專利名稱：：作為毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑的螺稠合哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了包括所述調(diào)節(jié)劑的組合物，以及以此治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與兩種膽堿能受體結(jié)合親離子型煙堿受體家族和促代謝型毒蕈堿受體家族。毒蕈堿受體屬于龐大的血漿膜結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的超家族。迄今為止，毒蕈堿受體的五種亞型(MrM5)已從不同物種中被克隆和測序，并且在物種和受體亞型之間呈現(xiàn)出非常高的同源性。這些M,-Ms毒蕈堿受體主要表達(dá)于副交感神經(jīng)系統(tǒng)中，其對中央和周圍組織產(chǎn)生刺激性和抑制性控制，并且參與許多生理功能，包括心率、喚醒、認(rèn)知、感覺過程(sensoryprocessing)和運(yùn)動控制。毒蕈44的激動劑例如毛果蕓香44和拮抗劑例如阿托品已為本領(lǐng)域所知一個世紀(jì)以上，但是在受體亞型-選擇性化合物的發(fā)現(xiàn)方面進(jìn)展甚微，從而難以確定個別受體的特定的功能。參見例如DeLapp，N.等，"TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒蕈堿受體的治療機(jī)會)"MW.CTzem.，43(23)，4333-4353頁(2000);Hulme，E.C.等，"MuscarinicReceptorSubtypes(毒蕈堿受體亞型)"Tev.尸/^r應(yīng)co/.7bx/co/,30，633-673頁(1990);Caulfield,M.P.等，"MuscarinicReceptors-Characterization,Coupling,andFunction(毒蕈石威受體-表4正、4禺4關(guān)和功能)"P/2am7ac0/.r/za,58，319-379頁(1993);Caulfield，M.P.等，InternationalUnionofPharmacology■XVII."ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors(毒蕈石威乙酰月旦石威受體的分類)"尸/7"m2aco/.iev.:50,279-290頁(1998),通過參考將這些公開引入本文。毒蕈堿受體家族是用于許多疾病的大量藥物靶點(diǎn)，包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿爾茨海默病的主要藥物(AchE抑制劑)。盡管所述家族的治療價值巨大，由于膽堿能藥物缺乏選擇性，副交感神經(jīng)自主系統(tǒng)的顯著激活以及不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，因此這些物質(zhì)的應(yīng)用收到較大限制。近來毒蕈堿受體的分子克隆和使用基因敲除小鼠(knock-outmice)對特異性亞型的生理作用的鑒別，其已被描述為用于選擇毒蕈堿配體的新機(jī)會，并且其有助于確定需要增強(qiáng)的效能和減低的副作用的選擇方案。需要毒蕈堿受體MrMs調(diào)節(jié)劑，同時也需要治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。還需要對MrM5亞型具有選擇性的毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了使用式I化合物或其可藥用鹽調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性(例如M"M2、M3、M4、Ms或其組合)的方法，其中Ri、R2、L和p如下所述。發(fā)明詳述I.定義就本發(fā)明而言，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期律、CAS版本、第75版HandbookofChemistryandPhysics(化學(xué)和物理手冊)定義的。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于"OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué))"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausolito:1999,以及"March'sAdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))"，第五版，編輯:Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001,通過參考將其全部內(nèi)容引入本文。術(shù)語"毒蕈堿受體"，沒有指定受體亞型的前綴，指的是五個受體亞型MrM5中的1種以上。本文使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)"，表示增加或減少(例如活性)的可測定的量。通過增加毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為激動劑。通過減少毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為拮抗劑。激動劑與毒蕈堿受體相互作用，增加受體轉(zhuǎn)導(dǎo)響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)信號的能力。拮抗劑與毒蕈堿受體相互作用，并與內(nèi)源性配體或底物竟?fàn)幗Y(jié)合受體上的位點(diǎn)，減小受體轉(zhuǎn)導(dǎo)響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)信號的能力。短語"治療或減輕毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重度"指的是治療直接由毒蕈堿活動引起的疾病，以及減輕不是直接由毒蕈堿活動引起18的疾病癥狀。癥狀可被毒蕈堿活動影響的疾病的實例包括但不限于CNS衍生的病狀，包括認(rèn)知障礙，注意力缺陷障礙(ADHD)，肥胖癥，阿爾茨海默病，各種癡呆例如血管性癡呆，精神病包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相性精神障礙，疼痛癥狀包括急性和慢性癥候群，亨廷頓氏舞蹈癥，弗里德里希氏共濟(jì)失調(diào)(Friederich'sataxia),吉累斯.德拉圖雷特氏綜合征(GillesdelaTourette'sSyndrome),唐氏綜合征(DownsSyndrome),皮克病，臨床性抑郁癥，帕金森病，周圍性障礙例如青光眼的眼內(nèi)壓降低以及包括斯耶格倫氏綜合征(Sjogren'sSyndrome)的干眼和干口的治療，心動過緩，胃酸分泌，哞喘，GI紊亂和傷口愈合。如本文所描述，本發(fā)明化合物可被一個或多個取代基任選取代，所述取代基為例如上述大概說明的取代基，或者在本文描述的本發(fā)明的具體類別、子類以及種類舉例說明的取代基。本文使用的術(shù)語"脂族基"包括術(shù)語烷基、烯基、炔基，每種所述基團(tuán)都如下所述被任選取代。本文使用的"烷基"指的是含有1-8個(例如1-6或1-4個)碳原子的飽和脂族烴基。烷基可以是直鏈或支鏈基團(tuán)。烷基的實例包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一個或多個例如以下的取代基取代(即任選取代)卣素、脂環(huán)族基(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)、雜脂環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基)、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?；㈦s芳?；?、?；?例如(脂族基)羰基、(脂環(huán)基)羰基或(雜脂環(huán)基)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(例如(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)、氨基(例如脂族基氨基、脂環(huán)基氨基或雜脂環(huán)基氨基)、磺?；?例如脂族基-S02-)、亞磺酰基、硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基曱?；⒅h(huán)基氧基、雜脂環(huán)基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羥基。取代烷基的一些實例包括但不限于羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、?；榛?、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺?；被?烷基(例如(烷基-SCV氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂環(huán)基)烷基或卣代烷基。本文使用"烯基"指的是含有2-8個(例如2-6個或2-4個)碳原子和至少一個雙鍵的脂族碳基團(tuán)。與烷基相似，烯基可以是直鏈或支鏈基團(tuán)。烯基的實例包括但不限于烯丙基、異戊烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以被1個以上的例如以下的取代基任選取代卣素、脂環(huán)基(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)、雜脂環(huán)基(例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基)、芳基、雜芳基、烷氧基、芳?；㈦s芳?；?、酰基(例如(脂族基)羰基、(脂環(huán)基)羰基或(雜脂環(huán)基)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(例如(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)、氨基(例如脂族基氨基、脂環(huán)基氨基、雜脂環(huán)基氨基或脂族基磺?；被?、磺酰基(例如烷基-SOr、脂環(huán)基-SOr或芳基-S02-)、亞磺?；⒘蚧?、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺?；⒒酋０坊?、氧代基、羧基、氨基甲?；?、脂環(huán)基氧基、雜脂環(huán)基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羥基。取代烯基的一些實例包括但不限于氰基烯基、烷氧基烯基、?；┗?、羥基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-SCV氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(脂環(huán)基)烯基或囟代烯基。本文使用的"炔基"指的是含有2-8個(例如2-6個或2-4個)碳原子和至少一個三鍵的脂族碳基團(tuán)。炔基可以是直鏈或支鏈基團(tuán)。炔基的實例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以被1個以上的例如以下的取代基任選取代芳?；㈦s芳?；⑼檠趸?、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、鹵素、羥基、磺基(sulfo)、巰基、硫基(例如脂族基硫基或脂環(huán)基硫基)、亞磺?；?例如脂族基亞磺?；蛑h(huán)基亞磺?；?、磺?；?例如脂族基-S(V、脂族基氨基-S02-或脂環(huán)基-S02-)、酰氨基(例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基)、脲基、硫脲基、氨磺?；⒒酋０坊?、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、酰基(例如(脂環(huán)基)羰基或(雜脂環(huán)基)羰基)、氨基(例如脂族基氨基)、磺酰氧基、氧代基、羧基、氨基曱?；?、(脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)基)氧基或(雜芳基)烷氧基。本文使用的"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。當(dāng)這些術(shù)語單獨(dú)使用或與另一基團(tuán)相連時，指酰氨基團(tuán)例如-N(RX)-C(O)-RY或-C(0)-N(RX)2(當(dāng)在末端使用時)，和-C(0)-N(RX)-或-N(RX)-C(0)-(當(dāng)在中間使用時)，其中RX和RY在下文中定義。酰氨基團(tuán)的實例包括烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(雜脂環(huán)基)酰氨基、(雜芳烷基)酰氨基、(雜芳基)酰氨基、(雜環(huán)烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(環(huán)烷基)烷基酰氨基或環(huán)烷基酰氨基。本文使用的"氨基"指的是-NRXYY,其中RX和RY各自獨(dú)立為氫、烷基、脂環(huán)基、(脂環(huán)基)脂族基、芳基、芳基脂族基、雜脂環(huán)基、(雜脂環(huán)基)脂族基、雜芳基、羧基、硫基、亞磺?；?、磺?；?、(脂族基)羰基、(脂環(huán)基)羰基、((脂環(huán)基)脂族基)羰基、芳基羰基、(芳基脂族基)羰基、(雜脂環(huán)基)羰基、((雜脂環(huán)基)脂族基)羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳基脂族基)羰基，其各自定義于此，并且被任選取代。氨基的實例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。當(dāng)術(shù)語"氨基"不是末端基團(tuán)時(例如烷基羰基氨基)，它由-NRX-表示。RX具有如上述定義相同的含義。本文使用的"芳基"單獨(dú)使用，或作為一個較大的部分如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中的一部分使用時，指的是單環(huán)的(例如苯基)；雙環(huán)的(例如茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；和三環(huán)的(例如藥基、四氬藥基或四氫蒽基、蒽基)環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)中單環(huán)環(huán)系統(tǒng)是芳香性的或雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)中的至少1個環(huán)是芳香性的。所述雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)包括苯并稠合的2-3元碳環(huán)化合物。例如，苯并桐合基團(tuán)包括與2個以上(34.8碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基被1個以上取代基任選取代，所述取代基包括脂族基(例如烷基、烯基或炔基)；脂環(huán)基；(脂環(huán)基)脂族基；雜脂環(huán)基；(雜脂環(huán)基)脂族基；芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環(huán)基)氧基；(雜脂環(huán)基)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳基脂族基)氧基；(雜芳基脂族基)氧基；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧代基(在苯并稠合的雙環(huán)或三環(huán)芳基的非芳香性碳環(huán)上)；硝基；羧基；酰氨基；?；?例如脂族基羰基；(脂環(huán)基)羰基；((脂環(huán)基)脂族基)羰基；(芳基脂族基)羰基；(雜脂環(huán)基)羰基；((雜脂環(huán)基)脂族基)羰基；或(雜芳基脂族基)羰基)；磺酰基(例如脂族基-S02-或氨基-S02-);亞磺?；?例如脂族基-S(O)-或脂環(huán)基-S(O)-);硫基(例如脂族基-S-);氰基；卣素；羥基；巰基；磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺?；换酋０坊?；或氨基曱?；Ａ磉x芳基可以是未取代的。取代芳基的一些實例無限制性的包括卣代芳基(例如單-、二(例如p,w-二卣代芳基)和(三鹵代)芳基)；(羧基)芳基(例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基)；(酰氨基)芳基(例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((雜芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺?；?芳基(例如(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺?；?芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基)芳基；((雜脂環(huán)基)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三囟代烷基)芳基；p-氨基-m-烷氧基羰基芳基；，氨基-m-氰基芳基；p-鹵代-m-氨基芳基；或(m-(雜脂環(huán)基)-o-(烷基))芳基。本文使用的"芳基脂族基"例如"芳烷基"是指被芳基取代的脂族基(例如Cw烷基)。"脂族基"、"烷基"和"芳基"均在本文中定義。芳基脂族基(例如芳烷基)的一個實例是千基。本文使用的"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如Cw烷基)。"烷基"和"芳基"均在本文中定義。芳烷基的一個實例是千基。芳烷基被1個以上的如下取代基任選取代，例如脂族基(例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羥基烷基或卣代烷基例如三氟曱基)、脂環(huán)基(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳酰基、雜芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基(例如氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳烷基羰基氨基)、氰基、卣素、羥基、?；?、巰基、烷硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基曱?；?。本文使用的"雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)"包括形成2個環(huán)的8-12(例如9、10或ll)元結(jié)構(gòu)，其中所述的2個環(huán)具有至少一個共同的原子(例如2個共同的原子)。雙環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)包括雙環(huán)脂族基類(例如雙環(huán)烷基或雙環(huán)烯基)、雙環(huán)雜脂族基類、雙環(huán)芳基類和雙環(huán)雜芳基類。本文使用的"脂環(huán)基"包括"環(huán)烷基"和"環(huán)烯基"，每種所述基團(tuán)都如下所述被任選取代。本文使用的"環(huán)烷基"是指3-10(例如5-10)個碳原子的飽和碳環(huán)的單-、二-(稠合的或橋連的)環(huán)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、立方基(cubyl)、降冰片烷基(norbornyl)、八氫茚基、十氫萘基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.3.2]癸基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基、氮雜環(huán)烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。本文使用的"環(huán)烯基"是指具有1個以上雙一睫的3-10(例如4-8)個碳原子的非芳香性的碳環(huán)。環(huán)烯基的實例包括環(huán)戊烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、六氫-茚基、八氫萘基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基或雙環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可被1個以上的如下取代基任選取代，例如脂族基(例如烷基、烯基或炔基)、脂環(huán)基、(脂環(huán)基)脂族基、雜脂環(huán)基、(雜脂環(huán)基)脂族基、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)基)氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(芳基脂族基)氧基、(雜芳基脂族基)氧基、芳?；㈦s芳?；?、氨基、酰氨基(例如(脂族基)羰基氨基、(脂環(huán)基)羰基氨基、((脂環(huán)基)脂族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基)羰基氨基、(雜脂環(huán)基)羰基氨基、((雜脂環(huán)基)脂族基)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳基脂族基)羰基氨基)、硝基、羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、酰基(例如(脂環(huán)基)羰基、((脂環(huán)基)脂族基)羰基、(芳基脂族基)羰基、(雜脂環(huán)基)羰基、((雜脂環(huán)基)脂族基)羰基或(雜芳基脂族基)羰基)、氰基、面素、羥基、巰基、磺?；?例如烷基-SCV和芳基-SCV)、亞磺酰基(例如烷基-S(O)-)、疏基(例如烷基-S-)、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基曱?；?。本文使用的術(shù)語"雜脂環(huán)基"包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，每種所述基團(tuán)都如下所述被任選取代。本文使用的"雜環(huán)烷基"是指3-1Q元的單-或雙環(huán)(稠合的或橋連的)(例如5-10元單-或雙環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中1個以上的環(huán)原子是雜原子(例如N、0、S或其組合)。雜環(huán)烷基的實例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氫吡喃基、四氫吹喃基、1，4-二氧戊環(huán)基、1,4-二噻烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、噁唑烷基、異嗯唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、八氬苯并吹喃基、八氬色烯基(octhydrochromenyl)、八氫硫代色烯基、八氬"引哚基、八氫4-氮茚基(pyrindinyl)、十氫喹啉基、八氫苯并問噻吩基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3丄03，7]壬基。單環(huán)雜環(huán)烷基可以與苯基部分稠合形成雜芳基例如四氫異喹啉。本文使用的"雜環(huán)烯基"是指具有1個以上雙一睫的單-或雙環(huán)(例如5-10元單-或雙環(huán))的非芳香性的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中1個以上的環(huán)原子是雜原子(例如N、O或S)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法將單環(huán)-或雙環(huán)雜脂環(huán)基編號。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基可被1個以上的如下取代基任選取代，例如脂族基(例如烷基、烯基或炔基)、脂環(huán)基、(脂環(huán)基)脂族基、雜脂環(huán)基、(雜脂環(huán)基)脂族基、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)基)氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、(芳基脂族基)氧基、(雜芳基脂族基)氧基、芳?；?、雜芳酰基、氨基、酰氨基(例如(脂族基)羰基氨基、(脂環(huán)基)羰基氨基、((脂環(huán)基)脂族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基)羰基氨基、(雜脂環(huán)基)羰基氨基、((雜脂環(huán)基)脂族基)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳基脂族基)羰基氨基)、硝基、羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、?；?例如(月旨環(huán)基)羰基、((脂環(huán)基)脂族基)羰基、(芳基脂族基)羰基、(雜脂環(huán)基)羰基、((雜脂環(huán)基)脂族基)羰基或(雜芳基脂族基)羰基)、硝基、氰基、鹵素、羥基、巰基、磺酰基(例如烷基磺?；蚍蓟酋；?、亞磺?；?例如烷基亞^黃酰基)、硫基(例如烷基硫基)、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基曱?；?。本文使用的"雜芳基"是指含有4-15個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中1個以上的環(huán)原子是雜原子(例如N、O、S或其組合)，并且其中的單環(huán)系統(tǒng)是芳香性的或者其中的雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)中的至少1個環(huán)是芳香性的。雜芳基包括具有2-3個環(huán)的苯并稠合環(huán)系統(tǒng)。例如，苯并稠合基團(tuán)包括苯與1個或2個4-8員雜脂環(huán)部分(例如indolizyl、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基(indolinyl)、苯并問呋喃基、苯并問噻吩基、喹啉基或異喹啉基)稠合。雜芳基的一些實例是氮雜環(huán)丁基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、p比咯基、遂吩基、遂唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并吹喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、帖噸、噻噸、吩噻嗪、二氫吲哚、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并問呋喃基、苯并問噻吩基、吲唑基、苯并咪哇基、苯并p塞唑基、puryl、噌啉基(cinnolyl)、會啉基、唾唑淋基、噌啉基、酞漆基(phthalazyl)、會唑啉基、唾喔啉基(quinoxalyl)、異喹啉基、4H-喹。秦基(quinolizyl)、苯并-l，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基(naphthyridyl)。單環(huán)的雜芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、嗯唑基、噻唑基(thazolyl)、咪唑基、吡唑基、異嗨唑基、異噻唑基、1，3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃(pranyl)、吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、。密"定基(pyrimidyl)、處哇基、pyrazyl或1，3，5-三塞峻。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法將單環(huán)雜芳基編號。雙環(huán)雜芳基包括但不限于indolizyl、。引咮基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并問呋喃基、苯并[6]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、indolizyl、異吲哚基、吲唑基、苯并問呋喃基、苯并[6]噻吩基、p引哇基、苯并嘧咬基(benzimidazyl)、苯并逢哇基、噪呤基、4H-"lr。秦基(quinolizyl)、會啉基、異會啉基、噌淋基、酞"秦基、，奎唑啉26基、喹噁啉基、1,8-萘啶基(naphthyridyl)或蝶啶基。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法將雙環(huán)雜芳基編號。雜芳基任選被1個以上的取代基取代，所述取代基例如脂族基(例如烷基、烯基或炔基)；脂環(huán)基；(脂環(huán)基)脂族基；雜脂環(huán)基；(雜脂環(huán)基)脂族基；芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環(huán)基)氧基；(雜脂環(huán)基)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳基脂族基)氧基；(雜芳基脂族基)氧基；芳酰基；雜芳?；?；氨基；氧代基(在雙環(huán)或三環(huán)雜芳基的非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)上)；羧基；酰氨基；酰基(例如脂族基羰基；(月旨環(huán)基)羰基；((脂環(huán)基)脂族基)羰基；(芳基脂族基)羰基；(雜脂環(huán)基)羰基；((雜脂環(huán)基)脂族基)羰基；或(雜芳基脂族基)羰基)；磺?；?例如脂族基磺?；虬被酋；?；亞磺酰基(例如脂族基亞磺?；?；硫基(例如脂族基硫基)；硝基；氰基；卣素；羥基；巰基；磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺?；?；磺酰胺基；或氨基甲?；??；蛘?，雜芳基可未被取代。取代雜芳基的非限制性的實例包括(鹵代)雜芳基(例如單-和二-(卣代)雜芳基)；(羧基)雜芳基(例如(烷氧基羰基)雜芳基)；氰基雜芳基；氨基雜芳基(例如((烷基磺酰基)氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基)；(酰氨基)雜芳基(例如氨基羰基雜芳基、((烷基羰基)氨基)雜芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基、(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基、((雜脂環(huán)基)羰基)雜芳基、和((烷基羰基)氨基)雜芳基)；(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(氨磺?；?雜芳基(例如(氨基磺酰基)雜芳基)；(磺?；?雜芳基(例如(烷基磺酰基)雜芳基)；(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；(((二烷基)氨基)烷基)雜芳基；(雜脂環(huán)基)雜芳基；(脂環(huán)基)雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基)雜芳基；((烷基磺?；?烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(?；?雜芳基(例如(烷基羰基)雜芳基)；(烷基)雜芳基和(卣代烷基)雜芳基(例如三卣代烷基雜芳基)。本文使用的"雜芳基脂族基"(例如雜芳烷基)是指被雜芳基取代的脂族基(例如CM烷基)。"脂族基"、"烷基"和"雜芳基"已在上文中定義。本文使用的"雜芳烷基"是指被雜芳基取代的烷基(例如CM烷基)。"烷基"和"雜芳基"均已在上文中定義。雜芳烷基被l個以上的如下取代基任選取代烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和閨代烷基例如三氟曱基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳酰基、雜芳?；?、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、卣素、羥基、?；?、巰基、烷基硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺?；⒒酋０坊?、氧代基或氨基曱酰基。本文使用的"酰基"是指曱?；騌x-C(0)-(例如-烷基-C(O)-，還稱為"烷基羰基")，其中RX和"烷基"已在上文中定義。乙?；托挛祯；酋；膶嵗?。本文使用的"芳?；?或"雜芳?；?是指芳基-C(O)-或雜芳基-c(o)-。所述芳?；螂s芳?；姆蓟碗s芳基部分如上文所定義被任選取代。本文使用的"烷氧基"是指烷基-o-基團(tuán)，其中"烷基"已在上文中定義。本文使用的"氨基曱酰基"是指具有-0-C(0)-NRXRY或-NRX-C(O)-O-RZ結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中RX和RY已在上文中定義并且RZ可以是脂族基、芳基、芳基脂族基、雜脂環(huán)基、雜芳基或雜芳基脂族基。本文使用的"羧基"在作為末端基團(tuán)時是指-C(O)OH、-C(0)ORX、-OC(O)H、-OC(0)Rx;或在作為中間基團(tuán)時是指-OC(O)-或畫c(o)o-。本文使用的"卣代脂族基"是指被1-3個囟素取代的脂族基。例如，術(shù)語由代烷基包括-CF3基團(tuán)。本文使用的"巰基"是指-SH。本文使用的"磺酸基"是指-S03H或-S03RX(當(dāng)在末端使用時)或者-S(0)3-(當(dāng)在中間使用時)。本文使用的"磺酰胺基"是指-NRX-S(0)2-NRYRZ(當(dāng)在末端使用時)和-NRX-S(0)2-NRY-(當(dāng)在中間使用時)，其中Rx、RY和Rz已在上文中定義。本文使用的"氨磺?；?是指-S(0)2-NRXRY或-NRX-S(0)2-RZ結(jié)構(gòu)(當(dāng)在末端使用時)；或-S(0)2-NRX-或-NRX-S(0)2-結(jié)構(gòu)(當(dāng)在中間使用時)，其中RX、RY和RZ已在上文中定義。本文使用的"硫基"是指-S-RX(當(dāng)在末端使用時)和-S-(當(dāng)在中間使用時)，其中Rx已在上文中定義。硫烷基的實例包括脂族基-S-、脂環(huán)基-S-、芳基-S-或其類似物。本文使用的"亞磺?；?是指-S(O)-RX(當(dāng)在末端使用時)和-S(O)-(當(dāng)在中間使用時)，其中Rx已在上文中定義。亞磺?；膶嵗ㄖ寤?S(O)-、芳基-S(O)-、(脂環(huán)基(脂族基))-S(O)-、環(huán)烷基-S(O)-、雜脂環(huán)基-S(O)-、雜芳基-S(O)-或其類似物。本文使用的"磺?；?是指-S(0)2-RX(當(dāng)在末端使用時)和-S(O)H當(dāng)在中間使用時)，其中RX已在上文中定義?；酋；ㄖ寤?S(0)2-、芳基-S(0)2-、(脂環(huán)基(脂族基))-S(0)2-、脂環(huán)基-S(0)2-、雜脂環(huán)基-S(0)2-、雜芳基-S(0)2-、(脂環(huán)基(酰氨基(脂族基)))-S(0)2-或其類似物。29本文使用的"磺酰氧基"是指-O-S(O)-RX或-S(0)-0-RX(當(dāng)在末端使用時)，和-o-s(o)-或-s(o)-o-(當(dāng)在中間使用時)，其中rx已在上文中定義。本文使用的"卣素"或"卣代"基團(tuán)是指氟、氯、溴或碘。本文使用的"烷氧基羰基"(涵蓋在術(shù)語"羧基"中)，在單獨(dú)或與另一基團(tuán)結(jié)合使用時是指例如烷基-o-c(o)-的基團(tuán)。本文使用的"烷氧基烷基"是指烷基，例如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上文中定義。本文使用的"羰基"是指-C(O)-。本文使用的"氧代基"是指=0。本文使用的"氨基烷基"是指(RX)2N-烷基-結(jié)構(gòu)。本文使用的"氰基烷基"是指(nc)-烷基-結(jié)構(gòu)。本文使用的"脲基"是指-NRX-C(0)-NRYRZ結(jié)構(gòu)，并且"硫脲基"是指-nrx-c(s)-nryrz結(jié)構(gòu)(當(dāng)在末端使用時)和-nrx-c(0)-nry-或-NRX-C(S)-NRY-(當(dāng)在中間使用時)，其中Rx、rY和RZ已在上文中定義。本文使用的"胍基"是指-nkxn(RxRY))N(RXRY)結(jié)構(gòu)，其中Rx、RY和RZ已在上文中定義。本文使用的術(shù)語"脒基"是指-C-(NRX)N(RXRY)結(jié)構(gòu)，其中Rx、RY已在上文中定義。通常，術(shù)語"連位(vicinal)"是指取代基在包括2個以上碳原子的基團(tuán)上的布局，其中所述取代基連接于相鄰的碳原子。通常，術(shù)語"偕位(geminal)"是指取代基在包括2個以上碳原子的基團(tuán)上的布局，其中所述取代基連接于同一個碳原子。術(shù)語"末端(terminally)"和"中間(internally)"是指基團(tuán)在取代基中的位置。當(dāng)基團(tuán)在取代基的末端并不再與其余的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)合時，所述基團(tuán)是末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基是在末端使用的羧基的實例。當(dāng)基團(tuán)在取代基的中間和末端之間并與其余的化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)合時，所述基團(tuán)是中間的。烷基羧基(例如烷基-c(o)o-或烷基-oc(o)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-c(o)o-芳基-或烷基-o(co)-芳基-)是在中間使用的羧基的實例。本文使用的術(shù)語"脒基"是指-CKNRX)N(RXRY)結(jié)構(gòu)，其中Rx、Ry已在上文中定義。本文使用的"環(huán)基團(tuán)"或"環(huán)部分"包括單-、二-和三-環(huán)環(huán)系統(tǒng)，包括脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基，每種所述基團(tuán)都已在上文中定義。本文使用的"橋連雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)"是指雙環(huán)雜脂環(huán)環(huán)系統(tǒng)或雙環(huán)脂環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)是橋連的。橋連雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的實例包括但不限于金剛烷基、降水片烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜陽雙環(huán)[3,2.1]辛基和2，6畫二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03，7]壬基。橋連雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)可被1個以上的如下取代基任選取代烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳?；㈦s芳?；⑾趸?、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、卣素、羥基、?；?、巰基、烷基硫基、磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基曱?；?。本文使用的"脂族鏈"是指支鏈或直鏈脂族基(例如烷基、烯基或炔基)。直鏈脂族鏈具有-[CH2]v-結(jié)構(gòu)，其中v是l-6。支鏈脂族鏈?zhǔn)潜?個以上脂族基取代的直鏈脂族鏈。支鏈脂族鏈具有-[CHQ]v-結(jié)構(gòu)，其中Q是氫或脂族基；但是，至少1個Q應(yīng)是脂族基。術(shù)語脂族鏈包括烷基鏈、烯基鏈和炔基鏈，其中烷基、烯基和炔基已在上文中定義。短語"任選取代"可與短語"取代或未取代"互換。如本文所述，本發(fā)明的化合物可被1個以上取代基任選取代，例如上述大概說明的取代基，或者本發(fā)明的具體類別、子類以及種類舉例說明的取代基。如本文所述，本文所包含的可變基團(tuán)(variable)R,、R2、L和其它可變基團(tuán)包括特殊基團(tuán)，例如烷基和芳基。除非另有說明，作為本文所包含的可變基團(tuán)R,、R2、113和R4和其它可變基團(tuán)的各個所述特殊基團(tuán)可被1個以上的本文所描述的取代基任選^^代。每個特殊基團(tuán)的取代基都可進(jìn)一步被1-3個如下基團(tuán)任選取代卣素、氰基、氧代基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基。例如，烷基可被烷硫基取代并且烷硫基可被1-3個如下基團(tuán)任選取代鹵素、氰基、氧代基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基。作為額外的實例，(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分可被1-3個如下基團(tuán)任選取代卣素、氰基、烷氧基、羥基、硝基、卣代烷基和烷基。當(dāng)2個烷氧基結(jié)合在同一個原子上或相鄰原子上時，所述2個烷氧基可與它們所結(jié)合的原子一起成環(huán)。通常，不論術(shù)語"取代"之前是否有術(shù)語"任選"，"取代"是指在給定結(jié)構(gòu)中的氫基團(tuán)被特定取代基的自由基置換。在上文的定義和下文的化合物及其實施例的說明中描述特定取代基。除非另有說明，基，并且在任何給定結(jié)構(gòu)中，當(dāng)1個以上位置可以被1個以上選自特定基團(tuán)的取代基取代時，在所有位置的取代基可以相同或不同。環(huán)取代基例如雜環(huán)烷基，其可以與另一個環(huán)例如環(huán)烷基連接，形成螺-雙環(huán)系統(tǒng)，例如兩個環(huán)共用一個共同的原子。本領(lǐng)域4支術(shù)人員可認(rèn)識到由本發(fā)明所考慮的取代基的組合是可導(dǎo)致形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)或化學(xué)上可行的化合物的組合。本文使用的短語"穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的"指的是當(dāng)這些化合物歷經(jīng)包括其生成、4企測以及優(yōu)選其回收、純化和本文所公開的一種或多種目的的應(yīng)用的情況時，這些化合物基本不改變。在一些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)它們置于40。C以下的溫度、沒有濕氣或其它化學(xué)反應(yīng)條件時，所述化合物至少一周內(nèi)基本不改變。將本文使用的有效量定義為需要對被治療的患者具有療效的量，并且通常根據(jù)年齡、體表面積、重量和患者狀況確定。動物和人類的劑量相關(guān)性(根據(jù)每平方米體表面積的毫克數(shù))已由Freireich等,在Ca"cerCtemoAw.iep.，50:219(1966)中描述。體表面積可能根據(jù)患者的高度和重量大致確定。參考例如ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,NewYork,537(1970)。本文使用的"患者"指的是哺乳動物，包括人類。除非另有說明，否則本文所描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括所述結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體的(例如對映體、非對映體和幾何異構(gòu)體(或者構(gòu)象異構(gòu)體))形式；例如，作為各種不對稱中心的R和S構(gòu)型、(z)和(E)雙鍵:異構(gòu)體以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映體、非對映體和幾何異構(gòu)體(或者構(gòu)象異構(gòu)體)混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另有說明，此處描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括差別僅在于包含1個以上富含同位素的原子的化合物。例如，除了具有所述結(jié)構(gòu)的化合物之外，由氖或氚取代氫，或由富含13c或14c碳置換碳的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些化合物可用于例如生物分析中的分析工具或^:針。n、化合物A.通用化合物本發(fā)明提供了式I化合物和使用式I化合物調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法。本發(fā)明的一個方面提供式i化合物或其可藥用鹽i其中R,是任選取代的脂族基或-NR6R'6;和R'6各自獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基，或Rfi和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基；L是畫(CH2)n-，其中n是0-2;R2是脂環(huán)基或雜脂環(huán)基，各自任選被1-3個R3取代；各R3為-ZAR4，其中各ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈d-6脂族鏈，其中最多2個ZA的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-CS-、-CONR八-、-CONRANRA-、-C02-、-OCO-、-NRAC02-、國O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRaNRa-、-NRaCO-、-S-、-SO-、-S02-、-NRA-、-S02NRa-、-NRAs02-或-NRAS02NRA-置換；各R4獨(dú)立為R八、卣素、誦OH、-NH2、-N02、畫CN或-OCF3;各RA獨(dú)立為氫、任選取代的脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；各p為0或1。當(dāng)p為0時，R!是(:2-8烷基、烯基、炔基、N,N-二曱氨基羰基或者&和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基。34本發(fā)明的另一個方面提供調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式I化合物或其可藥用鹽接觸的步驟B.特定化合物l.取代基RjRj是任選取代的脂族基或-NR^R'6。和R'6各自獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基?；蛘撸琑6和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基。在一些實施方案中，R,是任選取代的脂族基。例如，A是烷基、烯基或炔基，各自任選被取代。在一些實施例中，R4是任選取代的曱基、乙基、丙基、異丙基或丁基，各自任選被取代。在其它的實施例中，R!是被1-3個如下基團(tuán)任選取代的甲基面素、氧代基、氰基或硝基；或脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基，各自任選被取代。在其它的實施例中，R！是未被取代的脂族基。在一些實施例中，A是未被取代的烷基。在一些實施方案中，R!是-NR^R'6，其中&和R'6各自獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基。在一些實施例中，R6和R'6各自獨(dú)立為氫或被1-3個如下基團(tuán)任選取代的Cm脂族基羥基、卣素、氰基、硝基或任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或其組合。在一些實施例中，R^和R'6各自獨(dú)立為氬、任選取代的曱基、任選取代的乙基或任選取代的丙基。在其它的實施例中，R6和R'6都是曱基。在一些實施方案中，&和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7員雜脂環(huán)基。例如，&和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的吡咯烷酮基、任選取代的哌啶基、任選取代的氮雜環(huán)庚烷基、任選取代的吖丙啶(airidine)基、任選取代的氮雜環(huán)丁烷基或嗎啉基。在一些實施例中，Ri選自N,N-二曱氨基和甲基。在一些作為選擇的實施方案中，R,是任選取代的C3-6環(huán)烷基。例如，R,是任選取代的環(huán)丙基、任選取代的環(huán)丁基、任選取代的環(huán)戊基或任選取代的環(huán)己基。2.取代基R2:每個R2都是脂環(huán)基或雜脂環(huán)基，各自任選被1-3個113取代。每個R3是-zar4，其中各ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈Cl6脂族鏈，其中最多2個ZA的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-C02-、-OCO-、-NRAC02-、-0-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRaNRa-、-NRaCO-、-S-、-SO誦、-S02-、-NRA-、-S02NRA-、-NRAS02-或-NRAS02NRA-置換。每個R3各自獨(dú)立為RA、卣素、畫OH、-NH2、-N02、畫CN或-OCF3。各RA獨(dú)立為氬、任選取代的脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在一些實施方案中，R2是任選取代的脂環(huán)基。例如，R2是任選取代的單環(huán)脂環(huán)基、任選取代的雙環(huán)脂環(huán)基或任選取代的三環(huán)脂環(huán)基。在一些實施例中，R2是任選取代的單環(huán)脂環(huán)基。在其它的實施例中，R2是任選取代的3-9元單環(huán)脂環(huán)基。在其它的實施例中，R2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，各自任選被1-3個如下基團(tuán)取代囟素、任選取代的脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷氧基羰基、任選取代的雜環(huán)烷氧基羰基或其組合。在一些實施例中，112是任選取代的雙環(huán)脂環(huán)基。在其它的實施例中，R2是任選取代的5-10員雙環(huán)脂環(huán)基。在其它的實施例中，R2是雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3丄1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基或雙環(huán)[3.2.1]辛基，每個基團(tuán)都被任選取代。在其它的實施例中，R2是任選取代的三環(huán)脂環(huán)基。在其它的實施例中，R2是任選取代的金剛烷基。在一些實施例中，R2是被雜芳基任選取代的單環(huán)脂環(huán)基。在一些實施方案中，R2是任選取代的雜脂環(huán)基。例如，R2是單環(huán)雜脂環(huán)基、雙環(huán)雜脂環(huán)基或三環(huán)雜脂環(huán)基。例如，R2是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的任選取代的單環(huán)雜脂環(huán)基。在一些實施例中，R2是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的任選取代的5-9員單環(huán)雜脂環(huán)基。例如，112是吡咯烷-基、1，3-二氧戊烷基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二嚼烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基或哌溱基，各自任選被l-3個如下基團(tuán)取代卣素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、?；?、酰氨基、氨基、(雜脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)(氧)基)羰基，各自任選被取代。在其它的實施例中，R2是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子任選取代的雙環(huán)雜脂環(huán)基。在一些實施例中，R2是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的任選取代的7-10員雙環(huán)雜脂環(huán)基。在其它實施例中，R2是橋連雙環(huán)雜脂環(huán)基或稠合雙環(huán)雜脂環(huán)基，各自任選被取代。例如，112是5-氮雜雙環(huán)[2丄l]己烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基或8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，每種所述基團(tuán)都被1-3個如下基團(tuán)任選取代面素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、?；Ⅴ０被?、氨基、(雜脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)(氧)基)羰基，各自任選被取代。在一些實施方案中，其中112選自l-曱氧基羰基哌啶-4-基；1-乙氧基羰基哌啶-4-基；丙氧基羰基哌啶-4-基；l-異丙氧基羰基哌啶-4-基；l-((2，2-二氟代乙氧基)羰基)哌啶-4-基；l-(2-曱氧基(乙氧基)羰基)哌啶-4-基；l-((3-丁炔氧基)羰基)哌啶-4-基；8-(曱氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(乙氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(丙氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(異丙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基;8-(曱氧基(乙氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(3-丁炔基氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；1々比。秦-2-基)哌啶-4-基；l-(l，2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；l-(曱氧基(羰基))吡咯烷-3-基；l-(乙氧基(羰基》吡咯烷-3-基；l-(異丙氧基(羰基》吡咯烷-3-基；l-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷-3-基；l-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)吡咯烷酮-3-基；l-(丙氧基(羰基》吡咯烷-3-基；l-((2，2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷酮-3-基；8-(3-曱基(l,2，4-噻二唑-5-基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(3-乙基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(曱氧基(羰基))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(乙氧基(羰基))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(丙氧基(羰基))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(異丙氧基(羰基))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基；1-(2-(曱氧基(乙氧基》羰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基；(四氫呋喃-3-基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；(四氫呋喃-3-基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；4-(3-曱基(l,2，4-噻二唑-5-基))環(huán)己烷-l-基；1-(1,2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；l-(3-乙基(l，2,4-噻二唑-5-基))哌啶-4-基；l-(6-氯(吡嗪-2-基))哌啶-4-基；l-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基；1-(6-曱基(吡嗪-2-基))哌啶-4-基；l-(曱氧基(羰基))氮雜環(huán)辛烷-5-基；l-(乙氧基(羰基))-4-曱基哌啶-4-基；l-(吡嗪-2-基-(4-曱基))哌啶-4-基；1-(3-甲基-(1，2，4_噻二唑-5-基》吡咯烷-3-基；l-(3-乙基-(l,2，4-噻二唑-5-基》吡咯烷-3-基；1-((5，6-二甲基(吡嗪-2-基)))吡咯烷-3-基；l-((5，6-二曱基(他嗪-2-基)))哌啶-4-基；l-(l,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；l-(噻唑-2-基)哌啶-4-基；1_(4-曱基(噻唑-2-基))哌啶-4-基；4-(l，2,4-噻二唑-5-基)環(huán)己烷-l-基；1_(2_羥基_(6_苯基_(吡溱_6-基)))哌啶-4-基；1-(6-(2-羥基苯基)吡嗪-2-基)哌啶_4-基；l-(5-曱基(噻唑-2-基》哌啶-4-基；l-(苯并(d)噻唑-2-基)哌啶-4-基；l-(苯并(d)嚼唑-2-基)哌啶-4-基；1-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；8-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；1-38(丁-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；8-(吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(乙氧基(羰基》氮雜環(huán)辛烷-5-基；l-(吡。秦-2-基)吡咯烷S同-3-基和哌啶-4-基。3.L基團(tuán)和。每個L都是-(CH2)n-，其中n是0-2。在一些實施方案中，L是化學(xué)鍵或未取代的亞曱基。p都是0或1。c.亞種4b合物本發(fā)明的另一個方面提供可用于調(diào)節(jié)i種和/或多種毒蕈堿受體活性的式Ia和Ib化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>IaIb其中R,、R2和L已在上述式I中定義。本發(fā)明的另一個方面提供可用于調(diào)節(jié)1種和/或多種毒蕈堿受體活性的式Ic化合物或其可藥用鹽式IC中R,和L已在上述式I中定義。Rs是-ZBR7，其中各ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈Q(jìng)-J旨族鏈，其中最多2個ZB的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-OCO-、畫COO-、-CONRC-或-O-置換。各R7獨(dú)立為Rc、囟素、-OH、-NH2、-N02、-01或-0。？3。各Re獨(dú)立為氫、任選取代的Cl8脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基。m+q是2-5。在一些實施方案中，q是1-3。在其它的實施方案中，m是1-3。例如，q和m都是1。在一些實施方案中，R5是任選取代的-C02-烷基或任選取代的-C02-脂環(huán)基。在一些實施例中，R5是-COrCH3或-(:02-CH2-CH3。在另外的實施方案中，R5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。例如，R5是任選取代的苯基。在其它的實施例中，Rs是呋喃基、p塞吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡喚基、吡啶基、1，3，4-噻二唑-基或吡唑-基，各自任選被取代。本發(fā)明的另一個方面提供可用于調(diào)節(jié)1種和/或多種毒蕈堿受體活性的式Id化合物或其可藥用鹽Id式Id中R！已在上述式I中定義，R5、q和m已在上述式Ic中定義。R4是任選取代的(32.8烷基、烯基、炔基、N，N-二曱氨基或-NRfiR'6。R6和R'6各自獨(dú)立為氫或任選取代的Cw脂族基?；蛘?，Re和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基。在一些實施方案中，R5是任選取代的-C02-烷基或任選取代的-CCV脂環(huán)基。在一些實施例中，Rs是-C02-CH3或-C02-CH2-CH3。本發(fā)明的另一個方面提供可用于調(diào)節(jié)1種和/或多種毒蕈堿受體活性的式II化合物或其可藥用鹽II式II中11和R'u各自獨(dú)立為氫或被1-3個鹵素、氰基、羥基、硝基或其組合任選取代的脂族基；各R12為任選取代的7-9員雙環(huán)環(huán)烷基。在一些實施方案中，Ru和R'u各自獨(dú)立為氫或被1-3個鹵素、氰基、羥基、硝基或其組合任選取代的烷基。例如，Rn和R'n各自獨(dú)立為被l-3個囟素、氰基、羥基、硝基或其組合任選取代的曱基、乙基、丙基或丁基。在一些另外的實施例中，R和R'u都是未取代的曱基。在一些實施方案中，Ru是任選取代的7-9員雙環(huán)環(huán)烷基。例如，R12是雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基或雙環(huán)[3丄1]庚烷基，各自任選被取代。在其它實施例中，R,2是未取代的雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。C,各實施方案的組合其它的實施方案包括上述取代基R"R2、L和p的任意組合。D.特定實施方案特定的例示性式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物在表1中顯示。表l:例示性式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>II.合成流程式(I、Ia、Ib、Ic、Id和11)化合物可4吏用本領(lǐng)域已知的方法由市售的原料容易合成。在下面制備A-0和流程1-5中提供制備式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物的例示性合成路徑。下述流程1描述了合成式I化合物的一般條件。流程1:在還原胺化條件下(步驟a)(通常在室溫下使用在DCE/AcOH/TEA中的NaBH(OAc)3),胺la與適當(dāng)?shù)娜┗蛲磻?yīng)可用于提供所需式Ib化合物。對于較低活性的酮，可使用更強(qiáng)的條件。例如，在Ti(Oipr)4的純?nèi)芤褐刑幚戆穕a和酮，然后在MeOH中用NaBH4處理，可提供所需式I化合物。參考Abdel-Magid，A.F.等，"ReductiveAnimationofAldehydesandKetoneswithSodiumTriacetoxyborohydride。StudiesonDirectandIndirectReductiveAminationProcedures(采用三乙酰氧基硼氫化鈉進(jìn)行醛和酮的還原胺化直接和間接還原胺化方法的研究)"，《/Og,CTzem.，61,3849-3862頁(1996)以及其中引用的文獻(xiàn)。或者，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使用烷基卣將類型la螺胺(spiroamine)烷基化，以提供所需式lb化合物。通常，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，胺la與烷基碘化物、溴化物或氯化物反應(yīng)，以生成式lb化合物。堿可以是有機(jī)堿例如三乙胺，或者無機(jī)堿例如Na2C03或Cs2C03。典型的反應(yīng)溶劑包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。流程2例示用于合成式(1、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物的另選的條件。流程2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>流程2中的類型2a胺的制備可通過本領(lǐng)域已知的方法并且使用類似于在下述參考文獻(xiàn)中的方法WO03/106457"SpiroindolinepiperidineDerivatives(螺二氫口引"呆口底口定書亍生物)"；Maligres,P.E等Tetrahedron,1997，53，10983-10992;Cheng,Y.和Chapman,K.T.，Tet.Lett.1997,38，1497-1500;US006013652A"Spiro-substitutedazacyclicsasneurokininantagonists(螺耳又4戈的氣雜環(huán)作為3申經(jīng)激肽拮抗劑)"。條件(a)PG!對胺的正交保護(hù)；(b)胺的脫P(yáng)G!保護(hù)(例如PG產(chǎn)Boc:TFA，CH2C12，-10°C);(c)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH,TEA,適當(dāng)?shù)耐蛉?；或者i.純Ti(OiPr)4，適當(dāng)?shù)耐?；ii.NaBH4,MeOH;或者適當(dāng)?shù)耐榛眨珻s2C03,乙腈，加熱；(d)Q2X(Q2可以是例如H和脂族基，X是卣素)、K2C03、DMF/THF,RT至60°C;或者親電試劑(例如TEA、CH3CN、R!COCl，其中是脂族基或-NR6R'。。流程3例示作為用于合成式I化合物的實例的作為選擇的條件，所述化合物中脂環(huán)基或雜脂環(huán)基環(huán)R2包含保護(hù)基或被保護(hù)基取代，且環(huán)Rs既可被保護(hù)、脫保護(hù)、保護(hù)，又可被脫保護(hù)并且進(jìn)一步處理以制備另外的式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物。流程3:「R2C=N./、化合物3a可通過上述公開的方法或本領(lǐng)域已知的方法制備?；衔?b至3d可使用例示于如下的條件由化合物3a制備(a)若PG=縮酮，則反應(yīng)條件為AcOH/H20,加熱；或若PG=Boc，則反應(yīng)條件為TFA,CH2C12;(b)若環(huán)R2被氧代基取代，可使用NH2-0-R3、吡啶將所述式3c化合物進(jìn)一步處理成肟；(c)若環(huán)R2包含-NH-或-N(R3)-或者被-NH-或-N(R3)-取代，可使用合適的親電試劑進(jìn)一步處理環(huán)R2以制備化合物3d。例如，在堿(例如三乙胺)存在下的?；栈蚨榛被柞Ｂ?；或在SNAr條件下(例如K2C03，乙腈和加熱)的卣代芳基或卣代雜芳基化合物；在布赫瓦爾德胺化(Buchwaldamination)條件下(例如Pd催化劑例如Pd2(dba)3，磷化氫配體和合適的堿例如NaOtBu)的卣代芳基或卣代雜芳基化合物。流程4概述了從相應(yīng)的酮制備合適的醛的一般步驟。,NX、N丄c3TNGp—N55類型4a的酮親電試劑可購得或使用上述公開的方法或本領(lǐng)域已知的方法制備。類型4c的醛類可購得或通過如下條件由類型4a的化合物制備(a)Ph3P+CH2OMeCr，NaN(SiMe3)2;(b)HCl溶液，CH3CN。使用類型4a的酮類和類型4a的醛類的式I化合物的合成可使用如下條件(c)類型la的螺-胺(參見流程1)，NaBH(OAc)3，DCE,AcOH,TEA,合適的酮或醛；或i.純Ti(OiPr)4,合適的酮；ii.NaBH4，MeOH。本發(fā)明的化合物可通過已知的方法或使用流程5所描述的方法制備。流程5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>根據(jù)流程5，式5d化合物可由式5a化合物制備，使用如下條件(a)與活性(脂族基)羰基化合物5b反應(yīng)，例如在堿(例如三乙胺)存在下的?；栈蚨榛被鶗貂Ｂ?；(b)脫P(yáng)G保護(hù)基團(tuán)，例如，若PG=Boc，則反應(yīng)條件為TFA,CH2C12;若PG:Bn，則反應(yīng)條件為H2，Pd/C;(c)使用還原胺化條件或烷基化條件與式5e親電試劑反應(yīng)，其中E代表環(huán)R2上的酮或連接于環(huán)R2的醛?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備式5e化合物，例如，通過在SNAr條件或布赫瓦爾德芳基化(Buchwaldarylation)條件下，使R2酮或合適的被保護(hù)的前體與卣代雜芳基反應(yīng)。III.制劑、給藥和應(yīng)用本發(fā)明化合物的可藥用前藥屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。"可藥用前藥"是指在給予受試者后，能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或者其活性代謝物或殘余物的本發(fā)明化合物的任何可藥用的鹽、酯、酯鹽或其它衍生物。相對母體種類(parentspecies),優(yōu)選的前藥是在給予哺乳動物所述化合物后可提高本發(fā)明化合物的生物利用度的前藥，或者提高母體化合物對生物房室的傳遞的前藥。術(shù)語"可藥用的載體、輔料或媒介物"是指不會破壞與其一起配制的化合物的藥理活性的無毒載體、輔料或媒介物。可用于本發(fā)明組合物的可藥用的載體、輔料或媒介物包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物脂肪酸的部分甘油酯(partialglyceride)混合物、水、鹽或電解質(zhì)，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛蠟。本發(fā)明化合物的可藥用的鹽包括由可藥用的無機(jī)酸和有機(jī)酸及無機(jī)堿和有機(jī)堿衍生的鹽。合適的酸鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半石克酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氬》典酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、palmoate、膠質(zhì)酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、碌u酸鹽、酒石酸鹽、；琉氰酸鹽、曱苯石黃酸鹽和十一烷酸鹽。雖然其它酸諸如草酸本身不是可藥用的，但是它們可用于制備用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物及其可藥用的酸力口成鹽。由適當(dāng)堿衍生的鹽包括堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽)、銨鹽和N^CM烷基)4鹽。本發(fā)明還考慮可對本文公開化合物的任何含堿性氮的基團(tuán)進(jìn)行季銨化。通過這樣的季銨化(quaternization)可獲得可溶于或分散于水或油的產(chǎn)物。本發(fā)明組合物可以通過口服、胃腸外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻內(nèi)、含服、陰道或者通過植入的貯庫給藥。本文使用的術(shù)語"胃腸外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選將組合物經(jīng)口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明組合物的無菌注射劑型可以是水性或油性混懸劑。這些混懸劑可以采用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)配制。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如1,3-丁二醇中的溶液劑。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中，有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌、不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。用于此目的時，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸諸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，因為它們是天然的可藥用的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式(polyoxyethylatedversions)。這些油性溶液劑或混懸劑還可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧曱基纖維素或通常用于可藥用劑型(包括乳劑和混懸劑)的制劑的類似分散劑。在配制時，還可使用其它常用的表面活性劑諸如吐溫類、司盤類以及制備可藥用的固體、液體或其它劑型時常用的其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑。本發(fā)明的可藥用組合物可以任何可口服的劑型口服給藥，這樣的劑型包括，但不限于膠嚢劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑。在用于口服使用的片劑時，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑諸如硬脂酸鎂。對于口服膠嚢劑形式，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在需要口服的水性混懸劑時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，還可加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。或者，本發(fā)明的可藥用的組合物可用栓劑形式經(jīng)直腸給藥。栓劑可以通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合而制備，所述賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔化，釋放出藥物。這樣的材料包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的可藥用組合物還可以局部給藥，尤其是在治療靶包括通過局部用藥很容易進(jìn)入的部位或器官的時候，包括眼病、皮膚病或下腸道疾病。很容易制備用于這些部位或器官的合適局部用制劑。對下腸道局部用藥可以用直腸栓劑(見上文)或合適的灌腸劑進(jìn)行。還可以使用局部用透皮貼劑。對于局部用藥，可藥用的組合物可以配制為包含懸浮或溶于一種或多種載體中的活性成分的合適軟膏劑。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，可藥用的組合物可以配制為包含活性成分的合適洗劑或乳膏劑，所述活性成分懸浮或溶于一種或多種可藥用的載體中。合適的載體包括但不限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、cetearylalcohol、2-辛基十二烷醇、卡醇和水。對于眼部用藥，可藥用的組合物可以配制為在等滲的、調(diào)節(jié)過pH的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優(yōu)選配制為在等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液劑，可以使用或不使用防腐劑(例如苯扎氯銨)?；蛘?，對于眼部用藥，可藥用的組合物可以配制為軟膏劑，例如凡士4木。本發(fā)明的可藥用的組合物還可以通過鼻用氣霧劑或吸入給藥。這樣的組合物可以根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備，可以制備為鹽水溶液劑，使用千醇或其它合適的防腐劑，吸收促進(jìn)劑(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。最優(yōu)選將本發(fā)明的可藥用的組合物配制為口服用藥。在與載體物質(zhì)混合制備單一劑型組合物時，本發(fā)明化合物的用量將取決于所治療的主體、具體的給藥模式。優(yōu)選，配制后的組合物使得所述調(diào)節(jié)劑能夠以0.01-100mg/kg體重/天的劑量給予接受這些組合物治療的患者。還應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)生的判斷以及所治療具體疾病的嚴(yán)重程度。組合物中本發(fā)明化合物的含量還將取決于組合物中的具體化合物。根據(jù)所治療或預(yù)防的具體病癥或疾病，在本發(fā)明組合物中還可以使用通常用于治療或預(yù)防上述病癥的其它的治療藥物。本文使用的通常用于治療或預(yù)防特定或病癥的其它治療藥物是已知的"適合所治療疾病或病癥"的治療藥物。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是M!、M2和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選，式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是Mi和/或M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。尤其更優(yōu)選，某些式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是M！的選擇性調(diào)節(jié)劑。或優(yōu)選，某些式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物是M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。申請人認(rèn)為，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的能力來源于這些化合物對毒蕈堿受體的親和力。申請人認(rèn)為，這樣的親和力激活毒蕈堿受體(即激動劑)或抑制毒蕈堿受體的活性。本文使用的術(shù)語"選擇性"是指對某一種毒蕈堿受體亞型的調(diào)節(jié)能力高于對其它毒蕈堿受體亞型的調(diào)節(jié)能力，并且這種能力差別達(dá)到可測定的程度。例如術(shù)語"M4的選擇性激動劑"是指將對M4的激動劑活性與對其它毒蕈堿受體亞型的激動劑活性相比時，作為M4激動劑具有明顯的更強(qiáng)能力的化合物。根據(jù)備選的實施方案，本發(fā)明提供對哺乳動物(例如人)治療毒蕈4^受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物包含式(1、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物的組合物或它的上述實施方案的組合物的步驟。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物包含式(I、Ia、Ib、Ic、Id和II)化合物或它的上述實施方案的組合物的步驟。優(yōu)選所述疾病由M,介導(dǎo)，或所述疾病由M4介導(dǎo)。再根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自CNS疾病，包括認(rèn)知障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、各種癡呆諸如血管性癡呆、精神病包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相情感障礙、疼痛性病癥包括急性和慢性綜合征、亨廷頓氏舞蹈病、Friederich，s共濟(jì)失調(diào)、GillesdelaTourette，s綜合征、唐氏綜合征、皮克病、臨床抑郁癥、嬰兒猝死綜合征、帕金森病、外周障礙諸如降低青光眼的眼內(nèi)壓和治療干眼癥和口干癥包括斯耶格倫氏綜合征，其中所述方法包括使本發(fā)明的化合物與所述患者接觸的步驟。根據(jù)備選的實施方案，本發(fā)明提供治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自疼痛、精神病(包括精神分裂癥、幻覺和妄想癥)、阿爾茨海默氏病、帕金森病、青光眼、心動過緩、胃酸分泌、哮喘或胃腸道失調(diào)。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明用于治療以下疾病或減輕其嚴(yán)重程度精神病、阿爾茨海默氏病、疼痛或帕金森病。本文中所有參考文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文。XI.制備和實施例為了更全面地了解本文所描述的本發(fā)明，給出了以下實施例。應(yīng)當(dāng)理解的是這些實施例僅用作示例說明目的，不應(yīng)解釋為是對本發(fā)明的任何形式的限制。62制備A:合成AK乙氧基羰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3么l]辛烷冬曱醛(A3)Ph3PCH2OMeCINaN(SiMe3)20t:至室溫，4hOMe2MHCICH3CN室溫，16hCHOA1A2A3在O'C下，氬氣中，將二(三曱基曱硅烷基)胺基鈉(6mmo1,1MTHF溶液6mL)力口入混懸液(2.06g(6.0mmo1)曱氧基曱基三苯基氯化轔在6mLTHF中)。在0。C下攪拌15min后，在0。C下將得到的暗紅色溶液通過注射管加入0.79g(4.0mmo1)N-(乙氧基羰基)托品酮(A1)在8mLTHF中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌4h，一直呈現(xiàn)橙色。通過加入飽和NaCl水溶液(15mL)將反應(yīng)混合物猝滅，然后用乙醚(25mLx3)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥。將溶劑蒸發(fā)后獲得的固體殘余物加載到短硅膠柱(3.5cmx4cm)上，以除去磷雜質(zhì)。產(chǎn)物用乙醚洗脫。蒸發(fā)溶劑后，得到棕色油狀產(chǎn)物烯醇醚(A2)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。將烯醇醚中間體(A2)溶于12mL2NHC1和20mL乙腈的溶液中，并在室溫下攪拌16h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙腈后，將水溶液用乙醚(25mLx3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用飽和NaHC03(15mLx2)溶液、飽和NaCl(15mL)溶液洗滌，然后經(jīng)Na2S04干燥。將溶液蒸發(fā)干后，通過色譜法純化殘余物(Si02，洗脫液10%-20%EtOAc/己烷)。得到無色油狀的N-(乙氧基羰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-曱醛(A3)(0.65g),約1:1比率的內(nèi)和外型異構(gòu)體。ESI-MSm/z212.1(MH^);iHNMR(300MHz，CDC13)S9.53(s，1H),4.54(brs，1H),4.38(brs，1H),4.16(m，2H)，2.72(m,2H)，2.38(s,1H)，2.32(s，1H)，2.10(m，3H)，1.69(m,2H)，1.29(m,3H)。制備B:合成雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-曱醛63使用類似于制備A的步驟，由市售的雙環(huán)[3.2.1]辛-2-酮制備雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-曱醛。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。制備C:合成7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(C3)C1C2C3在-43。C(干冰/異丙醇浴)下，氬氣中，向攪拌中的呋喃(Cl)(15mL,200mmol)和丙烯醛(6.7mL,100mmol)的DCM(25mL)溶液緩緩加入AlCl3(666mg，5mmo1)。在-43。C和氬氣下將反應(yīng)混合物攪拌3Omin，然后用飽和K2CO3(50mL)溶液猝滅。在反應(yīng)混合物逐漸加熱至室溫后，用乙醚(200mLx5)萃取。將合并的乙醚萃取物用飽和K2C03溶液(200mLx2)和飽和NaCl溶液(200mLx2)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮，得油狀粗產(chǎn)物7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-曱醛(C2)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。參見文獻(xiàn)Laszlo,P.;Lucchetti，J.re^a/zec^ow1984，25，4387-4388。Moore，J.A.，Partain,E.M.III./C/zem.1983,48，1105-1106。Dauben，W.G.;Krabbenhoft，H.0./爿w.C/ze附.5bc1976，98,1992-1993。Nelson,W.L.;Allen,D.R.;Vincenzi，F(xiàn).F./C/zem.1971,14，698-702。在室溫下，氬氣中，向攪拌中的粗產(chǎn)物7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯隱2-曱醛(C2)(2.6g,20mmol)/95。/oEtOH(200mL)溶液中，加入10%Pd-C(0.25g)。在室溫下，30psi氫氣中，將所述混合物在Parr氫化裝置中振搖4h。以Celite硅藻土墊過濾除去Pd催化劑后，將所述Celite硅藻土用MeOH(15mLx2)洗滌，在真空下將合并的萃取物濃縮，得淡黃色油狀的粗7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-曱醛(C3)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。制備D:合成4-曱?；哙?1-曱酸乙酯2(C0CI)2oHNJTEA.CH2CI2'J~^~^V。丫NJOD1D2D3將1.0當(dāng)量4-哌啶曱醇(Dl)(10.00g，86.8mmol)溶于二氯曱烷(350mL)中，在水-水浴中冷卻，并滴力。1.05當(dāng)量氯曱酸乙酯(9.89g，9Ummol)/二氯甲烷(50mL)溶液進(jìn)行處理，隨后滴加另外的1.0當(dāng)量三乙胺(8.78g)/二氯曱烷(50mL)溶液。在-(TC下將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌10分鐘。將反應(yīng)物用二氯曱烷(250mL)稀釋，并接著用(各150mL)H2O、0.1NHCl(aq)(x2)、飽和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)并過濾。在真空中將濾液濃縮，得粘稠的淡藍(lán)綠油狀15.60g4-(羥基甲基)-哌啶-l-曱酸乙酯(D2)。H-NMR(400MHz,CDC13)S4.15(brm，2H)，4.09(q，J二7.1Hz，2H)，3.46(d，7=6.4Hz,2H)，2.72(brt，《/=12.4Hz，2H)，2.07(s,1H)，1.70(m,2H),1,63(m，1H),1.23(t，J:7.2Hz，3H)，1.12(m,2H);f/Tl.56min[梯度洗脫10-99%CH3CN，5min,含有0.1%TFA(aq)];C9H17N03的(M+H)+m/z理論值=188.1;實測值188.0。將1.2當(dāng)量草酰氯(12.69g,0.10mol)/二氯曱烷(150mL)溶液冷卻至約-78。C，并在氮?dú)庀碌渭?.4當(dāng)量無水二甲基亞砜(15.63g,0.20mol)/二氯甲烷(50mL)溶液進(jìn)行處理。加樣完畢15min后，滴加1.0當(dāng)量4-(羥基曱基)-哌啶-l-曱酸乙酯(15.60g，83.3mmol)/二氯曱烷(50mL)溶液。加樣完畢30min后，滴力。3.0當(dāng)量三乙胺(25.30g，0.25mol)/二氯曱烷(50mL)溶液，然后將反應(yīng)物加熱至室溫。在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時，然后用飽和的碳酸氫鈉(500mL)猝滅。將各層分離，用二氯曱烷(200mL)萃取水層一次。將混合的(pooled)有機(jī)層用H2O(3xl00mL)、飽和碳酸氬鈉(lxlOOmL)和々包和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)并過濾。在真空下將濾液濃縮，得到13.84g粘稠的琥珀油狀的4-曱酰基哌咬-l-曱酸乙酯(D3)。iH-NMR(400MHz，CDC13)65S9,64(s，1H)，4.10(q,J:7.2Hz,2H)，4.00(brm，2H)，2.97(m,2H),2.40(m，1H)，1.87(brm，2H),1.54(m,2H)，1.23(t,/=7.0Hz,3H)。制備E:合成4-曱?；?4-曱基哌啶-l-曱酸乙酯(E6)將二異丙基胺(3.14mL;22.23mmol;1.1當(dāng)量)溶于THF(60mL)中，并冷卻至-78。C。然后加入丁基鋰(2.5M在己烷中；8.89mL;22.23mmol;1.1當(dāng)量)，再在-78。C下將溶液攪拌30分鐘。將1-節(jié)基哌啶-4-曱酸乙酯(El)(5g;20.21mmol;1當(dāng)量)溶于THF(40mL)中，并在-78。C下加至LDA溶液中。在-78。C下將溶液攪拌30分鐘，再加入碘曱烷(1.32mL;21.22mmol;1.05當(dāng)量)。緩緩地將溶液加熱至室溫，再在室溫下攪拌1小時。然后向反應(yīng)中加入水(100mL)，接著加入EtOAc(50mL)。將各層分離，用EtOAc(2x50mL)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到油狀的產(chǎn)物(E2)。產(chǎn)物為分析純并且未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。LC/MSw/z(M+l)262.0,保留時間1,78分鐘；(梯度洗脫10-99%CH3CN-H2O/0.03%TFA,梯度時間5min)。！HNMR(400MHz，CDC13)S7.24-7.14(m，5H)，4.08(q,J:7.1Hz，2H)，3.40(s,2H),2.60-662.57(m，2H),2.08-2.02(m，4H),1.47-1.40(m，2H),U7(t,風(fēng)lHz,3H)，UO(s，3H)。將l-芐基-4-曱基哌啶-4-曱酸酯(E2)(5.0g;19.15mmol)溶于Et2O(50mL)中并冷卻至(TC。將LiAlH4(1.0g;26.3mmol)緩緩地分批加至所述溶液中。加樣完畢后，將溶液緩緩加熱至室溫，并攪拌lh。然后將溶液冷卻至0。C,再用1NNaOH(6mL)緩緩猝滅。過濾所生成的白色沉淀物，并用EtOAc(100mL)洗滌。在減壓下將合并的有機(jī)相濃縮，得到油狀產(chǎn)物(E3)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。LC/MSw/zM+l220,0，保留時間0.64分鐘；(梯度洗脫10-99%CH3CN-H2O/0.03%TFA,梯度時間5min)。畫R(400MHz,CDC13)57.25畫7,16(m，5H),3.46(s，2H)，3.30(d,J:3,9Hz，2H)，2.51-2.46(m,2H)，2.26畫2.20(m，2H)，L52-1.45(m，3H),1.30-1.25(m,2H)，0.87(s，3H)。將(1-芐基-4-曱基哌啶-4-基)甲醇(E3)(3.9g;17.8mmo1)溶于MeOH(50mL)中，加入NH4C02H(12.5g;178.0mmol)。然后加入Pd/C(10。/。重量，濕重；5.5g),將所述體系分別用氮?dú)夂蜌錃獯祾摺Ｔ谑覝叵聦⒎磻?yīng)物攪拌過夜(18h)，然后經(jīng)Celite硅藻土墊過濾。在高真空下除去溶劑，得到的固體為氨基醇和NH4C02H的混合物。粗產(chǎn)物(E4)(2.4g，與NH4COOH的混合物)未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。LC/MSm/z(M+l)130.0,保留時間0.35min;(梯度洗脫10-99%CH3CN-H2O/0.03%TFA,梯度時間5min)。麗R(400MHz,CDC13)53.17(s,2H)，3.03-2.98(m,2H)，2.95-2.88(m，2H),1.64-1.57(m，2H),1.36-1.31(m,2H)，0.89(s，3H)。將(4-曱基哌啶-4-基)曱醇(E4)(2.4g，氨基醇和NH4C02H的混合物)混懸于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL;37.2mmol)，接著滴加氯曱酸乙酯(1.05mL，13mmol，1.4當(dāng)量)。室溫下1小時后，加入INHCl(70mL),將各層分離。用DCM(70mL)萃取水層，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并在高真空下濃縮。得到分析純的油狀產(chǎn)物(E5)，并且未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。LC/MSm/z(M+l)202.2，保留時間1,89分鐘；(梯度洗脫10-99%CH3CN-H2O/0.03%TFA，梯度時間5min)。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)S4.05(q，7=7.1Hz，2H),3.66(dt，《/=13.6，4.7Hz,2H)，3.32(s,2H),3.11(t，《/=5.2Hz,1H)，3.11(dd,/=23.9，3.5Hz，1H)，1.44-1.37(m,3H)，1.26-1.22(m，2H)，1.19(t,/=7.1Hz，3H)，0.93(s,3H)。向100mL圓底燒瓶中加入DCM。OmL)和草酰氯(O.SSmL;10.13mmo1)。將所述溶液冷卻至-78。C,并用DMSO(1.19mL;16.88mmol)處理。在-78。C下將所述溶液攪拌20分鐘，然后用4-(羥基曱基)-4-甲基哌啶-l-甲酸乙酯(E5)(1.7g;8.44mmo1，溶于10mL的DCM中)處理。在-78。C下將所述溶液攪拌30分鐘，然后用Et3N(3.53mL;25.32mmol)處理。在-78。C下將所述溶液攪拌20分鐘，然后緩緩加熱至室溫，并在室溫下另外攪拌2h。然后將所述溶液用飽和NaHCO3溶液(50mL)處理，用DCM(50mL)稀釋，再將各層分離。有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到油狀的產(chǎn)物(E6)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。LC/MSm/z(M+l)200.0，保留時間2.23分鐘；(梯度洗脫10-99%CH3CN-H2O/0.03%TFA,梯度時間5min)。&NMR(400MHz，CDC13)59.40(s，1H)，4.06(q，J二7.1Hz,2H),3.66(dt,/=13.6，4.7Hz，2H)，3.09(dd，《/=10.1，3.5Hz,1H),3.06(dd,J40.2,3.4Hz，1H),1.86(dt,/=13.6，4.4Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H),1.19(t,J:7.1Hz,3H),1.02(s，3H)。制備F:合成4-氧代托烷-N-曱酸卡酯(F3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將托品酮(Fl)(10.0g;71.84mmol)溶于DCE(60mL)中，并滴加氯甲酸1-氯乙基酯ACE-Cl(14.5mL;19.11g;133.7mmol)進(jìn)行處理。在室溫下佳反應(yīng)物攪拌過夜，然后用Et2O(400mL)稀釋并過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗氨基曱酸氯乙基酯。將所述化合物置于MeOH(200mL)中，并在室溫下攪拌lh，然后在減壓(于55。C)下濃縮，得褐色固體狀粗脫曱基托品酮鹽酸鹽(F2)。在乙腈中將粗原料重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體狀純產(chǎn)物。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)51.79(dd,/=15.0,6.9Hz，2H),2.09(m，2H)，2.40(d,/=16.7Hz，2H)，3.02(dd，>/=17.1，4.3Hz，2H)，4.23(s，2H)，10.00(brs，2H)。將脫-曱基托品酮(F2)(5.10g;31.55mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，用氯曱酸千酯(4.29mL;5.11g;29.98mmol)處理。滴加DIPEA(16.48mL;12.23g;94.66mmol)(放熱反應(yīng))。在室溫下將所得的澄清溶液攪拌30min，接著用100mL012(:12稀釋。有機(jī)相用1NHCl(2xl00mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物(F3)。&畫R(400MHz，CDC13)51.71(dd,J:15.0,7.2Hz，2H)，2.12(m,2H)，2.38(d，《/=15.9Hz，2H)，2.67(m，2H)，4.62(s，2H)，5.22(s,2H)，7.38(m,5H)。制備G:合成5-氯-3-甲基-l,2，4-噻二唑(G2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將干氯氣鼓泡入5。C的CS2(1000mL，含有l(wèi).Og碘)，進(jìn)行48h。蒸發(fā)除去過量的CS2并分次精餾殘余物以得到全氯曱硫醇(Gl)(bp144—145°C/latm,300g，10%)。13C-NMR(300MHz,CDC13)S96.69(IC)。在-5。C下，向二氯曱烷(200mL)中的全氯曱硫醇(Gl)(60g，323mmol)和鹽酸乙脒(30.6g，323mmol)的混合物滴加NaOH溶液(64.8g于200mL水中)。在-5。C下，攪拌所得的混合物30min,隨后緩緩加熱至室溫。分離有機(jī)層并用二氯曱烷(30mLx3)萃取水層。合并的有機(jī)層用水(50mLx2)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，除去溶劑。在減壓下精餾所述殘余物以得到5-氯-3-甲基-l,2，4-噻二唑(G2)(bp70°C/0.85Mpa,18g,41.8%)。^-NMR(300MHz,CDC13)S2.59(s，3H)。制備H:合成l-(3-曱基-l,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(H2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向咪咬一4-酮鹽酸鹽(4.08g，30mmol)和Et3N(20mL,78.6mmol)在EtOH(50mL)中的混合物加入5-氯-3-曱基-l,2,4-噻二唑(G2)(4.05g，30mmol)。加熱回流所述混合物1.5h,隨后濃縮至干。將所迷殘余物溶解于EtOAc。用水(30mLx3)和鹽水(30mL)洗滌所述溶液，經(jīng)Na2S04干燥，并濃縮至干。在乙醚中將所述殘余物重結(jié)晶以得到1-(3-曱基-1,2,4陽噻二唑-5-基)哌啶-4隱酮(H2)(510mg,8.6%)。iH畫薩R(300MHz,CDC13)53.86(t，《/=6.3Hz，4H),2.62(t,>/=6.3,Hz，4H)，2.44(s,3H)。制備I:合成1-(3-乙基-1,2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>使用類似于在制備B中的方式制備l-(3-乙基-l,2,4-噻二唑-5-基)哌口定_4-酮(12)。NMR(400固z,CDC13)S3.95(t，《/=6.4Hz，4H),2.84(q，/=7.6Hz，2H),2.68(t，/=6.4Hz，4H),1.36(t,7=7.6Hz,3H)。制備J:合成5-氯-l,2,4-噻二唑(J2)NHAcOHCIC卜、NH2-S.'S,CIG1\CICH2CI2,NaOH、N匿CI在精餾(bp124。C/latm)后，使用類似于在制備A中的方式制備;-氯-l，2，4-p塞二唑(J2)。'H-NMR(300MHz,CDC13)58.45(s,1H)。制備K:合成l-(l,2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(K2)NH.HCI、N-CIEtOH,TEAJ2K2使用類似于在制備B中的方式制備1-(1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-酮(K2)。iH-薩R(300MHz,CDC13)58.00(s，1H)，3.92(t，J=4.5Hz,4H),2.65(t，《/=4.8Hz，4H)。制備L:合成5-氯-2，3-二曱基吡嗪(L3)'、30%H202AcOH'、POCI，、NL1L2L3在35°C下，將2,3-二曱基吡。秦(Ll)(25g，0.23mol)和30%H2O2(52.4g,0.46mol)在乙酸(74mL)中的混合物攪拌2天。在真空下除去溶劑。加入水后重新蒸發(fā)所述混合物。使用K2C03溶液堿化所述殘余物并用EtOAc萃取。經(jīng)Na2S04干燥并濃縮有機(jī)層。將2個批次組合得到的固體在環(huán)己烷中重結(jié)晶以得到2，3-二曱基吡嗪l-氧化物(L2)(27g)。！HNMR(CDC13,300MHz)58.18(d，《/=3.9Hz，1H),8.02(d，X2Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.48(s，3H)。在冷卻下，將2，3-二曱基-p比溱l-氧化物(L2)(25g，0.2mol)溶劑于71POCl3(200mL)。緩慢加熱回流化合物并攪拌2h。冷卻后，將所述反應(yīng)混合物倒在冰上，在冷卻下用飽和KOH溶液堿化至pH8并用EtOAc萃取。經(jīng)干燥Na2S04合并的有機(jī)層并濃縮。使用柱(P.E,/EtOAc100:1-60:1)純化所述殘余物，得到5-氯-2,3-二曱基吡喚(L3)。]HNMR(CDC13,300固z)S8.3l(s，1H),2.53(s，6H)。MS(ESI)m/e(M+昨43.2。制備M:合成(S)-3-曱?；量┩?1-曱酸叔丁酯(M4)M4M5M6M7在16(TC(油浴)下，將衣康酸(6.5g，50mmol)和S-(-)-a-曱基千基胺(Ml)(6.05g，50mmol)的混合物加熱4h。在冷卻時，加入曱醇(25mL)并過濾收集所得固體。使用乙醇(75mL)處理所述固體并使用蒸汽浴加熱直到剩下-40mL的溶劑。在冷卻至室溫后，收集并干燥所述固體以提供白色結(jié)晶固體狀的(S)-5-氧代-l-((S)-l-苯基乙基)吡咯烷-3-曱酸(M3)。&畫R(300MHz,DMSO-c/6)512.6(brs，1H)，7.23-7,36(m,5H)，5.21(q,聲6.9Hz，1H)，3.43-3.48(m，1H),3.11-3.19(m，2H),2.41-2.58(m,2H)，1.43(d，戶6.9Hz,3H)。將(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-曱酸(M3)(1.16g，5mmol)使用CH3OH/HCl(10mL，1M)3h。在減壓下除去過量的CH3OH/HCl。飽和NaHC03水溶液將所述殘余物堿化至pH8。用乙酸乙酯萃取水層(50mLx3)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥并在減壓下蒸發(fā)以得到(S)-5-氧代-l-((S)-l-苯基乙基)吡咯烷-3-曱酸曱酯(M4)，將其直接用于下一步。！HNMR(300MHz，CDC13)S7.24-7.37(m，5H),5.48(q，《/=7.2Hz，1H)，3.72(s,3H)，3.51國3.56(m，1H)，3.03-3.21(m，2H)，2.62-2.79(m，2H),1.53(d,聲7.2Hz，3H)。在0。C下滴加(S)-5-氧代-l-((S)-l-苯基乙基)吡咯烷-3-曱酸曱酯(M4)(50g,0.202mol)/無水THF(50mL)溶液至LAH(20g,0.526mol)的無水THF(400mL)混懸液。加熱回流所述混合物過夜。冷卻所述反應(yīng)混合物至0。C并用水(20mL)和NaOH水溶液(10。/。，20mL)處理。過濾所形成的漿狀物并用THF洗滌。蒸發(fā)合并的濾液以得到化合物((S)-l-((S)-l-苯基乙基)吡咯烷-3-基)甲醇(M5)，將其直接用于下一步。向((S)-l隱((S)-l-苯基乙基)p比咯烷-3-基)曱醇(M5)(42.2g,0,194mol)和(Boc)20(69.4g,0.292mol)的曱醇(300mL)溶液加入Pd(OH)2/C(5g)。在50psi的H2下，加熱所得混合物至50。C并攪拌過夜，隨后冷卻至室溫。濾出Pd(OHVC并在減壓下蒸發(fā)濾液以得到殘余物，通過柱色譜法(P.E,/EtOAc5:l)純化所述殘余物以得到(S)-3-(羥基曱基)吡咯烷-l-曱酸^又丁酯(M6)。]HNMR(300MHz,CDC13)S3.60-3.63(m,2H)，3.29-3.52(m，3H)，3.07-3.13(m,1H)，2.37-2.42(m,1H)，1.94-L98(m，1H),1.62-1.70(m，IH)，1.45(s,9H)。在-78。C下，向乙二酰氯(22.17g,0.176mol)/CH2Cl2(200mL)溶液滴加DMSO(20.59g,0.264mol)/CH2Cl2(50mL)溶液。在所述溫度下將所述混合物攪拌0.5h。在-78。C下，將(S)-3-(羥基曱基)p比咯烷-l-曱酸叔丁酯(M6)(11.8g，58.7mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液滴加至反應(yīng)混合物。在所述溫度下繼續(xù)將所述混合物攪拌lh。在-78。C下，加入Et3N(29.7g,0.294mol)。將所得混合物加熱至室溫并攪拌3h。將所述混合物倒入飽和NaHC03水溶液并振搖。分離有4幾層，用水洗滌2次，干燥并蒸發(fā)以得到殘余物，用柱色譜法(P.E,/EtOAc5:l)純化所述殘余物以得到(S)-3-甲?；量┩?1-甲酸叔丁酯(M7)。&NMR(CDC13，300固z):59.68(d，A1.8Hz，1H)，3.67-3.68(m,1H),3.51-3.55(m，1H)，3.35-3.40(m,2H)，2.99畫3.04(m，1H),2.04-2.18(m，2H),1.46(s，9H)。制備N:合成00-3-曱酰基吡咯烷-l-曱S吏叔丁酯通過類似于上述合成3-曱?；量┩?1-曱酸(S)-詐又丁酯的方法，使用R-(十)-a-甲基千基胺手性助劑合成(R)-3-曱?；量┩?1-曱酸叔丁酯。中間體表征如下(R)-5-氧代-l-((R)-l-苯基乙基)吡咯烷-3-曱酸&畫R(300MHz,DMSO-^)512.6(brs，1H),7.25-7.36(m，5H),5.21(q，《/=7,2Hz,1H)，3.43-3.51(m,1H)，3.08-3.19(m，2H),2.48-2.58(m，2H)，1.43(d，《/=7.2Hz,3H)。5-氧代-l-((R)-l-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(R)-曱酯JH畫R(300MHz,CDC13)S7.23-7.35(m,5H)，5.47(q，J=7.2Hz,IH)，3.70(s，3H),3.50-3.55(m，1H),3.02-3.20(m，2H)，2.60-2.78(m，2H)，L51(d,聲7.2Hz,3H)。制備O:合成1-節(jié)基氮雜環(huán)辛烷-5-酮(03)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將節(jié)基胺(01)(83.7g，0.78mol)、4-溴代-丁酸乙酯(304.6g，1.56mol)和K2C03(215.8g，1.56mol)在無水EtOH(970mL)中的混合物回流過夜。過濾所述混合物，濃縮其濾液并溶解于二氯甲烷，將其用水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。用柱色譜法(P.E.)純化所述殘余物以提供4，4'-(千基氮烷二基(benzylazanediyl))二丁酸二乙酯(02)(123g)。&NMR(CDC13，400MHz)S7.16-7.22(m，5H),4.03(q,/=7.2，14.4Hz，4H),3.47(s，2H)，2.36(brs，4H),2.24(t,/=7.6Hz，4H),1.71(brs，4H)，1.17(t,聲7.2Hz，6H)。在N2中，在5h內(nèi)，向攪拌中的由包含鉀(1.28g，32.8mmol)和t-BuOH(2.43g,32.8mmo1)的二曱苯(182.5mL)制備的沸騰漿狀物中加入4,4'-(千基氮烷二基)二丁酸二乙酯(02)(5g，14.9mmol)/二曱苯(37.25mL)。攪拌所述混合物并加熱回流1h。,令卻后，用6NHCl(100mL)中和所述反應(yīng)混合物并隨后用6NHCl(3x50mL)萃取。過濾合并的酸溶液并且將所述濾液加熱回流lh。冷卻后，在冷卻中用濃縮的KOH溶液堿化所述混合物至pH10并用二氯曱烷萃取。經(jīng)Na2S04干燥合并的有機(jī)層并濃縮以得到殘余物。平行操作得到另外17個批次。通過柱(P.E,/EtOAc5:1)純化合并的18個批次殘余物以得到1-芐基氮雜環(huán)辛烷-5-酮(03)。&NMR(CDC13，400MHz)S7.30-7.33(m,2H),7.21-7.25(m，3H)，3.56(s,2H),2.55(t,J=6.0，4H)，2.24(t，聲6.4Hz,4H),1.86-1.91(m，4H)。實施例1:4-(1'-乙?；?2，，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4，-喹啉-l-基)哌啶-l-曱酸乙酯(化合物11)化合物ii在室溫下，將3-氧代-2，3-二氫螺[茚-l,4'-哌啶]-l'-曱酸叔丁基酯laa(40g,0.154mol)在HCl/MeOH(700mL，2.5M)中的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑以得到31g灰白色固體。將所述固體(31g)溶解于干燥的CH3CN(400mL)。向所述溶液中加入Et3N(26.5g,0.262mol)。在將所述混懸液攪拌10min后，在室溫下滴加卡基溴(24.6g，0.167mol)。在室溫下攪拌2h后，將所述混合物倒入水水并用CH2CU萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層并經(jīng)Na2S04千燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑以得到l'-千基螺[茚-l,4'-哌啶]-3(2H)-酮lab,未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一步。'HNMR(CD30D，400MHz)S7.32-7.42(m，3H)，6.98-7.15(m,6H)，3.40(s，2H)，2.75(d，聲10.8Hz，2H),2.34(s，2H)，1.94-2.1l(m，2H),1.84-1.92(m，2H)，1.26(d,/=12.4Hz，2H)。向l'-千基螺[茚-l,4'-哌啶]-3(2H)-酮lab(38g,0.15mol)的EtOH(300mL)溶液中加入鹽酸羥胺(18g,0.30mol)和乙酸鈉(19.5g，0.275mol)。將所述混合物回流4h并在減壓下除去溶劑。將殘余物稀釋于150mL水和100mLCH2Cl2中。將混合物攪拌10min，通過過濾收集所得的白色固體。分離濾液中的有機(jī)層并用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并經(jīng)Na2S04干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，得到黃色的油。將所述油在EtOAc中重結(jié)晶以產(chǎn)生灰白色固體狀的基螺[茚-l，4'-哌啶]-3(2H)-酉同將lac。'HNMR(CD3OD,400MHz)57.64(d，聲8.0Hz，1H)，7.55畫7.57(m，2H),7.38-7.50(m，5H)，7.29-7.33(m，1H),4.25(s，2H),3.41(d，聲12.4Hz,2H)，3.08(t，J:12.0Hz,2H)，2.95(s，2H),2.20-2.28(m，2H)，1.68(d，7=14.4Hz，2H)。在0。C下，向l'-爺基螺[茚-l，4'-哌啶〗-3(2H)-酉同肟lac(6.4g，0.021mol)的無水CH2Cl2(60mL)溶液，滴加DIBAL-H(108mL，1M曱苯溶液)。在0。C下，將所述混合物攪拌3h。使用CH2Cl2(30mL)稀釋以猝滅反應(yīng)物，隨后在冰水浴中使用NaF(16.2g,0.372mol)和水(5.2g，0.288mol)進(jìn)行處理。在0°C下將得到的混懸液強(qiáng)烈攪拌30min。在過濾后，用。112(312洗滌濾餅。在減壓下除去所收集的濾液的溶劑以得到褐色油。平行操作得到同樣規(guī)模的另外4個批次。通過硅膠柱色譜法(CH2Cl2)純化合并的褐色油以產(chǎn)生1-千基-2',3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]lad(9.5g，31%)。HNMR(CDCl3,400MHz)57.25-7.37(m，6H)，6.95-6.99(m，1H)，6.66-6.70(m，1H),6.49(dd,/=8.0Hz，1.6Hz，1H)，3.86(s，1H),3.58(s,2H),3.23(t,戶5.6Hz，2H)，2.76(d，聲11.6Hz,2H)，2.29(t，/42.0Hz，2H)，2.13-2.19(m，2H),1.93(t,聲5.6Hz,2H)，1.61(d，J=11.6Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+tf)293.2。在室溫下向l-千基-2'，3'-二氫-1'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]lad(4.5g，15.4mmo1)的無水CH2C12(35mL)溶液加入NaHC03(6.47g,77mmol)。隨后在環(huán)境溫度下滴加乙酰氯(1.2g，15.4mmol)。在室溫下將所述混合物攪拌2h。在過濾后，用鹽水洗滌所述濾液，經(jīng)Na2S04干燥并且在減壓下蒸發(fā)以得到白色固體，用乙醚洗滌所述固體并過濾以提供純產(chǎn)物1-(1-千基-2'，3'-二氫-1':9-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-1'-基)乙酮lae(未顯示)。將所述固體(5.2經(jīng)，1S.6mmol)溶解于MeOH(50mL)，隨后在氬氣中加入Pd(OH)2/C(0.25g)。在H2(50psi)中，50-55。C下，將混懸液氫化過夜。在冷卻并過濾后，在減壓下蒸發(fā)所述濾液以得到1-(2',3'-二氫-1'1"1-螺[哌啶-4,4'-喹啉]-1'-基)乙酮lae(3.12g,83%,2步)。HNMR(CDC13，300MHz)57.46-7.49(m,2H),7.21-7.26(m,3H),3.82(t，聲5.7Hz，2H)，3.38(d，^12.9Hz，2H)，3.08-3.16(m，2H)，2.38-2.48(m,2H)，2.24(s，3H)，1.97(t，聲6.0Hz,2H)，1.77(d，《/=14.7Hz，2H)。MS(ESI)w/z(M+H4)245.2。將l-(2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-l'-基)乙酮laf(500mg,2.05mmol)和4-氧代旅。定-l-甲酸乙酯(420mg，2.46mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)和水醋酸(369mg，6.15mmo1)中，并隨后用NaBH(OAc)3(869mg，4.1mmol)處理。在氮?dú)庵?，將所述反?yīng)物在35。C下加熱48h。用1NHCL(100mL)稀釋所述反應(yīng)物并用乙酸乙酯(3x30mL)洗滌所述反應(yīng)物。用5NNaOH堿化水層并將產(chǎn)物萃取入二氯曱烷(3x50mL)。用鹽水洗滌所述有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生無色油狀粗產(chǎn)物。將所述油層析(硅膠，3-10%MeOH/二77氯曱烷)以產(chǎn)生化合物11。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA,梯度時間:5min):附々400.2，保留時間1.80分鐘。實施例2:4-(l'-(二甲基氨基甲?；?-2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉-1-基)哌梵-1-曱酸丁-2-炔酯(化合物5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將l-芐基J'3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4,4'-喹啉]2aa混懸于！30mL乙腈中并用2當(dāng)量二曱基氨基曱酰氯處理，隨后滴加三乙胺(2.38mL，17.1mmo1)。在室溫下，將所述反應(yīng)物攪拌16h,隨后加熱至45。C用8當(dāng)量二甲基氨基曱酰氯另外再處理16h。冷卻所述反應(yīng)物，用100mL1.0NHCL稀釋，并用乙醚(3x25mL)和乙酸乙酯(2x25mL)洗滌。堿化水層并將產(chǎn)物萃取入DCM。用鹽水洗滌所述有機(jī)層，經(jīng)Na2S04千燥，過濾并晾干(drieddown)。將所述粗產(chǎn)物用硅膠柱(梯度洗脫4-10%MeOH/DCM)過濾以產(chǎn)生粗l-千基-N，N-二曱基-2',3'-二氫-l'H-螺[哌咬-4,4'-會啉]-r-甲酰胺2ab。對未經(jīng)進(jìn)一步純化的產(chǎn)物進(jìn)行去千基化步驟。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):w/z364.4,保留時間1.85分鐘。將粗l-節(jié)基-7V，7V-二曱基-2'，3'-二氫-rH-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-r-曱酰胺2ab(3.1g,8.01mmol)溶解于30mL無水乙醇，充氮?dú)猓⒂?00mg的10%Pd/C處理。向燒瓶中充氮?dú)獠㈦S后固定以氫氣嚢供氣?？焖贁嚢杷鋈芤翰⒓訜嶂?5。C過夜。用Celite硅藻土過濾所述反應(yīng)物并濃縮以產(chǎn)生琥珀油狀的AW-二曱基-2',3'-二氫-1'H-螺[哌啶_4,4'-喹啉]-1'-曱酰胺2ac。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA,梯度時間5min):m/z274.2,保留時間1.39分鐘。將N，N-二曱基-2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-^奎啉]-1'-甲酰胺2ac(800mg，2.93mmo1)和4-氧代基派咬-1-曱酸乙酯(875mg,4.40mmo1)溶解于5,0m無水二氯乙烷和水醋酸(351mg，5.86mmo1)中，隨后用NaBH(OAc)3(931mg，4.40mmol)處理。向燒瓶中充氮?dú)獠⒃?5。C下攪拌18h。將反應(yīng)物用二氯曱烷(50mL)稀釋并用1.0NNaOH(50mL)、50%飽和>碳酸氫鈉溶液(50mL)和鹽水(l00mL)洗滌。所述有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生1.34g無色油狀4-(1'-(二曱基氨基曱?；?-2',3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2ad。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):w/z457.4，保留時間2.00分鐘。將所述4-(l'-(二曱基氨基曱?；?-2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶4，4'-喹啉]-l-基)哌啶-l-曱酸叔丁酯2ad(1.34g,2.93mmol)溶解于40mL無水二氯曱烷并冷卻至0。C?？焖贁嚢杷鋈芤翰⒂肨FA(20mL)處理，并以大于2h的時間放置至室溫。用20mL乙腈稀釋反應(yīng)物并濃縮為油狀物。將所述油狀物加入100mL1.0NHCL并用乙醚(3x30mL)洗滌。隨后用5NNaOH堿化所述水溶液并將所述產(chǎn)物萃取入二氯曱烷(3x50mL)。用鹽水(100mL)洗滌所述有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生無色油狀的N,N-二甲基-l-(哌咬-4-基)-2'，3'-二氫螺[哌啶_4,4'_壹啉]_1'_曱酰胺2ae。LC/MS(梯度洗脫10-"%CH3CN/0.05%TFA,梯度時間5min):m/z357.2，保留時間0.78分鐘。畫R(400MHz，DMSO-d6)S7.35(d，J=7.8Hz，1H)，7.06(t,^7.3Hz,1H)，6.90(t,/=7.5Hz，1H)，6.75(d,/=8.0Hz，1H),3.40(t，《/=5.8Hz，2H)，3.13(d,/=12.4Hz,2H),2.77(s，6H)，2.71畫2.61(m,5H)，2.42(t，J-10.8Hz，3H)，1.92(t,/=10.7Hz，2H),1.86-1.78(m,5H)，1.58-1.45(m,4H)。將N,N-二曱基-1-(哌啶-4-基)-2'，3'-二氫螺[哌啶-4，4'-喹啉]-1'-曱酰胺2ae(35,7mg,O,lmmol)溶解于乙腈(lmL)和三乙胺(100pL)并用氯曱酸丁-2-炔酯(26.5mg,0.2mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌lh，隨后以曱醇(0.5mL)稀釋并通過HPLC純化(梯度洗脫2-99°/。CH3CN/0.05%TFA)以產(chǎn)生化合物5。LC/MS(10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度洗脫5min):m/z453.2,保留時間2.31分鐘。^-NMR(CDCl3，400MHz):512.65(brs,1H),7,69(d,力6.9Hz,1H)，7.13(t，7=8.3Hz，1H),7.02(t,/=8.1Hz，1H)，6.83(d，《/=9.2Hz,1H)，4.66(s,2H),4.38(brs,2H),3.58(m,2H),3.45(m,2H)，3.3l(m，1H),3.08(m,5H),2.85(s，6H),2.37(m,2H)，1.97(m，2H)，1.86(t，聲2.3Hz,3H)，L81(m,3H),1.42(t,力7.3Hz,2H)。實施例3:N，N-二曱基-1-(1-(6-甲基吡嚷-2-基)哌啶-4-基)-2'，3'-二氫螺[哌啶-4，4'-喹啉]-l'-甲酰胺(化合物9)將N，N-二曱基-l-(哌啶-4-基)-2',3'-二氫螺[哌啶-4，4'-喹啉]-r-曱酰胺3aa(620mg,1.75mmo1)、碳酸鉀(725mg，5.25mmol)和2,6-二氯吡口秦(260mg,1.75mmol)溶解于乙腈中并用樣史波輻射法加熱至150°C20min。以EtOAc(100mL)稀釋所述反應(yīng)物并用1.0NNaOH(2x25mL)和鹽水(lx25mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生粗l-(l-(6-氯吡。秦-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基-2'，3'-二氫螺[哌啶-4，4'-會啉]-l'-曱酰胺3ab。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA,梯度時間5min):w/z469.3，保留時間2.45分鐘。將l-(l-(6-氯吡。秦-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二曱基-2'，3'-二氫螺[哌啶-4，4'-喹啉]-1'-曱酰胺3ab(120mg，0,26mmol)、甲基硼酸(46mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg)溶解于20mL微波試管中的CH3CN(2mL)和2MNa2C03(3mL)以形成雙相混合物。孩i波加熱所述混合物至150°C20min。通過HPLC(梯度洗脫2-99%CH3CN/0.05%TFA)純化所述粗反應(yīng)物以產(chǎn)生化合物9。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):m/z449.2，保留時間1.75分鐘。實施例4a:l-(l-(5，6-二曱基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-N，N-二曱基-2，，3'-二氫螺[哌啶-4，4'-會啉-l'-曱酰胺(化合物20)在空氣中稱量Pd2(dba)3-CHC13(5mg，0.5mol%)、配體1(8mg,2mol。/o)和1.4當(dāng)量叔丁醇鈉(13mg,0.14mmol)并轉(zhuǎn)移入微波試管，隨后加入二嗯烷(750pL)、1.0當(dāng)量AA^-二曱基-l-(哌啶-4-基)-2'/Z-螺[哌啶-4,4'-喹啉]-r(377)-曱酰胺(36mg,O.lOmmol)和1.0當(dāng)量5-氯-2，3-二曱基吡嗪(14mg)。向所述試管充氮?dú)?，封口并?(TC下攪拌3h。將所述反應(yīng)物冷卻至室溫，以曱醇(500jiL)稀釋，過濾(Whatman0.45(imPTFE)并通過反相HPLC純化(梯度洗脫2-40%CH3CN[w/0.1%TFA(水)]，梯度時間FlO分鐘，進(jìn)樣量750pL,流速35mL/min)以產(chǎn)生化合物20。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05o/。TFA，梯度時間5min):w/z463,4，保留時間2.13分鐘。實施例4b:5-氟代-N，N-二甲基-1，-(l-(吡嗪-2-基)哌咬-4-基)螺[二氫p引味-3，4'-哌啶-l-曱酰胺(化合物52)在空氣中稱量Pd2(dba)3(0.5mol%，5.175mg)、配體12-(雙環(huán)己基膦基)-2'-(iV,7V-二甲氨基)聯(lián)苯(7.86mg，20mol%)和叔丁醇鈉(13.45mg，0.14mmol)并轉(zhuǎn)移入微波試管。加入5-氟代-N,N-二曱基-l'-(哌啶-4-基)螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-l-曱酰胺4ba(36.0mg，O.lmmol)和2-碘代吡溱(20.5mg，O.lmmol)和lmL的二瞎烷。用氮?dú)獯祾咚鲈嚬懿⒃?0。C下攪拌16h。以曱醇稀釋反應(yīng)物，過濾(Whatman0.2pmPTFE)并通過反相HPLC純化[梯度洗脫2-50%CH3CN/0.1%TFA(7K)，梯度時間13min,流速35mL/min，進(jìn)樣量1.5mL]以提供化合物52。！HNMR(400固z，MeOD)8.63(d，聲2.6Hz,1H)，8.52(s，1H)，7.92(d，^3.0Hz,1H)，7.28陽7.23(m,2H)，7.03-6.98(m,2H)，4.75-7.72(m,2H)，3.93(s,2H)，3.70-3.78(m，3H)，3.33-3.18(m,4H),3.00(s，6H)，2,42-2.35(m，4H),2,05-1.92(m，4H)。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):m/z421.1,保留時間2.03分鐘。,NHN實施例5:N,N-二曱基-l'-(8-(3-甲基-l,2,4-噻二唑-5-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛-3-基)螺[二氫丐1咮-3，4'-哌咬-1-甲酰胺(化合物65)將l'-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-l-曱酸叔丁酯5aa(350mg，0.88mmol)溶解于微波試管的3ml乙腈中。加入3當(dāng)量(362.27mg，2.64mmol)的K2C03并隨后加入5當(dāng)量的5-氯-3-曱基-l，2，4-噻二唑(592.2mg,4.4mmo1)。在160。C下微波加熱所述混合物30min。過濾所述粗反應(yīng)物以除去K2C03并蒸發(fā)乙腈以提供粗產(chǎn)物5ab。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):w/z496.4,保留時間2.29分鐘。將粗l'-(8-(3-曱基-l，2,4-噻二唑-5-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-l-甲酸叔丁酯5ab溶解于CH2C12/TFA的混合物(l:l)并攪拌lh。蒸發(fā)所述溶劑以得到粗5acTFA鹽。將所述TFA鹽5ac溶解于20ml的水中并攪拌5min。將50mlEtOAc加入所述混合物并另外攪拌15min。分離各層，用5ml的5NNaOH處理水層。用CH2Cl2(3x50mL)處理所述混合物。收集所述有機(jī)層，合并，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮以得到粗游離胺5ac。將粗5ac通過制備HPLC純化[梯度洗脫2-50%CH3CN/0.1%TFA(水)，洗脫時間13min，流速35mL/min,進(jìn)樣量1.5mL]以得到作為TFA鹽的純物質(zhì)。如上所述，將5ac的純TFA鹽轉(zhuǎn)化為游離胺，得到0.7mmol、276mg的3-甲基-5-(3-(螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-1'-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-l，2，4-p塞二唑5ac。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA,洗脫時間5min):m/z396.0，保留時間0.68分鐘。將5ac(276mg,0.7mmol)溶解于20ml的(3恥12并用10當(dāng)量(747mg，6.98mmol)的二甲基氨基曱酰氯處理，隨后加入3當(dāng)量(214mg，2.1mmol)的三乙胺。在氮?dú)庵袑⑺龌旌衔飻嚢?6h以提供粗化合物65。將所述反應(yīng)混合物濃縮，以乙腈稀釋并通過制備HPLC[梯度洗脫2-50%CH3CN/0.1%TFA(水相)，梯度時間13min，流速35mL/min，進(jìn)樣量1.5mL]純化，得到純的化合物65的TFA鹽。'H薩R(400MHz，MeOD)7.12-7.10(m,2H)，6.89-6,86(m，2H),4.45(s，2H)，3.87(bs,1H)，3.80(s，2H)，3,60-3.79(m，2H)，3.09(bs,2H),2,88-2.83(m,6H)，2.37(s，3H),2.27-1.94(m，8H)，1.95-1.86(m,4H)。LC/MS(色譜柱RP-C18,梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):w/z467.4,保留時間1.79分鐘。實施例6:]\,1\-二曱基-1'-(8-(吡溱-2-基)-8-氮雜雙環(huán)『3.2.11辛-3-基)螺[二氬p引咮-3，4'-哌啶-l-甲酰胺(化合物103)化合物103將N，N-二曱基螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-l-甲酰胺6aa(500mg，1928|miol)混懸于DCE(l.5mL)和DME(1.5mL)的混合物中并用3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-曱酸叔丁酯6ab(651mg，2892pmol)處理，隨后用異丙醇鈦(IV)(2.260ml，7712pmol)處理。向試管中充氮?dú)猓饪诓⒃?5。C下、在氮?dú)庵袛嚢?0h。將反應(yīng)物用MeOH(10mL)猝滅并冷卻至-4084°C。分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(817mg，3856pmo1)，并且將反應(yīng)保持-40。C下進(jìn)行直至劇烈的發(fā)泡消退，隨后緩慢將混合物加熱至室溫并攪拌過夜。加入lNNaOH(10mL)，隨后加入丙酮(50mL)并將所述混懸液攪拌2h以使所述鈦鹽完全沉淀。將混懸液過濾并用丙酮(5x20mL)淋洗濾餅。將濾液濃縮以蒸發(fā)大部分有機(jī)溶劑，用1NNaOH稀釋殘留的水相并用二氯甲烷(3x75mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥并濃縮以提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解于二氯曱烷(20mL)并用氯曱酸乙酯(lmL)和三乙胺(lmL)處理，除去殘留的痕量起始原料。30min后，用1NNaOH(30mL)洗滌溶液。用DCM(2x50mL)萃取水層，用Na2S04干燥合并的有機(jī)萃取物并在減壓下濃縮。將游離堿溶解于乙醚(20mL)并用過量的1NHC1/乙醚(5mL)處理。在氮?dú)庵袑⑺玫幕鞈乙哼^濾，用乙醚(3x20mL)洗滌并且在真空下干燥以提供白色固體狀的3-(1-(二曱基氨基曱?；?螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酉旨'鹽酸鹽6ac(LC/MS檢測純度為90%)。LC/MSw/z469.4[M+H]+保留時間2.12分鐘(梯度洗脫10-99%CH3CN-H2O/0.03%TFA,梯度時間5min)。將3-(l-(二曱基氨基曱?；?螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶]-l'-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯'鹽酸鹽6ac(0.850g，1.683mmol)溶解于MeOH(5mL)，隨后溶解于二嗯烷(40mL)并用4NHC1/二嗯烷(4.21mL，16.83mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌過夜(完全轉(zhuǎn)化)。以Et2O(150mL)稀釋混合物并過濾。用EtOAc(3x30mL)洗滌沉淀并干燥，提供灰白色固體狀的l'-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二曱基螺[二氫p引哚-3，4'-哌咬]-1-曱酰胺二鹽酸鹽6ad(LC/MS檢測純度為95%)。不經(jīng)純化而將所述原料直接用于下一步。LC/MSm/z369.0[M+H]+保留時間1.04分鐘(梯度洗脫10-99%CH3CN-H20/0.03%TFA，梯度時間5min)。將1'-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N,N-二曱基螺[二氫吲哚-3,4'-哌啶]-l-曱酰胺(游離堿)6ad(300mg，680^imol)溶解于乙腈(3mL)并用2-85氯吡。秦(312mg，2.7mmol)處理，隨后用K2C03(564mg，4.08mmol)和400pL的三乙胺處理。將反應(yīng)混合物微波加熱至160。C(2x2h)。在減壓下，濃縮所述粗反應(yīng)混合物，隨后混懸于DCM(50mL)并用lNNaOH洗滌。用Na2S04干燥所述有機(jī)層并濃縮。通過硅膠色鐠法純化所述粗產(chǎn)物，在40g柱上使用1-5%二氯曱烷-曱醇的條件進(jìn)行梯度洗脫，梯度時間為60min。濃縮純流分并將游離石威溶解于乙醚(20mL)并用過量的1NHCl/乙醚(5mL)處理。在氮?dú)庵?，過濾所得的混懸液，用乙醚(3x20mL)洗滌并真空干燥以提供黃色固體狀的化合物103的二鹽酸鹽。LC/MSm/z447.4[M+H]+保留時間1.80分鐘(梯度洗脫10-99%CH3CN-H2O/0.03%TFA，梯度時間5min)。NMR(游離堿)(400MHz，CDC13)S8.07(d，《/=4.1Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.16(t，7=7.7Hz，2H)，6.9l(m，2H)，4.65(s，2H)，3.74(s，2H),2.94(s,6H),2"0(m,2H)，2.20-2.12(m，4H)，1.93-1.60(m,IIH)。實施例7:4-(l-(二甲基氨基曱酰基)螺[二氫吲哚-3，4'-哌啶卜l'-基)哌啶-l-曱酸乙酯(化合物39)使用已知的方法和上述的方法合成化合物39。NMR(400固z，DMSO)510.88(s，1H)，7.18(td,^7.7，2.9Hz，1H),7.12(d,J二7,2Hz,1H)，6.94(t,J二7.7Hz,2H),4.12(d，^11.9Hz，2H)，4.05(q，《/=7.1Hz，2H),3.81(s,2H)，3.45(d,7:12.2Hz,2H),3.16隱3.05(m,2H)，2.87(s，6H)，2.83(m,2H)，2.39(dd,J:10.7，13.5Hz，2H)，2.16(d,J=11.2Hz，2H),1.82(d,JW3.9Hz，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.20(t，《/=7.1Hz,3H)。實施例8:3-(l'-(二曱基氨基曱酰基)-2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-全啉-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛烷-8-曱酸丙-2-炔酯(化合物28)BocA、,3NT23CO0>o>TEA,CH3CN1.Ti(OiPr)4DCE,35。C2.NaBH4/MeOHox:至室溫》、化合物28HCI二瞎烷NTI8abN一I83C將N，N-二曱基-2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉]-r-曱酰胺2ac(400mg,1.47mmol)和4-氧代-哌啶-l-曱酸乙酯(658mg，2.92mmol)溶解于9.0mL無水二氯乙烷。隨后向其中加入異丙醇鈦(IV)(1.25g,4.38mmol)。向燒瓶充氮?dú)獠⒃?5。C下攪拌60h。以30mL曱醇稀釋并冷卻至-20。C，隨后分批加入NaBH4(110mg,2.92mmol)。20min后，移除冰浴并在室溫下將所述混懸液攪拌lh。隨后向其中加入1.0NNaOH(25mL)并在室溫下攪拌20min后，用Celite硅藻土墊過濾混懸液并用曱醇淋洗濾餅。蒸發(fā)濾液并用300mL的二氯甲烷萃取剩余的褐色殘余物。用50。/。飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和鹽水(100mL)洗滌所述溶液。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生875mg淡褐色泡沫狀粗產(chǎn)物。通過在小硅膠柱上用5%曱醇(含有5%NH4OH)的二氯曱烷溶液洗脫，對所述原料進(jìn)行純化以產(chǎn)生388mg(55。/。)黃色固體狀的純3-(r-(二曱基氨基曱?；?-2，，3，-二氫-l，H-螺[哌啶-4,4，-喹啉]_1_基)_8_氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-曱酸叔丁酯8ab(鹽酸鹽)。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):m/z483.4[M+H]+，保留時間2.34分鐘。將中間體8ab(鹽酸鹽)(388mg，0.805mmol)溶解于5mL的無水二噁烷并冷卻至0°C。隨后，在快速攪拌中用4NHCl/二噁烷溶液處理溶液并使其升至室溫。將反應(yīng)物攪拌過夜并隨后濃縮以產(chǎn)生淡褐r3>HN87色油狀的1-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)->7,:^-二甲基-2，，3，-二氫-1，1^螺[哌啶-4,4，-會啉]-r-曱酰胺8ac。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):m/z383.2[M+H]+，保留時間1.83分鐘。將中間體8ac(鹽酸鹽)(25mg，0.065mmol)溶解于乙腈(2mL)和三乙胺(100)xL)中并且用氯曱酸塊丙面旨(16mg，0.13mmol)處理。將所述反應(yīng)物攪拌lh，隨后以曱醇(0.5mL)稀釋并通過HPLC(梯度洗脫2-99%CH3CN/0.05%TFA)純化以產(chǎn)生化合物28。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):m/z465.2[M+H]+，保留時間1.93分鐘。實施例9:1-(8-(3-乙基-1，2,4-噻二唑-5-基)-8-氮雜雙環(huán)3.2.11辛-3-基)-N，N-二曱基-2'，3'-二氫-l'H-螺[哌啶-4，4'-喹啉H'-曱酰胺(化合物32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將中間體(鹽酸鹽)8ac(25mg,0.065mmol)置于^f鼓波管中并溶解于乙腈(2mL)。隨后通過加入三乙胺(100pL)中和所述鹽。先向所述溶液中加AK2C03(16.4mg，0.118mmol),再加入5-氯-3-乙基-l，2，4-噻二唑(132mg，0.89mmo1)。在微波爐中將所述反應(yīng)物加熱至160。C20min。冷卻至室溫后，以曱醇稀釋所述溶液并通過注射器式濾器過濾。濃縮所述濾液并通過反相HPLC(梯度洗脫2-99%CH3CN/0.05%TFA)純化粗產(chǎn)物以提供化合物32。LC/MS(梯度洗脫10-99%CH3CN/0.05%TFA，梯度時間5min):m/z495.4[M+H]+,保留時間1.92分鐘。實施例10:3-((8)-1'-((11^,28,48)-雙環(huán)『2.2.11庚-2-基)-2,3-二氫螺[茚-1，4'-哌咬-3-基)-1，1-二曱基脲(化合物II9)將所述起始原料10a(47.7mg,0.128mmo1,l.O當(dāng)量)混懸于DCE(lmL)中并用(-)-2-降樟腦10b(21.1mg，0.192mmo1，1.5當(dāng)量)處理，隨后分批添加NaBH(OAc)3(81.4mg，0.384mmo1，3.0當(dāng)量)和冰醋酸(3當(dāng)量)。將所述反應(yīng)物在室溫下攪拌72h并隨后用MeOH(2mL)猝滅，再另外攪拌lh(直至氣體停止散出)。隨后在減壓下濃縮所述反應(yīng)混合物并將所得殘余物溶解于DCM。通過正相HPLC純化混合物。在減壓下濃縮合并的純流分以提供白色泡沫狀的化合物119。將所述純流分溶解于CH2Cl2(lmL)和乙酸乙酯(5mL)中。在0。C下攪拌混合物30min且同時滴加鹽酸(l當(dāng)量)。在冰浴中攪拌所述混合物30min并隨后濃縮至干以提供作為鹽酸鹽的產(chǎn)物。NMR(500MHz，DMSO)9.36(s，1H),7.32-7.19(m，4H),6.53(d，J:8.3Hz,1H)，5.27(q,/=8.3Hz,1H),3.50曙3.37(m，3H)，3'17(d，《/=12.3Hz,1H)，2.98(d，聲10.0Hz,1H),2.83(s，6H)，2.74畫2.66(m，2H)，2.59(s，1Hh2.29(s,1H)，1.99(d，聲10.6Hz，2H)，1.78-1.63(m，4H)，1.56-1.47(m，3H),1.41(d,聲11.7Hz，2H)，1.30(d,聲9.1Hz，1H)。LC/MS(10-90%,梯度時間3min)m/z368.2,保留時間1.5分鐘。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>V.測試胞內(nèi)鈣的功能性轉(zhuǎn)移以測定毒蕈堿受體活性在37。C、含有5%C02的增濕氣氛中，將表達(dá)毒蕈堿受體(Mi至Ms)的CHO細(xì)胞在組織培養(yǎng)瓶中單層生長，并每隔3-5天傳代。生長培養(yǎng)基是Dulbecco氏改良eagles培養(yǎng)基(DMEM，GibcoCat#12430-054)，含有25mMHepes并添加了胎牛血清(Hyclone，cat#SH30071.03)、O.lmMMEM非必需氨基酸(GIBCO，Ca說11140畫050)、ImMMEM丙酮酸鈉(GIBCOCat弁11360-070)以及100單位/ml青霉素G和100jLig/ml的鏈霉素(GIBCOCat#l5140-122)。重組毒蕈堿受體細(xì)胞系在加抗生素的培養(yǎng)基中生長，該培養(yǎng)基含有25嗎/m博來霉素(zeocin)和500嗎/mlG418(Ml-CHO)、4昭/ml嘌呤霉素、50|ag/ml博來霉素和2.5fig/ml殺稻瘟菌素(M2和M4-CHO)或50jig/ml博來霉素和4jig/ml噪呤霉素(M3和M5-CHO)。在用依地酸(GIBCOCat弁15040-066)融合80-90%時將細(xì)胞收獲，通過離心收集，并在進(jìn)行鈣測定之前18-24h,在黑壁透明底的384孔板(BDBiocoat,聚-D-賴氨酸，Cat存356663)中，以5000-10000細(xì)月包/孔的密度才妄種。測試當(dāng)天，將細(xì)l包用洗+反器(BioteckInstruments,ELX405)清洗，使用含有l(wèi)mM丙磺舒的浴1緩沖液(140-mMNaCl、4.5畫mMKCl、2-mMCaCl2、l-mMMgCl2、10-mMHepes-Na、10-mM葡萄糖、NaOH調(diào)pH7.4)。接著，將鈣染料Fluo-3(25pl/孔的4|aMFluo-3AM，分子探針F-1241，在浴1緩沖液中含有l(wèi)mM丙磺舒)加到在洗板后保留在每孔中的25^1浴1中，加入染料后放到37。C組織培養(yǎng)保溫箱內(nèi)保溫60-90分鐘。使用洗板器，以含有l(wèi)mM丙石黃舒的浴1緩沖液將熒光染料除去，洗滌后剩余25pl/孔的該溶液?；蛘呖蓪⒓?xì)月包與MolecularDevices的4丐指示劑(Calcium3AssayReagents,目錄號R7181)—起上樣，將含lmM丙磺舒的浴1中的5)ul5X染料溶液(每個染料瓶10ml，目錄號R7182,得到20X溶液)加入到20(1l相同的緩沖液中。上樣后60分鐘，無需除去染料就可進(jìn)91行實驗。通過將預(yù)點(diǎn)樣(pre-spotted)化合物加到含lmM丙石黃舒的浴1中進(jìn)行重建，在96孔板(圓底，CostarComing目錄號3656)中以2倍濃度準(zhǔn)備化合物。DMSO最終濃度為0.5%，將測試板的DMSO含量標(biāo)準(zhǔn)化。為了測定化合物對毒蕈堿受體的激動作用，將重建的化合物用FLIPR3儀器的多道自動系統(tǒng)(MolecularDevices，Sunnyvale,CA)力口入(25lal化合物/孔)細(xì)胞測定板(含25pl/孔)。為了測定化合物對毒蕈堿受體的功能性抑制作用，將重建的化合物加入(25pl化合物/孔)測定板，預(yù)溫育15分鐘，然后以3倍于EC80(針對各個毒蕈堿亞型)的濃度加入25iul卡巴膽石威。或者，可同時加入化合物和激動劑。在這兩種測定模式中，用FLIPR3儀器記錄熒光60秒(激發(fā)波長為488nM，發(fā)射波長為540nm)。通過篩選化合物對整個家族(MrMs細(xì)胞)的活性來評價毒蕈石咸化合物的效價、效能和選擇性。篩選化合物也用于對其它蛋白質(zhì)諸如其它GPCRs和離子通道的活性，以測定對M4受體的選擇性。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對M,和M4毒蕈堿受體的調(diào)節(jié)選擇性高于對其它受體類型的調(diào)節(jié)選擇性。式(I、Ia、Ib、Ic、Id和Ie)毒蕈堿化合物對調(diào)節(jié)M！和M4受體的活性和效能的實例示于下表4?；衔锏腗！和M4活性，如果檢測為小于2.0pM，以"+++，，表示，如果檢測為2.0|iM-10.0iLiM,以"++，，表示，如果檢測為大于10.0jliM，以"+"表示，如果沒有獲得數(shù)據(jù)，以"-"表示。對于M!和M4調(diào)節(jié)的效能，如果計算效能大于100%,以"+++，，表示，如果計算效能在100%-25%，以"++，，表示，如果計算效能小于25%,以"+，，表示，如果沒有獲得數(shù)據(jù)，以"-"表示。100%效能為以卡巴膽堿作為對照所獲得的最大效應(yīng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>其它實施方案應(yīng)當(dāng)理解的是雖然本文結(jié)合詳細(xì)描述對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但前述描述是要例示而非限制本發(fā)明的范圍，所述范圍由所附權(quán)利要求的范圍確定。其它的方面、優(yōu)點(diǎn)和改良均在以下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式I化合物或其可藥用鹽，其中R1是任選取代的脂族基或-NR6R′6；R6和R′6各自獨(dú)立為氫或任選取代的C1-4脂族基，或R6和R′6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基；L是-(CH2)n-，其中n是0-2；R2是脂環(huán)基或雜脂環(huán)基，各自任選被1-3個R3取代；各R3為-ZAR4，其中各ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂族鏈，其中最多2個ZA的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-置換；各R4獨(dú)立為RA、鹵素、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3；各RA獨(dú)立為氫、任選取代的脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；各p為0或1；并且當(dāng)p為0時，R1是任選取代的C2-8烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、N，N-二甲氨基或者R6和R′6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基。2.—種式Ic化合物或其可藥用鹽，Ic其中R4是任選取代的脂族基或-NR6R'6;R6和R'6各自獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基，或R6和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基；L是-(CH2)"Rs是-ZBR7，其中各ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C"脂族鏈，其中最多2個ZB的碳單元任選并獨(dú)立被畫CO-、-OCO曙、畫COO-、《0順(:-或-0-置換；各R獨(dú)立為Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;各RC獨(dú)立為氬、任選取代的d.s脂族基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；并且m+q是2-5。3.—種式Id化合物或其可藥用鹽，其中Ri是任選取代的<:2.8烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、N，N-二曱氨基或-NRJl'6;各R^和R'6獨(dú)立為氫或任選取代的Cl4脂族基，或R6和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基；L是-(C恥-;R5是-ZBR7，其中各ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C,-j旨族鏈，其中最多2個ZB的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-OCO-、-COO-、-(^0服、或-0-置換；各R獨(dú)立為Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或畫OCF3;各RG獨(dú)立為氫、任選取代的d.s脂族基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；并且m+q是2-5。4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R,是任選取代的脂族基。5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R,是曱基、乙基、丙基、異丙基或丁基，各自任選被取代。6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R!是被1-3個卣素、氧代基、氰基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代的甲基。7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R,是未取代的曱基。8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R,是-NR^R'6并且各R6和R'6獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基。9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中各&和R'6獨(dú)立為氫或被1-3個如下基團(tuán)或其組合任選取代的Cm脂族基羥基、氧代基、卣素、氰基、硝基或任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基。10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中各R6和R'6獨(dú)立為氫、任選取代的曱基、任選取代的乙基或任選取代的丙基。11.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中&和R'6都是曱基。12.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，其中R,是-NR6R'6，并且R6和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基。13.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物，其中R2是任選取代的單環(huán)脂環(huán)基、任選取代的雙環(huán)脂環(huán)基、任選取代的三環(huán)脂環(huán)基。14.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中R2是任選取代的3-9元單環(huán)脂環(huán)基。15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，各自任選被1-3個如下基團(tuán)或其組合取代面素、任選取代的脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷氧基羰基、任選取代的雜環(huán)烷氧基羰基。16.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，其中R2是單環(huán)雜脂環(huán)基、雙環(huán)雜脂環(huán)基或三環(huán)雜脂環(huán)基，各自任選被取代。17.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，其中R2是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的任選取代的5-9元單環(huán)雜脂環(huán)基。18.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物，其中112是吡咯烷-基、1，3-二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、1,4-二嚼烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、哌。秦基或氮雜環(huán)辛烷基，各自任選被1-3個如下基團(tuán)取代卣素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、?；Ⅴ０被?、氨基、(雜脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)(氧)基)羰基。19.權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，其中R2是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的任選取代的雙環(huán)雜脂環(huán)基。20.權(quán)利要求1-19中任一項的化合物，其中112是7-10元橋連雙環(huán)雜脂環(huán)基或稠合雙環(huán)雜脂環(huán)基，各自任選被取代。21.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物，其中R2是5-氮雜雙環(huán)[2丄1]己烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基或8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，各自任選被1-3個如下基團(tuán)取代卣素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、酰基、酰氨基、氨基、(雜脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)(氧)基)羰基。22.權(quán)利要求1-21中任一項的化合物，其中R2選自1-甲氧基羰基哌啶-4-基；l-乙氧基羰基哌啶-4-基；丙氧基羰基哌啶-4-基；1-異丙氧基羰基哌啶-4-基；l-((2，2-二氟代乙氧基)羰基)哌啶-4-基；1-(2-甲氧基(乙氧基)羰基)哌啶-4-基；l-((3-丁炔氧基)羧基)哌啶-4-基；8-(曱氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(乙氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(丙氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(異丙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(曱氧基(乙氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(3-丁炔基氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(吡嗓-2-基)哌啶-4-基；1-(1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；l-(曱氧基(羰基》吡咯烷-3-基；l-(乙氧基(羰基》吡咯烷-3-基；1-(異丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基；1-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷-3-基；l-(2-(曱氧基(乙氧基》羰基)吡咯烷酮-3-基；l-(丙氧基(羰基》吡咯烷-3-基；l-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷酮-3-基；8-(3-曱基(1,2,4-噻二唑-5-基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(3-乙基(l，2,4-噻二唑-5-基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(曱氧基(羰基》氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(乙氧基(羰基》氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(丙氧基(羰基))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(異丙氧基(羰基》氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基；1-(2-(曱氧基(乙氧基》羰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基；(四氫呋喃-3-基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；(四氫呋喃-3-基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；4-(3-曱基(l，2,4-噻二唑-5-基))環(huán)己烷-l-基；l-(l,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；l-(3-乙基(l，2,4-噻二唑-5-基))哌啶-4-基；l-(6-氯(吡嗪-2-基))哌啶-4-基；l-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基；l-(6-曱基(p比嗪-2-基》哌啶-4-基；l-(甲氧基(羰基))氮雜環(huán)辛烷-5-基；1-(乙氧基(羰基))-4-甲基哌啶-4-基；1-(吡嗪-2-基-(4-甲基))哌啶-4-基；l-(3-曱基-(l，2，4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基；1-(3-乙基-(l,2，4-p塞二唑-5-基))吡咯烷-3-基；l-((5,6-二曱基(吡嗪-2-基)))吡咯烷-3-基；1-((5，6-二曱基(吡溱-2-基)))哌啶-4-基；1-(1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；l-(噻唑-2-基)哌啶-4-基；l-(4-甲基(噻唑-2-基》哌啶-4-基；4-(1,2，4-噻二唑-5-基)環(huán)己烷-l-基；l-(2-羥基-(6-苯基-(吡嗪-6-基)))哌啶-4-基；l-(6-(2-羥基苯基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基；1-(5-曱基(噻唑-2-基))哌啶-4-基；l-(笨并(d)噻唑-2-基)哌啶-4-基；l-(苯并(d)嗨唑-2-基)哌啶-4-基；l-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；8-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8畫(丁-2國炔基(氧基(羰基)))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(丙匪2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；8-(吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基》)氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(乙氧基(羰基》氮雜環(huán)辛烷-5-基；l-(吡嗪-t基)他咯烷酮-3-基和哌啶-4-基。23.權(quán)利要求1-22中任一項的化合物，其中115是任選取代的-COO-烷基或任選取代的-COO-環(huán)烷基。24.權(quán)利要求1-23中任一項的化合物，其中q為1-3。25.權(quán)利要求1-24中任一項的化合物，其中m為1-3。26.選自說明書表1所示的化合物1-119的化合物。27.—種調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式I化合物或其可藥用鹽接觸的步驟，其中&是任選取代的脂族基或-NR6R'6;R6和R'6各自獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基，或&和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基；LA-(CH2)n-，其中n是0-2;R2是脂環(huán)基或雜脂環(huán)基，各自任選被1-3個113取代；各R3為-ZARt,其中各ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈d-6脂族鏈，其中最多2個ZA的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-CS-、-CO皿a畫、-CONRANRA-、-COr、-OCO-、-NRAC02-、-O-、-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>NRACONRA-、-OCONRA畫、-NRaNRa-、-NRaCO-、-S畫、-SO-、-s02-、-NRA-、-S02NRa-、-順、02-或->^、02皿~置換；各R4獨(dú)立為RA、鹵素、-OH、-NH2、-n02、-CN或-OCF3;各RA獨(dú)立為氫、任選取代的脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；各p為0或1;并且當(dāng)p為o時，R是任選取代的<:2.8烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、N,N-二曱氨基或者W和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基。28.—種調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式Ic化合物或其可藥用鹽接觸的步驟，其中是任選取代的脂族基或-NR6R'6;R6和R'6各自獨(dú)立為氫或任選取代的CL4脂族基，或R6和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基；L是-(C恥-;Rs是-ZBR7，其中各ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈d-j旨族鏈，其中最多2個ZB的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-OCO-、-COO-、-CONRC-或-O-置換；各117獨(dú)立為Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-各RG獨(dú)立為氫、任選取代的d.s脂族基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；并且m+q是2-5。29.—種調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式Id化合物或其可藥用鹽接觸的步驟，其中&是任選取代的(:2.8烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、N,N-二甲氨基或-NR6R'6;各R6和R'6獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基，或R6和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基；L是曙(CH2)"R5是-ZBR"其中各ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈Cw脂族鏈，其中最多2個ZB的碳單元任選并獨(dú)立被-CO-、-OCO-、-OCF3;C00-、《0艦、或-0-置換；各R獨(dú)立為Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;各RG獨(dú)立為氫、任選取代的Cm脂族基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；并且m+q是2-5。30.權(quán)利要求27-28中任一項的方法，其中R,是任選取代的脂族基。31.權(quán)利要求27-29中任一項的方法，其中Ri是曱基、乙基、丙基、異丙基或丁基，各自任選被取代。32.權(quán)利要求27-30中任一項的方法，其中Ri是被1-3個卣素、氧代基、氰基、硝基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基任選取代的曱基。33.權(quán)利要求27-31中任一項的方法，其中R,是未取代的甲基。34.權(quán)利要求27-32中任一項的方法，其中R！是-NR6R'6并且各Re和R'6獨(dú)立為氫或任選取代的Cm脂族基。35.權(quán)利要求27-33中任一項的方法，其中各R6和R'6獨(dú)立為氫或被1-3個如下基團(tuán)或其組合任選取代的Cm脂族基羥基、氧代基、卣素、氰基、硝基或任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基。36.權(quán)利要求27-34中任一項的方法，其中各R6和R'6獨(dú)立為氫、任選取代的曱基、任選取代的乙基或任選取代的丙基。37.權(quán)利要求27-35中任一項的方法，其中R6和R'6都是曱基。38.權(quán)利要求27-36中任一項的方法，其中R是-NR6R'6,并且Re和R'6與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成任選取代的4-7元雜脂環(huán)基。39.權(quán)利要求27-37中任一項的方法，其中R2是任選取代的單環(huán)脂環(huán)基、任選取代的雙環(huán)脂環(huán)基或任選取代的三環(huán)脂環(huán)基。40.權(quán)利要求27-38中任一項的方法，其中R2是任選取代的3-9元單環(huán)脂環(huán)基。41.權(quán)利要求27-39中任一項的方法，其中R2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，各自任選被1-3個如下基團(tuán)或其組合取代卣素、任選取代的脂族基、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的環(huán)烷氧基羰基、任選取代的雜環(huán)烷氧基羰基。42.權(quán)利要求27-40中任一項的方法，其中R2是被雜芳基取代的單環(huán)脂環(huán)基。43.權(quán)利要求27-41中任一項的方法，其中R2是單環(huán)雜脂環(huán)基、雙環(huán)雜脂環(huán)基或三環(huán)雜脂環(huán)基，各自任選被取代。44.權(quán)利要求27-42中任一項的方法，其中112是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的任選取代的5-9元單環(huán)雜脂環(huán)基。45.權(quán)利要求27-43中任一項的方法，其中R2是吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷-基、哌口定基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、哌。秦基或氮雜環(huán)辛烷基，各自任選被1-3個如下基團(tuán)取代卣素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、?；Ⅴ０被?、氨基、(雜脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)(氧)基)羰基。46.權(quán)利要求27-44中任一項的方法，其中112是具有1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的任選取代的雙環(huán)雜脂環(huán)基。47.權(quán)利要求27-45中任一項的方法，其中尺2是7-10元橋連雙環(huán)雜脂環(huán)基或稠合雙環(huán)雜脂環(huán)基，各自任選被取代。48.權(quán)利要求27-46中任一項的方法，其中112是5-氮雜雙環(huán)[2丄1]己烷基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基或8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，各自任選被1-3個如下基團(tuán)取代卣素或脂族基、烷氧基、(脂族(氧)基)羰基、(烷氧基(烷氧基))羰基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、酰基、酰氨基、氨基、(雜脂環(huán)基)氧基、(雜脂環(huán)(氧)基)羰基。49.權(quán)利要求27-47中任一項的方法，其中R2選自1-曱氧基羰基哌啶-4-基；l-乙氧基羰基哌啶-4-基；丙氧基羰基哌啶-4-基；1-異丙氧基羰基哌啶-4-基；l-((2，2-二氟代乙氧基)羰基)哌啶-4-基；1-(2-曱氧基(乙氧基)羰基)哌啶-4-基；l-((3-丁炔氧基)羰基)哌啶-4-基；8-(甲氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(乙氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(丙氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(異丙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-((2,2-二氟代乙氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(曱氧基(乙氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(3-丁炔基氧基(羰基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；1-(吡嗪_2-基)哌啶-4_基；1畫(1,2，4-噻二唑-5-基)哌啶畫4曙基；l-(曱氧基(羰基》吡咯烷-3-基；l-(乙氧基(羰基》吡咯烷-3-基；1-(異丙氧基(羰基))吡咯烷-3-基；l-((2，2-二氟代乙氧基)羰基)。比咯烷-3-基；l-(2-(曱氧基(乙氧基))羰基"比咯烷酮-3-基；l-(丙氧基(羰基》他咯烷-3-基；1-((2，2_二氟代乙氧基)羰基)吡咯烷酮-3-基；8-0曱基(1，2，4-噻二唑-5-基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(3-乙基(l，2,4-噻二唑-5-基))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(甲氧基(羰基》氮雜環(huán)庚烷-4_基；l-(乙氧基(羰基))氮雜環(huán)庚烷4-基；l-(丙氧基(羰基))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(異丙氧基(羰基》氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-((2，2-二氟代乙氧基)羰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基；1-(2-(甲氧基(乙氧基))羰基)氮雜環(huán)庚烷-4-基；(四氫呋喃-3-基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷4-基；(四氫呋喃-3-基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；4-(3-曱基(1，2,4-噻二唑-5-基》環(huán)己烷-l-基；l-(l，2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；1-(3-乙基(l,2,4-噻二唑-5-基))哌啶-4-基；l-(6-氯(吡嗪-2-基))哌啶-4-基；l-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基；1-(6-甲基(他嗪-2-基》哌啶-4-基；1-(甲氧基(羰基》氮雜環(huán)辛烷-5-基；l-(乙氧基(羰基)M-甲基哌啶-4-基；1-(吡嗪-2-基-(4-曱基》哌啶-4-基；l-(3-甲基-(l,2，4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基；1-(3-乙基-(l，2，4-噻二唑-5-基))吡咯烷-3-基；l-((5，6-二曱基(吡嗪-2-基)))吡咯烷-3-基；1-((5，6-二曱基(吡。秦-2-基)))哌啶-4-基；1-(1，2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基；1-(噻唑-2_基)哌啶-4_基；l-(4-甲基(噻唑-2-基))哌啶4-基；4_(1，2,4-噻二唑-5-基)環(huán)己烷-l-基；l-(2-羥基-(6-苯基-(吡嗪-6-基)))哌啶-4-基；l-(6-(2-羥基苯基)他嗪-2-基)哌啶-4-基；1-(5-曱基(噻唑-2-基))哌啶-4-基；l-(苯并(d)噻唑-2-基)哌啶-4-基；l-(苯并(d)嗨唑-2-基)哌啶-4-基；l-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))哌啶-4-基；8-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；8-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(丙-2-炔基(氧基(羰基)》吡咯烷-3-基；1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)》吡咯烷-3-基；l-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))吡咯烷-3-基；8-(吡嗪-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基；l-(丙-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；1-(丁-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；1-(戊-2-炔基(氧基(羰基)))氮雜環(huán)庚烷-4-基；l-(乙氧基(羰基))氮雜環(huán)辛烷-5-基；l-(吡嗪-2-基)p比咯烷酮-3-基和哌啶-4-基。50.權(quán)利要求27-48中任一項的方法，其中q為0-3。51.權(quán)利要求27-49中任一項的方法，其中m為0-3。52.—種治療或減輕哺乳動物中毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重程度的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物權(quán)利要求1-4中任一項的化合物的步驟。53.權(quán)利要求51的方法，其中所述毒蕈堿受體為M4。54.權(quán)利要求52的方法，其中所述毒蕈堿受體為Ml。55.—種治療或減輕患者的疾病嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病是選自CNS衍生的病狀，包括認(rèn)知障礙，注意力缺陷障礙(ADHD),肥胖癥，阿爾茨海默病，各種癡呆例如血管性癡呆，包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相性精神障礙的伴隨CNS障礙的精神病，包括急性和慢性癥候群的疼痛癥狀，亨廷頓氏舞蹈癥，弗里德里希氏共濟(jì)失調(diào)(Friederich'sataxia),吉累斯'德拉圖雷特氏綜合征(GillesdelaTourette'sSyndrome),唐氏綜合征(DownsSyndrome),皮克病，臨床性抑郁癥，帕金森病，周圍性障礙例如青光眼的眼內(nèi)壓降低以及包括斯耶格倫氏綜合征(Sjogren'sSyndrome)的干眼和干口的治療，心動過緩，胃酸分泌，哞喘，GI紊亂和傷口愈合，其中所述方法包括將所述患者與如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物接觸的步驟。56.—種包含權(quán)利要求1-25中任一項的化合物和藥用載體的藥用組合物。全文摘要本發(fā)明涉及式I的毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供包含所述調(diào)節(jié)劑的組合物和用其治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號C07D471/10GK101479266SQ200780014513公開日2009年7月8日申請日期2007年2月22日優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日發(fā)明者A·P·特爾明,A·納卡塔尼,A·西利納,D·J·赫爾利,D·M·伯格倫,G·拉菲,I·德魯圖,L·R·馬金斯,M·加西亞-古斯曼布蘭科申請人:弗特克斯藥品有限公司