專利名稱：一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種透皮給藥新劑型制劑，特別是一種高含水量親水凝膠貼劑基質。
背景技術：
經皮給藥系統(tǒng)(簡稱TTS)是指藥物與藥用輔料組合后，貼于皮膚表面實現(xiàn)治療全身和局部疾病的特殊制劑，是20世紀90年代以來國際上才迅速發(fā)展起來的新型制劑技術，具有其它劑型不具備的獨特優(yōu)點，用藥安全、方便；對經過腸胃產生刺激或導致分解的藥物最適用；作用時間長、用藥次數(shù)少；無肝臟首過效應；適合兒童、老年人使用等。全球經皮給藥系統(tǒng)產品年銷售額由1993年的16億美元，上升到2003年91億美元。目前，世界經皮給藥系統(tǒng)正以15％的年增長率發(fā)展，年增長率超過口服和吸入釋藥系統(tǒng)市場。2005年經皮給藥系統(tǒng)市場規(guī)模為127億美元，據(jù)預測至2010年該市場銷售額將達215億美元，2015年為315億美元。其中僅尼古丁貼片1994年在美國的年銷售額達到10億美元，被美國《時代》期刊評為當年最受歡迎的十大暢銷產品之一。而在國內具有自主知識產權的創(chuàng)新經皮給藥系統(tǒng)產品只有幾個，大多數(shù)為黑、大、粗的黑膏藥及對皮膚刺激性較大的橡皮膏劑，它們在技術上固有的缺陷是成分復雜，易產生過敏反應；不透氣，含水率低，與皮膚親合力差，并且撕下時易拉痛皮膚；此外藥物透皮吸收率低，基質不穩(wěn)定，遇冷熱變化時會出現(xiàn)干枯和流淌，都難以進入國際主流市場。主要原因就是經皮給藥的藥用輔料國內無生產廠家，有的產品在工廠生產但無藥用批準文號，不能作為藥用輔料，造成了經皮給藥系統(tǒng)新產品研發(fā)的瓶頸，就是能夠批準進口，價格昂貴，也不適合國內需求，使經皮給藥研發(fā)處于停滯狀態(tài)。
凝膠是一類含有兩組分或兩組分以上的包含液體的半固體膠凍和其干燥體系(干膠)的大分子的網絡體系的通稱。將藥物溶解或均勻分散于凝膠中既為凝膠劑，它能較長時間的與作用部位緊密粘附，有較好的生物粘附性，制法簡單、使用舒適。凝膠劑被2000版《中國藥典》首次收載，2005版《中國藥典》更是在一、二部分別對凝膠劑進行更加詳細的規(guī)定說明。凝膠劑是目前研究的熱點劑型之一，適用于凝膠給藥系統(tǒng)的藥物有親水性藥物、疏水性藥物、酸性藥物、陽離子藥物、大分子藥物、細胞組織等，可以從口腔、鼻腔、眼粘膜、消化道粘膜、陰道、直腸、皮膚等多種途徑給藥，外用藥是目前制備較多的凝膠劑藥物。
按基質不同，凝膠劑可分為水性凝膠與油性凝膠，根據(jù)主藥的性質選用適宜的基質。由于水凝膠具有良好的生物相容性，對藥物的釋放具有緩釋、控釋作用及可吸水膨脹等優(yōu)點，引起了眾多研究者的濃厚興趣，在中藥領域也逐漸得以研究應用。水凝膠劑局部給藥后，易涂展、無油膩性、對皮膚和黏膜無刺激性、表面皮膚吸收良好、藥膜附著性好，不僅達到可控釋藥，避免了口服給藥存在的胃腸道首過效應，而且使不良反應大大減小，減輕了藥物的毒副作用；同時，水溶性凝膠給藥后皮膚表面的藥物干燥快、易洗脫、不粘衣物，也使患者樂于接受，是一個極有應用前景的藥物劑型。目前在我國，凝膠劑尚處在發(fā)展階段，早先主要作為醫(yī)院制劑，在皮膚科、外科等有所應用，但都達不到技術要求，無法較好的推廣。在國內上市的凝膠劑不多，主要原因是凝膠劑研究應用的凝膠基質材料還很少，嚴重影響了這一劑型的推廣應用。

發(fā)明內容
為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質及其制備方法，該基質富含有結合水和非結合水，對人體皮膚有優(yōu)良的親和性，是一種具有貼附舒服，容藥量大等優(yōu)點的高分子水凝膠。
本發(fā)明提供的技術方案是一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質，其特征在于配方包括以下組份按重量計算，去離子水60～80份，卡波姆-940樹脂1～3份，卡波姆-941樹脂10～20份，Tween-80 0.01～0.03份，EDTA-2-Na0.001～0.004份，酒精1～3份。
一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于包括以下順序步驟①按重量計算，準備去離子水60～80份、卡波姆-940樹脂1～3份、卡波姆-941樹脂10～20份、Tween-80 0.01～0.03份、EDTA-2-Na 0.001～0.004份、酒精1～3份；②將上述去離子水、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫80、酒精、卡波姆-940樹脂以及樹脂卡波姆-941進行混合，攪拌分散均勻；③將攪拌分散均勻后的混合材料進行捏合得到基料。
所述步驟②中，將去離子水、乙二胺四乙酸二鈉、酒精及吐溫80混勻，低速攪拌，加入處方量卡波姆-940樹脂，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941，低速攪拌至均勻。
所述步驟③中，捏合工藝的溫度為40-60℃，攪拌1.5-25小時。
所述步驟③中，攪拌后抽真空1-2分鐘。
所述步驟①中，配方還包括中和劑、甘油以及溶解于酒精的藥物；將經過步驟③得到的基料，以中和劑調整其pH值至5-7，加入甘油，再將加入溶解于酒精的藥物，攪拌分散均勻，靜置。
本發(fā)明的原料為價廉易得的高分子材料，具有生物相容性好，無毒，無刺激，機械強度符合透皮制劑要求并可調節(jié)，載藥條件溫和，載藥量大，與促滲劑、中藥提取物、中藥材超微細粉等有良好的相容性，制備工藝簡便，產品成型性好，無污染等諸多優(yōu)點，制得的成品水凝膠外觀光滑、色澤均勻、無明顯機械雜質，邊沿整齊。含水量≥60％，無殘留粘性物質，貼于人體皮膚4小時不脫落，在45℃保溫2小時，指壓不留膠，-2℃保溫2小時，膠體不結冰。貼在人體皮膚8h后，不產生過敏現(xiàn)象。
具體實施例方式
本發(fā)明是一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質，配方包括以下組份按重量計算，去離子水60～80份、卡波姆-940樹脂1～3份、卡波姆-941樹脂10～20份、Tween-80 0.01～0.03份、EDTA-2-Na 0.001～0.004份、酒精1～3份，通過浸料溶脹、基料制備、混合捏和制成。
本發(fā)明所采用的材料均為藥用輔料，其中卡波姆-940樹脂，為白色，疏松狀；具酸性、吸濕性和微有特殊臭味，能溶于水、乙醇、甘油，常用濃度為0.1％～3.0％。由于其分子中含大量羧基，故水溶液應特別注意用堿中和后使用，以減少對皮膚、粘膜的刺激?？ú?940樹脂的中和劑可用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、硼砂、氨基酸類、極性有機胺類如三乙醇胺。月桂胺和硬脂胺可在非極性系統(tǒng)中作中和劑。中和后的卡波姆-940樹脂水凝膠在pH6～11之間最粘稠，如pH＜3或pH＞12，粘稠度即降低，強電解質存在亦可降低粘度。凝膠不穩(wěn)定，暴露于陽光下易生長霉菌并迅速失去粘度，加入抗氧劑可減緩反應。
卡波姆-941樹脂，具有高效的增稠效果，與水、乙醇能形成清澈透明的凝膠體，流變性非常強?？ú?941樹脂在很低的用量下(常規(guī)用量0.25～0.5％)就能產生高效的增稠作用，從而制備出很寬粘度范圍和不同流變性的乳液、膏霜、凝膠和透皮制劑。為水凝膠中骨架材料?？ú?941樹脂，性狀同卡波姆-940樹脂，為白色粉末狀，水溶性，粘性大的高分子丙烯酸聚合物；與卡波姆-940樹脂分子量存在一定的差異；在水凝膠中為水凝膠骨架材料。二者混合膠化，用于外用制劑安全有效，對藥物本身的活性物質不造成影響，具有較好的生物粘貼性，可用于口腔、 眼、腸、鼻及直腸等部位的粘貼。配方簡單、穩(wěn)定，減少了許多附加原料對藥物的影響及對肌膚的刺激性。
制備過程將處方量的去離子水、乙二胺四乙酸二鈉、酒精及吐溫80混勻，低速攪拌，加入處方量卡波姆-940樹脂，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941，低速攪拌1.5-2.5h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為40-60℃，攪拌1.5-2.5h直至攪拌均勻，開啟真空泵開關約1-2分鐘，關閉攪拌，稍等一陣，然后再關閉真空泵的開關。從捏合機中倒出基料于不銹鋼桶中，靜置，基質制備完成。
在捏合工藝除了捏煉之外，還可包括添加著色劑、藥品、加氫氧化鈉堿化、第一次加固化劑等步驟，其方法是將制備得到的基料加入攪拌機的釜中，低速攪拌，慢慢加入NaOH(10％)，直至其pH值為5-7時為止，同時慢慢加入占添加后總量體積18-26％的甘油。將溶解于一定量酒精中的各種藥物在低速攪拌條件下慢加入上述的基料中，攪拌分散均勻。在攪拌過程中，可慢慢加入充分稀釋(40倍)的顏料于基料中。最后停止攪拌，密封靜置，即得。藥物也可直接在基料制備時加入去離子水、乙二胺四乙酸二鈉、酒精及吐溫80中混勻。
以下通過實施例對本發(fā)明進行進一步說明，但本發(fā)明并不限于此特定例子。
實施例1 取60份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.001份，吐溫80 0.01份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂1份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 20份，低速攪拌2h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為50℃，攪拌2h，抽真空約1.5分鐘，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例2 取60份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.002份，吐溫80 0.02份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂2份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 15份，低速攪拌2.5h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為50℃，攪拌2h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例3 取60份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.004份，吐溫80 0.03份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂3份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 20份，低速攪拌2h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為50℃，攪拌2.5h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例4 取70份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.001份，吐溫80 0.01份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂1份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 20份，低速攪拌2h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為40℃，攪拌2.5h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例5 取70份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.002份，吐溫80 0.02份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂2份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 15份，低速攪拌1.5h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為60℃，攪拌2h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例6 取70份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.004份，吐溫80 0.03份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂3份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 20份，低速攪拌2h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為55℃，攪拌2h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例7 取80份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.001份，吐溫80 0.01份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂1份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 20份，低速攪拌2h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為50℃，攪拌2h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例8 取80份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.002份，吐溫80 0.02份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂2份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 15份，低速攪拌2.5h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為45℃，攪拌2h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例9 取80份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.004份，吐溫80 0.03份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂3份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 20份，低速攪拌1.8h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為55℃，攪拌1.5h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
實施例10 取80份去離子水，乙二胺四乙酸二鈉0.004份，吐溫80 0.03份混勻，低速攪拌，加入卡波姆-940樹脂3份，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941 20份，低速攪拌2h至均勻，倒入捏合機，調節(jié)溫度為50℃，攪拌2h，抽真空，攪拌均勻，靜置，得基質。
再向該基質加入藥物及附加劑將上述制得的基料加入攪拌機的釜中，低速攪拌，慢慢加入NaOH(10％)，直至其ph值為5-7時為止，同時慢慢加入占總量體積22.67％的甘油。將各種藥物分別溶解于一定量的酒精中再分別在低速的攪拌條件下慢加入上述的基料中；攪拌分散均勻。邊攪拌，邊慢慢加入充分稀釋(40倍)顏料于基料中，攪拌分散均勻。停止攪拌，密封靜置，即得。
權利要求
1.一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質，其特征在于配方包括以下組份按重量計算，去離子水60～80份，卡波姆-940樹脂1～3份，卡波姆-941樹脂10～20份，吐溫80 0.01～0.03份，乙二胺四乙酸二鈉0.001～0.004份、酒精1～3份。
2.一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于包括以下順序步驟①按重量計算，準備去離子水60～80份、卡波姆-940樹脂1～3份、卡波姆-941樹脂10～20份、吐溫80 0.01～0.03份、乙二胺四乙酸二鈉0.001～0.004份、酒精1～3份；②將上述去離子水、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫80、酒精、卡波姆-940樹脂以及樹脂卡波姆-941進行混合，攪拌分散均勻；③將攪拌分散均勻后的混合材料進行捏合得到基料。
3.根據(jù)權利要求2所述的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于所述步驟②中，將去離子水、乙二胺四乙酸二鈉、吐溫80及酒精混勻，低速攪拌，加入處方量卡波姆-940樹脂，中速攪拌，分批加入處方量樹脂卡波姆-941，低速攪拌至均勻。
4.根據(jù)權利要求2所述的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于所述步驟③中，捏合工藝的溫度為40-60℃，攪拌1.5-25小時。
5.根據(jù)權利要求2所述的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于所述步驟③中，攪拌后抽真空1-2分鐘。
6.根據(jù)權利要求2所述的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于所述步驟①中，配方還包括中和劑、甘油以及溶解于酒精的藥物；將經過步驟③得到的基料，以中和劑調整其pH值至5-7，加入甘油，再將加入溶解于酒精的藥物，攪拌分散均勻，靜置。
7.根據(jù)權利要求6所述的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于所述的中和劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、硼砂、氨基酸類、極性有機胺類。
8.根據(jù)權利要求6所述的水凝膠載藥基質的制備方法，其特征在于所述的甘油添加至占添加后基料總量體積的18-26％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可制備外用貼劑的水凝膠載藥基質及其制備方法，其配方包括按重量計算，去離子水60～80份，卡波姆－940樹脂1～3份，卡波姆－941樹脂10～20份，Tween－80 0.01～0.03份，EDTA－2－Na 0.001～0.004份，酒精1～3份，通過攪拌分散捏合制得。本發(fā)明的原料為價廉易得的高分子材料，具有生物相容性好，無毒，無刺激，機械強度符合透皮制劑要求并可調節(jié)，載藥條件溫和，載藥量大，與促滲劑、中藥提取物、中藥材超微細粉等有良好的相容性，制備工藝簡便，產品成型性好，無污染等諸多優(yōu)點。
文檔編號A61K9/00GK101066455SQ200710027068
公開日2007年11月7日 申請日期2007年3月6日 優(yōu)先權日2007年3月6日
發(fā)明者穆曉敏, 黃加蘭, 謝黃養(yǎng), 劉強 申請人:江門新時代膠粘科技有限公司