專利名稱：新的毒蕈堿受體拮抗劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備新的3-氮雜雙環(huán)(3， 3， l)壬醇的醚類化合物及其光 學(xué)異構(gòu)體和季胺鹽，它們的藥用組合物，以及這些化合物作為藥物的用 途。本發(fā)明化合物對毒蕈堿受體顯示出高親合性，由于它們的藥學(xué)性質(zhì)， 本發(fā)明的化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，外周神經(jīng)系統(tǒng) (PNS)的膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，與平滑肌收縮相關(guān)的疾病或病 癥，內(nèi)分泌疾病或病癥，與神經(jīng)退化相關(guān)的疾病或病癥，與炎癥相關(guān)的 疾病或病癥，疼痛以及終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的脫癮癥狀等諸多疾病或 病癥。
背景技術(shù)：
毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)屬與G蛋白耦聯(lián)受體。M受體參與 呼吸、循環(huán)、運動、體溫調(diào)節(jié)和學(xué)習(xí)記憶等人體多種重要生理功能。研 究表明毒覃堿乙酰膽堿受體與記憶和識別相關(guān)是完全確定的，而且開發(fā) 治療與記憶相關(guān)的疾病的藥物的焦點集中在毒蕈堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié) 劑的合成?，F(xiàn)已確認(rèn)有5種M受體亞型(M1-M5),不同M受體亞型具有 不同的藥理學(xué)性質(zhì)。如在呼吸道，M2受體的功能與Ml和M3受體的功能 截然相反。許多重大疾病如帕金森氏綜合征、老年癡呆、慢性阻塞性肺 病、尿失禁等的發(fā)生及病變過程均與M受體的功能失調(diào)密切相關(guān)。如選 擇性M2拮抗劑可以改善腦的認(rèn)知功能而用于早老性癡呆的治療；選擇 性的Ml受體拮抗劑更適合于帕金森氏病的治療；對呼吸道平滑肌內(nèi) M3/M1受體的選擇性拮抗劑則有利于慢性阻塞性肺病治療。M受體已經(jīng) 成為重要的藥物治療靶標(biāo)，從M受體拮抗劑中發(fā)現(xiàn)帕金森氏綜合征、老 年癡呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等的治療藥物已成為新藥研究的熱點。
研究表明3-氮雜雙環(huán)(3， 3， l)壬醇的衍生物具有較強的毒蕈堿抗膽堿能活性，某些化合物已經(jīng)證明對一些重大疾病具有顯著的治療作用。
CN1089838A和US6028198公開了一種N-曱基-3-氮雜雙環(huán)(3， 3， 1) 壬醇的酯類衍生物作為抗暈動病(暈車、船、機等)藥物的用途； CN97125424. 9、GB2297255和ES549796A>^開了這種化合物的制備方法； WO02067933公開了這種化合物治療帕金森氏病/綜合征的用途以及其治 療或緩解美尼爾氏病及位置性眩暈等眩暈癥急性發(fā)作的用途。
但是尚無有關(guān)3-氮雜雙環(huán)(3， 3, 1)壬醇的醚類化合物及其光學(xué)異構(gòu) 體和季胺鹽的報道。
按照本發(fā)明，這類新結(jié)構(gòu)是具有強烈和持久效力的抑制毒覃堿樣乙 酰膽堿受體的作用。這類化合物尤其對毒萆堿M3受體表現(xiàn)有高度的親 和力。這種亞型的毒蕈堿受體存在于腺體和平滑肌中，在腺體分泌和內(nèi) 臟平滑肌收縮收縮中介導(dǎo)者副交感神經(jīng)的興奮作用。M3拮抗劑被認(rèn)為在 治療以副交感神經(jīng)緊張、腺分泌過多和平滑肌過度收縮為特征的疾病上 是有用的(R.M. EglenandS. S. Hegde (1997) Drug News Perspect.， 10(8): 462-469 )。這類疾病的例子包括呼吸系統(tǒng)疾病，例如慢性阻塞 性肺病(COPD)，支氣管炎，支氣管過敏，氣喘，咳嗽和鼻炎；泌尿系 病患，例如尿失禁，尿頻，神經(jīng)原性或非固定性膀胱障礙，膀胱痙攣和 慢性膀胱炎；胃腸道系統(tǒng)疾病，例如過敏性綜合證，痙攣性結(jié)腸炎，螅 室炎和消化道潰瘍；以及心血管系統(tǒng)疾病，例如迷走神經(jīng)性竇性心動過 緩(Goodman and Gilman《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》，第七章毒蕈堿 受體的促效劑和吉抗劑。第十版，McGraw Hill, New York, 2001 )。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及3-氮雜雙環(huán)(3， 3， 1)壬醇的醚類化合物(I)及其光學(xué)異 構(gòu)體和季胺鹽(II)，它們的藥用組合物，以及這些化合物作為藥物的用途。其中，R'和R'分別為單環(huán)或者多環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)基團以及帶支鏈取 代的芳環(huán)、芳雜環(huán)和脂族基團。113和114為具有0-1 0個碳原子，或者 具有1或2個雙鍵或三鍵的直鏈的或帶支鏈的脂族基團。
"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)基"，指具有一個 環(huán)或多個稠合環(huán)、環(huán)中具有1-10個碳原子和1-4個選自氮、硫或氧的雜 原子的飽和或不飽和基團，在稠合環(huán)系統(tǒng)中，假如連接點在雜環(huán)上， 一個 或多個環(huán)可以是環(huán)烷基、芳基或雜芳基。"取代的雜環(huán)"、"取代的雜環(huán) 烷基"或"取代的雜環(huán)基"指用與取代的環(huán)烷基中定義的相同的1-3個 單、雙或三取代基取代的雜環(huán)基。
雜環(huán)基和雜芳基的例子包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡 啶、吡唑、嗜啶、吡秦、喊漆、中氮吲、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、 嘌呤、查溱、異會溱、哇啉、酞喚、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、 ^"唑、^啉、菲啶、菲咯啉、異塞唑、吩溱、異噁唑、吩瘞溱、吩噁溱、 咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌溱、二氫吲味、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4 -四氫異奮啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b] 噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱為硫嗎琳基)、哌t基、吡咯烷、四氫 呋喃基等。
在下列定義中，除非另行規(guī)定，R1、 R2、 Rs和^是相同或不同的， 各自獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)等，各自可選地 被任意適合的基團取代，取代基包括但不限于一個或多個選自低級烷基或 如下作為烷基取代所述的其它基團的部分。本文所述的術(shù)語"烷基"被定義為包括飽和的一價烴原子團，具有直
鏈、支鏈或環(huán)環(huán)狀的部分或其組合，非環(huán)狀烷基含有l(wèi)-20個碳原子，優(yōu) 選l-6個碳原子，環(huán)烷基含有3-8個碳原子(在這兩種優(yōu)選的情況下，除 非另有所指，稱為"低級烷基")，也包括這樣的烷基部分，可選的地被 l至5個取代基取代，取代基獨立地選自由卣素、羥基、巰基、M、硝 基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺?；苌铩喕酋；苌?、烷基 氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、疊氮基、磺酸，氨磺?；⒘虼苌?、 氧基酯、氧基酰氨基、雜環(huán)、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10-芳氧基組成 的基團。
優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和 2， 2-二甲基丙基,各自可選地被至少一個取代基取代，取代基選自由鹵素、 羥基、巰基、氨基、硝基和H^組成的基團。例如三氟甲基、三氯甲基、 2，2，2-三氯乙基、l，l-二甲基-2,2-二溴乙基、1,1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
此處提到的烷氧基，為典型的低級烷氧基，他們含有1 - 6個(優(yōu) 選地含有l(wèi) - 4個)碳原子，涇鏈為支鏈或直鏈。優(yōu)選的烷氧基包括曱 氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
此處提到的含有2 - 7個碳原子的鏈烯基，為直鏈的或帶支鏈的， 例如乙烯基，或是直鏈的或帶支鏈的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基 或庚烯基。雙鍵可以在鏈烯基的任何位置，例如在最末的一個鍵。
此處提到的含有2 - 7個碳原子的的炔基，為直鏈的或帶支鏈的， 例如乙炔基，丙炔基，或直鏈的或帶支鏈的丁炔基，戊炔基，己炔基或 庚炔基。三鍵可以在炔基的任何位置，例如在最末的一個鍵。
本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基，，表示來源于飽和環(huán)狀或多環(huán)烴的一價3-20 碳基團，它可以可選地被任意適合的基團取代，包括不限于一個或多個選 自烷基或如上關(guān)于烷基所述其它基團的部分。非限制性實例有環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
此處提到的環(huán)烷基和脂環(huán)基，除了特別規(guī)定的之外，典型地含有3- 8個、優(yōu)選地含有3 - 6個碳原子，含有3 - 6個碳原子的環(huán)烷基和 脂族環(huán)包括環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)戊基和環(huán)己基。含有3 - 7個碳原子的 環(huán)烷基包括含有3 — 6個碳原子的那些環(huán)烷基和環(huán)庚基。
本文所用的術(shù)語"芳基"被定義為包括從由1-3個環(huán)組成并且含有 6-30個碳原子的芳族烴基，例如苯基和萘基，各自可選地被l-5個取代 基取代，取代基獨立地選自卣素、羥基、巰基、M、硝基、H&、氰硫 基、?；苌铩⒒酋；苌铩喕酋；苌?、烷基氨基、氯基、酯、 醚、酰氨基、疊氮基、磺酸，氨磺?；⒘虼苌?、氧基酯、氧基酰氨 基、雜環(huán)、乙烯基、Cl-5烷氧基、C6-10-芳氧基、C1-6-烷基、C1-6-烯 基、Cl-6-炔基、C1-6-卣代烷基，其條件是2個或更多取代基可以構(gòu)成一 個附著與芳環(huán)的環(huán)。
本發(fā)明中式(II)代表的醚類化合物藥學(xué)上可接受的鹽類化合物時， 當(dāng)RS或R4任一或全部為氫原子，其中所述X—代表藥學(xué)上可接受的陰離子。 其中所述X—代表單或多價酸的藥學(xué)上可接受的陰離子。其中X-是氯化物、 溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬 來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸 鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
本發(fā)明中式(II)代表的為季銨鹽類化合物時， 一個當(dāng)量的陰離子 X—與N原子的正電荷相締合。其中X-是氟化物，氯化物、溴化物、碘化 物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、 甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}等。
本發(fā)明的化合物可以單獨使用，或與對治療一些疾病有作用的其他 藥物一起使用。例如，在治療呼吸系統(tǒng)疾病時它們可以同時，分別或順 序地與下列藥物聯(lián)合投藥p2-促效劑，甾族化合物，抗過敏性藥，磷 酸二酯酶IV仰制劑和或白細胞三烯D4 (LTD4)吉抗劑。所要求的化合物 在治療上述呼吸系統(tǒng)疾病與P2-促效劑，齒族化合物，抗過敏性藥，磷 酸二酯酶IV仰制劑聯(lián)合使用是有用的。
式(I)或(II)化合物在它們的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)！^和R'為不同的取代基時，所取代的碳原子為手性碳原子，該立體中心可以存在R或S構(gòu)型， 所述R和S符號的使用與Pure Appl. Chem. ， 1976， 45， 11-30.所述 規(guī)則一致.本發(fā)明包含所述化合物的消旋體以及其單獨的異構(gòu)體。
式(I)或(II)化合物在它們的結(jié)構(gòu)中，3-氮雜雙環(huán)(3， 3， 1)壬醇結(jié)構(gòu) 中9-位可以有a和P兩中構(gòu)型。單一的a或P異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物都 在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在所有上述范圍內(nèi)，壬醇結(jié)構(gòu)中9-位優(yōu)選的處于 a構(gòu)型。
3-氮雜雙環(huán)(3， 3，1)壬醇根據(jù)文獻合成(Lowe， J. A.; Drozda， S. E.; McLean, S.; Bryce， D. K.; Crawford, R. T.; Snider, R. M.; Longo， K. P.; Nagahisa， A.; Tsuchiya， M. /. M 1994， J7, 2831.),
其中3-氮雜雙環(huán)(3， 3， l)壬酮利用硼氫化鈉還原，可以得到a和p構(gòu)型的 混合體，可以柱層析分離得到純的化合物；利用氧化鉑催化氫化可以得 到純的oc構(gòu)型的3-氮雜雙環(huán)(3， 3， 1)壬醇。
下列化合物只是來說明本發(fā)明的領(lǐng)域，而非限定其范圍
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'R， 9cc) -l)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'R， 9a)-l HC1)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷溴酸鹽((2'R, 9a) -lHBr)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N， N-二甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R, 9a) +CH31)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-乙基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'R， 9a) -l-CH3CH2Br)
(2'R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-異丙 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺硪鹽((2'R， 9a) -1-CH3CH2Br CH3)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R， 9a) +C4H9I)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-環(huán)己
10基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R， 9a) -l-cyclohexyl-I)
(2'R， 9ct) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'R， 9a) -2)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'R， 9a)-2 HC1)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷溴酸鹽((2'R， 9a) -2 HBr)
(2'R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N， N-二曱基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺硪鹽((2'R， 9a) -2-CH3l)
(2'R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-乙 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'R， 9a) -2-CH3CH2Br)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-異丙 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R， 9a) -2-CH3CH2Br CH3)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R， 9a) -2-C4H9I)
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-環(huán)己 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R， 9a) -2-cyclohexyl-I)
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S， 9a) -3)
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'S， 9a)-3HCl)
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷溴酸鹽((2'S， 9a) -3 HBr)
(2'S， 9a)-9-(2'-苯基-2'-(2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N， N-二曱 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a) -3-CH31)
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'S， 9a) -3-CH3CH2Br)
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a) -3-CH3CH2Br CH3)(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-丁基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺殃鹽((2'S， 9a) -3-CJU)
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-環(huán)己基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碟鹽((2'S， 9a) -3-cyclohexyl-1)
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)4-曱基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S， 9a) -4)
(2'S， 9a) -9- (2'-吡啶基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'S，9a)-4 HC1)
(2'S， 9a) -9- (2'-吡啶基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷溴酸鹽((2'S，9a)-4 HBr)
(2'S， 9a)-9-(2'-吡啶基-2'-(2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N， N-二 甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a) -4-CH3l)
(2'S， 9a) -9- (2'-吡啶基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'S， 9a) -4-CH3CH2Br)
(2'S， 9a) -9- (2'-吡咬基-2'- (2-塞吩基)-2'-羥基- 乙氧基)-N-甲基 -N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S，9a)-4-CH3CH2Br CH3)
(2'S， 9a) -9- (2'-吡咬基-2'- (2-瘞吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -N-丁基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a) -4-CJU)
(2'S， 9a) -9- (2'-吡啶基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基- 乙氧基)-N-甲基 -N-環(huán)己基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a)-4一cyclohexyl-I)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)己基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S， 9a) -5)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)己基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'S，9a)-5 HC1)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)己基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷溴酸鹽((2'S，9a)-5 HBr)
(2'S， 9a)-9-(2'-環(huán)己基-2'-(2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N， N-二曱基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a) -5-CH3l)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)己基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基
-N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'S， 9a) -5-CH3CH2Br)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)己基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基
-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽"2'S， 9a)-5-CH3CH2Br
CH3)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)己基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -N-丁基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S, 9a) -5-CJU)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)己基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -N-環(huán)己基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a)-5-cyclohexyl-I)
(2'S， 9a) -9- (2'-環(huán)戊基-2'- (2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-6)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)
可接受的鹽和季胺鹽衍生物
(2'S， 9a) -9-(2'-環(huán)丁基-2'-(2-噻吩基)-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-7)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)
可接受的鹽和季胺鹽衍生物
(2'R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)丁基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'R，9a)-8)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受 的鹽和季胺鹽衍生物
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜 雙環(huán)(3.3. 1)壬烷((2'R，9a)-9)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受 的鹽和季胺鹽衍生物
(2'S， 9a) -9- (2'-噻吩基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮 雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-10)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接
受的鹽和季胺鹽衍生物
(2'S， 9a) -9- (2'-吡啶基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮
雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-ll)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接
受的鹽和季胺鹽衍生物(2'S， 9a) -9- (2'-取代吡啶基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-12)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥 學(xué)可接受的鹽和季胺鹽衍生物
(2'R， 9a) -9- (2'-取代苯基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1) 壬烷 ( (2'R， 9a) -13) 和其消旋體、 光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可 接受的鹽和季胺鹽衍生物
(2'S， 9a) -9- (2'-取代環(huán)己基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3.3. 1)壬烷((2'S，9a)-14)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥 學(xué)可接受的鹽和季胺鹽衍生物
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3. 3.1)壬烷((2'R，9a)-15)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3. 3.1)壬烷((2'R，9a)-16)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)丁基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3.3.1)壬烷((2'R，9a)-16)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'-噻吩基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3.3.1)壬烷((2'S，9a)-17)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'S， 9a)-9-(2'-苯基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3.3. 1)壬烷((2'S，9a)-18)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'-吡啶基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3.3.1)壬烷((2'S，9a)-19)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'R， 9a) -9- (2'-噻吩基-2'-吡啶基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3. 3.1)壬烷((2'R，9a)-20)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'R， 9a) -9- (2'-噻吩基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3.3.1)壬烷((2'R，9a)-21)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
(2'R， 9a) -9- (2'-吡啶基-2'-呋喃基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3.3. 1)壬烷((2'R，9a)-22)和其消旋體、光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽
本發(fā)明的上述目的可以通過下列合成路線來實現(xiàn)
14通過R或S-2-R1-2-R2-環(huán)氧乙烷與9cx或!3-N-R3-3-氮雜雙環(huán)(3， 3， 1) 壬]反應(yīng)，即得到目標(biāo)化合物。季胺鹽類衍生物由醚類化合物與過量的
r4x(x = f-， cr， Br, r等等)反應(yīng)得到。
具體的合成路線如下圖所示
(1) (id
具體實施例方式
下面用實施例具體說明本發(fā)明，這些實施例不應(yīng)理解為在任何意義 上對本發(fā)明構(gòu)成限制。
實施例1 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷(Rac-l)的制備
氮氣保護下，將0. 6g (15 mmol) NaH置于干燥的三口燒瓶中，加 入10mL無水DMSO，攪拌5min后，滴加含N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1) 壬醇(2. 0g ( 14. 2 mmol)的10mL DMS0溶液，于601C攪拌反應(yīng)lh。冷 至室溫，緩慢滴加oc-苯基-oc-環(huán)己基-l，2-環(huán)氧乙烷2. 61g (14 mmol) 的10mLDMSO溶液。在50"C攪拌反應(yīng)3h,冷卻，小心滴加20mL水。乙 醚提取，水洗，10%鹽酸溶液洗滌醚層，合并7K相；40。/。NaOH堿化鹽酸 提取液，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后即得9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. l)壬烷無色液體， 3. 02g,收率67%。力-NMR: 5(ppm， CD3C1) ， 7. 44 (m， 2H) ， 7.25(m， 3H)， 5.02(s， 1H)， 3.71-3.85(m， 2H) ， 2.91-3. 05 (m， 4H) ， 2.91(s， 3H)， 2. 24(s， 1H)， 2.08(s， 1H) ， 2.00(m， 2H) ， L 31-1. 75 (m， 12H) 。 Ms (M+-l): 342. 12。
實施例2 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽(Rac-1 HC1)的制備將2. 0g 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙 環(huán)(3. 3. l)壬烷溶于5mL乙醚中，醚層冷卻，加入2N鹽酸溶液5ml，攪 拌析出固體。濾集固體，水水洗滌，用95%乙醇重結(jié)晶，得l. 8g標(biāo)題化 合物，白色固體，產(chǎn)率81%，熔點189-191"C。
H-醒R: S(ppm， CD3C1) ， 10. 87(s， 1H)， 7. 61 (m， 2H) ， 7.25(m， 3H)， 5. 08(s， 1H)， 3. 63-3. 80 (m， 2H) ， 2. 92-3. 05 (m， 4H) ， 2.82(s， 3H)， 2. 21(s， 1H)， 2.03(s， 1H)， 2. 01 (m， 2H) ， 1. 31-1. 75 (m， 12H)。
實施例3 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N，N-二甲基 -3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽(Rac-1-CH31)的制備
將1. Og 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙 環(huán)(3.3.1)壬烷和過量碘曱烷溶于20mL乙腈中，攪拌回流5天，薄層 層析檢測反應(yīng)達到平衡，冷卻室溫，蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯洗滌 3次，乙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，得黃色固體O. 86g，收率61%,熔 點161-163匸。H-醒R: S(ppm， DMSO), 11.27(s， 1H)， 7. 58 (m， 2H)， 7.37(m， 3H)， 4.98(s， 1H)， 3. 43-3. 70 (m， 2H) ， 2. 82-3. 10(m， 4H)， 2. 88(s， 3H)， 2. 76(s， 3H) ， 2. 25(s， 1H) ， 2.06(s， 1H) ， 2. 04 (m， 2H)， 1.37-1. 81 (m， 12H)。
實施例4 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽(Rac-1-CH3CH2Br)的制備
將1. Og 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙 環(huán)(3. 3. l)壬烷和過量溴乙烷溶于20mL乙腈中，攪拌回流5天，薄層 層析檢測反應(yīng)達到平衡，冷卻室溫，蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯洗滌 3次，乙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，得黃色固體O. 94g，收率72%，熔 點154-156X:。 H-NMR: S(ppm， DMSO) ， 11.03(s， 1H)， 7.42 (m， 2H)， 7.21(m， 3H)， 4.95(s， 1H)， 3. 48-3. 80 (m， 2H) ， 2. 88-3. 08 (m， 4H)， 2.82(s， 3H)， 2.71(s， 3H) ， 2. 35 (m， 2H) ， 2.21(s， 1H)， 2. 06s， 1H)， 2.02(m， 2H)， 1. 31-1. 88 (m, 12H)。
實施例5 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽(Rac-1-CH3CHBrCH3)的制備將1. 0g 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙 環(huán)(3. 3. l)壬烷和過量碘代異丙烷溶于20mL乙腈中，攪拌回流5天， 薄層層析檢測反應(yīng)達到平衡，冷卻室溫，蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯 洗滌3次，乙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物，得黃色固體0. 87g，收率58%， 熔點142-144iC。 H-NMR: S(ppm， DMSO) ， 11.43(s， 1H)， 7.56(m， 2H)， 7.28(m， 3H)， 4.98(s， 1H) ， 3. 44-3. 83 (m， 2H) ， 2. 81-3. ll(m， 4H)， 2. 80(s， 3H)， 2. 74(m， 6H) ， 2. 32 (m， 2H) ， 2.27(s， 1H)， 2. 09(s， 1H)， 2. 02(m， 2H)， 1. 35-1. 83 (m， 12H)。
實施例6光學(xué)純的9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷的合成
反應(yīng)條件同實施例1。
(1) (2'R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷((2'R， 9a) -l)的制備由9cc-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬醇和R- ot -苯基-oc -環(huán)己基-1， 2-環(huán)氧乙烷合成所得。無色液 體，收率61%， [otU°=-15. 4°(CH3C1， c = 0.1)。
(2) (2'S， 9ct)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-l)的制備由9a-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬醇和S- oc -苯基-ot -環(huán)己基-1， 2-環(huán)氧乙烷合成所得。無色液 體，收率63%， [oc] 2D。=+15. 1。(CH3C1， c = 0. 1)。
(3) (2'R， 9|3)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'R，9p)-l)的制備由9卩-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬醇和R- a -苯基-a -環(huán)己基-1， 2-環(huán)氧乙烷合成所得。無色液 體，收率54%， [a]2D。=-23.7°(CH3Cl， c = 0. 1)。
(4) (2'S， 9卩)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷((2'S， 9p) -1)的制備由9a-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. l)壬醇和S-a-苯基-oc-環(huán)己基-1，2-環(huán)氧乙烷合成所得。無色液 體，收率51%， [ot]2D。=+ 23.1。(CH3C1， c = 0.1)。
實施例7光學(xué)純的9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽(1 HC1)的制備反應(yīng)條件同實施例2。
(1) (2'R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'R， 9a)-1 HC1):由(2'R， 9a) + (2'-苯 基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷 ((2'R，9a)-l)與鹽酸乙醚溶液合成所得。白色固體，收率91%， [a]^ = -17. 3。(CH3C1， c = 0. 1)。
(2) (2'S， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙環(huán)(3 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'S，9a)-l HC1):由(2'S， 9a)-9-(2'-苯 基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷 ((2'S，9a)-l)與鹽酸乙醚溶液合成所得。白色固體，收率86%， [oc]2D° = +17. 8。(CH3C1， c = 0.1)。
(3) (2'R， 9p)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'R， 9p)-l HC1):由(2'R， 9a)-9-(2'-苯 基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷 ((2'R，9卩)-1)與鹽酸乙醚溶液合成所得。白色固體，收率82%， [oc〗2D° = -54. 4°(CH3C1， c = 0.1)。
(4) (2'S， 9p)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷鹽酸鹽((2'S， 9(3)-1HC1):由(2'S， 9卩)-9-(2'-苯 基-2'-環(huán)戊基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷 ((2'S，9a)-l)與鹽酸乙醚溶液合成所得。白色固體，收率79%， [a〗2D° = +53.8°(CH3C1， c = 0.1)。
實施例7光學(xué)純的曱基-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧 基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽(1-CH31)的制備 反應(yīng)條件同實施例3。
(1) (2'R，9a)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N，N-二甲 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R， 9a)-1-CH31)的制備由 (2'R， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3.1)壬烷((2'R，9a)-l)與過量碘曱烷合成所得。黃色固體，收率78 %，[化0= -19. 3。(CH3C1， c-O.l)。(2) (2'S，9a)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N，N-二曱 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S， 9a)-1-CH31)的制備由 (2'S， 9a) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-l)與過量碘曱烷合成所得。黃色固體，收率71 %， [a]〖"+18. 1。線C1， c-O.l)。
(3) (2'R，9p)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N，N-二曱 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'R， 9|3)-1-CH31)的制備由 (2'R， 9p) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷((2'R，9(3)-1)與過量碘甲烷合成所得。黃色固體，收率76 %， [a"" +46. 20(CH3C1， c = 0. 1)。
(4) (2'S，9p)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N，N-二甲 基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺碘鹽((2'S，9p)-l-CH3l)的制備由 (2'S， 9p) -9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙環(huán) (3.3. 1)壬烷((2'S，9p)-l)與過量碘甲烷合成所得。黃色固體，收率58 %, [aU0= -45. 4。(CH3C1， c = 0. 1)。
實施例8光學(xué)純的9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱 基-N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽(1-CH3CH2Br)的制備 反應(yīng)條件同實施例4。
(1) (2'R， 9a)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'R， 9a) -1-CH3CH2Br)的制備 由(2，R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙 環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'R，9a)-l)與過量溴乙烷合成所得。黃色固體，收率 54%， [a]2"o—23. 30 (CH3C1, c = 0. 1)。
(2) (2'S， 9a) - 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'S， 9a)-l-CH3CH2Br)的制備 由(2'S， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙 環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'S，9a)-l)與過量溴乙烷合成所得。黃色固體，收率 63%, [aU0= +23. 9。(CH3C1， c = 0. 1)。
(3) (2'R， 9|3)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-乙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'R，9p)-l-CH3CH2Br)的制備 由(2'R， 9p)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙 環(huán)(3.3.1)壬烷((2'R，9p)-l)與過量溴乙烷合成所得。黃色固體，收率 45%, [ot"" -42. 5。(CH3C1, c = 0. 1)。
(4) (2'S，9卩)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-乙基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'S, 9p) -l-CH3CH2Br)的制備 由(2'S， 9p)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙 環(huán)(3.3.1)壬烷((2'S，9p)-l)與過量溴乙烷合成所得。黃色固體，收率 48%,[化0= +41. 9。(CH3C1， c = 0.1)。
實施例9光學(xué)純的9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲 基-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽(1-CH3CHBrCH3)的制備
反應(yīng)條件同實施例5。
(1) (2'R， 9a)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'R， 9a)-l- CH3CHBrCH3)的 制備由(2'R， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-曱基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'R，9a)-l)與過量溴代異丙烷合成所得。黃色 固體，收率43%， [a] ^= -83. 3。(CH3C1， c = 0. 1)。
(2) (2'S， 9a) - 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'S，9a)-l- CH3CHBrCH3)W 制備由(2'S， 9a)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)a 3. 1)壬烷((2'R，9a)-l)與過量溴代異丙烷合成所得。黃色 固體，收率41%， [a] 2D°= +82. 6°(CH3C1， c = 0. 1)。
(3) (2'R， 9p)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'R， 9p)-1- CH3CHBrCH3)的 制備由(2'R， 9|3)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷((2'R， 9|3) -1)與過量溴代異丙烷合成所得。黃色 固體，收率48%， [otU』-53. 1。(CH3C1, c = 0. 1)。
(4) (2'S，9卩)- 9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-N-異丙基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷季胺溴鹽((2'S， 9p)-l- CH3CHBrCH3)的
20制備由(2'S， 9p)-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. 1)壬烷((2'R， 9j3) -1)與過量溴代異丙烷合成所得。黃色 固體，收率49%， [oc]亍"+52. 6。(CH3C1， c = 0. 1)。
實施例10 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜 雙環(huán)(3. 3. l)壬烷(Rac-16)的制備
Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. l)壬烷(Rac-l)溶于無水苯中，向此溶液中加入1.2倍摩爾量的 2， 2， 2-三氯乙氧曱酰氯于苯的溶液，再加入無水碳酸鉀，于85X:油浴中 攪拌加熱5小時，冷卻后濾去固體，將濾液減壓蒸干。用乙醚溶解殘留 物，依次用稀氨水和水洗滌，以無水碳酸鉀干燥后，減壓蒸去溶劑，得 微黃色透明粘膠狀物式Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧 基)-N- (2，2，2-三氯乙氧基甲酰基)-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. l)壬烷化合物， 收率90%。質(zhì)鐠(FAB ) m/z (%) 517(M+-1)。
將Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-( 2， 2， 2-三氯乙 氧基甲?；?-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. l)壬烷溶于乙酸乙酯中，加入90%的乙 酸溶液，攪拌下分多次加入鋅粉，保持溫度50X:;加完鋅粉后，于40
x:水浴中攪拌加熱2小時。再補入90%乙酸溶液和鋅粉。于50x:水浴
中攪拌加熱12小時。硅膠薄層檢測，反應(yīng)基本完全。濾去固體，用乙 醇洗滌。合并濾液，減壓蒸干，加入乙醚，用5%氫氧化鈉溶液堿化，使 游離堿溶于乙醚。分出醚層，用水洗至中性，以無7jc硫酸鎂干燥后，減 壓蒸去溶劑，得微黃色閨體，用甲醇重結(jié)晶，得無色結(jié)晶Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. l)壬烷，收率71%, 熔點115-117t:。元素分析。31冊3， ^-NMR: S(ppm, CD3C1), 7. 70(m， 2H)， 7.31(m， 3H)， 4.63(s， 1H)， 3. 86 (s， 1H)， 2.96-3.19(m， 5H)， 2.16(m， 1H)， 2.00(m， 1H)， 1.90(s， 1H) ， 1. 32—1. 69 (m， 16H)。
光學(xué)純的9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-3-氮雜雙環(huán) (3. 3.1)壬烷[(2'R，9a)-16， (2'R，9p)-16, (2'S，9a)-16, (2'S，9p)-16] 的合成與消旋體合成方法一樣，分別由光學(xué)純的9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基 -2'-羥基-乙氧基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1)壬烷(1)為原料。實施例11 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-鞋基-乙氧基)-N-R3-3-氮 雜雙環(huán)(3. 3. l)壬烷及其醫(yī)學(xué)可接受的鹽的制備
將Rac-2'-環(huán)戊基-2'-苯基-2'-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3. 3. l)壬] 酯溶于無水乙醇中與無水乙醚的混合溶液，加入Rl和無水碳酸鉀，室 溫攪拌3小時后，追加部分Rl，繼續(xù)攪拌12小時，過濾，濾液減壓回 收溶劑，乙醚溶解殘留物，水洗干燥，回收溶劑得到無色粘稠液體 Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-R3-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. 1) 壬烷。
Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-R3-3-氮雜雙環(huán) (3. 3. l)壬烷鹽酸鹽的合成，將Rac-9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙 氧基)-N-R3-3-氮雜雙環(huán)(3. 3. l)壬烷溶于乙醚，加入2N鹽酸溶液使之 成鹽，冰浴靜置3小時，得到鹽酸鹽。其它的氟酸、溴酸，碘酸、三氟 磺酸鹽等的合成與此過程類似。
光學(xué)純的9- (2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-R'-3-氮雜雙 環(huán)(3.3. 1)壬烷鹽酸鹽[(2'R，9a)-16, (2'R，9卩)-16， (2'S，9a)-16， (2'S，9p)-16]的合成與消旋體合成方法一樣，分別由光學(xué)純的9-(2'-苯基-2'-環(huán)己基-2'-羥基-乙氧基)-N-RL3-氮雜雙環(huán)(3. 3. l)壬烷為原 料。
實施例12:體外藥物理學(xué)測試的實驗方案
人毒覃堿受體親合性
(1)細胞培養(yǎng)
在Ham' s F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)表達人重組ml、 m2、 m3、 m4和m5 受體的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)，培養(yǎng)集中補充有100IU/ml青霉素、 100ug/ml鏈霉素、400ug/ml遺傳霉素和5%胎牛血清。將細胞培養(yǎng)物供 養(yǎng)在37X:和5%C02的濕化培養(yǎng)箱內(nèi)。 (2)膜制備
收獲表達人ml、 m2、 m3、 m4和m5青覃堿受體的融合CHO細胞， 重新懸浮在沒有鉀和鎂的磷酸鹽緩沖鹽水中。將細胞懸液在1500xg下 離心3分鐘(41C)。在15mM Tris-HCl (Ph7. 5)緩沖液中勻化細胞小丸，緩沖液中含有2mMMgC12、 0. 3Mm EDTA和lMm EGTA。連續(xù)兩次在40000xg 下離心25分鐘(4"C)，將最終的析出固體重新懸浮在7， 5mMTris-HCl (Ph7.5)緩沖液中，緩沖液中含有12. 5mMMgCl2 、 0. 3mMEDTA、 lmM EGTA 和250mM蔗糖，蛋白質(zhì)濃度為2至6mg/ml，儲存在液氮中。 (3)結(jié)合測定
按照Buckley N. J. ， Bonner T. I. ， Buckley C. M. ， Brann M. R. ， Mol. Pharmacol. (1989) ， 35， 469-476.所述方法進行結(jié)合測定。
簡而言之，將25至50ug膜蛋白在室溫下培育在1ml 50mMTris-HC1 (pH7.4)緩沖液中，緩沖液中含有2mM MgC12 0. InM [3H]-NMS (N-甲基 茛菪胺，85Ci/mmol， Apbiotech, UK )和遞增濃度的供試化合物的DMSO 溶液(最終濃度1%)。在luM阿托品的存在下測量非特異性結(jié)合。培育 60(in2)或120(m3)分鐘后，將樣本通過預(yù)先在0. 3%聚乙烯亞胺中浸泡 至少2小時的玻璃纖維濾器(Filtermat A， Wallac， Belgium)進行迅 速真空過濾，終止測定，將樣本進一步用8mM水冷的50mMTris-HCl (pH 7.4)緩沖液沖洗。在Betaplate計數(shù)器(Wallac)中計捕集在濾器上的 放射性。
才艮據(jù)本發(fā)明的化合物對m3和/或m2受體顯示7至10的Pic50值。 尤其是化合物 (2'R，9a)-l ， (2'R，9a)-5 ，(2'R，9a)-7 ， (2'R， 9a) -1-CH3I ， (2'R， 9a) -2-CH3CH2BrCH3，(2'R， 9a) -5-CH3CH2Br 和 (2'R，9a)-7-CH3I顯示了高親合性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對m4受體顯示7至10的Pic50值。尤其是化 合物(2'R，9a)-15，(2'R，9a)-17， (2'R，9a)-18， (2'R， 9a)-16-CH3I， (2'R， 9a)-17-CH3CH2BrCH3 ， (2'R， 9a)-20-CH3CH2Br和 (2'R， 9a)-21 -CH3I顯示了高親合性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)上述說明書對組合物和方法進行各種修改 和改變。在所附權(quán)利要求書范圍內(nèi)的所有這些修改都包括在本發(fā)明范圍 內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)和(II)代表的3-氮雜雙環(huán)(3，3，1)壬醇的醚類衍生物及其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽類化合物、季胺鹽類化合物以及其對映異構(gòu)體，或者其對映異構(gòu)體的混合物，或者其藥學(xué)可接受的藥物組合物；其中，R1和R2為單環(huán)或者多環(huán)，碳環(huán)或雜環(huán)基團以及帶支鏈的脂族基團(例如苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，咪唑以及其苯并稠合環(huán)，取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑以及其苯并稠合環(huán)等，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)丙基，環(huán)庚基和異丙基，取代的脂肪環(huán)基)，R3和R4為氫原子或具有1-10個碳原子，或者具有1或2個雙鍵或三鍵的直鏈的或帶支鏈的脂族基團；式(II)代表的為藥學(xué)可接受的鹽類化合物和季胺鹽類化合物時，其中所述X-代表單或多價酸的藥學(xué)上可接受的陰離子，為氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
2. —種藥物的組合物，它包括與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合 的權(quán)利要求l的化合物，其中包含p2激動劑、甾體、抗過敏藥、磷酸 二酯酶IV抑制劑。
3. 前述任一項權(quán)利要求的藥物及其組合物，其中壬醇的9-位的構(gòu)型為a或p, Ri和R2取代的碳原子的構(gòu)型為R或S,該化合物為單一異構(gòu) 體或消旋體。
4. 權(quán)利要求1至權(quán)利要求3中任一權(quán)利要求的化合物或藥物組合物 在制備用于治療呼吸、泌尿或消化道疾病或病癥的藥物中的用途，其中 所述疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮相關(guān)。
5. 權(quán)利要求1至權(quán)利要求3中任一項的化合物或藥物組合物用于制 備治療、預(yù)防或減輕哺乳動物包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物 /藥物的用途，所述疾病，障礙或病癥應(yīng)答膽堿能受體和/或單胺受體的 調(diào)節(jié)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與中樞神經(jīng) 系統(tǒng)有關(guān)其中所述疾病、障礙或病癥是焦慮，認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)缺陷， 記憶缺陷和機能障礙，早老性癡呆，注意力缺陷，注意力渙散多動癥(ADHD),帕金森病，亨廷頓氏舞蹈癥，精神分裂癥，強迫觀念與行為 障礙(0CD)，驚恐性障礙，進食障礙例如神經(jīng)性厭食癥，食欲過盛和肥 胖，發(fā)作性睡眠，傷害性知覺，AIDS-癡呆，老年癡呆，外周神經(jīng)病， 孤獨癥，誦讀困難，遲發(fā)性運動障礙，運動過度，癩癇，食欲過盛，創(chuàng) 傷后綜合征，社交恐怖癥，睡眠障礙，假性癡呆，月經(jīng)前綜合征，晚黃 體期綜合征，慢性疲勞綜合癥，緘默癥，拔毛發(fā)痺和時差感。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與內(nèi)分泌系 統(tǒng)相關(guān)，例如曱狀腺毒癥，嗜鉻細胞瘤，高血壓和心律不齊。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性 障礙，包括短暫缺氧和誘發(fā)性神經(jīng)變性，包括驚厥病癥，心絞痛，早產(chǎn)， 抽搐，腹瀉，哞喘，癲癇，遲發(fā)性運動障礙，運動過度，早泄和勃起困 難。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是炎癥疾病， 包括炎性皮膚病例如粉刺和酒渣鼻，Chron， s病，炎性腸炎，潰瘍性結(jié) 腸炎和腹瀉，急性、慢性或復(fù)發(fā)性輕度、中度甚至嚴(yán)重疼痛，由偏頭痛 引起的疼痛、手術(shù)后疼痛、幻肢疼痛，神經(jīng)病性疼痛，慢性頭痛，與糖 尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外神經(jīng)損傷相關(guān)的疼痛。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述疾病、障礙或病癥與終止成 癮物質(zhì)的使用引起的脫癮癥狀相關(guān)，包括含有煙堿的產(chǎn)物例如煙草、阿 片樣物質(zhì)例如海洛因、可卡因和嗎啡，苯并二氮雜桌和苯并二氮雜桌樣 藥物以及酒精。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的毒蕈堿受體拮抗劑及其用途，制備新的3-氮雜雙環(huán)(3，3，1)壬醇的醚類化合物及其光學(xué)異構(gòu)體和季胺鹽，以及這些化合物作為藥物的用途。本發(fā)明化合物對毒蕈堿受體顯示出高親合性，由于它們的藥學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，與平滑肌收縮相關(guān)的疾病或病癥，內(nèi)分泌疾病或病癥，與神經(jīng)退化相關(guān)的疾病或病癥，與炎癥相關(guān)的疾病或病癥，疼痛以及終止化學(xué)物質(zhì)濫用引起的脫癮癥狀等諸多疾病或病癥。
文檔編號A61P1/00GK101597260SQ20081011042
公開日2009年12月9日 申請日期2008年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者靜 李, 馬宏志 申請人:河北瑞生醫(yī)藥科技有限公司