專利名稱：：甲氧基二苯乙烯類化合物作為防治代謝綜合征的藥物及用法的制作方法甲氧基二苯乙烯類化合物作為防治代謝綜合征的藥物及用法發(fā)明領域本發(fā)明涉及甲氧基二苯乙烯化合物(methoxystilbenoids)作為預防和治療MS的藥物及用法，尤其是多甲基二苯乙烯類化合物，如三甲氧基白藜戸醇(trimethyiresveratrol,3,5，4，-trimethoxystilbene)。技術背景MS由腹型肥胖、高血壓、高血糖、血脂水平異常和胰島素抵抗等多重代謝危險因素組成(DandonaP，6YrcWa"朋.2005;111:1448-1454.)。在全球范圍內(nèi)，MS發(fā)病率高迅速增高，被認為是21世紀人類健康的主要威脅之一，受到國內(nèi)外醫(yī)學界的高度關注(KernPA,Corre/t^j'/7io/i/Cs/^io/^jiW6,'MS各組分兼具危險因素和疾病的特征，互為因果、相互影響、錯綜復雜。目前認為MS的病因涉及在遺傳和/或環(huán)境因素的影響下，發(fā)生腹型肥胖(BergmanRN，etal.AmJMed2007;120(2A):S3-S8)、炎癥(HotamisligilGS.船&re加Wz^A.《幼-浙乃，氧化應急(CasagrandeR,etal./o/尸力o&c/棚朋d/尸力o&Zu'W萬；歷o"^7.斜.'Z/-2乃；繼而出現(xiàn)胰島素抵抗(SinaikoA./尸e必str,iW7;<5)、高胰島素血癥、糖耐受降低、血脂異常；最終引起眾多相關疾病高血壓、冠心病、2型糖尿病、腦卒中、某些腫瘤、神經(jīng)退行性病變、非酒精性脂肪肝、性功能降低等。對MS的一線治療是改善生活方式、調(diào)整飲食結(jié)構外，增加體力活動等，但往往難以堅持、效果有限。藥物預防和治療仍是最重要的措施。由于抗代謝綜合征藥物研發(fā)嚴重滯后，目前仍借用各單一危險因素(或疾病)的治療指南中推薦的藥物處理MS的相應組分，如降壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(CollinsR，etal.Lancet2003:361(9374):2005-16)，血管緊張素受體阻斷藥(DahlofB,etal.Lancet2002:359(9311):995-1003);調(diào)血脂藥(StevensVJ,etal.AnnInternMed2001;134(1):1-11.);降血糖藥(TheDPPResearchGroup.NEnglJMed2002;346(6):393-403.)等。鑒于MS的復雜性，有效的防治手段應是多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合干預。研發(fā)安全有效的全面抗MS的藥物已成為重要的研究領域。甲氧基二苯乙烯類(methoxyflavonoids)化合物廣泛存在于多種植物的根、莖、葉、花和果實中，多為中草藥或藥食兩用植物的有效成份(表l)。表l.部分天然的甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>近年對甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)的研究倍受關注，主要研究多集中在防癌抗癌、抗氧化、調(diào)血脂等方面，尚未涉足這類物質(zhì)的抗代謝綜合征作用。我們建立了甲氧基二苯乙烯的合成方法，其工藝已基本滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求，克服了藥源的瓶頸，使整體動物實驗得以進行。我們的工作證明，甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)可用在MS的多個環(huán)節(jié)、多個耙點上發(fā)揮抗MS的作用，可作為全面預防和治療MS的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在將甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)作為預防和治療MS的藥物和用法。本發(fā)明是用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)對MS進行多環(huán)節(jié)、多耙點的綜合干預，是對MS進行藥物預防和藥物治療的新方法。
發(fā)明內(nèi)容1，用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)進行藥物減肥，尤其是減少腹部脂肪含量，改善脂肪的分布。矯正脂肪細胞的分泌功能，如增加瘦素、脂聯(lián)素的合成和分泌，減少TNF-a等脂肪細胞源性炎性因子的合成和分泌。
發(fā)明內(nèi)容2，用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)改善胰島素抵抗患者對胰島素的敏感性，維持和改善胰島e細胞的功能，改善受損的糖耐量，降低空腹和餐后血糖。
發(fā)明內(nèi)容3，用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)改善血脂異常，如降低甘油三脂、降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。
發(fā)明內(nèi)容4，用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)保護血管內(nèi)皮細胞，防治或延緩與血管內(nèi)皮細胞受損有關的血管性疾病或并發(fā)癥。
發(fā)明內(nèi)容5，用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)防止或明顯延緩與MS密切相關的動脈粥樣硬化的發(fā)生，減少動脈粥樣硬化性心腦血管疾病(冠心病、卒中、癡呆等)的發(fā)生、減輕病損程度，降低致殘率和病死率。
發(fā)明內(nèi)容6，用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)全程防治2型糖尿病，包括降低發(fā)病、延緩病程、減少并發(fā)癥的發(fā)生和嚴重程度。
發(fā)明內(nèi)容7，用甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)減少與MS有關的腫瘤發(fā)生率。本發(fā)明提供的用于預防或/和治療代謝綜合征metabolicsyndrome,MS的甲氧基二苯乙烯類化合物，具有如下式I所示化學結(jié)構，式I可以是反式或順式，仏Ri。至少有1個為甲氧基、也可以是多個甲氧基，RiRw除至少有l(wèi)個為甲氧基外，其他取代基是氫、羥基、硝基或糖苷。本發(fā)明所述甲氧基二苯乙烯類化合物是從天然植物中提取、半合成或全合成的。本發(fā)明所述的用于預防MS是指尚不滿足MS診斷標準、但屬于MS的高危人群、并確定需要進行藥物干預者，包括有MS家族史的成員、體重超重者、肥胖患者、有胰島素抵抗傾向者、血脂異常者等，本著劑量個體化的原則，選用適當劑量的甲氧基二苯乙烯化合物或含有該類化合物的復方制劑，可以防止、或明顯延緩的MS發(fā)生。本發(fā)明所述的用于治療MS是指在已被確診的MS患者，選用適當劑量的甲氧基二苯乙烯化合物或含有該類化合物的復方制劑，可以明顯改善患者病情，減少心血管系統(tǒng)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟、眼等重要系統(tǒng)和器官的并發(fā)癥發(fā)生率和減輕并發(fā)癥的嚴重程度，明顯改善生活質(zhì)量、延長生存期。將甲氧基二苯乙烯類化合物用于預防或治療MS的具體用法A.可單用某種甲氧基二苯乙烯化合物，如三甲基白藜蘆醇(trimethyl—resveratrol)、紫檀蔑(pterostilbene)等。B.可用含甲氧基二苯乙烯化合物的混合物，如含有紫檀芪、反式3,3'-二羥基-2，，4，，5-三甲氧基二苯乙烯(z^ra/5^3，3，-dihydroxy-2，，4，，5-trimethoxystilbene)、反式3，4，-二羥基-2，，3，，5-三甲氧基二苯乙烯(fra/5^3，4，-dihydroxy-2，，3，，5-trimethoxy-stilbene)、反式3,3，-二羥基-2，，，5-二甲氧基二苯乙Ur朋s^3，3，-dihydroxy-2，，5-di-methoxystilbene)、反式3，-羥基-2，，3，，5-三甲氧基二苯乙烯(z^ra/75^3-hydroxy-2，，3，，5-trimethoxystilbene)等。C.根據(jù)合理化的原則(藥效學和藥動學)，可將甲氧基二苯乙烯化合物與其他抗MS的藥物組成復方制劑。D.給藥途徑為口服，劑型包括全部口服劑型各種片劑、各種膠囊劑、各種顆粒劑、各種口服液。E.劑量和用法根據(jù)病人具體情況，遵循個體化原則25mg/次，23次/天。從小劑量開始，逐步調(diào)整用量。具體實施方式本發(fā)明以三甲基白藜蘆醇(trimethylresveratrol，TMR)為例，研究了甲氧基二苯乙烯類物質(zhì)對MS的防治作用。實施例1雄性小鼠60只，隨機分為4組，每組15只，每籠5只。自由進食和飲7jC，每天計算飼料和水消耗量。溶劑和藥物均按10ml/kg體重、l次/d灌胃。A:正常飼料+溶劑、B:正常飼料+TMR(5mg/kg/d)、C:高脂飼料+溶劑、D:高脂飼料+TMR(5mg/kg/d)。持續(xù)3個月。宰殺前空腹12小時，乙醚麻醉，眼眶取血制備血清。宰殺動物，進行相關參數(shù)測定，結(jié)果如下1、無論是正常飼料或高脂飼料，TMR組和溶劑對照組的飼料消耗量和飲水量均無明顯差別。提示藥物不影響食欲。2、無論是正常飼料或高脂詞料，TMR組的體重明顯低于溶劑對照組。3、無論是正常詞料或高脂飼料，TMR組的腹部脂肪(網(wǎng)膜脂肪、腸系膜脂肪)明顯少于溶劑對照組。4、在高脂飼料喂養(yǎng)的動物，TMR組的血清甘油三酯水平明顯低于溶劑對照組，血清膽固醇水平組間無明顯差異。:性SD大鼠，體重250g左右，采用2腎1夾方法制備腎性高血壓模型，手術后開始喂飼高脂飼料，待血壓明顯升高后，用四氧嘧啶損傷胰島3細胞，血糖升高。最后形成代謝綜合征模型(表現(xiàn)為血壓升高、血甘油三酯高、血總膽固醇高、血糖高)。于胰島損傷l周后，將動物分成給藥組(T服5mg/kg/d)和溶劑對照組，采取灌胃給藥。分別在給藥前、給藥后每10天或更長間隔，乙醚淺麻醉下眼眶取血，制備血清。結(jié)果如下1、造模后，溶劑對照組進食量和飲水量均高于TMR組，但體重不再增加或有所降低，PQM組的進食量比溶劑對照組少，但體重持續(xù)緩慢增加。2、T認組的空腹血糖水平在用藥10天后開始明顯下降，接近正常水平。而溶劑對照組的空腹血糖則持續(xù)維持在1Ommol/L水平以上。3、TMR組的血清甘油三酯水平明顯低于溶劑對照組。4、TMR組的血清C-反應蛋白、TNFa水平明顯低于溶劑對照組，提示用藥組炎癥反應較輕。5、TMR組的離體胸主動脈環(huán)的內(nèi)皮依賴性舒張作用明顯高于溶劑對照組，提示血管內(nèi)皮功能得到保護。實施例3雄性SD大鼠，體重250g左右，麻醉后取胸主動脈，制備寬約0.30.4cm的動脈環(huán)標本，在離體器官浴槽中接近體內(nèi)環(huán)境的條件下，測定血管張力變化。1、PQM能濃度依賴性地對抗甲氧胺所致的血管收縮程度。2、在用甲氧胺預收縮的血管標本，PQM產(chǎn)生濃度依賴性的舒張作用。在去血管內(nèi)皮的標本，此舒張作用明顯減弱，但不消失。表明其舒張血管的作用有血管內(nèi)皮依賴和血管內(nèi)皮非依賴的兩種成份參與。權利要求1.一種用于預防或/和治療代謝綜合征的藥物，其特征在于，它是具有如下式I所示化學結(jié)構的甲氧基二苯乙烯類化合物，式I可以是反式或順式；R1~R10至少有1個為甲氧基，也可以是多個甲氧基，R1~R10除至少有1個為甲氧基外，其他取代基是氫、羥基、硝基或糖苷。2.—種用于預防或/和治療代謝綜合征的藥物制劑，其特征在于，它含有權利要求1所述的具有式I所示化學結(jié)構的甲氧基二苯乙烯類化合物和制藥學上可接受的載體或/和添加劑。3.權利要求1所述的具有式I所示化學結(jié)構的甲氧基二苯乙烯類化合物在制備用于預防或治療代謝綜合征藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了甲氧基二苯乙烯化合物作為預防和治療代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)的藥物和用法，對于MS的高危人群或已確診患有MS的病人，可采用有效劑量的甲氧基二苯乙烯化合物或含有該類物質(zhì)的復方制劑進行預防或/和治療。文檔編號A61K31/075GK101269054SQ20071005169公開日2008年9月24日申請日期2007年3月20日優(yōu)先權日2007年3月20日發(fā)明者王光輝,燕胡,金滿文,毅韓申請人:華中科技大學