專利名稱：一種氫溴酸高烏甲素透皮貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種氫溴酸高烏甲素透皮貼片。
背景技術(shù)：
氫溴酸高烏甲素是從毛茛科烏頭屬植物高烏頭(Aconitumsinomoutanum Nakai)中提取的生物堿—拉巴烏頭堿(Lappaconitine)的氫溴酸鹽。分子量為683.64，熔點(diǎn)為217～221℃，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，難溶于氯仿等有機(jī)溶劑，其分子結(jié)構(gòu)式為 氫溴酸高烏甲素臨床上主要用于治療中度以上疼痛、手術(shù)后疼痛及頑固性疼痛，特別是癌癥疼痛。它是國內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，是氨基比林的7倍，且作用時間長，不成癮，長期使用不會產(chǎn)生身體依賴，無曲馬多樣副作用(鎮(zhèn)靜、口干、出汗、惡心、嘔吐、頭痛和非特異性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如眩暈等不良反應(yīng))，同時還具有局部麻醉、降溫、解熱和抗炎消腫等功能。
現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的氫溴酸高烏甲素主要為口服制劑和注射劑，口服制劑生物利用度較低，半衰期較短，需長時間口服給藥，且存在藥物首過效應(yīng)。注射劑質(zhì)量要求高，制備過程需要特定的條件和設(shè)備，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價格較高，使用不便，注射疼痛。
公開號CN1686120A公開了一種以氫溴酸高烏甲素為原料制備的藥物組合口服劑片，補(bǔ)充了治療中度以上疼痛的口服藥物的不足，提供了一種生物利用度高，并且有快速釋藥，快速顯效，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的藥物組合物口服劑氫溴酸高烏甲素滴丸。
公開號1850077A公開了一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法，此分散片由氫溴酸高烏甲素、微品纖維素、交聯(lián)聚維酮和微粉硅膠組成，被患者服用后，崩解快，溶出度高，身體能迅速吸收，起效快。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種生物利用度高、給藥方便且滲透性好的氫溴酸高烏甲素透皮貼片及其制備方法。
貼片一般由背襯層、藥庫層和保護(hù)層組成，氫溴酸高烏甲素貼片藥庫層的原料包括主藥氫溴酸高烏甲素、壓敏膠，為加強(qiáng)貼片的皮膚滲透率，還可加入透皮吸收促進(jìn)劑。
主藥氫溴酸高烏甲素分子中含有極性基團(tuán)和非極性基團(tuán)，分子量小于1000，容易穿透皮膚組織，藥理作用強(qiáng)且劑量小，是一類較理想的經(jīng)皮給藥藥物。
壓敏膠起著保證藥面與皮膚緊密接觸及控釋作用，它應(yīng)適合皮膚應(yīng)用，無刺激性，不致敏，與藥物相容性好，具有防水性能。
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中常用的壓敏膠有聚異丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷三類。這三類壓敏膠與藥物的配合性能亦不一樣。本發(fā)明采用的丙烯酸酯為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中常用的壓敏膠材料，具有優(yōu)良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，長期存放對壓敏性沒有顯著影響。硅橡膠價格相對較高，粘基力較小，聚異丁烯類則對極性膜材粘性較弱，內(nèi)聚強(qiáng)度及抗蠕變性能較差。
透皮吸收促進(jìn)劑系指能加速藥物穿透皮膚的一類物質(zhì)。能增加局部用藥的滲透性，增加藥物的經(jīng)皮吸收。本發(fā)明選用的透皮吸收促進(jìn)為丙二醇、油酸、十二醇和月桂氮卓酮中的一種或多種。
月桂氮卓酮又稱氮酮，對皮膚、黏膜的刺激性小，毒性小，有效濃度在1％～6％，也可與其它促進(jìn)劑合用，如丙二醇、油酸等。
丙二醇和十二醇等醇類促滲劑以及油酸能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高藥物的經(jīng)皮滲透。
本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素透皮貼片的藥庫層原料重量組成為氫溴酸高烏甲素4.7-5.3％，透皮吸收促進(jìn)劑0-9.6％，壓敏膠丙烯酸樹脂85-95％。優(yōu)選為氫溴酸高烏甲素4.7-5.3％，透皮吸收促進(jìn)劑1-9.6％，壓敏膠丙烯酸樹脂85-95％。
本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素透皮貼片的制備方法為將氫溴酸高烏甲素加入乙醇中，超聲溶解后，再加入壓敏膠及透皮吸收促進(jìn)劑，超聲溶解混勻，制成溶液；然后采用流涎工藝，把溶液涂布在背襯層上，至溶劑自然揮干后，放入80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。
本發(fā)明制備過程中采用的溶劑乙醇在制備過程中已經(jīng)揮發(fā)完全，成品藥庫層已不含乙醇。
本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素透皮貼片作用時間長，給藥次數(shù)少，可避免口服給藥發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)及胃腸滅活，減少了個體差異，提高了藥物療效，用藥方便，患者可隨時撤銷和中斷治療。本發(fā)明的透皮貼片其滲透速率可高達(dá)0.342μg/cm2·h，可滿足治療需要。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的藥物累積滲透量-時間曲線；圖2為實(shí)施例2的藥物累積滲透量-時間曲線；圖3為實(shí)施例3的藥物累積滲透量-時間曲線；圖4為實(shí)施例4的藥物累積滲透量-時間曲線；圖5為實(shí)施例5的藥物累積滲透量-時間曲線；圖6為實(shí)施例6的藥物累積滲透量-時間曲線；圖7為實(shí)施例7的藥物累積滲透量-時間曲線；圖8為實(shí)施例8的藥物累積滲透量-時間曲線；圖9為實(shí)施例9的藥物累積滲透量-時間曲線；圖10為實(shí)施例10的藥物累積滲透量-時間曲線；圖11為實(shí)施例11的藥物累積滲透量-時間曲線；圖12為實(shí)施例12的藥物累積滲透量-時間曲線；圖13為實(shí)施例13的藥物累積滲透量-時間曲線；圖14為實(shí)施例14的藥物累積滲透量-時間曲線；圖15為實(shí)施例15的藥物累積滲透量-時間曲線；圖16為實(shí)施例16的藥物累積滲透量-時間曲線；圖17為實(shí)施例17的藥物累積滲透量-時間曲線；
圖18為實(shí)施例18的藥物累積滲透量-時間曲線；圖19為實(shí)施例18的藥物累積滲透量-時間曲線；具體實(shí)施方式
本發(fā)明通過以下的實(shí)施例做進(jìn)一步闡述。除非另有說明，所述的百分比按總量計。
實(shí)施例1稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測定其對人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液。用HPLC來測定氫溴酸高烏甲素，采用Agilent ZORBAX Eclipse×DB-C 18色譜柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱溫35℃，流動相為0.1mol·L-1磷酸二氫鈉∶甲醇(1∶1)，檢測波長252nm，流速1.0ml/min。滲透速率為0.09μg/cm2·h。圖1為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例2稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入5.6mg丙二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同例1。滲透速率為0.13μg/cm2·h。圖2為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例3稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg丙二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.12μg/cm2·h。圖3為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例4稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入41.7mg丙二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.10μg/cm2·h。圖4為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例5稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入5.6mg油酸超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.09μg/cm2·h。圖5為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例6稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg油酸超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.20μg/cm2·h。圖6為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例7稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入41.7mg油酸超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.08μg/cm2·h。圖7為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例8稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入5.6mg氮酮超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.21μg/cm2·h。圖8為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例9稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg氮酮超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.34μg/cm2·h。圖9為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例10稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入41.7mg氮酮超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.16μg/cm2·h。圖10為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例11稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入5.6mg十二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.15μg/cm2·h。圖11為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例12稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg十二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.10μg/cm2·h。圖12為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例13稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入41.7mg十二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.09μg/cm2·h。圖13為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例14稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg氮酮和5.6mg十二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.07μg/cm2·h。圖14為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例15稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg氮酮和17.1mg十二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.09μg/cm2·h。圖15為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例16稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg氮酮和41.7mg十二醇超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.12μg/cm2·h。圖16為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例17稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg氮酮和5.6mg油酸超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.16μg/cm2·h。圖17為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例18稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg氮酮和17.1mg油酸超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.19μg/cm2·h。圖18為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
實(shí)施例19稱取29.4mg氫溴酸高烏甲素，加入3ml乙醇，超聲溶解后，再加入525mg丙烯酸樹脂，再加入17.1mg氮酮和41.7mg油酸超聲溶解混勻。采用流涎工藝涂布在42cm2背襯層上，自然揮干溶劑，在80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。以下操作同實(shí)施例1。滲透速率為0.12μg/cm2·h。圖19為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時間曲線(時間為小時)。
以上實(shí)施例中所述的背襯層和保護(hù)層使用的材料分別為鋁箔和玻璃紙。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸高烏甲素透皮貼片，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其特征在于藥庫層原料重量組成為氫溴酸高烏甲素 4.7-5.3％透皮吸收促進(jìn)劑 0-9.6％壓敏膠 85-95％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素透皮貼片，包括背襯層、藥庫層和保護(hù)層，其特征在于藥庫層原料重量組成為氫溴酸高烏甲素 4.7-5.3％透皮吸收促進(jìn)劑 1-9.6％壓敏膠 85-95％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸高烏甲素透皮貼片，其特征在于所述的透皮吸收促進(jìn)劑是丙二醇、十二醇、月桂氮卓酮或油酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氫溴酸高烏甲素透皮貼片，其特征在于所述的透皮吸收促進(jìn)劑為月桂氮卓酮，加入量為1-7％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素透皮貼片，其特征在于所述的壓敏膠為丙烯酸樹脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏甲素透皮貼片的制備方法，其特征在于(1)將氫溴酸高烏甲素加入乙醇中，超聲溶解，再加入壓敏膠及透皮吸收促進(jìn)劑，超聲溶解混勻，制備成溶液；(2)采用流涎工藝，把步驟(1)制得的溶液涂布在背襯層上，至溶劑自然揮干后，放入80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氫溴酸高烏甲素透皮貼片，其藥庫層組成為氫溴酸高烏甲素4.7－5.3％，透皮吸收促進(jìn)劑0－9.6％，壓敏膠丙烯酸樹脂85－95％。其制備方法為將氫溴酸高烏甲素加入乙醇中，超聲溶解后，再加入壓敏膠及促進(jìn)劑，超聲溶解混勻成溶液，然后采用流涎工藝，把溶液涂布在背襯層上，至溶劑自然揮干后，放入80℃烘箱中烘干固化，冷卻后蓋上保護(hù)層即得。本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素透皮貼片用藥方便，鎮(zhèn)痛效果好，透皮速率最高可達(dá)0.34μg/cm
文檔編號A61P29/00GK101062019SQ20071006878
公開日2007年10月31日 申請日期2007年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日
發(fā)明者高建青, 鐘韻偉, 吳爭, 梁文權(quán) 申請人:浙江大學(xué)