4S)-二環(huán)[2.2.11庚-5-烯-2-基甲基)-2，3-二氫螺[茚-l，4'-哌咬](化合物No.312)LC/MSm/z294.M+H]+，保留時(shí)間2.33min(RP-C18,10-99%CH3CN/0.05%TFA);ifi[NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.33(brs，IH)，7.25-7.17(m，3H)，7.13(d，J=6.9Hz，IH)，6.27-6.26(m，IH)，6.06-6.04(m，IH)，3.56-3.40(m，3H)，3.11-3.03(m，2H)，2.98-2.78(m，6H)，2.09-1.98(m，5H)，1.67(d，JN13.9Hz，2H)，1.36(t，J=8.0Hz，IH)，1.29(d，J=8.2Hz，IH)，0.70-0.66(m,1H),實(shí)施例4:l'-((lS，2R，4R)-二環(huán)2.2.1j庚烷-2-基)-5-氯-2H-螺苯并呋喃-3，4'-噥啶l(化合物No.1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>在Or下，向2-feJ^-4-氯-苯紛4i(50g，0.35mol)的HCl(2.5mol，500mL)溶液中滴加亞硝酸鈉(25.25g，0.35mol)的水(50mL)溶液。在該溫度下將混合物攪拌30min。然后在OX:下，將冷卻的KI(70g，0.42mol)水(100mL)溶液緩緩加入。加樣后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，分離的水相用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)級(jí)分用Na2S203(10%，100mL)、水(2x100mL)和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)硅膠柱純化得到黃色固體4-氯-2-碘-苯酚4ii(46g)。ifi[NMR(400MHz,CDC13):57.67(d，J-2.4Mz，1H),7.21(dd，J=2.4，8.4，Hz,1H)，6.91(d，J=8.4Hz，1H)，5.33(s，1H)。在or和氮?dú)夥障?，?-氯-2-碘-苯酚4ii(20.32g，0.08mol)、(1-千基-1，2，3，6-四氫-吡夂-4-基)-曱醇(20,5g，0.08mol)和三苯基膦(23.58g，0.09mol)的無(wú)水THF(150mL)中加入DEAD(17.4g，0.09mo，)。加樣后，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜，將混合物濃縮至干，用1\32<:03溶液(10%100mL)將殘余物堿化，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(2x100mL)和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，濃縮至干。殘余物經(jīng)硅膠柱純化，得到l-節(jié)基-4-(4-氯-2-硤-苯氧甲基)-l,2，3，6-四氫-吡啶4iii(30g)。&NMR(400MHz,CDCI3):S7.73(d，J=2.4Hz，1H)，7.22-7.38(m，6H)，6.70(d，J-8.8Hz，1H)，5.82(s，IH)，4.43(s，2H)，3.63(s，2H)，3.05(s，2H)，2.67(t，J=5.6Hz，2H)，2.28(s，2H)。在氮?dú)夥障?，向回流的l-千基-4-(4-氯-2-碘-苯氧曱基)-l，2，3,6-四氫-吡啶4iii(26.7g，0.06mol)和AIBN(0.05g，0.003mol)的無(wú)水苯溶液中，經(jīng)1小時(shí)加入Bu3SnH(40g，(U37mol)的苯溶液(100mL)。加樣后，將混合物回流3h,加入另外的AIBN(0.5g,0.003mol)和Bu3SnH(20g，0.68mol)?；亓?h后，將混合物濃縮至干，加入EtOAc(100mL)和HC1(10%，40mL)。將沉淀物過(guò)濾，并用石油醚洗滌，得到2，3-二氫-1'-千基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4'-哌咬)的HC1鹽，用NaHC03溶液將其堿化，得到2，3-二氫-1'-千基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4'-哌啶)4iv(l化)。向2,3-二氫千基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4'-哌啶)4iv(13g，0.04mol)的CHM:i2(130mL)溶液中滴加氯甲酸l-氯乙酯(7.2g，0.05mol)。在室溫下將混合物攪拌3h，然后濃縮至干。將殘余物溶于CH3OH(30mL)中，并將該溶液加熱至回流，保持30min。除去溶劑后，加入醚。將所得固體過(guò)濾，并用醚洗滌至脫節(jié)基產(chǎn)物4v的HC1鹽(5.5g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):S9.08(brs，1H)，7.16-7.19(m，2H)，6.82(d，JN8.4Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.25-9.29(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.83-1.8(m，2H)。將氯代二氫苯并呋喃螺胺4v(3，18mmol)溶于無(wú)水DCE(15mL)中，并用三乙胺(322mg，3.18mmol)處理，接著用(+)-2-降樟腦(421mg，3.82mmo1)、乙酸(382mg，6.36mmol)和NaBH(OAc)3(1.35g，6.37mmol)處理。在氮?dú)夂褪覝叵聞×覕嚢璺磻?yīng)液約36小時(shí)。用甲醇(15mL)猝滅反應(yīng)，在室溫下劇烈攪拌10min。然后在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮，并將獲得的殘余物溶于DMSO:CH3OHpOmL，Uv/v)的混合物中。過(guò)濾溶液，經(jīng)反相HPLC(2-99%CH3CN/0.05%TFA，35mL/min)純化。在減壓下將合并的純級(jí)分濃縮，直至余留約25mL溶劑。懸浮液用1NNaOH(25mL)處理，用CH2CI2(3x50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物用H20、飽和鹽7jc洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并過(guò)濾。在減壓下將濾液濃縮，得到522mg純的游離堿(1.64mmo1)，為白色結(jié)晶固體》將該游離堿迅速地溶于無(wú)水二乙基醚(10mL)中，并用1.0當(dāng)量1N醚制(ethereal)HC，(1.7mL)處理。將獲得的稠的膠狀懸浮液在冰水浴中冷卻lh，過(guò)濾，用Et20(3x10mL)清洗，并在減壓下干燥過(guò)夜，得到細(xì)白色粉末狀l'-((lS,2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氯-2H-螺l苯并呋喃-3，4'-哌啶(化合物No.1)。iH畫(huà)NMR(400MHz，DMSO-d6)510.1(brs，1H),7.77(d，J=2.2Hz，0.2H),7.21(dd，J=2.3Hz，8.5Hz，1H),7.08(d，J=2.3Hz，0，8H)，6.85(d，J=8.5Hz，0.8H),6,84(d，J=8.5Hz，0.2H)，4.52(s，1.6H),4.45(s，0.4H)，3.41(m，1.8H),3.24(m,0.8H),3.01(brm，1,6H)，2.63(brm，2H)，2.44(m，0.9H),2.27(brs，I.IH)，1.86(brm，4H)，1.51(brm，3.3H)，1.39(brm，2.7H),1.24(brm,0.7H);LC/MSm/z318.0[M+H+，保留時(shí)間2.14min(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA)'實(shí)施例5:l'-((lR，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1庚-5-烯-2-基曱基)-6-氯螺[色烯-4，4'-派咬](化合物No'64)5iCpd.No.64將起始原料5i(54mg，0.2mmo1，1.0當(dāng)量)懸浮于DCE(lmL)中，用含(股，2R，4R)-二環(huán)2.2.11庚-5-烯-2-甲醛(31mg，C).26mmo1，1.3當(dāng)量)的DCE(0.5mL)處理，接著分批加入NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmo1)。在室溫下將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)，然后用MeOH(2mL)猝滅，攪拌1小時(shí)(直至氣體放出停止)。然后將反應(yīng)混合物用H20(5mL)稀釋，并用Et;jO(10mL)萃取。用1NHCI(5mL)處理有機(jī)層，觀察到有不溶性沉淀物形成。對(duì)兩相乳液進(jìn)行過(guò)濾，白色沉淀物用Et20(3x5mL)和己烷(2x10mL)洗滌，在真空下干燥，得到純的l'-((lR，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基曱基)-6-氯螺[色烯-4，4，-派夂](化合物No.64)的HC1鹽，為白色光澤的小板狀物。LC/MSm/z344.0+，保留時(shí)間2.08min實(shí)施例8:3-(l-(二甲基氨甲酰)-5-氟螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶卜l'-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸-2-甲氡基乙酯(化合物No.119)8Iv8vCpd.No,"3將Boc-保護(hù)的氟代二氫吲哚8i(1.41g;4.11mmol)和4-氧代托烷-N-羧酸千酯(1.07g;4.11mmol)溶于DCE(5mL)和DME(5mL)的混合物中，并置于氮?dú)夥障隆＜尤隩EA(0.57mL;0.42g;4.11mmo，)，接著加入Ti(OiPr)4(1.21mL;1.17g;4.11畫(huà)o1)，在室溫下將反應(yīng)液攪拌60h。反應(yīng)混合物用30mLMeOH稀釋，并冷卻至-40X:到-50t:。經(jīng)30min分批加入NaBH4(0.6g;13.45mmo1)，在-40"C到-20X:下攪拌反應(yīng)液，直至鼓泡消失(3h)，然后緩緩溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?h,將粘稠的懸浮液過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，濾餅用MeOH(2x30mL)和Et20(3x50mL)洗滌。將濾液分離成相應(yīng)的層，水層用Et20(2x50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到白色泡沫狀的粗產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶于Et2O(400mL)中，用1NHCI水溶液(500mL)處理，將混合物劇烈攪拌20min。過(guò)濾所得的二相懸浮液，沉淀物用INHC1(2x30mL)、H20(2x30mL)和Et20(3x30mL)洗滌、干燥。通過(guò)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基曱酸乙酯而除去未反應(yīng)的起始原料，將粗HCI鹽懸浮于乙腈(10mL)中，依次用氯曱酸乙酯(lmL)和三乙胺(2mL)處理。10min后，用Et2O(300mL)稀釋混合物，并傾至INHCI水溶液(300mL)中。過(guò)濾二相懸浮液，沉淀物用INHC，(2x30mL)、H20(2x30mL)和Et20(3x30mL)洗滌、干燥得到所需產(chǎn)物8ii鹽酸鹽。LC/MSm/z[M+H1+550.4，保留時(shí)間2.93min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。將Cbz-保護(hù)的起始原料8ii(1.140g;1.945mmol)溶于曱醇(20mL)中，用10%濕Pd/C(1.14g)和NH4COOH(2.45g;38.9mmol)處理。在排空氣嚢(用于排氣)下，將混合物劇烈攪拌過(guò)夜。LCMS分析顯示完全轉(zhuǎn)化至所需產(chǎn)物。在氮?dú)夥障率狗磻?yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，濾餅用甲醇(4x30mL)洗滌。將濾餅濃縮，得到的粗產(chǎn)物，使其吸收于EtOAc(100mL)和飽和NaHCO3溶液(100mL)的混合物中。分離各層，水層用EtOAc(2xlOOmL)、Et20(100mL)和CH2CI2(2xlOOmL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、濃縮得到白色泡沫狀的粗產(chǎn)物8iii(707mg)。LC/MSm/z416.4|MH-Hj+，保留時(shí)間2.26(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。將化合物8iii(250.0mg;0.60mmol)溶于DCM(15mL)中，先后用氯甲酸曱氧基乙酯(138.4uL;166.1mg;1.203mmol)和TEA(401.7uL;291.7mg;2.89mmol)處理。10min后，反應(yīng)混合物用DCM(30mL)稀釋，并用飽和NaHC03溶液(30mL)洗滌。水層用DCM(30mL)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)32804干燥、濃縮得到所需產(chǎn)物8iv,其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC/MSm/z518.0[M+H+，保留時(shí)間2.43min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min),將中間體8iv溶于DCM(15mL)和TFA(20mL)的混合物中，在室溫下攪拌2h。濃縮反應(yīng)混合物，溶于水(20mL)中，通過(guò)分批添加固體KOH調(diào)節(jié)pH至堿性。所得的懸浮液用DCM(3x30mL)和Et20(30mL)萃取，有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮，得到所需產(chǎn)物的游離堿。將該原料溶于Et2O(20mL)中，用過(guò)量的1NHC1醚(2mL)溶液處理。在氮?dú)庀聦⑺玫降膽腋∫哼^(guò)濾，濾液用Et20(3x10mL)洗滌，真空下干燥，得到灰白色固體狀的所需產(chǎn)物8v(232mg).LC/MSm/z418.2[M+H，保留時(shí)間1.16min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。將中間體8v(230.0mg;0.51mmol)懸浮于DCM(15mL)中，先后用二甲基氨甲酰氯(931.3uL;1089.7mg;10.13mmol)和TEA(704.8uL;511,70mg;5.07mmoI)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)液過(guò)夜，然后用DCM(30mL)稀釋混合物，并用飽和NaHC03溶液(30mL)洗滌。水層用DCM(30mL)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)32804干燥、濃縮得到所需產(chǎn)物的游離堿。將該原料溶于Et20(20mL)中，用過(guò)量的1NHCI醚(3mL)溶液處理。在氮?dú)庀聦⑺玫膽腋∫哼^(guò)濾，濾液用Et20(3x10mL)洗滌，真空下干燥，得到所需的3-(1-(二甲基氨曱酰)-5-氟螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶-1'-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸-2-曱緣乙酯(化合物No.119)，為灰白色固體.LC/MSm/z489.4[M+H]+，保留時(shí)間2.20min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S1.66(d,J=7.0Hz，2H)，1.82(s，4H)，1.86(s，2H)，1.92(s，2H)，2.07(s，2H)，2.22(t，J=12.1Hz,2H)，2.87(s，6H)，3.05(q，J-ll.lHz，2H)，3.28(s，3H)，3.53(m，4H)，3.73(m，1H),4.15(d，J=4.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，6.90(dd，J=8.3,2.4Hz,1H)，7.00(m，2H),10.41(s，1H)。實(shí)施例9:4-(l-乙酰-5-對(duì)曱苯基螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶H'-基)哌啶-l-羧酸乙酯(化合物No.58)9ivCpd.No.58將溴-螺二氫吲哚9i(1.5g，4.08mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(20mL)中并冷卻至0匸。向快速攪拌的溶液中加入乙酰氯(0.481g，6.13mmo1)，接著加入三乙胺(0.853mL，6.13mmo1)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌lh。然后在減壓下濃縮混合液，得到所需產(chǎn)物9ii，為粘稠的淡黃色油，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而進(jìn)行下一步驟。LC/MS(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液，經(jīng)5min)m/z411.0[M+H+,保留時(shí)間3.39min。將中間體9ii溶于10mL二氯曱烷中，用三氟乙酸(10mL)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)液30min，然后在減壓下濃縮。將所得的油重新溶于乙腈中，在減壓下重新濃縮，用2NNaOH(25mL)處理，并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并的萃取液用飽和NaHCO;j和飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液，得淡黃色油狀的粗游離堿9iH。LC/MS(RP-C18，lO-990/oCH3CN/0.05%TFA梯度液，經(jīng)5min)m/z309,7[M+Hj+,保留時(shí)間2.07min。將中間體9iii(1.260g，4.08mmol)溶于無(wú)水1，2-二氯乙烷(10mL)中，用2當(dāng)量的I-乙氧甲?；?4-哌啶酮(1.393g，8.16mmol)處理，接著用冰醋酸(0.490g，8.16mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.721g，8.16mmol)處理.在室溫和氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)液48h。反應(yīng)液用二氯甲烷(50mL)稀釋，用1.0NNaOH(20mL)猝滅，并在室溫下劇烈攪拌30min。分離各層，水層用DCM(2x20mL)萃取。匯集的有機(jī)層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液，得到1.8g粗產(chǎn)物9iv，為淡黃色油。分析樣品經(jīng)反相HPLC(2-50%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，經(jīng)13min,35mL/min，l.OmL進(jìn)樣)純化，剩余的原料未經(jīng)純化而用于下一步驟。！11NMR(400MHz,DMSO-d6)59.94(s，1H)，8.00(d，J=8.6Hz，1H)，7.41(d，J=8.6Hz，1H)，7.27(d，JN2.0Hz，1H)，4.13(m，4H)，楊(q，J=7.1Hz，2H)，3.54-3.46(m，3H)，3.16(q，J=11，0Hz，2H)，2.83(bs，2H),2.21(s,3H)，2.17-2.07(m，4H)，1.93(d，J=15.6Hz,2H)，1.66-1.55(m，2H),1.20(t,J=7.0Hz，3H).LC扁(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液，經(jīng)5min)m/z467.2[M+H+,保留時(shí)間1.97miiu將產(chǎn)物9iv(46.4mg，O.lmmol)與4-曱基苯基硼酸(14mg，O.lmmol)在lmLCH3CN和lmL2MNa2C03水溶液中混合。微波管用N2清洗，加入7mg(10mol。/。)的PdCI2(dppf),再次用N2清洗管，然后密封，在150t:下微波處理20min。反應(yīng)完全后，將有機(jī)層分離，經(jīng)硅膠塞過(guò)濾，濃縮，并經(jīng)反相HPLC純化(RP-ds，2-50%CH3CN/0.1。/。TFA水溶液梯度液，經(jīng)13min，35mL/min)，得到4-(l-乙酰-5-對(duì)曱苯基螺l二氫吲哚-3，4'-哌啶H'-基)哌啶-l-羧酸乙酯(化合物No.58)。&NMR(400MHz,DMSO-d6)89.79(s，1H)，8.11(d，J=8.4Hz，1H)，7.53(d，J=1.9Hz，1H)，7.52(d，J=8.1Hz，2H)，7.39(d，J=1.5Hz，1H)，7.26(d，J=8.0Hz,2H)，4.14(s,4H)，4.06(q，JN7.1Hz，2H),3.58(m,3H)，3.19(q，J-ll.lHz，2H)，2.85(bs，2H),2.34(s,3H)，2.29-2.23(m,5H)，2.09(d，J=12.9Hz，2H)，1.96(d，J=13.9Hz，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.20(t，J-7.1Hz，3H).LC/MS(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液，經(jīng)5min):m/z476.M+Hl+，保留時(shí)間2.36min。實(shí)施例10:4-(1-乙酰-5-氟螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-1'-基)氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸乙酯(化合物No.308)101化llCpd.No,308將1.0當(dāng)量的胺鹽酸鹽10i(416mg，1.46mmo皿)懸浮于無(wú)水1，2-二氯乙烷1,2-二曱lL&乙烷(6.0mL，l:lv/v)中，用1.0當(dāng)量三乙胺(148mg)處理，接著用1.5當(dāng)量4-氧代氮雜環(huán)庚烷-l-甲酸叔丁酯(467mg,2.19mmol)和3.0當(dāng)量四異丙醇鈦(1.3mL，1.26g，4.4mmol)處理。用氮?dú)庀礈旆磻?yīng)瓶，并在室溫下攪拌3天。反應(yīng)液用甲醇(6.0mL)稀釋，在冰水浴中冷卻，并用硼氯化鈉(110mg，2.92mmol)處理。將反應(yīng)液緩緩溫?zé)嶂潦覝?，其后攪?0min。然后進(jìn)一步用曱醇(10mL)稀釋反應(yīng)液，用1.0NNaOH(5,0mL)猝滅，并在室溫下劇烈攪拌10min。將獲得的懸浮液離心(3Krpm，10min)，在減壓下濃縮上清液。獲得的殘余物溶于二氯甲烷(75mL)中，先后用H20、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥并過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到704mg粗產(chǎn)物10ii，為粘稠的淡黃色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。tR=2.14min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，經(jīng)5minl;C2SH36FN303的(>1+11)+m/z理論值=446.3;實(shí)測(cè)值446.4。將Boc-保護(hù)的胺10ii(573mg)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰水浴中冷卻，并用冰-冷的三氟乙酸(5mL)緩緩處理。在~0^0下將反應(yīng)溶液攪拌lh，然后在減壓下濃縮。將獲得的油溶于乙腈中，并在減壓下重新濃縮。將粗TFA鹽溶于曱醇(6.0mL)中，并通過(guò)反相HPLC(2-25%CH3CN/0.1%TFA梯度液，經(jīng)10min，6xl.OmL進(jìn)樣，35mL/min)純化。合并的純餾分在真空下濃縮，得到291mg胺10iii，為粘稠無(wú)色油狀的二-TFA鹽。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.83(brs，1H),8.74(brs，2H)，8.06(dd，J=8.8Hz,5.0Hz，1H)，7.06(brm，1H),6.97(brm，IH)，4.12(s，2H),3.59(brs，IH)，3.13(brm，6H),2.36(m，IH)，2.20(s，3H)，2,13(m，5H)，1.89(m，5H)，1.71(m，1H);tR=1.06min110-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，經(jīng)5min；C20H28FN3O的(M+H)十m/z理論值=346.2;實(shí)測(cè)值346.0。將脫保護(hù)的胺10iii(46mg，0.080mmol，二-TFA鹽)溶于無(wú)水乙腈(750nL)中，用3.0當(dāng)量三乙胺(24mg，0.24mmol)處理。然后用氯甲酸乙酯(9nL，10mg，0.096mmol)處理混合物，并在室溫下攪拌30min。反應(yīng)液用甲醇(500nL)猝滅，通過(guò)反相HPLC純化得到4-(l-乙酰-5-氟螺[二氫吲咮-3,4'-哌啶-l'-基)氮雜環(huán)庚烷-N羧酸乙酯(化合物No.308)。(2-40%CH3CN/0.1%TFA梯度液，經(jīng)10min，l.OmL進(jìn)樣，35mL/niin).tR=1.90min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，經(jīng)5min|;C23H32FN303的(M+H)+m/z理論值=418.2;實(shí)測(cè)值418.4。實(shí)施例11:l-(l'-(4-(乙氧基亞絲)環(huán)己基)-5-氟螺二氫吲味-3，4'-咪咬-l-基)乙酮(化合物No.86)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>將螺二氫吲咮lli(300.0mg;1.21mmol)和4-氧代環(huán)己烷螺二氧戊烷(283.1mg;1.81mmol)溶于DCE(5mL)中。10min后，加入NaBH(OAc)3(512.1mg;2.42mmol),接著加入AcOH(69.7uL;72.5mg;1.208mmo1),在室溫下將混合物攪拌75h。通過(guò)加入MeOH(10mL)將反應(yīng)幹滅，攪拌24h。所得的懸浮液用DCM(30mL)稀釋，加入1NNaOH(5mL)。分離各層，水層用DCM(3x30mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SOd干燥、濃縮。將白色固體殘余物懸浮于乙醚中，將醚制懸浮液過(guò)濾，沉淀物用乙醚(3x20mL)洗滌，干燥，得到所需產(chǎn)物的乙酸鹽(400mg).該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟'LC/MSm/z389.2[M+H+,保留時(shí)間1.73分鐘(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液,5min).NMR(400MHz,DMSO-d6)S1.49(m，4H)，1.60(d，J=13.0Hz,2H)，1.72(d，J-9.4Hz，4H)，1.81(td，J-13.4,2.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.28(t，J=11.5Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.80(d，J=11.5Hz,2H)，3.85(t,J=2.3Hz,4H)，3.95(s，2H)，6.97(td，J=8.3，1.8Hz，1H)，7.18(dd，J=8.8，2.7Hz，1H)，8.02(dd,JN8.8,5,0Hz，1H)。將縮酮(350.0mg;0.82mmol)溶于80%乙酸水溶液(20mL)中，將溶液回流過(guò)夜。LC/MS分析顯示縮酮完全脫保護(hù)，伴隨一些二氫吲咮氮的脫乙酰作用。反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋，在冰浴上冷卻，通過(guò)加入固體KOH中和。過(guò)濾所得的懸浮液，沉淀物用水(3x10mL)洗滌、干燥，得到褐色粉末狀的粗產(chǎn)物。將該原料溶于DCM(10mL)中，用過(guò)量的AcCl(lmL)和三乙胺(lmL)處理。在室溫下攪拌3h后，混合物用DCM(30mL)稀釋，并用飽和NaHC03洗滌。有機(jī)層經(jīng)32804干燥、濃縮，得到黃色油狀的產(chǎn)物11iii(253mg)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LC/MSm/z345.0[M+Hj+，保留時(shí)間1.43min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);'HNMR(400MHz,CDC13)51.68(d，J=13.3Hz，2H),1.82(m，2H)，1.91(m，2H)，2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，2.29(m，6H)，2.45(m，2H)，2.78(t，J-9.5Hz，1H)，2，97(d，J=11.6Hz，2H)，3.81(s，2H)6.88(m，2H)，8.16(dd,J=8.5，4.8Hz，1H)。將粗酮(100.0mg;0.29mmol)溶于吡咬(lmL)中，并用O-乙基羥胺鹽酸鹽(21.3mg;0.35mmol)處理。將瓶密封，并加熱至60TC保持lh。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于DMSO(2mL)中，通過(guò)反相HPLC(2-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，進(jìn)行15min)純化1-(1'-(4-(乙氧基亞#^)環(huán)己基)-5-氟螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶卜1-基)乙酮(化合物No.86)。LC/MSm/z388.4[M+H]+，保留時(shí)間1.87min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);NMR(游離堿，400MHz,CDC13)S1.25(t,J-7.0Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.71(d，J=13.1Hz，2H)，1.94(m，5H)，2.14(m，IH)，2.25(s，3H),2.30(td，J-11.9.5.6Hz，2H)，2.50(d，J=14.3Hz，IH)，2.62(t，J=9.6Hz，IH),2.94(d，J=11.8Hz,2H)，3.25(d，J=14.7Hz，IH)，3.86(s，2H)，4.07(q，J=7.0Hz，2H)，6.88(m，2H)，8.16(dd，J=8.5，4.8Hz，1H),實(shí)施例12:(S)-1R，2S,4S)-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2，3-二氫螺[茚-1，4'-哌啶-3-基氨基曱酸乙酯(化合物No.274)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>在100-mL燒杯中，在N2氣氛下，將N-Boc保護(hù)的茚滿酮12i(6.5g，21.6mmo，)、(S)-l-苯乙胺(2.875g，23.72mmol，1.1當(dāng)量)和無(wú)水ZnCl2(88mg，0.647mmol，0.03當(dāng)量)置于35mL無(wú)水甲苯中。在燒瓶上安裝用于去除水分的分水器(Dean-Starktrap)和回流冷凝器。于回流下加熱反應(yīng)混合物18h。冷卻反應(yīng)混合物，用EtOAc(200mL)稀釋，并用0.1NNaOH(2x30mL)、20%飽和NH4C1(1xlOOmL)和鹽水(lxlOOmL)洗滌。然后有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾、干燥，得到亞胺(S)-12ii，為淺橙色固體。粗產(chǎn)物的LC/MS分析顯示完全轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。LC/MS(10-99%)m/z405.2[M+H廣，保留時(shí)間2.76min。在N2氣氛下，將粗亞胺(S)-12ii(21.6mmol)溶于無(wú)水MeOH(30mL)中，并冷卻到-40X:。一次性加入NaBH4(816mg，21.6mmol，1.0當(dāng)量)。經(jīng)2h將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?20TC,然后溫?zé)嶂?5X:并保持3h。反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用50%飽和NaHCO3(100mL)、水(2xlOOmL)和鹽水(lOOmL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SCXi干燥、過(guò)濾、干燥，得到無(wú)色油狀(S，S)-12iii。將油置于無(wú)水二乙醚中，加入1當(dāng)量醚制HCI，以沉淀出白色細(xì)碎固體狀產(chǎn)物。將固體過(guò)濾，用醚(100mL)洗滌，真空下干燥，獲得7.2g白色粉末狀的(S，S)隱12iii鹽酸鹽.力NMR(400MHz，DMSO-d6)S10,08(m，1H)，9.49(m,1H)，8.01(d，J=7.5Hz，1H)，7.77(d，J=7.1Hz,2H)，7.29-4.47(m，6H)，4.91(m,1H)，4.62(m，1H),3.94(m，2H)，2.87(bs,2H)，2.62(dd，J=13.5，8.0Hz，1H)，1.99(dd，J=13.5，7.5Hz，1H)，1.92(dt，J=12.9，4.4Hz，1H)，1.76(d，J=6.7Hz，3H)，1.58(d，JN12.9Hz，1H)，1.42(s+模糊m，11H);LC/MS(10-99%)m/z407,4[M+H]十，保留時(shí)間2.70min。在100-mL固定有N2氣嚢的燒瓶中，將(S，S)-12iii(3.0g，6.8mmo皿)、甲酸銨(8.5g,135.4mmo1，20當(dāng)量)和800mg10%Pd/C(濕的，50%重量)置于MeOH(30mL)中。在室溫下將混合物攪拌28h。使反應(yīng)混合物通過(guò)濾過(guò)硅藻土填充物，并在真空下濃縮至10mL。濃縮物用50%飽和NaHCO3(200mL)稀釋，將產(chǎn)物萃取至EtOAc(3x100mL)中。合并的萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，真空下濃縮，獲得無(wú)色油狀的(S)-12iv(2.0g)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)S7.34(m，1H)，7.02-7.21(m，3H)，4.23(t，J-7.7Hz，1H)，3.99(m,2H)，2.卯(brs，2H),2.57(dd，J-12.7,7.3Hz，1H)，2.00(bs，2H)，1.92(dt，J=12.9，4.5Hz1H)，1.42(s+模糊m,13H);LC/MS(10-99%)m/z303.2[M+H]+，286.2[m/z-NH3]+，保留時(shí)間2.31min。將(S)-12iv(300mg，0.99mmol)溶于1.5mL無(wú)水CH3CN，冷卻至0"C，接著加入氯曱酸乙酯(118mg，1.09mmo1，1.1當(dāng)量)和三乙胺(200pL)。加入三乙胺時(shí)形成白色沉淀物。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌lh。反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用50%飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。溶液經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾、真空下干燥，獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(S)-12v。LC/MS(10-99%)m/z375.2[M+Hl+，保留時(shí)間3.43min。將粗(S)-12v溶于5mLCH2Ch中，冷卻至0匸，接著加入5mLTFA。在0t:下將反應(yīng)混合物攪拌lh,用CHbCN(20mL)稀釋，真空下干燥，獲得(S)-12vi的TFA鹽。將該油溶于CH2Cl2(30mL)中，用0.1NNaOH(2x10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾、真空下干燥，獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(S)-Uvi(26911^)。LC/MS(10-"%)m/z275.2[M+H]+，保留時(shí)間1.42min。將(S)-12vi(269mg，0.98mmol)溶于冷的DCE(1.5mL)中，用(lS，2S,4S)-二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(119mg，0.98mmo1，1.0當(dāng)量)處理，接著分批加入NaBH(OAc)3(300mg,1.4mmol，1.4當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)溶液攪拌lh，然后用MeOH(lmL)猝滅，另外攪拌30min(直至氣體放出停止)。通過(guò)HPLC(10-99CHbCN(含0.05%TFA)梯度液)純化粗反應(yīng)混合物，得到所需產(chǎn)物(S)-12vii，為T(mén)FA鹽。LC/MS(10-99%)m/z381.2IM+H]+，保留時(shí)間2.28min。在H2氣氛下，用10%Pd/C(50mg，濕的，50%重量)處理合并的HPLC級(jí)分卜10mL)，在室溫下快速攪拌211后得到潔凈的(8)-12g。使溶液過(guò)濾通過(guò)0.2微米尼龍濾器、濃縮，得到114mg的(S)-l'-((lR，2S，4S)-二環(huán)[2.2.1I庚烷-2-基曱基)-2，3-二氫螺[茚_|，4'-哌咬]-3-基氛基曱酸乙酯(化合物No.274)的TFA鹽LC/MS(10-99%)m/z383.2[M+H]+，保留時(shí)間2.28min;iH-NMR(HCI鹽，400MHz,DMSO-d6)510.39(brs，1H)，7.55(d，JM8.4Hz，1H),7.25(m，4H)，5.11(m，1H)，4.06(q，J=7.0Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.09(m，4H)，2.64(m，2H),2.33(brs，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，1H)，1.67(m，3H)，1.48(m，2H)，1.34(m，3H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)，1.14(m，1H)，0.88(m，1H)。使用類(lèi)似的合成路線，用(R)-l-苯乙胺代替在中間體亞胺12ii合成(步驟1)中的(S)-l-苯乙胺，制備螺茚滿(R)-化合物No.274。實(shí)施例13:N-((S)-l'-((lR，2S，4S)-二環(huán)[2.2.11庚烷-2-基曱基)-2，3-二氫螺茚-l，4'-哌啶卜3-基)-N-曱基乙酰胺(化合物No.l卯)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>向盛有(S，S)-13i(見(jiàn)實(shí)施例12,1.5g，3.39mmol)和K2C03(L87g，13.54mmol，4當(dāng)量)的燒瓶中加入2mL無(wú)水DMF，接著加入8mL無(wú)水THF。用Mel(2.40g，16.93mmol，5當(dāng)量)處理混合物，加熱至451C達(dá)6h，接著在室溫下攪拌16h。反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用20%飽和NH4CI(50mL)、50%飽和NaHC03(50mL)、鹽水(50mL)洗滌。溶液經(jīng)Na;jS04干燥、過(guò)濾、真空下干燥，得到淡紅色油。將油溶于二乙醚，過(guò)濾除去不溶性物質(zhì)，接著用1當(dāng)量的醚制HC1處理。在真空下將所得溶液干燥，得到粗(S)-13ii，為淺橙色固體。LC/MS(10-99%)m/z421.0[M+Hl+，保留時(shí)間2.77min。將(S)-13ii溶于CH2Cl2(50mL)t，并冷卻至-10"C，接著加入lOmLTFA。在-101C下將反應(yīng)混合物攪拌lh，用CH3CN(20mL)稀釋，在真空下干燥，獲得(S)-13iiiTFA鹽'將油溶于CH2Cl2(30mL)t，用50%飽和NaHC03(2x10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾以及真空下干燥，獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(S)-13iii(673mg)。NMR(400MHz,DMSO-d6)S7.46(d，J=7.2Hz，2H)，7.34(t,J=7.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，5H)，4.66(t,J=8.0Hz,1H),3.79(q，J-6.7Hz，1H)，2.99(appt，J=12.0Hz，2H)，2.79(dt，J-12.4,2.5Hz,IH),2.69(dt，J=12.7，2.3Hz,1H)，2.07(q，J=8.0Hz，1H)，1.97(dt，J-13.3,4.2Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.73(m，1H)，1.52(dt，J=12.7，4.2Hz，1H)，1.42(d，JM6.6Hz,3H)，1.36(appt,J-12.9Hz，3H);LC/MS(10-99%)m/z321.2[M+H+,保留時(shí)間1.60min。將(S)-13iii(650mg，2.03mmo1)和(1S，2S，4S)隱二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-曱搭(262mg，2.15mmol)溶于DCE(13mL)中，并將該混合物冷卻至-301C，接著分批添加NaBH(OAc)3(646mg，3.05mmol)。在30"C下將反應(yīng)攪拌2h,4吏其升溫至室溫，并攪拌16h。用MeOH(5mL)猝滅反應(yīng)，用EtOAc(200mL)稀釋。粗反應(yīng)物用50%飽和NaHC03(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾、真空下干燥，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(S)-13iv(802mg)。在固定有N2氣嚢的25-mL燒瓶中，將(S)-13iv(800mg，6.8mmo1)、甲酸銨(2.36g，37.5mmol)和800mg10%Pd/C(濕的，50%重量)置于MeOH(8mL)中。在室溫下將混合物攪拌24h。加入1.18g曱酸銨，并將混合物另外攪拌24h。橫反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土填充物(packedcelite)，用50%飽和NaHCO3(200mL)稀釋，將產(chǎn)物(S)-13v萃取至EtOAc(5x75mL)中。合并的萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)32804千燥，在真空下濃縮，獲得無(wú)色油狀(S)-13v(493mg)。LC/MS(10-99%)m/z325.4[M+H+，保留時(shí)間1.52min。將(S)-13v(123mg，0.38mmol)溶于1.5mL無(wú)水CH3CN中，并冷卻至0"C，接著加入乙酰氯(33mg，0.42mmol)和三乙胺(200nL)。加入三乙胺時(shí)形成白色沉淀物。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌lh。通過(guò)HPLC(10-99CH3CN(含0.05%TFA)梯度液)純化粗反應(yīng)混合物，得到N-((S)-l'-((lR，2S，4S)-二環(huán)[2.2.1庚烷-2-基甲基)-2，3-二氫螺l茚-l，4'-哌夂-3-基)-N-甲基乙酰胺(化合物No.l90)的TFA鹽(65mg)。LC/MS(10-99%)m/z367.2[M+H+,保留時(shí)間1.99min。使用類(lèi)似的合成路線，用(R)-l-苯乙胺代替在中間體13a合成(見(jiàn)實(shí)施例12)中的(S)-l-苯乙胺，制備螺茚滿(R)形式(化合物No.l90)實(shí)施例14:4-((3-乙酰氨基-2，3-二氫螺[茚-l，4'-哌啶卜r-基)甲基)-4-曱基哌啶-l-羧酸(S)乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>將中間體14i(49mg;0.2mmol)和4-甲?；?4-曱基哌啶-l-羧酸酯(40mg;0.2mmol)溶于DCE(2mL)中，加入NaBH(OAc)3(85mg;0.4mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌20h。用DCM(10mL)和1NHCl(20mL)稀釋反應(yīng)液，分離各層，將有機(jī)層丟棄。水層用DCM(lOmL)洗滌，然后用NaOH堿化。然后水層用EtOAc(3x20mL)洗滌，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過(guò)濾、在高真空下濃縮。使用反相色譜法(2-99%CM3CN/H20(含0.05%TFA)梯度液))純化粗產(chǎn)物4-((3-乙酰氨基-2，3-二氫螺茚-1,4'-哌啶1-l'-基)甲基)-4-甲基哌啶-l-羧酸(S)乙酯(化合物No.314)。LC/MSm/z[M+HJ+428.2，保留時(shí)間1.85min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);'H-薩R(400MHz,DMSO-d6)88.50(brs，1H)，8.26(d，J=8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.35(m，1H)，4.04(q，J=7.1Hz，2H)，3.69(m,2H)，3.53(m，2H)，3.31(m，2H)，3.18(m，5H)，2.69(m，1H)，2.07(m,1H)，1.89(s，3H)，1.66(m，3H)，1.50(m，4H)，1.19(重疊q和s，6H)。實(shí)施例15:4-((2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉l-l-基)甲基)環(huán)己烷羧酸乙酯(化合物No.34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>將N-Boc保護(hù)的螺茚滿酮15i(20g，66.4mmo皿)和MeOH/HCI(2.5mol/L，lOOmL)的混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)后，通過(guò)石油醚將殘余物洗滌，得到相應(yīng)胺的鹽酸鹽15ii(1S.4g)。在0"C下，向化合物15ii(5.0g，24.84mmol)和Et3N(7.54g，74.53mol)的CH2CI2(50mL)溶液中滴加Cbz-CI(4.66g，27.33mmol)。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。將沉淀物過(guò)濾，用Et20洗滌，干燥，得到化合物15iii(6.1g)。將化合物15iii(3g，10.3mmol)在含有NH2OHHC1(1.43g，20.6mmol)和NaOAc(L52g，18.53mmol)的EtOH(30mL)中的溶液在回流下加熱1.5h。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在CH2Cl2和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥、濃縮，得到化合物15iv(3.14g),其可直接用于下一步驟。將2，4，6-三氯-[l，3,5]-三溱(1.32g，7.16mmol)加至維持在25r下的DMF(9.6mL)中。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直至TCT耗盡，然后加入化合物15iv(1.6g，4.77mmol)的DMF(17mL)溶液。加樣后，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，用EtOAc萃取混合物。合并的有機(jī)層用飽和Na2C03洗滌，接著用INHC1和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥、濃縮。通過(guò)制備HPLC將殘余物純化，獲得化合物15v(260mg)。在大氣壓力和室溫下，將化合物15v(1.2g，3.4mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(20mL)中的混合物氫化3h。將催化劑過(guò)濾，在減壓下濃縮濾液。通過(guò)制備HPLC將殘余物純化2次，得到15vi，為T(mén)FA鹽(110mg)。力NMR(CDCI3)S7.65(d，J=7.5Hz，1M)，7.29-7.45(m，3H)，3.45(d，J=12.3Hz，2H)，3.20(t，J=12.3Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.10-2.21(m，2H)，1.70(d,J=14.1Hz，2H).MS(ESI)m/z217.06[M+H廣。將胺15vi(22mg，O.lmmol)和4-曱?；哙?l-羧酸乙酯(28mg，0.15mmol)溶于DCE(lmL)中，加入NaBH(OAc)3(42mg;0.2mmol)'在室溫下將反應(yīng)液攪拌16h。用甲醇(0.5mL)稀釋反應(yīng)液，過(guò)濾，使用反相色譜法(10-99%CH3CN/H20(含0.05%TFA)梯度液)純化4-((2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-l-基)甲基)環(huán)己烷羧酸乙酯(化合物No.34)。LC/MSm/z386.2[M+H]+，保留時(shí)間2.05min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);力NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)57.71(d，Hz，2H)，7.61(d，J=7.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，4.05-3.96(m，4H)，2.86-2.67(m，4H)，2.56(d，J-9.7Hz，2H)，2.18(s，2H)，2.01(d,J=7.7Hz，4H)，1.73(d，J=ll.lHz，4H),1.45(d,J=8.7Hz,2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.03-0.96(m，2H)。實(shí)施例16:3-(1'-甲基-2'-氧代螺[環(huán)己烷-1，3'-二氫吲哚1-4-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-羧酸乙酯(化合物No,149)No,1站在氮?dú)夥障?，將氫化鈉(60。/。，31g，0.79mol)在無(wú)水二甲苯(500mL)中的攪拌混合物加熱至回流，保持30min。然后通過(guò)加樣漏斗緩緩加入l，3-二氫-丐l咮-2-網(wǎng)16i(100g，0.75mol)，并在回流下攪拌1.5小時(shí).滴加石克酸二甲酯(104g，0.83mo1)，隨后將所得勻相溶液另外回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，在減壓下濃縮，得到l-曱基-l，3-二氫-丐l咮-2-酮16ii(74g)'力NMR(300MHz,CDC13)87.23-7.31(m，2H)，7.04(t，J=7.5Hz，1H)，6.82(d，J-7.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.21(s，3M)。在OX:下將NaH(60%,70g，0.48mol)的THF(300mL)懸浮液攪拌10tnin。然后在Oi:下加入l-甲基-l，3-二氫-丐l味-2-嗣16ii(70g，2.88mol)的THF(200mL)溶液，在室溫下將混合物攪拌lh'在0"C下分批加入節(jié)基-二-(2-氯-乙基)-胺(129g，0.48mol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后傾入冰水中，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱(P.E,/E.A.2:1)純化殘余物，得到16iii(24g),&NMR(300MHz,CDCl3)57.25-7.42(m,7H)，7.02-7.07(m，1H)，6.83(d，J=7.5，1H),3.68(s，2H),3.19(s，3H)，2.74-2.99(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.79-1.85(m，2M)。在N2下向化合物16iii(12g，39.2mmol)的MeOH(lOOmL)溶液中加入Pd(OH)2/C(1.5g，20%)。在H2(50psi)和室溫下使懸浮液氫化4.5h。濾除催化劑，在減壓下將濾液濃縮，得到脫保護(hù)的螺吲哚酮產(chǎn)物16iv(8g)。NMR(400MHz，DMSO-d6)S7.46(d，J-7.2,1H)，7.23-7.27(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)，3.04-3.14(m，5H)，2.83-2.89(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，1.45-1.51(m，2H).MS(ESI)m/z217.1將1.0當(dāng)量脫保護(hù)的螺吲哚酮16v(22mg，0.10mmo皿)溶于無(wú)水I，2-二氯乙烷:l，2-二甲氣基乙烷(1.0mL，l:lv/v)中，并用1.5N-乙氧甲?；?4-脫品酮(30mg，0.15mmol)處理，接著用四異丙醇鈦(88nL，85mg，0，30mmol)處理.用氮?dú)鉀_洗瓶，并在室溫下攪拌70h。然后用甲醇(1.0mL)稀釋反應(yīng)液，在水水浴中冷卻，再用硼氫化鈉(8mg，0.20mmol)處理。溫?zé)嶂潦覝夭嚢杳甿in后，進(jìn)一步用甲醇(2.0mL)稀釋反應(yīng)液，用1.0NNaOH(500nL)猝滅，在室溫下劇烈攪拌10min。將獲得的懸浮液離心(3K卬m，10min)，減壓濃縮上清液。將獲得的殘余物溶于MeOH:乙腈(U50^L，l:lv/v)中，過(guò)濾，通過(guò)反相HPLC(2-40%CH3CN/0.1%TFA梯度液，經(jīng)10min)純化，得到3-(1'-甲基-2'-氧代螺[環(huán)己烷-l，3'-二氫吲哚l-4-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1辛烷-8-羧酸乙酯(化合物No.149)。LC/MS(10-99%)m/z[M+H+398.2，保留時(shí)間1.93min。實(shí)施例17:使用已知方法和上述方法合成化合物No.364。&NMR(400MHz,CDC13)S1.27(t，J-6.3Hz，3H)，1.56(d，J=11.5Hz,2H)，1.67(q，JN7.0Hz，4H)，1.82(m，2H)，1.97(m，6H),2.29(t，J=11.5Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.89(dd，J=13.7，6.5Hz，2H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，4.35(d，J=24.4Hz，2H)，7.17(m，4H)。實(shí)施例18:使用已知方法和上述方法合成化合物No.413。&NMR(游離堿，400MHz，DMSO-d6)S7.20-7.10(m，4H)，4.02(q，J=7.1Hz，2H)，3.99-3.96(m，2H)，2.84(t,J=7.3Hz，2H)，2.81-2.77(m，4H)，2.16(d，J=4.9Hz，2H),2.06(t，J-12.2Hz，2H)，1,94(t，JN7.3Hz,2H)，1.80(t，J=11.3Hz,2H)，1.74-1.70(m，3H)，1.43(d，J=12.5Hz，2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.02-0.93(m，2H)。實(shí)施例19:使用已知方法和上述方法合成化合物No.375。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.18(s，1H),6.99(dt,J=12.8，4.5Hz，IH)，6.91(dd，J=8.0，2.7Hz，IH)，6.82(dd，J=8.7，4.1Hz，IH)，6.25(q，J=2.9Hz，IH)，6.07(q，,1=2.7Hz，IH)，4.50(s，2H)，3.51(t，J=13.2Hz,2H)，3.04-2.96(m，3H)，2.91-2.84(m，2H),2.74-2.68(m,IH)，2.40-2.30(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.88(d，J=14.2Hz,2H)，1.32(dd，J=33.8，7.1Hz，2H)，0.69(d，J=11.4Hz，IH)'實(shí)施例20:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l81。化醒R(400MHz，DMSO-d6)510.03(brs，IH)，7.21(dd,J=8.5，2.3Hz,IH)，7.08(d,Jf=2.3Hz，1H),6.85(d，J=8.5Hz，IH)，4.52(s，2H)，3.41(m，2H)，3.25(m,IH)，3.01(m，2H)，2.63(m，2H)，2.44(m，1H),2.27(m，IH)，1.86(m,4H),1.51(m，3H)，1.39(m，2H)，1.24(m，IH)。實(shí)施例21:使用已知方法和上述方法合成化合物No.23。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)510.27(brs，IH)，8.53(brs，IH)，6.93(d，J=7.9Hz，1H)，6.88(s，IH)，6.72(d，J=7.9Hz，IH)，3.48(s，2H)，3.40(m，3H)，3.04(m，2H)，2.64(m，1H)，2.57(brs,IH)，2.38(m，1H),2.26(m，IH)，2.24(s,3H)，1.94(m,2H)，1.78(m，2H)，1.55(m，3H)，1.39(m，3H)。實(shí)施例22:使用已知方法和上述方法合成化合物No.367。iH-NMR(300MHz,CDC13):S7,08(m，IH)，6.95(m，2H)，4.28(brs，2H)，4.09(q，JN7.2Hz，2H)，3.80(s,2H)，3.62(m，2H)，3.00(m，2H)，2.91(m，2H)，2.49(m,3H)，1.95-2.02(m，6H)，1.69(m,2H)，1.48(m，2H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)。實(shí)施例23:使用已知方法和上述方法合成化合物No.370。iH-醒R(400MHz,DMSO-d6)S10.65(brs，1H)，8.05(dd，J=8.9，4.9Hz，1H)，7.06(td，J=9.0，2.7Hz，1H)，6.92(dd，J=8.3，2.7Hz，1H)，4.27(brs，2H)，4.08(m，4H)，3.74(m，1H),3.55(brs,2H)，3.06(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.07(m，2H)，1.86(m，6H)，1.67(m，2H)，1.22(t,J=7.1Hz，3H)。實(shí)施例24:使用已知方法和上述方法合成化合物No.422。tH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S10.61(brs,IH)，7.93(d,J=8.1Hz，IH)，7.02(d，J=8.2Hz，IH)，6.96(s,1H)，楊(s，2H)，3.96—，3H)，3.59(s，3H)，3.51—，2H)，3.11(m，2H),3.00(t,J=6.0Hz，2H)，2.83(brs,2H)，2.47(m，IH)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.11(m，IH)，1.88(m，2H)，1.77(m，2H)，1.13(m，2H)。實(shí)施例25:使用已知方法和上述方法合成化合物No.92。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)510.97(brs，IH)，7.93(d，J=8.1Hz，IH)，7.02(d，J=8.2Hz，IH)，6.95(s,IH)，4.13(m，2H)，4.06(m，4H)，3.45(m，3H)，3.12(m，2H)，2.83(brs，2H)，2.43(m，2H)，2.28(s,3H)，2.19(s，3H)，2.17(m，2H)，1.82(m,2H)，1.64(m，2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。實(shí)施例26:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.412。NMR(400MHz,DMSO-d6)S11.06(s，IH)，8.05(q，J=4.6Hz，IH)，7.06(dt，J=12.9，4.5Hz，IH)，6.94(dd，J=8.3，2.6Hz，1H),4.13-4.09(m，4H)，4.05(q，J=7.1Hz，2H)，3.50-3.39(m，3H)，3.13(q，J-11.4Hz，2H)，2.83(bs，2H)，2.46(t，J=13.5Hz,2H)，2.20(s，3H)，2.16(d，J=11.6Hz，2H)，1.88(d，J=13.8Hz，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。實(shí)施例27:使用已知方法和上述方法合成化合物No.361。&NMR(400MHz,DMSO-d6)51.22(t，J=7.2Hz，3H),1.66(d，J=6.5Hz，2H),1.87(m，6H)，2.05(s，2H)，2.21(t，J=12.3Hz，2H)，2.87(s,6H)，3.05(m，2H)，3.52(d，J=11.6Hz，2H)，3.73(m,1H)，3.84(s，2H)，4.08(q，J=7.1Hz，2H)，4.26(s，2H)，6，90(dd，J=8.3，2.4Hz，1H)，7.00(m,2H)，10.38(brs,1H)。實(shí)施例28:使用已知方法和上迷方法合成化合物No.39。NMR(400MHz,CD3CN)81.25(t，J=7.1Hz，3H)，，1.66(qd，J=12.3，4.5Hz，2H)，1.98(s，2H)，2.10(d，J=11.8Hz，2H)，2.28(td，J=14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J=15.9Hz，2H)，2.92(s，6H),3.08(q，J=11.3Hz，2H),3.38(dd，J-13.4,10.5Hz，1H)，3.52(d，JN12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.11(q，J-7.1Hz，2H)，4.26(d，J-12.1Hz，2H)，6.97(m，3H)。實(shí)施例29:使用已知方法和上述方法合成化合物No.91。HNMR(400MHz,CD3CN)S0.96(t，J=7.4Hz，3H)，1.66(m，4H)，1.98(s，2H)，2.10(d,J-11.3Hz，2H)，2.28(dt，J=19.9，7.2Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，JM11.2Hz，2H)，3.38(t，J=12.2Hz，1H)，3.52(d，J=11.9Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.02(t,J-6.6Hz，2H)，4.27(d，J=12.8Hz,2H),6.97(m，3H)。實(shí)施例30:使用已知方法和上述方法合成化合物No.54,NMR(400MHz,CD3CN)81.24(d，J=6.2Hz，6H)，1.65(dq，J=12.3，4.5Hz，2H)1.99(s，2H)，2.09(d，J=11.9Hz，2H)，2.25(td，J=14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J=11.4Hz，2M)，2.93(s，6H)，3.09(q，JN11.3Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.52(d，J=12.3Hz，2H)，3.87(s,2M)，4.26(d，J-12.8Hz，2H),4.86(七重峰，J=6.2Hz，1H)，6.98(m，3H)。實(shí)施例31:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.208。NMR(400MHz,CD3CN)51.67(dq，J=12.2，4.2Hz，2H)，2.15(m,4H)，2.27(t，JN14.2Hz，2H),2.87(brs，2H),2.92(s，6H)，3.09(q，J=11.3Hz，2H)，3.39(t，J=12.0Hz，1H)，3.52(d，J=12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d，J=11.2Hz，2H)，5.19(s，1H)，6,96(m，3H)。實(shí)施例32:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l2(KNMR(400MHz,CD3CN)S1.67(dq，J=12.2，4.2Hz,2H)，2.15(m，4H)，2.27(t，JN14.2Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J-11.3Hz，2H)，3.39(t，J=12.0Hz，1H)，3.52(d，J=12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d,J=11.2Hz，2H)，5.19(s，1H),6.96(m，3H)。實(shí)施例33:使用已知方法和上述方法合成化合物No.48。NMR(400MHz，CD3CN)S1.69(dq，J-12.3,4.1Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.12(d，JM11.5Hz，2H)，2.28(t,J=14.1Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H),3.09(q，J=11.3Hz，2H)，3.40(t，JN11.9Hz，1H)，3.52(d，J=12.3Hz，2H),3.87(s，2H)，4.27(m，3H)，4.34(m，1H)，4.56(t，J-3.9Hz，1H)，4.68(t,J=3.9Hz，1H)，6.97(m，3H)。實(shí)施例34:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.352。畫(huà)R(400MHz,CD3CN)51,68(qd，J=12.3，4.5Hz，2H)，1.85(t，J=2.3Hz，3H)L98(s，2H)，2.12(d，J=12.1Hz,2H)，2.30(td,J=14.1，3.7Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J-ll.OHz，2H)，3,39(t，J=12.1Hz，1H)，3.51(d，J=11.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.25(brs，2H)，4.65(d，J=2.1Hz,2H)，6.98(m，3H)。實(shí)施例35:使用已知方法和上述方法合成化合物No.127。^麵R(400MHz,CD3CN)S1,68(qd，J=12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，JM12.3Hz，2H),2.27(m，2H)，2.55(td，J=6.6，2.7Hz，2H)，2.85(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J=ll.lHz，2H)，3.39(t，J=11.9Hz，1H)，3.51(d，J=12.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，"5(t，J=6,6Hz，2H)，4.26(d，J=13.2Hz，2H)，6.97(m，3H)。實(shí)施例36:使用已知方法和上述方法合成化合物No.264。^蘭R(400MHz,CD3CN)S1.67(qd，J=12.3，4.3Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，JN10.6Hz，2H)，2.29(t，J=14.1Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J=10.9Hz，2H),3.34(s，3H)，3.40(t,J=6.6Hz，1H)，3.52(d，J=6.3Hz,2H)，3.57(t，J=4.6Hz，2H),3.86(s，2H)，4.18(dd，J=5.1，4.0Hz，2H)，4.26(d，J=12.7Hz，2H)，6.96(m，3H)'實(shí)施例37:使用已知方法和上述方法合成化合物No.172。'HNMR(400MHz,CD3CN)81.71(qd，J=12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s,2H)，2.14(d，JN14.4Hz，2H)，2.22(s，3H),2，35(td，J=14.2，3.4Hz，2H)，2.89(brs，2H)，3.10(q，JN10.6Hz，2H)，3.41(t，J=11.4Hz,1H)，3.53(d，J=12.6Hz，2H)，4.06(s，2H),4.28(m，2H),4.35(t，J=4.0Hz，1H)，4.57(t，J=4.0Hz，1H)，4.69(t，J=4.0Hz，1H)，7.01(m，2H),8.14(dd，J-8.8,4.9Hz，1H)。實(shí)施例38:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l02。力NMR(400MHz,CD3CN)S1.71(qd，J=12.3，4.4Hz，2H)，1.85(t，J=2.4Hz，3H)1.99(s，2H)，2.13(d，J=12.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.35(td，J=14.1，3.6Hz，2H)，2.88(brs，2H)，3.09(q，J=11.2Hz，2H)，3.40(t，J=12.0Hz，IH)，3.53(d，J=12.7Hz，2H)，4.06(s，2M)，4.26(brs，2H)，4.66(d，J=2.2Hz,2H)，6.99(td，J=9.0，2.7Hz,1H),7.05(dd，J=8.6，2.6Hz，IH)，8.14(dd，8.7，4.8，IH)。實(shí)施例39:使用已知方法和上述方法合成化合物No.62。]HNMR(400MHz,CD3CN)S1.70(qd，J=12.2,4.3Hz，2H)，1.99(s，2H),2.13(d，JNll.lHz，2H)，2.22(s，3H)，2.27(t，J=2.6Hz，IH)，2.36(td，J=14.0，3.5Hz,2H)，2.55(td，J=6.6，2.7Hz，2H)，2.87(brs，2H)，3.09(q，J=10.4Hz，2H)，3.40(t，J=12.1Hz，1H),3.53(d，J=12.3Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.16(t，J=6.6Hz，2H)，4.28(d，J=12.6Hz，2H)，6.99(td,J=9.0，2.6Hz，IH)，7.05(dd，J=8.6，2.6Hz，IH)，8.13(dd,J=8.8，4.9Hz，IH)。實(shí)施例40:使用已知方法和上述方法合成化合物No.32。JHNMR(400MHz,CD3CN)S1.72(d,J=7.3Hz，2H)，1.91(d,JN2.5Hz,2H)，1.99(s，2H)，2.10(m,2H)，2.31(td，J-14.0,3.7Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(m,2H)，3.36(m，2M)，3.57(d，J-12.4Hz，2H)，3.63(brs，1H)，3.84(s，2H)，4.29(t，J=4.0Hz，1H)，4.37(m，3H),4.58(t，J-3.9Hz,1H)，4.70(t，J=3.9Hz，1H)，6.96(m，3H)。實(shí)施例41:使用已知方法和上述方法合成化合物No.200。NMR(400MHz,CD3CN)81.72(d，J=7.2Hz，2H)，1.85(t，J=2.4Hz，3H)，1,98(m，4H)，2.11(m，2H),2.30(td，J=14.0，3.6Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(brs，2H)，3.08-3.72(m,5H),3.84(s,2H),4.37(s，2H)，4.67(d，J=16.6Hz，2H)，6.96(m，3H)。實(shí)施例42:使用已知方法和上述方法合成化合物No.229。麗R(400MHz,CD3CN)51.66(brs，2H)，1.84(brs，2H)，1.92(brs，2H)，1.98(brs，2H)，2.23(m,3H)，2,50(dd，J=6.4，2.5Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.93(m，2H)，3.08(m，2H)，3.50(d，J=10.9Hz，2H)，3.65(brs，1H)，3.77(s，2H)，4.11(s，2H)，4.30(s，2H),6.卯(m,3H)。實(shí)施例43:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l65。&NMR(400MHz,DMSO-d6)d9.73(s，IH)，8.08(d,J=8.4Hz,IH)，7.74(q，JN1.3Hz，IH)，7.65(q，J=2.6Hz，IH)，7.60(dd，J=8.4，1.7Hz，IH)，7.49(dd，J=5.0，1.2Hz，1H)，7.45(d，J=1.5Hz，IH)，4.16-4.10(m，4H)，4.06(q，J=7.1Hz，2H)，3.56-3.49(m，3H),3.19(q，J=11.3Hz，2H)，2.85(brs，2H),2.28-2.23(m，5H)，2.10(d，J=12.9Hz，2M)，1.96(d，J=13.9Hz,2H)，1.66-1.57(m,2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。實(shí)施例44:使用已知方法和上述方法合成化合物No.406。'H讓R(400MHz,DMSO-d6)S9.62(s，1H)，8.03(d，J=8:3Hz，1H)，7.18(d,JN8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.39(d，J=10.3Hz，1H)，5.78-5.69(m，1H)，4.15-4.10(m，4H),4.06(q，J=7.1Hz，2H)，3.58-3.49(m,3H)，3.16(q，J=10.8Hz，2H)，2.84(brs，2H)，2.21(s，3H),2.16-2.07(m，4H)，1.93(d，J=13.9Hz，2H)，1.87(d,J=7.2Hz，3H)，1.63-1.55(m，2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。實(shí)施例45:使用已知方法和上述方法合成化合物No.158。iH-讓R(400MHz,DMSO-d6)510.40(brs，1H)，8，31(d，J=8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.34(m，1H)，3.40(m，3H)，3.13(m,1H)，2.97(m，2H),2.65(m，1H)，2.57(brs，iH),2.30(m，2H),1.97(m,2H),1.88(s，3H)，1.65(m，4H)，1.46(m,5H)。實(shí)施例46:使用已知方法和上述方法合成化合物No.182。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)810.43(brs，1H)，8.31(d，J=8.2Hz，1H)，7.28(m，4H)，5.34(m，1H)，3.96(brm，2H)，3.59(s,3H)33.50(m，2H)，3.07(m，4H)，2.72(m，4H).2.28(m，1H)，2.08(m，1H)，1.88(s，3H)，1.85(m，2H),1.66(m，3H)，1.12(m，2H)。實(shí)施例47:使用已知方法和上述方法合成化合物No.358^畫(huà)R(400MHz,DMSO-d6)S10.65(s，1H)，8.30(d，J=8.1Hz，1H)，7.34-7.31(in,1H)，7.27(dt，J=10.1，3.7Hz，1H)，7.22(d，J=7.3Hz，1H)，7.17(d，J-7.3Hz，1H)，5.33(q，J=7.8Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.08(q，J=7.0Hz，2H),3.77-3.70(m，1H),3.52(t，J二13.0Hz，2H)，3.06(q，J=11.5Hz，1H)，2.97(q，J=11.8Hz，1H)，2.61(dd，J=13,2，8.0Hz1H),2.54-2.47(m，1H)，2.15-2.04(m，3H)，1.91-1.81(m，7H)，1.71-1.66(m，5H)，1.22(t，JN7.1Hz，3H)。實(shí)施例48:使用已知方法和上述方法合成化合物No.191。ifi[畫(huà)R(游離堿，400MHz,DMSO-d6)510.34(s，1H)，7.43(d，J=7.3Hz，1H)，7.18(dt，J=10.6，3.8Hz，1H)，6.94(dt，J=10.4，3.8Hz，1H)，6.84(d，J=7.6Hz，1H),4.03(q，JN7.1Hz，4H)，2.94-2.88(m，2H)，2.79(s，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.58-2.51(m,1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.64-1.59(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H)。實(shí)施例49:使用已知方法和上述方法合成化合物No.199。^NMR((游離堿，400MHz，DMSO-d6)810.35(s，1H),7.42(d,J=7.4Hz，1H)，7.17(dt，J=10.5，3.8Hz，1H)，6.94(t，J=7.1Hz，1H)，6.83(d，J=7.4Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.05(q，J=6.5Hz，2H)，2.94-2.84(m，3H)，2，63(t，Jf=8.1Hz，2H)，1.97-1.83(m，3H)，1.78-1.70(m，5H),1.62-1.58(m，4H)，1.19(t，J=7.1Hz，3H)。實(shí)施例50:使用已知方法和上述方法合成化合物No.318。使用上述的還原性胺化條件制備化合物。ifilNMR((游離堿，400MHz，DMSO-d6)510.35(s，1H)，7.46(d，J-7.4Hz，1H)，7.18(dt，J-10.6,3.8Hz，1H),6.94(dt，J-10.4,3.8Hz，1H)，6.85(d，J=7.6Hz，1H)，4.02(q，J=7.1Hz，2H)，3.97(m,2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.56-2.52(m，1H)，2.27(d，J-6.8Hz，2H)，1.84-1.72(m，5H)，1.63-1.59(m，2H)，1.18(t，J-7.1Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)。實(shí)施例51:使用已知方法和上述方法合成化合物No.104。'H畫(huà)R(游離堿，400MHz，DMSO-d6)87.74-7.68(m，2H)，7.61(d，J-7.6Hz,iH),7.46-7.42(m，1H)，6.17-6.15(m，1H)，5.97-5.95(m，1H)，2.95-2.76(m，4H)，2.55(s，2H),2.36-2.28(m，1H),2.09-1.99(m，6H)，1.87-1.81(m，1H)，1.45(d，J=3.9Hz，2H)，1.34-1.20(m，2H)，0.55-0.51(m，1H)。實(shí)施例52:使用已知方法和上述方法合成化合物No.186。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.44(brs，1H),7.07-6.95(m，2H)，6.85-6.82(m，1H),(tt，J=28.8，18.1Hz,1H)，4.51(s，2H)，4.40-4.31(m,4H)，3.74(q，J=5.5Hz,1H)，3.59-3.40(m，4H)，2.98(q，JN10.8Hz，2H)，2.07-1.93(m，8H),1.68(d，J=5.5Hz，4H)。實(shí)施例53:使用已知方法和上述方法合成化合物No.275。^NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.25(brs，1H)，7.32(d，J=2,6Hz，1H)，7.16(dd，JN8.7,2.5Hz，1H)，6.82(d，J=8.7Hz，1H)，4.11(t，J=5.1Hz，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.25-3.13(m，3H)，2.31-2.23(m，2H)，2.08-2.04(m，4H)，1.85(d，J=13.7Hz，4H)，1.63(d,J=12.6Hz，1H)，1.49-1.39(m，2H)，1.34-1.29(m，2H),1.21(m，1H)'實(shí)施例54:使用已知方法和上述方法合成化合物No.258。NMR(400MHz,DMSO-d6)S10.60(s，1H)，9.20(bs，1H)，7.30-7.15(m，2H)，7.07-6.87(m，2H)，3.65-3.35(m，5H),2.66-2.64(m，1H),2.40-2.30(m，3H),2.07-1.98(m,1H)，1.92(d，JN14.7Hz，1H)，1.79(d，J=14.3Hz，1H)，1.68-1.51(m，3H)，1.47-1.38(m，3M)，1.27-1.20(m，1H)。實(shí)施例55:使用已知方法和上述方法合成化合物No.152。NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.41(brs，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.84-6.80(m，1H)，4.53(s，2H)，3.47(d，J=12.1Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.24-3,17(m，1H)，3.06(q，JN11.3Hz,2H)，2.19-2.11(m，2H)，2.05(d，J=10.2Hz，2H)，1.94(d，J=14.1Hz，2H),1.84(d，JM12.9Hz，2H)，1.63(d，J=12.5Hz，1H)，1.46-1.23(m，4H),1.17-1.07(m，1H)。實(shí)施例56:使用已知方法和上述方法合成化合物No.288。NMR(400MHz，DMSO-d6)S9.33(brs，1H),7.05-6.92(m，2H)，6.85-6.80(m,1H)，6.34-6.31(m，1H)，4.50(s，2H)，4.33(d，J=13.4Hz，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.67-3.51(m，3H)，2.95(q，J-ll.OHz,2H)，2.07-1.85(m，8H)，1.74-1.58(m，4H)，1.08(d，Hz，6H)。實(shí)施例57:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.2U。^NMR(400MHz,DMSO-d6)87.65(brs，1H),7.06-6.95(m,2H)，6.85-6.80(m，1H)，5.18(s,1H)，4.51(s，2H),4.25(s，2H)，3.81-3.71(m，5H)，3.58(d，J=12.1Hz，2H),2.98-2.93(m，2H)，2.13-1.94(m，IOH)，1.65(d，J=7.4Hz，4H)。實(shí)施例58:使用已知方法和上述方法合成化合物No.156。^NMR(400MHz,DMSO-dfi)S9.56(brs，1H)，7.06-6.95(m,2H)，6.86-6.80(m，1H)，4.51(s，2H)，4.26(s，2H)，3.57-3.44(m，6H)，2.97(q，J=ll.lHz,2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.94(d，J-13.5Hz，4H),1.70-1.65(m，4H)'實(shí)施例59:使用已知方法和上述方法合成化合物No.181。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S10.06(brs，1H)，7.21(dd，J-8.5,2.2Hz，1H)，7.08(d，J=2.2Hz，1H)，6.85(d，J=8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.47-3.21(m，3H)，3.10-2.94(m，2H)，2.66-2.40(m，3H)，2.27(s，1H)，1.96-1.83(m，4H)，1.56-1.53(m，3H)，1.42-1.33(m,3H)。實(shí)施例60:使用已知方法和上述方法合成化合物No.178。廳R(400MHz,DMSO-d6)S9.42(brs，1H)，7.30(d，J-2.6Hz,1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.84-6.81(m，1H)，4.14-3.99(m，2H)，3.46(d，J-12.1Hz,4H)，3.36-3.31(m,2H)，3.20-3.11(m，3H),2.28-2.20(m，2H)，2.07-2.00(m，4H)，1.88(d，J=14.4Hz，2H)，1.75-1.64(m，2H)。實(shí)施例61:式(I和n)化合物的物理特性使用已知方法和上述方法合成具有表1所示結(jié)構(gòu)的其它化合物-表2.表l中化合物的物理特性LCMS<table>complextableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>實(shí)施例62:細(xì)胞內(nèi)鈣的功能性運(yùn)動(dòng)測(cè)定毒蕈堿性受體活性在37X:、含5%C02的增濕氣氛中，使表達(dá)毒輩堿性受體(1V^至Ms)的CHO細(xì)胞在組織培養(yǎng)瓶中單層生長(zhǎng)，且每3-5天進(jìn)行傳代。生長(zhǎng)培養(yǎng)基是Dulbecco，s改良eagles培養(yǎng)基(DMEM，GibcoCat#12430-054)，其含有25mMHepes并補(bǔ)充有胎牛血清(Hyclone，cat#SH30071.03)、O.lmMMEM非必須氨基酸(GIBCO，Cat#11140-050)、lmMMEM丙酮酸鈉(GIBCOCat#11360-070)以及100單位/ml的青霉素G和lOO^g/ml鏈霉素(GIBCOCat#15140-122).重組毒覃堿性受體細(xì)胞系在抗生素壓力下生長(zhǎng)，使用的培養(yǎng)基含有25ng/ml零霉素(zeocin)和500pg/mlG418(Ml-CHO)、4照/ml噤呤霉素、5(Hig/m，零霉素和2.5照/ml殺稻瘟菌素(M2和M4-CHO)或者50pg/ml零霉素和4fig/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。細(xì)胞在80-90%匯合時(shí)用Versence(GIBCOCat#15040-066)進(jìn)行收獲，通過(guò)離心收集，在進(jìn)行鈣分析前18-24小時(shí)，以5,000-10,000細(xì)胞/孔的密度，將細(xì)胞接種到黑壁(back-walled)、透明底的384孔板(BDBiocoat，聚-D-賴氨酸，Cat弁356663)中。試驗(yàn)當(dāng)天，將細(xì)胞用洗板器(BioteckInstruments,ELX405)洗滌，使用含有l(wèi)mM丙磺舒的浴1緩沖液(140mMNaCl、4.5mMKC1、2mMCaCl2、lmMMgCI2、lOmMHepes-Na、lOmM葡萄糖、用NaOH調(diào)pH7.4)'將鈣染料Fluo-3(25pl/孔，4pMFluo-3AM，分子探針F-1241,含有1mM丙磺舒的浴1緩沖液)加到洗板后各孔中余留的25jJ浴l中，并在371C下，在組織培養(yǎng)箱中，將染料負(fù)載60-90min。使用洗板器，用含有l(wèi)mM丙磺舒的浴1除去焚光染料，洗滌后剩余25nl/孔的該溶液。另選地，通過(guò)將含有5X溶液染彬每染料瓶10mlcat#R7182以產(chǎn)生溶液20X)的5^1lmM丙磺舒的浴1添加到2(HU相同緩沖液中，可以將細(xì)胞用得自MolecularDevices(鈞3測(cè)定試劑，Cat#R7181)的鈣指示劑負(fù)栽。負(fù)栽60min后，該試驗(yàn)可以不除去染料而進(jìn)行。在96孔板(圓底，CostarCorningcat#3656)中，通過(guò)使預(yù)點(diǎn)樣pre-spotted)的化合物在含有l(wèi)mM丙磺舒的浴l中重構(gòu)，以2x倍濃度配制化合物。DMSO終濃度為0.5%,使穿過(guò)測(cè)定板的DMSO的量標(biāo)準(zhǔn)化。為測(cè)定化合物對(duì)毒苯堿性受體的激動(dòng)劑作用，使用FLIPR3儀器(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)的多通道自動(dòng)系統(tǒng)，將重構(gòu)的化合物加到細(xì)胞分析板(25pl化合物/孔)中。為測(cè)定化合物對(duì)毒革堿性受體的功能性抑制作用，將重構(gòu)的化合物加到分析板(25pl化合物/孔)中，預(yù)孵化15min,然后針對(duì)每種毒覃堿性亞型，以3倍于EC80的濃度加入25p皿卡巴膽堿。另選地，化合物可以與激動(dòng)劑同時(shí)共同使用。在該兩種測(cè)定模式中，使用FLIPR3儀器記錄熒光60秒(激發(fā)波長(zhǎng)488nM，發(fā)射波長(zhǎng)540nm)。通過(guò)篩選化合物對(duì)整個(gè)家族(Mj至M5細(xì)胞)的活性來(lái)評(píng)價(jià)毒^化合物的效力、功效和選擇性。還篩選了化合物對(duì)其它蛋白質(zhì)(例如其它GPCRs)和離子通道的活性，以測(cè)定對(duì)M4受體的選擇性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對(duì)Mi和/或M4毒蕈堿性受體的調(diào)節(jié)選擇性高于對(duì)其它受體類(lèi)型的調(diào)節(jié)選擇性。式(I和H)的毒幕喊化合物對(duì)調(diào)節(jié)Mt和M4受體的活性和功效的實(shí)例示于下表2中?；衔?-454對(duì)IV^受體的活性，如果活性測(cè)定低于或等于0.7pM，則用"+++"表示，如果活性測(cè)定為0.7pM3.0nM，則用"++"表示，如果活性測(cè)定大于或等于3.0pM，則用"+"表示?；衔?55-509對(duì)Mi和M4受體的活性，如果活性測(cè)定低于或等于2.0nM,則用"+++"表示，如果活性測(cè)定為2.0pM^5.0nM，則用"++"表示，如果活性測(cè)定大于或等于5.0pM時(shí)，則用"+"表示。化合物1-454對(duì)M4受體的活性，如果活性測(cè)定低于或等于O.lnM，則用"+++"表示，如果活性測(cè)定為0.1^M4.0nM,則用"++"表示，如果活性測(cè)定大于或等于4.0nM時(shí)，則用"+"表示。化合物1-454對(duì)Mi調(diào)節(jié)的功效，如果計(jì)算功效大于或等于85%,則用"+++"表示，如果計(jì)算功效為85%~65%，則用"++"表示，如果計(jì)算功效小于或等于65%,則用"+"表示。化合物1-454對(duì)M4調(diào)節(jié)的功效，如果計(jì)算功效大于或等于70%,則用"+++"表示，如果計(jì)算功效為70%~55°/。，則用"++"表示，如果計(jì)算功效小于或等于55%,則用"+"表示.化合物455_509對(duì)Mi和M4受體調(diào)節(jié)的功效，如果計(jì)算功效大于或等于100%,則用"+++"表示，如果計(jì)算功效為100%~25%，則用"++"表示，如果計(jì)算功效小于或等于25%，則用"+"表示'符號(hào)"-"表示此時(shí)沒(méi)有可得數(shù)據(jù)'應(yīng)該注意到，100%功效是以卡巴膽堿作為對(duì)照所得到的最大響應(yīng)。表2.調(diào)節(jié)Mi和M4化合物編號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>其它實(shí)施方式應(yīng)當(dāng)理解，雖然結(jié)合詳細(xì)其描述對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，前述描述意在說(shuō)明而非限制本發(fā)明的范圍，該范圍由所附權(quán)利要求的范圍確定，其它的方面、優(yōu)點(diǎn)和修改均在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種調(diào)節(jié)毒蕈堿性受體活性的方法，其包括使所述受體與式(XX)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟:其中各個(gè)R1、R2、R3獨(dú)立地為Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代；Z1為-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O；Z2為N；L為鍵、脂族基、C3-C6脂環(huán)基、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中脂族基任選被氧代、Q1或Q2中的1-3個(gè)所取代；G為單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基或式(XXIII)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括X1和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)被芳基或雜芳基取代，其中芳基和雜芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q3的取代基所取代；鍵r為單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時(shí)，鍵r與B稠合；環(huán)B存在時(shí)，它是5-6元脂環(huán)族環(huán)或雜脂環(huán)族環(huán)，并任選被氧代、Q1或Q2中的1-3個(gè)所取代；X1為-(CH2)i-、-O-或-S-，或者X1為-N-，且氮原子與G上的芳基或雜芳基取代基結(jié)合；各個(gè)Q1獨(dú)立地為鹵素、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2或Q3的取代基的脂族基；各個(gè)Q2獨(dú)立地為H、脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基；各個(gè)Q3為鹵素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4，或者任選被以下基團(tuán)取代的C1-4烷基:鹵素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH；各個(gè)Q4為脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳烷基、雜脂環(huán)基、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包含1-3個(gè)選自鹵素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2，或-COOH的取代基；各個(gè)Q5為任選包含1-3個(gè)取代基的雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2、-COOH；各個(gè)i獨(dú)立地為1、2或3；各個(gè)m和n獨(dú)立地為1、2、3或4，條件是m+n至少為4；各個(gè)p為0或1；各個(gè)y獨(dú)立地為0或1；各個(gè)t為1～4；且各個(gè)z獨(dú)立地為0、1或2。2、權(quán)利要求l所述的方法，其中G是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>G2不存在或者是d-3烷基；G3是芳基或雜芳基，各自任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q3的取代基所取代；并且當(dāng)Gz不存在時(shí)，G5為0或l，或者當(dāng)G2是d-3烷基時(shí)，G5為0。3、權(quán)利要求2所述的方法，其中G2不存在。4、權(quán)利要求3所述的方法，其中&是N。5、權(quán)利要求4所述的方法，其中G3是任選被鹵素、氰基、Cw烷氧基、C"烷基、環(huán)丙基或苯基中的l-3個(gè)所取代的芳基，所述苯基任選被鹵素、氰基、羥基、d_4烷氧基或C"烷基中的1-3個(gè)取代。6、權(quán)利要求4所述的方法，其中G3是任選被鹵素、氰基、C"烷氧基、C"烷基、環(huán)丙基或苯基中的l-3個(gè)所取代的雜芳基，所述苯基任選被鹵素、氰基、羥基、Cw烷氧基或C^烷基中的1-3個(gè)取代。7、權(quán)利要求4所述的方法，其中G5為0。8、權(quán)利要求4所述的方法，其中G5為1。9、權(quán)利要求2所述的方法，其中G2為-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)-。10、權(quán)利要求9所述的方法，其中&是N。11、權(quán)利要求l所述的方法，其中G選自以下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12、權(quán)利要求l所述的方法，其中G選自13、權(quán)利要求l所述的方法，其中&為-C(0)-、-CH2-、-CH(QO-、-CH(Q5)-、-C(QOr、-NH-或-N(Q!)-。14、權(quán)利要求13所述的方法，其中Zi為-CH(Ch)-或-N(Qi)-，Q,為烷基羰基氨基、烷基磺?；被⑼檠趸驶被?、M羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷M烷基、烷基M羰基、烷fL&羰基、鹵代芳基羰基、鹵代芳基磺?；?、烷基雜芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)烷基羰基、鹵代芳基氨基羰基、烷基雜芳基磺?；⑶杌榛蓟驶?、雜環(huán)烷氧基羰基、炔M羰基、環(huán)烷M羰基、雜二環(huán)芳基羰基、烷基雜芳基氨基羰基、烷基磺?；⑼榛驶榛?、烷氧基芳基羰基、囟代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、卣代烷氧基芳基羰基、烷基M羰基、烷基羰基或芳基M羰基。15、權(quán)利要求13所述的方法，其中Zi選自-CHr、-C(O)-、-NH-、-O-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>16、權(quán)利要求l所述的方法，其中&選自氫、鹵素，或任選取代的烷基、雜芳基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、n烷基芳基、烷基芳基、烷基磺?；蓟⑼榛驶蓟?、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、環(huán)烯基和烷氧基芳基.17、權(quán)利要求16所述的方法，其中&選自氫、鹵素、甲基、-OCH3、和。18、權(quán)利要求1所述的方法，其中R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基，或者R2和R3一起形成氧代。19、權(quán)利要求18所述的方法，其中R2和R3都是氫。20、權(quán)利要求l所述的方法，其中p是0。21、權(quán)利要求l所述的方法，其中p是l。22、權(quán)利要求l所述的方法，其中m和n都是2。23、權(quán)利要求l所述的方法，其中L是鍵或任選被氧代、Ch或Q2中的l-3個(gè)取代的脂族基。24、權(quán)利要求22所述的方法，其中L是鍵。25、權(quán)利要求22所述的方法，其中L是任選被氧代、Q或Q2中的1-3個(gè)取代的脂氣基。26、權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物選擇性地調(diào)節(jié)1V^或M4毒笨喊性受體，27、治療或者減輕哺乳動(dòng)物中毒笨喊性受體介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重程度的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。28、根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述毒蕈堿性受體為Mi或M4。29、治療或減輕患者中疾病嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自CNS衍生的病狀，包括認(rèn)知障礙；注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD);肥胖癥；阿爾茨海默氏癥；各種癡呆，例如血管性癡呆；與CNS障礙相關(guān)的精神病，包括精神分裂癥、躁狂癥、雙極障礙；疼痛病癥，包括急性和慢性綜合癥；亨廷頓氏舞蹈癥；弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)；圖雷特綜合征；唐氏綜合征；皮克?。慌R床抑郁癥；帕金森氏癥；外周疾病，例如降低青光眼的眼內(nèi)壓以及包括斯耶格倫綜合征的干眼和干口的治療；心動(dòng)過(guò)緩；胃酸分泌；嗜喘；GI紊亂和傷口愈合，其中所述方法包括使所述患者接觸如權(quán)利要求l所述的化合物的步驟。30、式(XX)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中各個(gè)RpR2、R3獨(dú)立地為Ch或Ch，或者R2和R3—起形成氧代；Z!為-C(Q0r、-C(H)(Ch)-、-C(H)(Qs)-、-C(O)-、-CH2-、-N(QO-、-N(Q2)-或O;&為N;L為鍵、脂族基、C3-C6脂環(huán)基、-O-、-S(O)z-、-8(0)2-((:1-4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0)zN(Q2)-，其中脂族基任選被氧代、Qi或Q2中的l-3個(gè)所取代；G為單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基或式(III)的二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(XXIII)其中所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、金剛烷基以及二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子與L連接，所述環(huán)原子包括Xi和環(huán)B中的那些環(huán)原子，并且所述單脂環(huán)基、單雜脂環(huán)基、二環(huán)和三環(huán)基團(tuán)被芳基或雜芳基取代，其中芳基和雜芳基任選被l-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q3的取代基所取代；鍵r為單鍵或雙鍵，并且當(dāng)環(huán)B存在時(shí)，鍵r與B稠合；環(huán)B存在時(shí)，它是5-6元脂環(huán)族環(huán)或雜脂環(huán)族環(huán)，并任選被氧代、Q,或Cb中的1-3個(gè)所取代；Xi為-(CH2)r、-O-或-S-，或者X!為-N-，且氮原子與G上的芳基或雜芳基取代基結(jié)合；各個(gè)Q!獨(dú)立地為鹵素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)-Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、^(02)8(0)2-02或任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2或Q3的取代基的脂族基；各個(gè)Q2獨(dú)立地為H、脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜芳環(huán)，各自任選包含1-3個(gè)獨(dú)立地選自Q3的取代基；各個(gè)Q3為鹵素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任選被面素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(0)zH、-NH2或-COOH所取代的d"烷基；各個(gè)Q4為脂族基、脂環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜脂環(huán)基、雜芳烷基或雜芳基，各自任選包含1-3個(gè)選自卣素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-腦2，或-COOH的取代基；各個(gè)Qs為任選包含1-3個(gè)取代基的雜環(huán)，所述取代基選自由素、Cw烷基、氧代、CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、畫(huà)SH、-S(0)zH、-NH2、-COOH;各個(gè)i獨(dú)立地為1、2或3;各個(gè)m和n獨(dú)立地為l、2、3或4，條件是m+n至少為4;各個(gè)p為0或1;各個(gè)y獨(dú)立地為0或1;各個(gè)t為1~4;且各個(gè)z獨(dú)立地為0、1或2。31、權(quán)利要求l所述的化合物，其中G是G！是-N-或-C(H)-;G2不存在或者是Cw烷基；G3是芳基或雜芳基，各自任選地被l-3個(gè)獨(dú)立地選自Q2和Q3的取M所取代;并且當(dāng)G2不存在時(shí)，G5為0或l，或者當(dāng)G2是d-3烷基時(shí)，G5為0。32、權(quán)利要求30所述的化合物，其中G2不存在。33、權(quán)利要求31所述的化合物，其中&是N。34、權(quán)利要求32所述的化合物，其中G3是任選被鹵素、氰基、Cw烷氧基、d一烷基、環(huán)丙基或苯基中的l-3個(gè)所取代的芳基，所述苯基任選被鹵素、氰基、羥基、Cw烷氧基或Cw烷基中的1-3個(gè)取代。35、權(quán)利要求32所述的化合物，其中G3是任選被鹵素、氰基、d—4烷氧基、烷基、環(huán)丙基或苯基中的l-3個(gè)所取代的雜芳基，所述苯基任選被鹵素、氰基、羥基、Cw烷f^或C^烷基中的1-3個(gè)取代。36、權(quán)利要求32所述的化合物，其中G5為0。37、權(quán)利要求32所述的化合物，其中G5為1。38、權(quán)利要求30所述的化合物，其中G2為-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)-。39、權(quán)利要求38所述的化合物，其中&是N。40、權(quán)利要求29所述的化合物，其中G選自以下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>41、權(quán)利要求29所述的化合物，其中G選自42、權(quán)利要求29所述的化合物，其中Zi為-C(O)-、-CH2-、-CH(QO-、-CH(Q5)-、-C(Q!)r、掘-或-N(Ch)-。43、權(quán)利要求41所述的化合物，其中Zi為-CH(Q0-或-N(Q0-，(^為烷基羰基氨基、烷基磺?；被?、烷氧基羰基氨基、M羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷M羰基、烷lL&烷基、烷基M羰基、烷lL&羰基、鹵代芳基羰基、鹵代芳基磺?；⑼榛s芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)烷基羰基、鹵代芳基氨基羰基、烷基雜芳基磺?；?、氰基烷基芳基羰基、雜環(huán)烷氧基氛基、炔氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、雜二環(huán)芳基羰基、烷基雜芳基氨基羰基、烷基磺St&、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、卣代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、由代烷氧基芳基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基或芳基氨基羰基。44、權(quán)利要求41所述的化合物，其中&選自-CH2-、-C(O)-、-NH-、-O-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>45、權(quán)利要求29所述的化合物，其中R,選自氫、囟素，或任選取代的烷基、雜芳基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺?；蓟?、烷基羰基芳基、芳基、M羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、環(huán)烯基和烷氧基芳基。46、權(quán)利要求44所述的化合物，其中R!選自氫、鹵素、甲基、-OCH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>和。47、權(quán)利要求29所述的化合物，其中112和R;j獨(dú)立地為氫、烷基，或者112和R;j—起形成氧代。48、權(quán)利要求46所述的化合物，其中R2和R3都是氫.49、權(quán)利要求29所述的化合物，其中p是0。50、權(quán)利要求29所述的化合物，其中m和n都是2。51、權(quán)利要求29所述的化合物，其中L是鍵或任選地被氧代、Qi或Q2中的1-3個(gè)取代的脂族基。52、權(quán)利要求50所述的化合物，其中L是鍵。53、權(quán)利要求50所述的化合物，其中L是任選地被氧代、(^或Q2中的1-3個(gè)取代的脂氣基。54、權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>55、藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求29所述化合物和藥物栽體。56、藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求53所述化合物和藥物載體。全文摘要本發(fā)明涉及毒蕈堿性受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了包含此類(lèi)調(diào)節(jié)劑的組合物，以及以此治療毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號(hào)A61P25/00GK101374519SQ200680052946公開(kāi)日2009年2月25日申請(qǐng)日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者A·P·特爾明,A·納卡塔尼,A·西利納,D·J·哈爾利,D·M·伯格倫,G·拉菲,I·德魯圖,L·R·馬金斯,M·加西亞-古斯曼布蘭科申請(qǐng)人:弗特克斯藥品有限公司