專(zhuān)利名稱(chēng)：白頭翁素透皮吸收貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物透皮吸收貼片，尤其涉及白頭翁素透皮吸收貼片。
背景技術(shù)：
毛茛屬植物威靈仙具有顯著的抗炎作用，已被廣泛地應(yīng)用于臨床，據(jù)文獻(xiàn)記載白頭翁素(Anemonin)是其主要活性成份。白頭翁素又名銀蓮花素或白頭翁腦，可從含有白頭翁素或其前體原白頭翁素的天然植物中提取分離得到，也可通過(guò)化學(xué)合成的方法得到。由于白頭翁素具有一定的刺激性，內(nèi)服可引起惡心、嘔吐和下瀉，還可刺激腎臟產(chǎn)生血尿、蛋白尿等嚴(yán)重副反應(yīng)。在2mg/ml濃度下并引起喉頭刺激。因此尋找新的給藥途徑，使白頭翁素成為一種新型的中藥抗炎制劑具有重要的意義。若從威靈仙中提取白頭翁素制成外用透皮制劑，不僅給藥方便，對(duì)局部病灶的炎癥和疼痛有更針對(duì)性的作用，并且可以大大減少其對(duì)胃腸道的刺激性，提高病人用藥的依從性。另外，白頭翁素的分子量為192.16，熔點(diǎn)157～158℃，微溶于冷水，較易溶于熱水、熱乙醇及氯仿等溶劑，油水分配系數(shù)為1.63，是較理想的經(jīng)皮給藥候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種白頭翁素透皮吸收貼片，本發(fā)明的白頭翁素透皮吸收貼片是由背襯層、藥物基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成的薄片狀透皮吸收制劑。藥物基質(zhì)層包含壓敏膠、藥物白頭翁素、皮膚促透劑、增塑劑、交聯(lián)劑，具有藥物貯庫(kù)和粘附兩個(gè)功能?；|(zhì)層中包括(1)藥物白頭翁素，其含量占基質(zhì)層總重量的2.0-30％；(2)壓敏膠，要求對(duì)藥物白頭翁素惰性。采用的是聚丙烯酸酯壓敏膠，其含量占基質(zhì)層總重量的30-80％；(3)增塑劑，其作用是插入壓敏膠聚合物的分子鏈段間，削弱鏈間的相互作用力，增加鏈的柔性，使得鏈短運(yùn)動(dòng)相對(duì)容易。本發(fā)明用的是癸二酸二丁酯，其含量占基質(zhì)層總重量的15-35％，最佳含量為25-30％；(4)交聯(lián)劑，其作用是提高聚合物單體間的親和力，降低貼片的遷移趨勢(shì)。本發(fā)明選用琥珀酸，其羧基與聚丙烯酸酯的叔氨基相互作用，使相鄰的兩個(gè)聚合物鏈段相連，從而改進(jìn)了體系的性質(zhì)。琥珀酸含量占基質(zhì)層總重量的1-10％，最佳含量為4-8％；(5)皮膚促透劑，其作用是提高白頭翁素的皮膚滲透性。本發(fā)明選用的是氮酮、酸類(lèi)、酯類(lèi)或它們的混合物，促透效果好，其含量占基質(zhì)層總重量的0.2-30％，最佳含量為0.5-3.5％。常規(guī)的貼片分為貯庫(kù)型和骨架型兩種。貯庫(kù)型是藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其他控釋材料包裹成貯庫(kù)，由控釋膜或控制材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。骨架型是藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放。本貼片屬于膠粘劑骨架型，也是骨架型的一種。本發(fā)明重點(diǎn)考察各種組分對(duì)藥物經(jīng)皮滲透的影響，篩選得到能使藥物產(chǎn)生較好經(jīng)皮滲透的處方。
背襯層選用高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙稀、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚氨基甲酯、金屬鋁箔中任一種或前述高聚物與金屬鋁箔的復(fù)合膜。
保護(hù)膜選用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙稀、聚酯膜、硅化聚酯膜、鋁箔、硅化鋁箔、硅紙中任一種。
本發(fā)明所述的白頭翁素具有下列結(jié)構(gòu)式 (C10H8O4分子量192.16)本發(fā)明提供的白頭翁素透皮吸收貼片可作為抗菌消炎治療用。
這類(lèi)經(jīng)皮貼片在本領(lǐng)域是熟知的。它包括背襯層、含藥物的基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成。基質(zhì)層作為藥物庫(kù)并通過(guò)它把該貼片固定在皮膚上。背襯層要求柔韌，貼在皮膚上柔軟舒適，起覆蓋和保護(hù)藥物貯庫(kù)的作用。使用前，保護(hù)膜要被撕去。
基質(zhì)層包含壓敏膠、藥物白頭翁素和皮膚促透劑，具有藥物貯庫(kù)和粘附兩個(gè)功能。本發(fā)明的基質(zhì)層采用聚丙烯酸酯類(lèi)，主要是采用以聚丙烯酸壓敏膠為控釋骨架材料，和將促滲劑氮酮混合于聚丙烯酸酯的溶液，并將一定劑量的白頭翁素用復(fù)合溶媒溶解后混合，通過(guò)溶劑揮發(fā)法使白頭翁素均勻分布于骨架中。通過(guò)改變基質(zhì)層中壓敏膠、藥物和促透劑的含量來(lái)調(diào)節(jié)貼片的白頭翁素釋放速度。
用經(jīng)皮貼片領(lǐng)域中已知的步驟可以制備本發(fā)明的貼片。該步驟一般包括配制基質(zhì)(即混合粘合劑、藥物、滲透促進(jìn)劑和添加劑)，把基質(zhì)涂布到保護(hù)膜或背襯上，接著干燥處理，從該基質(zhì)中除去溶劑冷卻后，每平方厘米的貼片中含有白頭翁素0.1-0.5mg。
本發(fā)明的有益效果是(1)將白頭翁素通過(guò)經(jīng)皮滲透途徑給藥，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，維持穩(wěn)定的血藥濃度，減少藥物的副作用。每一貼片(20cm2)每日透過(guò)皮膚的白頭翁素量可達(dá)470-820μg左右。(2)使用氮酮等為促滲劑，增加了白頭翁素的透皮速率。(3)使用方便、安全、有效。


圖1為實(shí)施例1的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
圖2為實(shí)施例2的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
圖3為實(shí)施例3的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
圖4為實(shí)施例4的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
圖5為實(shí)施例5的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
圖6為實(shí)施例6的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過(guò)以下的實(shí)施例作進(jìn)一步闡述。除非另有說(shuō)明，所述的百分比按總量計(jì)。
實(shí)施例1取640mg聚丙烯酸酯壓敏膠、288mg癸二酸二丁酯、58mg琥珀酸，將三者混合，加入30mg氮酮，取白頭翁素20mg用適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]溶解后與上述混合物混合，37℃振蕩過(guò)夜使充分溶脹，采用流涎工藝緩慢傾入水平放置的背襯層上(80cm2)，使白頭翁素含量為0.25mg/cm2，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中交聯(lián)固化一段時(shí)間，冷卻后蓋上防粘層，分割。采用改良Franz擴(kuò)散池裝置測(cè)定其對(duì)人離體皮膚的滲透率，接受液為20％聚乙二醇400(PEG400)生理鹽水水溶液。用HPLC來(lái)測(cè)定白頭翁素，采用XDB-C18色譜柱，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，流動(dòng)相是乙腈-25mM(pH＝3)磷酸氫二鉀緩沖液(15∶75)，流速是1ml/min，滲透速率為1.72μg/cm2·h。圖1為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例2取640mg聚丙烯酸酯壓敏膠、288mg癸二酸二丁酯、58mg琥珀酸，將三者混合，加入10mg氮酮，取白頭翁素20mg用適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]溶解后與上述混合物混合，37℃振蕩過(guò)夜使充分溶脹，采用流涎工藝緩慢傾入水平放置的背襯層上(80cm2)，使白頭翁素含量為0.25mg/cm2，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中交聯(lián)固化一段時(shí)間，冷卻后蓋上防粘層，分割。以下如例1操作。滲透速率為1.42μg/cm2·h。圖2為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例3取600mg Eudragit E100壓敏膠、320mg癸二酸二丁酯、76mg琥珀酸，將三者混合，加入50mg油酸，取白頭翁素20mg用適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]溶解后與上述混合物混合，37℃振蕩過(guò)夜使充分溶脹，采用流涎工藝緩慢傾入水平放置的背襯層上(80cm2)，使白頭翁素含量為0.25mg/cm2，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中交聯(lián)固化一段時(shí)間，冷卻后蓋上防粘層，分割。以下如例1操作。滲透速率為0.91μg/cm2·h。圖3為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例4取610mg聚丙烯酸酯壓敏膠、310mg癸二酸二丁酯、66mg琥珀酸，將三者混合，加入30mg肉豆蔻酸異丙酯，取白頭翁素20mg用適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]溶解后與上述混合物混合，37℃振蕩過(guò)夜使充分溶脹，采用流涎工藝緩慢傾入水平放置的背襯層上(80cm2)，使白頭翁素含量為0.25mg/cm2，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中交聯(lián)固化一段時(shí)間，冷卻后蓋上防粘層，分割。以下如例1操作。滲透速率為0.71μg/cm2·h。圖4為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例5取1580mg(80％)聚丙烯酸酯壓敏膠、278mg癸二酸二丁酯、59mg琥珀酸，將三者混合，加入20mg油酸，取白頭翁素20mg用適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]溶解后與上述混合物混合，37℃振蕩過(guò)夜使充分溶脹，采用流涎工藝緩慢傾入水平放置的背襯層上(80cm2)，使白頭翁素含量為0.25mg/cm2，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中交聯(lián)固化一段時(shí)間，冷卻后蓋上防粘層，分割。以下如例1操作。滲透速率為0.45μg/cm2·h。圖5為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
實(shí)施例6取170mg聚丙烯酸酯壓敏膠、310mg癸二酸二丁酯、68mg琥珀酸，將三者混合，加入10mg氮酮，取白頭翁素20mg用適量溶媒[丙酮-異丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7，w/w)]溶解后與上述混合物混合，37℃振蕩過(guò)夜使充分溶脹，采用流涎工藝緩慢傾入水平放置的背襯層上(80cm2)，使白頭翁素含量為0.25mg/cm2，自然揮干溶媒，在60℃烘箱中交聯(lián)固化一段時(shí)間，冷卻后蓋上防粘層，分割。以下如例1操作。滲透速率為0.54μg/cm2·h。圖6為該實(shí)施例的藥物累積滲透量-時(shí)間曲線。
無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，前面的實(shí)施方案應(yīng)理解為僅是舉例說(shuō)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.白頭翁素透皮吸收貼片，由背襯層、含藥物的基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成，其特征是藥物基質(zhì)層包含壓敏膠、藥物白頭翁素、促滲劑、增塑劑、交聯(lián)劑，其中白頭翁素具有下列結(jié)構(gòu)式 C10H8O4分子量192.16白頭翁素含量占基質(zhì)層總重量的2.0-30％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是壓敏膠采用聚丙烯酸酯壓敏膠，其含量占基質(zhì)層總重量的30-80％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是皮膚促透劑選用氮酮、酸類(lèi)、酯類(lèi)或它們的混合物中任一種，促透劑占基質(zhì)層總重量的0.2-30％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是促透劑占基質(zhì)層總重量的0.5-3.5％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是增塑劑為癸二酸二丁酯，含量占基質(zhì)層總重量的15-35％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是交聯(lián)劑為琥珀酸，其含量占基質(zhì)層總重量的1-10％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是每平方厘米貼片中含有白頭翁素0.1-0.5毫克。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-6任一所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是每平方厘米貼片中含有白頭翁素0.1-0.5毫克。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是背襯層選用高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙稀、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚氨基甲酯、金屬鋁箔中任一種或前述高聚物與金屬鋁箔的復(fù)合膜。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的白頭翁素透皮吸收貼片，其特征是保護(hù)膜選用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙稀、聚酯膜、硅化聚酯膜、鋁箔、硅化鋁箔、硅紙中任一種。
全文摘要
一種白頭翁素透皮吸收貼片，是由背襯層、藥物基質(zhì)層以及保護(hù)膜疊在一起組成的薄片狀透皮吸收制劑，藥物基質(zhì)層包含壓敏膠、白頭翁素、皮膚促透劑、增塑劑、交聯(lián)劑，白頭翁素占基質(zhì)層總重量的2.0－30％，壓敏膠占基質(zhì)層總重量的30－80％，增塑劑占基質(zhì)層總重量的15－35％，交聯(lián)劑占基質(zhì)層總重量的1－10％，皮膚促透劑占基質(zhì)層總重量的0.2－30％。本發(fā)明提供的透皮吸收貼片將白頭翁素通過(guò)經(jīng)皮滲透途徑給藥，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，維持穩(wěn)定的血藥濃度，減少藥物的副作用；使用氮酮等為促滲劑，增加了白頭翁素的透皮速率；本發(fā)明的透皮吸收貼片制備簡(jiǎn)便，使用方便、安全、有效。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1857258SQ20061004971
公開(kāi)日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日
發(fā)明者高建青, 寧玉明, 梁文權(quán) 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)