專利名稱：：甲氧基黃酮類化合物作為防治代謝綜合征的藥物及用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及甲氧基黃酮類化合物(polymethoxylflavonoids)作為預防和治療MS的藥物及用法，尤其是多甲氧基黃酮類物質(zhì)，如五甲基槲皮素(3，5，7，3，，4，-pentamethoxylflavone，pentamethylquercetin，PMQ)。技術(shù)背景MS由腹型肥胖、高血壓、高血糖、血脂水平異常和胰島素抵抗等多重代謝危險因素組成(DandonaP，Grc由i肌2005;111:1448-1454.)。在全球范圍內(nèi)，MS發(fā)病率高迅速增高，被認為是21世紀人類健康的主要威脅之一，受到國內(nèi)外醫(yī)學界的高度關(guān)注(KernPA，CreMQoi/^o/i/Ca/r/z'oA^j2線i7:，-鄉(xiāng)。MS各組分兼具危險因素和疾病的特征，互為因果、相互影響、錯綜復雜。目前認為MS的病因涉及在遺傳和/或環(huán)境因素的影響下，發(fā)生腹型肥胖(BergmanRN，etal.AmJMed2007;120(2A):S3-S8)、炎癥(HotamisligilGS.池&reiW^,'M么'卵(9-浙7)，氧化應急(CasagrandeR，etal./尸力o&c/棚a/7t/萬.'A'oA^7.2W《,'i7);繼而出現(xiàn)胰島素抵抗(SinaikoA./《U-5)、高胰島素血癥、糖耐受降低、血脂異常；最終引起眾多相關(guān)疾病高血壓、冠心病、2型糖尿病、腦卒中、某些腫瘤、神經(jīng)退行性病變、非酒精性脂肪肝、性功能降低等。對MS的一線治療是改善生活方式、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)外，增加體力活動等，但往往難以堅持、效果有限。藥物預防和治療仍是最重要的措施。由于抗代謝綜合征藥物研發(fā)嚴重滯后，目前仍借用各單--危險因素(或疾病)的治療指南中推薦的藥物處理MS的相應組分，如降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(CollinsR，etal.Lancet2003;361(9374):2005-16)，血管緊張素受體阻斷藥(DahlofB，etal.Lancet2002;359(9311):995-1003);調(diào)血脂藥(StevensVJ，etal.AnnInternMed2001;134(1):1-11.);降血糖藥(TheDPPResearchGroup.NEnglJMed2002;346(6):393-403.)等。鑒于MS的復雜性，有效的防治手段應是多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合干預。研發(fā)安全有效的全面抗MS的藥物已成為重要的研究領(lǐng)域。甲氧基黃酮類(methoxyflavonoids)化合物廣泛存在于多種植物的根、莖、葉、花和果實中，多為中草藥或藥食兩用植物的有效成份(見表l)。表l.部分天然甲氧基黃酮類物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>甲氧基含7個甲氧基3，5，6，7，8，3'，4'-七甲氧基黃酮國內(nèi)外對甲氧基黃酮類物質(zhì)的生物活性進行了廣泛研究，已分別證實的藥理作用包括減肥、抗氧化、改善血管內(nèi)皮細胞功能、舒張血管、降低血壓、抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗心律失常、降血糖、改善胰島素抵抗、改善血脂異常、改善血液流變學性質(zhì)、抗腫瘤、抗多藥耐藥性等。多甲氧基黃酮類物質(zhì)的上述作用更為突出。基于甲氧基黃酮類物質(zhì)的上述藥理作用，我們發(fā)現(xiàn)甲氧基黃酮類物質(zhì)(尤其是多甲氧基黃酮類物質(zhì))可以用作全面抗MS的藥物。甲氧基黃酮類物質(zhì)在植物中的含量相對較少，多甲氧基黃酮的提取工藝至今無重大突破，得量甚微，價格昂貴，使整體實驗研究無法進行。我們建立了相應的合成方法，其工藝已基本滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求，克服了藥源的瓶頸。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在將甲氧基黃酮類物質(zhì)作為預防和治療MS的藥物和用法。本發(fā)明是用多甲氧基黃酮類物質(zhì)對MS進行多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合干預，是對MS進行藥物預防和藥物治療的新方法。
發(fā)明內(nèi)容l，用甲氧基黃酮類物質(zhì)進行藥物減肥，尤其是減少腹部脂肪含量，改善脂肪的分布。矯正脂肪細胞的分泌功能，如增加瘦素、脂聯(lián)素的合成和分泌，減少TNF-a等脂肪細胞源性炎性因子的合成和分泌。
發(fā)明內(nèi)容2，用甲氧基黃酮類物質(zhì)改善胰島素抵抗患者對胰島素的敏感性，維持和改善胰島P細胞的功能，改善受損的糖耐量，降低空腹和餐后血糖。
發(fā)明內(nèi)容3，用甲氧基黃酮類物質(zhì)改善血脂異常，如降低甘油三脂、降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。
發(fā)明內(nèi)容4，用甲氧基黃酮類物質(zhì)保護血管內(nèi)皮細胞，防治或延緩與血管內(nèi)皮細胞受損有關(guān)的血管性疾病或并發(fā)癥。
發(fā)明內(nèi)容5，用甲氧基黃酮類物質(zhì)防止或明顯延緩與MS密切相關(guān)的動脈粥樣硬化的發(fā)生，減少動脈粥樣硬化性心腦血管疾病(冠心病、卒中、癡呆等)的發(fā)生、減輕病損程度，降低致殘率和病死率。
發(fā)明內(nèi)容6，用甲氧基黃酮類物質(zhì)全程防治2型糖尿病，包括降低發(fā)病、延緩病程、減少并發(fā)癥的發(fā)生和嚴重程度。
發(fā)明內(nèi)容7，用甲氧基黃酮類物質(zhì)減少與MS有關(guān)的腫瘤發(fā)生率。本發(fā)明提供的用于預防或/和治療代謝綜合征的藥物，為具有如下式工所示結(jié)構(gòu)的甲氧基黃酮類化合物。R7O所述的甲氧基黃酮類化合物基本結(jié)構(gòu)式I中的C2-C3可以是雙鍵或單鍵，c環(huán)可以在C2位或C3位，RrR,。至少有l(wèi)個為甲氧基、也可以是多個甲氧基，即甲氧基黃酮、甲氧基異黃酮、甲氧基黃酮醇、甲氧基二氫黃酮。RrR",除了可以是甲氧基外，還可以是氫、羥基、硝基、糖苷等。所述的甲氧基黃酮類化合物可以是從植物種提取的天然的、半合成或全合成的。本發(fā)明所述的用于預防代謝綜合征是指尚不滿足MS診斷標準、但屬于MS的高危人群、并確定需要進行藥物干預者，包括有MS家族史的成員、體重超重者、肥胖患者、有胰島素抵抗傾向者、血脂異常者等，本著劑量個體化的原則，選用適當劑量的甲氧基黃酮類化合物或含有該類化合物的復方制劑，可以防止、或明顯延緩和減輕代謝綜合征的發(fā)生。所述的用于治療代謝綜合征是指在已被確診的MS患者，選用適當劑量的甲氧基黃酮類化合物或含有該類化合物的復方制劑，可以明顯改善患者病情，減少心血管系統(tǒng)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、眼等重要系統(tǒng)和器官的并發(fā)癥發(fā)生率和減輕并發(fā)癥的嚴重程度，明顯改善生活質(zhì)量、延長生存期。本發(fā)明所述的甲氧基黃酮類化合物用于預防或治療代謝綜合征，其用法和特征包括A.可單用某種甲氧基黃酮類化合物，如五甲基槲皮素(pent咖ethylquercetin)。B.可用含甲氧基黃酮類物質(zhì)的混合物，如含有蜜橘黃素(或扼子黃素或蔓荊子黃素等甲氧基黃酮)與其他黃酮類物質(zhì)的中藥提取物。C.根據(jù)合理化的原則(藥效學和藥動學)，可將甲氧基黃酮類化合物與其他抗MS的藥物組成復方制劑。D.給藥途徑為口服，劑型包括全部口服劑型各種片劑、各種膠囊劑、各種顆粒劑、各種口服液。E.劑量和用法根據(jù)病人具體情況，遵循個體化原則550mg/次，23次/天，從小劑量開始，逐步調(diào)整用量。本發(fā)明以五甲基槲皮素(PMQ)為例，研究了甲氧基黃酮類物質(zhì)對MS的防治作用。具體實施方式實施例1雄性小鼠60只，隨機分為4組，每組15只，每籠5只。自由進食和飲水，每天計算飼料和水消耗量。溶劑和藥物均按10ml/kg體重、l次/d灌胃。A:正常飼料+溶劑、B:正常詞料+PMQ(50mg/kg/d)、C:高脂飼料+溶劑、D:高脂飼料+PMQ(50mg/kg/d)。持續(xù)3個月。宰殺前空腹12小時，乙醚麻醉，眼眶取血制備血清。宰殺動物，進行相關(guān)參數(shù)測定，結(jié)果如下1、無論是正常飼料或高脂詞料，PMQ組和溶劑對照組的飼料消耗量和飲水量均無明顯差別。提示藥物不影響食欲。2、無論是正常飼料或高脂詞料，PMQ組的體重明顯低于溶劑對照組。3、無論是正常飼料或高脂飼料，PMQ組的腹部脂肪(網(wǎng)膜脂肪、腸系膜脂肪)明顯少于溶劑對照組。4、在高脂飼料喂養(yǎng)的動物，PMQ組的血清甘油三酯水平明顯低于溶劑對照組，血清膽固醇水平組間無明顯差異。實施例2雄性SD大鼠，體重250g左右，采用2腎1夾方法制備腎性高血壓模型，手術(shù)后開始喂飼高脂詞料，待血壓明顯升高后，用四氧嘧啶損傷胰島P細胞，血糖升高。最后形成代謝綜合征模型(表現(xiàn)為血壓升高、血甘油三酯高、血總膽固醇高、血糖高)。于胰島損傷1周后，將動物分成給藥組(PMQ50mg/kg/d)和溶劑對照組，采取灌胃給藥。分別在給藥前、給藥后每10天或更長間隔，乙醚淺麻醉下眼眶取血，制備血清。結(jié)果如下1、造模后，溶劑對照組進食量和飲水量均高于PMQ組，但體重不再增加或有所降低，PQM組的進食量比溶劑對照組少，但體重持續(xù)緩慢增加。2、PMQ組的空腹血糖水平在用藥10天后開始明顯下降，接近正常水平。而溶劑對照組的空腹血糖則持續(xù)維持在10mmol/L水平以上。3、PMQ組的血清甘油三酯水平明顯低于溶劑對照組。4、PMQ組的血清C-反應蛋白、TNFa水平明顯低于溶劑對照組，提示用藥組炎癥反應較輕。5、PMQ組的離體胸主動脈環(huán)的內(nèi)皮依賴性舒張作用明顯高于溶劑對照組，提示血管內(nèi)皮功能得到保護。實施例3雄性SD大鼠，體重250g左右，麻醉后取胸主動脈，制備寬約0.3~0.4cm的動脈環(huán)標本，在離體器官浴槽中接近體內(nèi)環(huán)境的條件下，測定血管張力變化，結(jié)果如下1、PQM能濃度依賴性地對抗甲氧胺所致的血管收縮程度；2、在用甲氧胺預收縮的血管標本，PQM產(chǎn)生濃度依賴性的舒張作用。在去血管內(nèi)皮的標本，此舒張作用明顯減弱，但不消失。表明其舒張血管的作用有血管內(nèi)皮依賴和血管內(nèi)皮非依賴的兩種成份參與。權(quán)利要求1.一種用于預防或/和治療代謝綜合征的藥物，其特征在于它是具有式I所示結(jié)構(gòu)的甲氧基黃酮類化合物。式I中C2-C3可以是雙鍵或單鍵；C環(huán)可以在C2位或C3位；R1~R10至少有1個為甲氧基、也可以是多個甲氧基，即甲氧基黃酮、甲氧基異黃酮、甲氧基黃酮醇、甲氧基二氫黃酮；R1~R10除了可以是甲氧基外，還可以是氫、羥基、硝基、糖苷等。2.—種用于預防或/和治療代謝綜合征的藥物，其特征在于它含有權(quán)利要求1所述的具有式I所示結(jié)構(gòu)的甲氧基黃酮類化合物和制藥學上可接受的載體或/和添加劑。3.權(quán)利要求1所述的具有式工所示結(jié)構(gòu)的甲氧基黃酮類化合物在制備用于預防或/和治療代謝綜合征的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了甲氧基黃酮類化合物作為預防和治療代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)的藥物和用法，對于MS的高危人群或已確診患有MS的病人，可采用有效劑量的甲氧基黃酮類化合物或含有該類物質(zhì)的復方制劑進行預防或/和治療。文檔編號A61P3/00GK101269061SQ20071005169公開日2008年9月24日申請日期2007年3月20日優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日發(fā)明者婷何,晗吳,斐楊,燕胡,金滿文申請人:華中科技大學