專利名稱：：一種含脫色劑、維a酸和皮質類固醇的乳膏的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑的制備方法領域，具體涉及含有氫醌、維A酸、皮質類固醇物質及它們衍生物的乳膏的制備。技術背景黃褐斑也稱肝斑，又稱"蝴蝶斑"，是一種常見色素增多性皮膚病，好發(fā)于面部陽光照射部位，如面頰、前額、上唇、鼻和頦。黃褐斑呈蝶形分布，主要特征是色素對稱性過度沉著，形狀不規(guī)則，顏色為淺到棕色。黃褐斑發(fā)病機理復雜，真正發(fā)病原因目前尚不十分清楚。一般認為黃褐斑是一種因體內多種原因造成的微循環(huán)功能失衡，色素代謝紊亂，表現(xiàn)于面部的一種慢性功能性疾病。該病發(fā)病較慢，逐漸形成，有的達數(shù)年之久才形成肉眼能見的斑。黑色素的生成與酪胺酸酶的活性成JH比，酪胺酸酶的活性越高，生成的黑色素就越多。人面部的表皮最薄，毛細血管最豐富，因此當器官或臟腑出現(xiàn)生理功能紊亂時，色斑的形成就會表現(xiàn)于面部。此外，長期紫外線照射，化妝品的濫用，內分泌失調，體內酸堿平衡失調也會引起黃褐斑的產(chǎn)生。黃褐斑發(fā)病人群以女性為主，并以結婚以后的婦女發(fā)病率最高。據(jù)統(tǒng)計在我國，黃褐斑的發(fā)病率為10%左右。雖然黃褐斑不痛不癢，也不影響機體的健康狀況，但由于它長在面部，極大地影響了女性的容貌美。特別是隨著社會進步，經(jīng)濟文化水平的提高，越來越多的女性己把容貌美視為最重要的一個環(huán)節(jié)，黃褐斑己成為最困擾女性的美容問題之一，其困擾程度僅次于肥胖。氫醌又稱對苯二酚，是最常使用的一種脫色劑，可調配于霜劑或洗劑中，廣泛用于治療黃褐斑、雀斑和皮膚色素沉著。氫醌能抑制黑色素小體形成并促進其分解，其脫色機制認為是(1)氫醌作為酪氨酸酶(TYR)的底物較酪氨酸本身更為合適，其脫色機制與競爭TYR活性有關；(2)另一觀點認為氫醌脫色實質是TYR介導的細胞毒作用。氫醌分子小，易擴散入色素細胞的黑素小體，作為酪氨酸酶的抑制劑，可阻斷黑素生成途徑的一個或多個歩驟。同時，氫醌在酪氨酸酶作用下被氧化生成有毒性的半醌基物后使細胞膜脂質發(fā)生過氧化，細胞膜性結構被破壞，導致細胞死亡。不同濃度氫醌，其脫色的機制可能不同，低濃度時以抑制酪氨(酸酶)活性為主，高濃度主要是細胞毒作用。所以臨床上多用1.5%4%濃度?！?%的濃度有可能造成不可逆性皮膚白斑的危險。由于氫醌化學性質不穩(wěn)定，現(xiàn)在開發(fā)了氫醌的酯類衍生物氫醌酯，氫醌酯性質比氫醌穩(wěn)定，如氫醌單羧酸酯類(HydroquinoneMonoester):像氫醌單乙酯、氫醌單油酸酯、氫醌單硬脂肪酸酯、氫醌單戊酸酯、氫醌單丙酸脂等，氫醌雙羧酸酯(hydroquinonediester)像氫醌雙乙酯、氫醌雙油酸酯、氫醌雙硬脂肪酸酯、氫醌雙丙酸脂等。不同濃度的氫醌酯其脫色機制可能不同，低濃度時以抑制酪氨酸酶活性為主，高濃度時主要是細胞毒作用。氫醌單脂肪酸酯的脂肪酸鏈碳原子數(shù)〉3時，穩(wěn)定性良好；碳原子數(shù)〈8時，易為皮膚吸收，在皮膚內可迅速地被水解而釋放出氫醌發(fā)揮脫色作用，其水解速率隨脂肪酸鏈增長而減慢。它們可視為氫醌的前體藥物。熊果苷(Arbutin)，又稱為植物性氫醌配糖體(phytohydroquinoneglueosidel)，是氫醌的一種天然存在形式，是從從杜鵑花科熊果屬植物熊果的葉中分離出來的具有脫色作用的天然活性單體物質。它通過對黑色素細胞的細胞毒性作用和對酪氨酸酶的阻礙機制，抑制黑色素形成。本品除具有美白亮膚之功效外，還起到營養(yǎng)皮膚、嫩膚防皺等作用，給皮膚以純天然的呵護，而且與氫醌相比化學性能穩(wěn)定，細胞毒性小，使用安全，因此，被認為是21世紀祛斑美白的主要原料藥。熊果苷還具有鎮(zhèn)咳、祛痰、抗炎、抗菌等生理活性，因而被用作鎮(zhèn)咳藥物和尿道消毒劑等使用，在國外亦作為食品補充劑使用，有著一定的臨床應用潛力。傳統(tǒng)的熊果苷產(chǎn)品使用的是e-熊果苷，其化學名為4-羥苯基-e-D-吡喃葡萄苷。而現(xiàn)在日本學者通過研究比較，發(fā)現(xiàn)a-熊果苷抑制酪氨酸酶的強度和安全性大大優(yōu)于目前正逐漸被廣泛使用的熊果苷。a-熊果苷是3-熊果苷的差向異構體，其化學名為4-羥苯基-a-D-吡喃葡萄糖苷，其氧苷鍵在空間的方向與0-熊果苷的方向相比正好相反。試驗顯示，a-熊果苷抑制酪氨酸酶的強度為e-熊果苷的10倍，并且強于目前其他美白活性成分，如采用酵母菌培養(yǎng)的曲酸和維生素C等。在較高濃度下a-熊果苷未見抑制細胞的生長，而相同濃度的e-熊果苷則出現(xiàn)了有效的抑制，顯然a-熊果苷比e-熊果苷具有更高的安全性。總之，a-熊果苷的有效性和安全性均比e-熊果苷高。a-熊果苷和e-熊果苷的來源完全不同。e-熊果苷可以通過植物提取、植物細胞培養(yǎng)和人工合成三種方法來制備。而a-熊果苷一般只能通過不同的微生物的酶進行糖轉移反應，讓一分子的葡萄糖和一分子的氫醌結合形成單一的a-熊果苷。在制備熊果苷過程中，需要利用氫醌，從而導致熊果苷殘留0.2%氫醌的情況較多。為鼓勵美白祛斑護膚品采用熊果苷作為功能性添加劑，故美國將本應列入禁區(qū)用的氫醌允許了0.2%以內的殘余量。目前熊果苷己廣泛應用于化妝品，制藥等領域。在化妝品中，對皮膚能高效美白祛斑，逐漸淡化、祛除皮膚的雀斑、黃褐斑、黑色素沉著、粉刺和老年斑。特點是無刺激性、致敏性，對紫外線照射有安全性和穩(wěn)定性，與化妝品各組分有良好的配伍性，有利于實現(xiàn)美白、祛斑、保濕、柔軟、祛皺、消炎功效。20世紀90年代由日本資生堂化妝品株式會社作為化妝品美白劑首先推出，美國CTFA以"Arbutusextarct"之名載入美國化妝品組份匯編，目前發(fā)達國家美白護膚市場幾乎已被熊果苷壟斷。目前0-熊果苷在化妝品中添加用量約為3%。小于此量對皮膚中酪氨酸酶的催化活性的抑制作用較弱，增白效果不明顯。大于此含量能明顯抑制或者損傷細胞生長從而產(chǎn)生細胞毒性，讓正常皮膚脫色，而且其細胞毒作用呈現(xiàn)量效關系，因此e-熊果苷的用量與其安全性有一定關系。a-熊果苷作為最新的美容增白劑，世界知名品牌剛剛開始使用。2002年Peutahann推出了含有a-熊果苷的新活性皮膚增白劑，日本資生堂也推出了含有a-熊果苷成分的系列化妝品。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)a-熊果苷對紫外線灼傷所形成的瘢痕具有明顯的效果，其化學性質也比e-熊果苷效果更為穩(wěn)定，能夠更方便的加入到各種美白亮膚化妝品中。PH值在3.5—6.5之間最穩(wěn)定，推薦添加量為0.2%5%之間，可用于所有的配方中。維A酸是維生素A的代謝中間產(chǎn)物，主要影響骨的生長和促進上皮細胞增生、分化、角質溶解等代謝作用。用于治療尋常痤瘡、銀屑病、魚鱗病、扁平苔癬、毛發(fā)紅糠疹、毛囊角化病、鱗狀細胞癌及黑色素瘤等疾病。通過促進上皮細胞增生、分化、角質溶解等代謝等作用，使色素慢慢分散到角化細胞，妨礙色素轉運，加速上皮更新，加速色素消失。陽光中的UVB和UVA可增強維A酸的致瘤作用。這些作用在色素沉著小鼠中得到證實；黑色素沉著不能避免0.05%維A酸見光致癌能力增強的作用。盡管維A酸的致癌作用在人體未得到明顯證實，患者在外用氫維氟乳膏期間應盡量避免暴露在陽光中，或者其他人造紫外線。維A酸為一種致畸劑，口服可能導致胚胎-胎兒死亡、改變胎兒發(fā)育、導致先天性畸形，以及明顯的神經(jīng)缺失，但是人用資料尚未證實。維A酸可以口服或是外用，口服10mg/次，23次/日。外用，0.05%0.1%霜劑或軟膏。局部涂擦，12次/日。維A酸(Tretinoin)又稱維甲酸，它可抑制表皮細胞角化過度、細胞增殖，具有抗腫瘤的作用；還能抑制皮脂腺分泌，減少或清除皮膚表面與痤瘡有關的致病菌，以減少痤瘡的炎癥反應；可抗皮膚老化，使皮膚柔嫩，皺紋減少，減退過度沉著的色素；可抑制表皮增生，調節(jié)免疫功能。用于治療痤瘡、黃褐斑、銀屑病、角化異常性皮膚病、光老化性皮膚病、皮膚腫瘤等疾病。糖皮質激素外用時，如氫化可的松、可的松、強的松、強的松龍、甲基強的松龍、去炎松、地塞米松、倍他米松、醋酸氟輕松等常用于濕疹(特別是嬰兒濕疹)、神經(jīng)性皮炎、皮膚瘙癢癥、接觸性皮炎、牛皮癬、盤狀紅斑狼瘡、扁平苔癬、外耳炎、日光性皮炎等。奏效迅速，像醋酸氟輕松等強效糖皮質激素使用低濃度(0.025%)即有明顯療效。醋酸氟輕松通過減少分泌功能影響黑素細胞分泌黑素。糖皮質激素由于脂溶性好、熔點較低，很多外用該藥部分可經(jīng)皮膚吸收。停止外用糖皮質激素后，可產(chǎn)生可逆的因葡萄糖皮質激素不充分對丘腦下部-腦下垂體-腎上腺軸(HPA)的抑制作用。外用糖皮質激素治療期間，經(jīng)系統(tǒng)吸收可產(chǎn)生褥綜合征、高糖、糖尿等癥狀。如果HPA軸抑制非常明顯，應停用。一般而言，停止外用糖皮質激素，可恢復HPA軸的功能。臨床上目前多用氫醌的復方制劑，例如氫醌+維A酸及其衍生物+皮質類固醇的配方。其常用的配方濃度有①4。/。氫醌與0.05%倍他米松；@2%氫醌加0.05%維A酸加0.05%地塞米松；③L5%氫醌加0.1%維A酸加0.1%地塞米松;④氫醌4%加維甲酸0.05%加氟輕松0.01%(上市)。復方制劑中維A酸可促進表皮細胞更新協(xié)助氫醌穿透表皮，但是濃度稍大易使皮膚發(fā)紅。皮質激素通過減少表皮細胞的代謝活動抑制黑素合成，還有防止氫醌、維A酸及其衍生物的刺激作用。美國專利US5，656，672公開了一種用視黃醛作為活性組分的油包水型乳劑的制備方法。該乳濁液包含包括至少一種視黃醛的有機溶劑(例如脂族脂肪醇)和任選的親脂性添加劑的油相；包含水和任選的親水添加劑的水相；和在油相中乳化水相的試劑。油相和水相是獨立制備的，并將水相加入到油相中，隨后加入包含視黃醇和其溶劑的相。美國專利US5,660，837公開了一種水包油型乳狀液形式的藥物制劑的制備方法。該方法的步驟包括:在室溫下向油一水兩相體系中加入乳化穩(wěn)定表面活性藥物和最適宜的常規(guī)表面活性劑;使乳化穩(wěn)定表面活性藥物在界面處平衡；加入可以賦予最終制劑等滲性的試劑；并通過高壓技術進行均化。美國專利US5，976,555公開了皮膚護理組合物。水包油型乳狀液基質包含類視黃醇(retinoid);鯨蠟硬脂醇(cetearyalcohol)和鯨蠟硬脂醇糖普或十八烷醇的聚乙二醇醚類的混合物;鯨蠟醇、十八烷醇和其混合物;輕的、干燥的可吸收的油；和大量的(substantive)軟化劑油類或石蠟。美國專利US6,080，393公開了一種皮膚護理組合物包括含有治療有效量的類視黃醇的水包油型乳狀液;其中油相包含一或多種油類，和至少一種有效量的油溶性杭氧劑;且其中該組合物包含皮質甾類。美國專利US2003033876，公開了一種皮膚護理組合物包含有維A酸、氫醌、醋酸氟輕松的水包油乳膏，用于治療皮膚色素沉著疾病，它的制備方法是在一定的溫度下，將維A酸、醋酸氟輕松、氫醌依次直接加入。按照該專利的方法和實驗條件制備出的乳膏，其維A酸和醋酸氟輕松含量均一性不夠理想，從而不能判斷維A酸和醋酸氟輕松是否足夠穩(wěn)定。中國專利CN200510081635，公開了一組主要治療痤瘡的組合物，該發(fā)明公開了一組主要治療座瘡的組合物。它含有阿達帕林和/或蘆薈和/或蜂膠。在說明書中它的制備工藝有一歩處方量的阿達帕林(預先過120目篩)和PEG-400于適當容器中，研磨均勻，待用。按照該專利的方法和實驗條件制備出的乳膏，其維A酸的含量均一性雖然比US2003033876略好，但仍不夠理想，而且加了有研磨工序，費時費力費能。上面幾個專利均提到了乳膏的制備方法，但就含氫醌類、維A酸類、皮質類固醇類物質及它們的衍生物的乳膏來說，通過實驗操作，發(fā)現(xiàn)其制備方法并不完善，它們均有維A酸類和皮質類固醇物質的含量不均和/或制備費力等缺點，嚴重影響生產(chǎn)過程乳膏的質量控制，而采用本發(fā)明制備出的乳膏可極大的改善這些缺點，更有利于產(chǎn)品的質量控制。
發(fā)明內容本發(fā)明提供了一種含有脫色劑、維A酸、皮質類固醇物質及它們衍生物的乳膏的制備的制備方法，該方法包括以下過程(a)將水和至少一種親水性的化合物混合，形成水相；(b)將至少兩種疏水化合物混合，形成非水相；(C)將水相和非水相混合，形成雙相混合物；(d)加入至少一種乳化劑到雙相混合物中，制得空白乳膏；(e)將抗氧劑、維A酸類和皮質類固醇類物質或它們的衍生物加入到聚乙二醇中，呈溶解或/和均勻分散狀態(tài)，然后再加入到(d)的空白乳膏中，均化，得到混合物；(f)將抗氧劑和脫色劑或其衍生物加入到步驟(e)的混合物中，攪拌，得到乳膏。本發(fā)明的方法得到的乳膏，與將乳化劑加入到水相或非水相中的制備乳膏劑的現(xiàn)有方法得到的乳膏相比更細膩。對用于抗色素沉著的乳膏來說，維A酸類、皮質類固醇類物質含量很低，而且由于維A酸類、皮質類固醇類不溶于通常制備乳膏的油相、水相基質而且維A酸類物質遇光、熱不穩(wěn)定，在制備時，穩(wěn)定性和含量均一性，成為了考察制備方法的關鍵如果采用維A酸類和皮質類固醇類直接加入法制備乳膏，溫度太低，含量均一性不好、溫度太高，穩(wěn)定性不好。為此，本發(fā)明在實驗中采用了將維A酸類溶于、皮質類固醇類均勻分散于聚乙二醇類溶液中，從而實現(xiàn)了在較低的溫度下得到的乳膏，其維A酸類、皮質類固醇類物質的含量具有更好的均一性和穩(wěn)定性。通過本發(fā)明方法制備的乳膏可以是用于治療任何皮膚疾病?？梢詫⒖棺?、抗癌癥、抗生素、抗炎藥、激素、抗真菌和鎮(zhèn)痛活性劑包含到本發(fā)明的制備方法中。皮質類固醇的例子是醋酸氟輕松(fluocinoloneacetonide)，溶角蛋白劑的例子是維A酸，脫色劑的例子是氫醌、氫醌單戊酸酯、氫醌雙乙酸酯、熊果武。在具體的實施方案中，本發(fā)明的乳膏包括氫醌、維A酸和醋酸氟輕松。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明還提供了一種乳膏劑，其包含非活性組分丁基羥基甲苯，十六醇，十八醇、檸檬酸，甘油、聚乙二醇400、硅酸鋁鎂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、純水、焦亞硫酸鈉和硬脂酸。在一個具體的實施方案中，乳膏劑是包含醋酸氟輕松、氫醌、維A酸和其組合作為活性組分的載體。其是將標準脫色劑氫醌與維A酸和局部的可以作為單獨制劑應用的皮質類固醇聯(lián)用的抗皮膚色素沉著的藥用組合物。在另外三個具體的實施方案中，乳膏劑是分別包含醋酸氟輕松、維A酸和氫醌單戊酸酯；醋酸氟輕松、維A酸和氫醌雙乙酸酯；醋酸氟輕松、維A酸和熊果甙；其組合作為活性組分的載體。其是將脫色劑與維A酸和局部的可以作為單獨制劑應用的皮質類固醇聯(lián)用的抗皮膚色素沉著的藥用組合物。本發(fā)明方法的一個優(yōu)點是，通過本發(fā)明的制備方法，維A酸和醋酸氟輕松的含量均一性要遠優(yōu)于以前報道過的方法。本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點是，通過控制組分包括維A酸、氫醌加入時的溫度，并加入抗氧劑，使乳膏劑不能轉變?yōu)榘迭S色或是褐色，從而形成顏色更合意的產(chǎn)品。乳膏是水相和油相組分通過乳化作用形成乳劑，在常溫下呈半固體膏狀的劑型。通常加入乳化劑或表面活性劑以及一些輔助乳化物質，以增進水相和油相的混合，形成穩(wěn)定的乳劑。還有可添加一些用作抗氧劑、防腐劑等作用的化合物。制備乳膏選用的基質和輔料在本領域一般是已知的，典型實例包括十六醇、十八醇、十八酸、羊毛脂、石蠟、液體石蠟、甘油，乙醇，EDTA、尼泊金類、氧化鋅、二氧化鈦、苯甲酸、羥甲基纖維素、二甲亞砜、聚乙二醇、檸檬酸。本發(fā)明涉及一種制備作為用于皮膚病學用途的一或多種藥理學活性劑的賦形劑的乳膏基質的方法。本發(fā)明的方法包括乳膏劑組分的加入與混合的具體的先后順序。將油相或親水組分包括水混合，可以利用加熱來促進溶解和溶解性，以制備溶液。將油相或疏水性組分分別混合，可以利用加熱來促進混合和均化。然后將親水性溶液和親油性溶液混合并調配，然后，向全部調和好的混合物中加入一或多種乳化劑，制備空白乳膏。將一或多種藥學活性劑溶于聚乙二醇中，然后加入到空白乳膏中，以制備本發(fā)明的皮膚病學乳膏劑。加熱親油性和親水性溶液的溫度要足以促進均相溶液的獲得。通常，優(yōu)選具有較長混合時間的較低的升高溫度。依本發(fā)明的方法，在步驟(a)中所述的親水性的化合物，是本領域已知的，為有一定親水性的增稠劑、保濕劑、輔助乳化劑等物質。親水性的增稠劑包括羥甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、卡波姆、二氧化硅、硅橡膠、硅酸鎂鋁等，優(yōu)選硅酸鎂鋁、二氧化硅；保濕劑包括一元醇和多元醇，例如，乙醇，異丙醇，丙二醇，甘油，山梨糖醇，2—甲氧基乙醇，二乙二醇，乙二醇，己二醇，甘露糖醇丙二醇;醚類例如二乙基或二丙基醚;聚乙二醇類和甲氧基聚氧化乙烯類;分子量為200至20,00的聚乙二醇；聚氧化乙烯甘油類;聚氧化乙烯；山梨糖醇;和二乙酰硬脂醚等，優(yōu)選甘油；輔助乳化劑是對乳化作用有一定幫助的物質，因此，凡是乳化劑均可用做輔助乳化劑，而一些增稠劑因為使乳膏粘度增加，穩(wěn)定了乳化作用，所以也可作為輔助乳化劑，如硅酸鎂鋁、二氧化硅、硅油等，優(yōu)選硅酸鎂鋁。再比如聚乙二醇，它既有一定的保濕作用、又有增稠、輔助乳化作用，因此，上述的分類只是按其主要作用所做的歸類，并不意味著絕對的限定。本發(fā)明所述的親水性的化合物還包括有一定親水性的防腐劑，如尼甲酯、尼乙酯、苯甲醇、苯甲酸、二氯芐基醇、潔爾滅、新潔爾滅等，優(yōu)選尼甲酯。在將水和至少一種親水性的化合物混合形成水相時，應注意使親水性的化合物充分溶解、水化或是分散均勻。親水性的化合物在水中的具體狀態(tài)由該物質的性質決定。在歩驟(b)中所述的疏水化合物，是本領域已知的，如礦脂類基質、烴類基質、脂肪及混合油基質、硅酮類基質和吸收性基質。礦脂類基質包括凡士林、固體石蠟和液體石蠟、地蠟和微晶蠟。這類基質可在皮膚表面形成一層細膩的油膜，防止水分的蒸發(fā)，有利于角質層的水化Q—般而言礦脂類基質無生理活性，但最近證明凡士林中也含有微量能使細胞反應的物質。有黃、白兩種顏色的凡士林，白凡士林是由黃凡士林經(jīng)漂白而制得。固體石蠟及微晶蠟化學性質與黃凡士林相似，只是沒有液體成分。在制劑工業(yè)中，凡士林的軟化非常重要，在混合、研磨及物料的泵送時必然使凡士林軟化，病人在使用局部外用制劑時的涂擦動作也可使基質軟化。在剪切力的作用下，凡士林的稠度降低，這是由于基質的三維結構被破壞。為了改變凡士林的稠度，一般可加入液體石蠟、羊毛脂及某些聚合物例如低分子量聚異丁烯。用液體石蠟稀釋凡士林，其流變學參數(shù)與稀釋的程度成線性關系。有人用不同的物質，例如油、蠟、羊毛脂、復合乳劑、表面活性劑\乳劑溶液等來稀釋凡士林進行流變學測定，結果和使用者的參數(shù)的估計相吻合。烴類基質常合用多種基質如石蠟軟膏基質是由白蜂蠟、固體石蠟、十六、十八混合醇及凡士林組成。地蠟是一種礦物蠟類物質，主要由C7C55飽和烴組成。國際市場商品Ceresin是地蠟和固體石蠟的混合物。地蠟和商品Ceresin在基質結構中含有油類物質，但不會分離。國際市場商品Plastibase(Jelene，由施貴寶公司生產(chǎn))是一系列的烴類混合物，其中含有液體石蠟和固體石蠟(分子量在1300)，液體石蠟的大部分處于骨架的間隙中。本品柔軟、潤滑、均勻、呈中性、無色、無味、無刺激性、無過敏性、類似凝膠，其熔點在909rC，在溫度15、(TC都能保持理想的稠度，是非常穩(wěn)定的基質，適于各種處方設計，在體溫下能與皮膚結合緊密，有滑潤感但無油膩感，極易洗去。本品與藥物不易產(chǎn)生配伍禁忌，但與薄荷腦和冬綠油混合會使基質變得更軟。其制法如下在溫度較高時用低分子量聚乙烯加入礦物油中，然后再急驟冷卻。聚乙烯是分子量較大的烴類聚合物，在一定的分子量范圍內，分子的結構雖然是流體狀態(tài)，但卻是典型的皮膚用的半固體制劑基質。該結構特點有利于藥物從此類基質中釋放(與凡士林對比而言)。脂肪及混合油基質軟膏劑基質有時也含有混合植物油，一般有飽和和不飽和脂肪酸，單、二或三甘酯。通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄欖油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。這些油的稠度與甘油酯的碘價和不飽和度有關。這類油遇光、空氣、高溫等情況，易氧化降解。微量金屬離子往往對氧化反應起催化作用。因此在用上述油脂作為基質時，一般要加少量的抗氧劑，例如丁基-羥基甲苯(BHT)、丁基-羥基茴香醚(BHA)、沒石子酸丙酯(或加入螯合劑，如EDTA)，但是應注意抗氧劑會引起配伍禁忌，會使一些病人發(fā)生過敏反應。總之，植物油與動物油有兩大缺點，其一是極易氧化，其二是吸水量有限，因此目前在皮膚用局部制劑中已很少使用。硅酮類基質，硅酮與烴類基質具有相似的物理性質，最重要的化合物是二甲基硅油(或稱二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes)，其流動性很好，基本結構式為CH3[Si(CH3)20]Si(CH3)2，在每個結構單元中，甲基和氧原子均和硅原子相連。硅酮的稠度范圍較寬，在軟膏中常用的粘度在50-1，000厘斯，具有優(yōu)異的防水功能，表面張力很小，對氧或熱穩(wěn)定，主要用作制備保護性乳膏來保護皮膚免受水溶性刺激物的侵襲。在乳膏、洗劑和軟膏中含有10%30%的二甲基硅油，可防治尿疹及褥瘡。在凡士林中加30%的二甲基硅油保護作用最好。另外，甲基苯基硅油(methylphenylpolysiloxane，國際市場的商品名為DowCorningDC556)，可溶于95%乙醇中，與有機物質的配伍性較好。吸收性基質吸收性基質具有親水(吸水)性，可以吸收水分形成W/0乳劑型基質而仍然保持其半固體狀態(tài)。一般而言，此類基質都是無水基質，能吸收其本身幾倍量的水分。由烴基和能與烴基混溶的且?guī)в袠O性基團的物質組成，能起W/0乳劑型乳化劑的作用。其極性基團可以是羧基、磺酸基、羧基或是醚基。吸收性基質的代表性基質有羊毛脂、羊毛脂的分離物、膽固醇、羊毛甾醇及其它類固醇、乙酰類固醇或是多元醇的酯類(如司盤)。以下重點介紹羊毛脂及其衍生物酯類及相關化合物無水羊毛脂是從綿羊毛中提取純化的、無水的脂狀物質，主要是由膽固醇、羊毛甾醇、脂肪醇等的脂肪酸酯組成。此類基質吸水能力強，能吸收二倍重量的水形成W/0乳劑。其乳化性質靠高分子量的羥基酸二酯，但也有人稱羊毛脂必須與醇類物質混合，能更好保持其吸水性。羊毛脂的幾種衍生物均能保持羊毛脂固有的特點，并有其它優(yōu)點。液體羊毛脂，是羊毛脂分餾的液狀酯類混合物，在皮膚上不發(fā)粘。羊毛脂與環(huán)氧乙烷反應可生成液體的或固體的聚氧乙烯衍生物，例如水溶性的羊毛脂。氫化羊毛脂粘性不佳，吸水能力比羊毛脂要大50%。含水羊毛脂是由7份羊毛脂加3份水混合而成。羊毛醇是由羊毛脂皂化后，將含醇和膽固醇的部分分離而得。含少于30%的膽固醇，10%~13%的異膽固醇，還含有其它的類固醇及三萜烯醇；可加50(Tl000ppm丁基-羥基茴香醚或丁基-羥基甲苯作為抗氧劑。羊毛醇是良好的乳化劑，由其制成的w/o乳劑不會隨貯藏而變黑或在高溫天氣產(chǎn)生不良氣味。在凡士林中加入5%的羊毛醇，即能吸收三倍的水，并且乳劑不能被弱酸所破壞，加入十六/十八混合醇可進一步使乳劑穩(wěn)定。如英國藥典的單軟膏，是由羊毛脂、固體石蠟、十六/十八混合醇，白或黃凡士林組成，該基質能吸收等重量的水。羊毛醇或單軟膏等吸收性基質可在皮膚表面上形成類似經(jīng)類基質的油脂層，但相對來講，其抑制水分散失的能力要略差一些，但是，以吸收性基質制成的W/0軟膏可使角質層更好地水化，延長皮膚吸收水分的時間。上述歩驟(b)中所述的疏水化合物優(yōu)選十六醇、十八醇、硬脂酸或它們的任意混合物。本歩驟所述的疏水化合物還包括有一定疏水化合物的防腐劑，如尼甲酯、尼乙酯、尼丙酯、尼丁酯、苯甲醇、苯甲酸、二氯芐基醇等，優(yōu)選尼丙酯。歩驟(c)將水相和非水相混合，形成雙相混合物；該步驟可以將水相加入到油相，也可以將油相加入到水相，但在加入的時，應保持一定的溫度，該溫度應高于室溫，使油相中的疏水性物質不冷卻析出，一般控制在5CTC10(TC。歩驟(d)所述的乳化劑可以是非離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、兩性表面活性劑。非離子型表面活性劑包括單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯、脂肪醇聚乙烯衍生物、脂肪醇聚氧乙烯醚、C12-C18脂肪醇、酯和其醚，脂肪族脂肪醇例如鯨蠟醇或十八烷醇或兩者的混合物，氧乙烯化的或聚甘油化的脂肪醇、脂肪酸的聚乙二醇酯例如聚乙二醇硬脂酸酯，以商品名Tweens或Spans出售的氧乙烯化的或非氧乙烯化的脫水山梨醇脂肪酸酯，蔗糖的脂肪酸酯，葡萄糖的脂肪酸酯衍生物例如甲基葡糖苷倍半硬脂酸酯、Arlacel165和Myrj52，具有10至20個碳原子的脂肪醇，與2至20摩爾環(huán)氧乙垸或環(huán)氧丙烷縮合的具有10至20個碳原子的脂肪醇，與2至20摩爾的環(huán)氧乙垸縮合的在垸基鏈中具有6至12個碳原子的垸基酚，環(huán)氧乙垸的單一脂肪酸和二一脂肪酸醋，乙二醇的單一脂肪酸和二一脂肪酸醋，其中脂肪酸部分包含10到20個碳原子，二乙二醇，分子量為200至6000的聚乙二醇，分子量為200至3000的丙二醇，甘油，山梨糖醇，脫水山梨醇，聚氧化乙烯山梨糖醇，聚氧化乙烯脫水山梨醇和親水性的蠟酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸醋，聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙二醇脂肪酸酯和多元醇脂肪酸酯。陽離子乳化劑的例子包括各種銨鹽類乳化劑三乙醇胺、二乙胺、乙二胺、十二垸基三甲基氯化銨、十二垸基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基氟化銨、四甲基碘化銨、四甲基硫酸氫銨、四甲基醋酸銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四乙基氟化銨、四乙基碘化銨、四乙基硫酸氫銨、四乙基醋酸銨、四丙基氯化銨、四丙基溴化銨、四丙基氟化銨、四丙基碘化銨、四丙基硫酸氫銨、四丙基醋酸銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基醋酸銨、苯基三甲基氯化銨、苯基三甲基溴化銨、三辛基甲基溴化銨、三壬基甲基氯化銨、三壬基甲基溴化銨、三-十六烷基甲基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、雙八烷基二甲基氯化銨、雙十二烷基二甲基氯化銨、甲基三丙基氯化銨、甲基三丁基氯化銨、甲基三辛基氯化銨、丁基三甲基氯化銨.不同鏈長雙烷基二甲基季銨鹽。上述乳化劑優(yōu)選三乙醇胺。在乳化劑加入到雙相混合物中，制得空白乳膏時，應保持一定的溫度，具體溫度由油相中疏水化合物的熔點決定，一般保持在48'C8(TC之間。在制備空白乳膏時，可以用攪拌法、高速均質法，由于高速均質法制備的乳滴較細、混合更均勻，所以一般以高速均質法為主要乳化手段，輔助以攪拌法。步驟(e)將抗氧劑、維A酸類和皮質類固醇類物質或它們的衍生物加入到聚乙二醇中，呈溶解或/和均勻分散狀態(tài)，然后再加入到(d)中，均化，得到混合物；抗氧化劑如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、維生素C、二叔丁羥基甲苯酚(BHT)、生育酚、生育酚衍生物，如醋酸生育酚、半胱氨酸、甘氨酸、沒食子酸、沒食子酸衍生物，如沒食子酸乙酯、丙酯、谷胱甘肽、硫代甘油、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉。在該步驟中，優(yōu)選二叔丁羥基甲苯酚(BHT)和枸櫞酸。該步驟中抗氧劑、維A酸類和皮質類固醇類物質的加入先后順序不受限制，可以先將抗氧劑加入到聚乙二醇中攪拌、超聲、均質使抗氧劑溶于或是分散于聚乙二醇中，再加入維A酸類和皮質類固醇類物質或它們的衍生物；也可以將抗氧劑、維A酸類和皮質類固醇類物質或它們的衍生物同時加入到聚乙二醇400中攪拌、超聲、均質。一份維A酸可以在250份聚乙二醇200或是聚乙二醇400或是聚乙二醇600中溶解完全，皮質類固醇類物質由于晶體很細，可以很均勻的分散于聚乙二醇200或是聚乙二醇400或是聚乙二醇600中。步驟(f)將抗氧劑和脫色劑或其衍生物加入到步驟(e)的混合物中，攪拌，得到乳膏。該歩驟需要注意控制加入抗氧劑和脫色劑或其衍生物時的溫度，對于氫醌而言，因為氫醌受熱不穩(wěn)定，所以加入的溫度不易超過55'C，對于氫醌單戊酸酯、氫醌雙乙酸酯、熊果甙，它們雖然比氫醌要穩(wěn)定一些，但加入溫度最好不要超過6(TC。抗氧劑可以先于脫色劑，或同時加入，抗氧劑包括步驟(e)中所提到的抗氧劑品種，優(yōu)選焦亞硫酸鈉。該發(fā)明還包括可以加入一些賦形劑；如香料，例如薄荷醇；遮光劑例如氧化鋅，硅酸鋁鎂和二氧化鈦；軟化劑；著色劑；滲透增強劑等等。在加入香料時，因為香料均是有一定揮發(fā)性的物質，所以最好在制備乳膏的終末期，溫度降到4(TC以下時再加入。遮光劑、軟化劑、著色劑、滲透增強劑可以在本發(fā)明的任何一步中加入。滲透增強劑可將其解釋為一種提高皮膚對于一或多種活性劑的滲透性以便可以經(jīng)皮施用藥物活性劑的物質。用于提高皮膚滲透性的各種化合物在本領域是已知的。例如，二甲亞楓(DMSO)，二甲基甲醚胺(DMF)和N,N—二甲基乙酸胺(DMA)，癸基甲基亞砜，肉豆蔻酸異丙酯、油酸、聚乙二醇單月桂酸醋和1一取代的氮雜環(huán)庚烷一2酮。本發(fā)明的制備方法還可以適用于其它各類活性組分的乳膏的制備，如任何己知的細胞生長抑制劑、軟化角蛋白劑、抗生素和抗微生物劑、非甾體抗炎藥、局部麻醉藥、皮質甾體類藥、皮膚治療藥等。細胞生長抑制劑包括垸基化劑、酶抑制劑、增生抑制劑、DNA合成抑制劑、溶解劑、DNA嵌入劑、代謝拮抗劑等等。作為例證的試劑包括類固醇、紫衫醇、伊屋諾霉素(ionomycin)、鬼臼乙又甙、亞硝基脲例如亞稍脲氮芥(BC而)、柔紅霉素(daimoxubicin)、放線菌素D、meclorethamine、白消安、CCNU、Me-CCNU、苯丁酸氮芥、放線菌素C(cactinomycin)、嗜癌素、6-氯嘌啉、硫嘌啉、氟尿嘧啶、羥基脲、thioquanine、campothecin、絲裂霉素、環(huán)己亞硝脈(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脈(Me-CCNU)、斑鰲素、喜樹堿、卡鉑、蓖麻毒、假單胞菌屬外毒素、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子、長春花新堿、米托坦美法侖、methchlorethamine、普卡霉素、二胺硝口丫啶、氨甲喋吟、諾加霉素、鏈黑菌素、鏈脲霉素、替加氟、吡咯烷甲基四環(huán)素(tetramin),睪內酯脫羰秋水仙堿和放線菌素?？墒褂玫钠渌衔锇ōh(huán)孢菌素、安口丫啶、卡莫司他甲磺酸鹽、喜樹堿、依諾他濱、鬼臼乙叉甙、柔紅霉素、表柔比星鹽酸鹽、氟達拉濱、氟他胺、福莫司汀、去甲氧柔紅霉素鹽酸鹽、伊屋諾霉素、米托蒽醌鹽酸鹽、尼魯米特、紫衫醇、枸櫞酸托瑞米芬、長春瑞濱。合適的軟化角蛋白劑包括水楊酸，水楊酸的衍生物，例如5—辛酰水楊酸；類視黃醇，例如維生素A酸和它們的衍生物(例如，順式和反式)、維生素A醇、維生素A醛、乙酸視黃醛、棕擱酸視黃醛或其混合物；水楊酸和其衍生物;含硫的氨基酸與其衍生物和鹽；含硫的D和L氨基酸與其衍生物和鹽，具體地說N—乙酸基衍生物，例如N—乙?；籐一半胱氨酸、硫辛酸、硫醇、羥基乙酸?？股睾涂刮⑸飫├邕^氧化苯甲酰、壬二酸、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基異丙醇、四環(huán)素、青霉素、頭霉素、克林霉素、紅霉素、兩性霉素、環(huán)吡酮胺、聯(lián)苯芐唑、莫匹羅星、制霉菌素、灰黃霉素、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、特比萘芬、阿巴芬凈、甲硝唑、替硝唑、青蒿素、青蒿琥酯、二氫青蒿素、類黃酮、蒽醌類、萜類的鹽和其衍生物。在本發(fā)明中可使用的非甾體抗炎藥的例子包括水楊酸類衍生物、苯胺類衍生物、芳基丙酸類衍生物、吲哚類衍生物、滅酸類衍生物、雜環(huán)芳基乙酸類衍生物、昔康類化合物,包括乙酰水楊酸、水楊酸鈉、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、硫嗯洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、泰普芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、托美汀、雙氯芬酸、氧昔康、吡羅昔康、替諾昔康、保泰松、萘丁美酮。在本發(fā)明中可使用的局部麻醉藥的例子包括:苯佐卡因、利多卡因、丁哌卡因、氯普魯卡因、依替卡因、卡波卡因、丁卡因、達克羅寧、?？丝ㄒ?、普魯卡因、古柯堿、氯胺酮、普拉莫星、羅哌卡因，和其可藥用鹽。在本發(fā)明局部用制劑中可使用的皮質甾體類包括鹵化皮質甾類通常是已知的，且有市售。例子包括可的松，氫化可的松和其衍生物包括去氧可的松，醋酸氟氫可的松，氟氫縮松丙酮化合物，甲羥孕酮；強的松，氫化潑尼松和其衍生物包括安西法爾，倍他米松的苯甲酸酯、戊酸酯和二丙酸酯，氯強的松乙酸酯，地西龍(descinalone)丙酮化合物，環(huán)索奈德，地塞米松，二氯松乙酸酯，地氟孕甾丁酯，氟氯奈德，二氟美松，氟尼縮松乙酸酯，氟輕松，氟輕松醋酸酯，氟可龍，氟甲脫氧潑尼松龍，氟潑尼松龍戊酸酯，甲潑尼松，甲基脫氫皮質甾醇，潑拉米松乙酸酯，氫化潑尼松的乙酸酯、,丁基乙酸醋和磷酸酯鈉鹽，氟羥脫氫皮醇丙酮化合物，己曲安奈德，雙乙酸鹽或酯，氫化可的松丁酸酯，二氟美松特戊酸鹽，halcininide和丙酸氯氟美松。在本發(fā)明中可使用的皮膚治療藥的例子包括卡泊三醇、克羅米通、雷瑣辛、尿囊素、甲氧沙林、煤焦油。在本發(fā)明的皮膚病學制劑中的惰性成份和活性劑的用量通常是本領域已知的。本領域技術人員能夠推知組分具體用量獲得本發(fā)明乳膏。所使用的任一種組分的具體用量不是很關鍵，且使用量的精度為本領域己知的測定或配制方法的精度。具體實施例方式下述實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。實施例1:首先將64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羥苯丙酯(又稱尼丙酯)混合后加熱至75t:成均勻的油相；第二步，將24.0克的硅酸鎂鋁、484克的蒸餾水、1.44克的羥苯甲酯(又稱尼甲酯)混合加熱至75。C，攪拌2小時左右，使硅酸鎂鋁充分水化成膠體樣的水相；第三歩，將油相加入到水相中，邊攪拌邊加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗魯克高速均質機均質成乳白色乳狀液，持續(xù)攪拌冷卻至6(TC成乳膏基質；第四步，在避光操作下，將0.4克的BHT、0.4克檸檬酸、0.4克維A酸、0.08克醋酸氟輕松加入到100.0克的聚乙二醇400里，攪拌溶解成無黃色小顆粒的黃色混懸液體；第五歩，在避光操作下，將黃色混懸液體加入到乳膏基質中，邊攪拌邊高速均質并自然冷卻至5(TC成淡黃色乳膏；第六歩在避光操作下，將1.6克的焦亞硫酸鈉和32.0克的氫醌加入到上一步制得得淡黃色乳膏中，攪拌放冷至室溫即制成乳膏。對比實施例1:根據(jù)美國專利US2003033876，制備了含氫醌、維A酸、醋酸氟輕松的乳膏首先將大約344.8克的水、15.0克硅酸鋁鎂和0.2克丁基化羥基甲苯合并，并在75-8(TC下混合形成水相。以固定的速率側刮攪拌進行混合。得到懸浮液的水相。第二步，將大約20.0克的十六醇、15.0克的硬脂酸、20.0克的十八醇、25.0克的甲基葡萄糖苷十環(huán)氧乙烷(methylgluceth-10)、0.9克的對羥基苯甲酸甲酯、0.1克的對羥基苯甲酸丙酯和20.0克的甘油在大約75-8(TC下以中速混合在一起，形成非水相。以中速混合。得到的非水相是懸浮液。然后，將非水相加入到水相中，并將合并的兩相混合物冷卻至約7(TC，而后加入約17.5克的Arlacel165、0.25克維甲酸和0.05克氟輕松，并在冷卻過程中攪拌。將混合物達到6(TC時，在混合與冷卻下加入O.25g檸檬酸。當溫度達到55'C時，在混合與冷卻下加入20.0g氫醌。當溫度達到約5(TC時，在繼續(xù)冷卻下將混合物用弗魯克高速均質機均化。當混合物達到45"C時，在攪拌和冷卻下加入l.Og的焦亞硫酸鈉。以固定的速率在攪拌器中進行混合。得到淡黃色乳膏劑。對比實施例2:根據(jù)中國專利CN200510081635，制備了含阿達帕林的乳膏，阿達帕林是維A酸類的衍生物，在理化性質上和維A酸類似，所以我們按照CN200510081635的方法制備維A酸乳膏處方維A酸0.1%EDTA0.5%液體石蠟15%單硬脂酸甘油酯10%月桂醇硫酸鈉10%硬脂醇8%丙三醇10%PEG—4008%尼泊金甲酯0.25%尼泊金丙酯0.15%純水38%制備工藝①將處方量的維A酸(預先過120目篩)、PEG-400于適當容器中，研磨均勻，待用。稱為1相。②將處方量的EDTA、月桂醇硫酸鈉、丙三醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯加入處方量的純水中，加熱至8(TC溶解后，得2相。③將處方量的液體石蠟、單硬脂酸甘油醋、硬脂醇加熱至8(TC溶解后，得3相。④將處理好的2相加入3相中，均質10分鐘。待溫度降至5(TC左右時將1相加入，低速攪拌1小時后，得半成品。對比實施例3:根據(jù)中國專利CN200510081635,制備了含維A酸的乳膏處方維A酸EDTA液體石蠟單硬脂酸甘油酯月桂醇硫酸鈉硬脂醇丙三醇PEG—400尼泊金甲酯尼泊金丙酯純水0.1%0.5%15%10%10%8%10%10%0.25%0.15%36%制備工藝②將處方量的維A酸(預先過120目篩)、PEG-400于適當容器中，研磨均勻，待用。稱為1相。②將處方量的EDTA、月桂醇硫酸鈉、丙三醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯加入處方量的純水中，加熱至8(TC溶解后，得2相。(D將處方量的液體石蠟、單硬脂酸甘油醋、硬脂醇加熱至8(TC溶解后，得3相。將處理好的2相加入3相中，均質10分鐘。待溫度降至5CTC左右時將1相加入，低速攪拌1小時后，得半成品。用高效液相色譜測定實施例1、對比實施例l、對比實施例2、對比實施例3制備的樣品的含量，各取6份，計算RSD(相對標準偏差)，結果見表l表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>檢驗實施例l和對比實施例l的相關物質，考察穩(wěn)定性，結果見表2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從上述表1和表2的數(shù)據(jù)可以看出，用實施例1法制備的乳膏在含量均一性方面優(yōu)于按美國專利US2003033876制備的對比實施例1、按中國專利CN200510081635制備的對比實施例2和對比實施例3。含量均一性是反映藥品質量的一個重要指標，對比實施例1中的維A酸和醋酸氟輕松、對比實施例2和對比實施例3中的維A酸的含量均一性不好，因此不能有效地進行質量控制。將按本發(fā)明制備的樣品置于溫度為40土2'C、濕度為RH75土5。/。的條件下放置6個月，結果見表3:表3有關物質(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>從上表3可以看出，按本發(fā)明的方法制備的樣品置于溫度為40±2°C、濕度為RH75±5%的條件下放置6個月后是穩(wěn)定的。實施例2:首先將64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羥苯丙酯混合后加熱至75"C成均勻的油相；第二歩，將24.0克的硅酸鎂鋁、484克的蒸鎦水、1.44克的羥苯甲酯混合加熱至75°C，攪拌2小時左右，使硅酸鎂鋁充分水化成膠體樣的水相；第三歩，將油相加入到水相中，邊攪拌邊加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗魯克高速均質成乳白色乳狀液，持續(xù)攪拌冷卻至6(TC成乳膏基質；第四歩，在避光操作下，將0.4克的BHT、0.4克檸檬酸、0.4克維A酸、0.08克醋酸氟輕松加入到100.0克的聚乙二醇400里，攪拌溶解成無黃色小顆粒的黃色混懸液體；第五歩，在避光操作下，將黃色混懸液體加入到乳膏基質中，邊攪拌邊高速均質并自然冷卻至5(TC成淡黃色乳膏；第六步，在避光操作下，將1.6克的焦亞硫酸鈉和32.0克的氫醌單戊酸酯加入到上一歩制得得淡黃色乳膏中，攪拌放冷至室溫即制成乳膏。檢驗實施例2的含量、含量均勻度、相關物質，考察穩(wěn)定性，結果見表4表4檢測項目實施例2外觀性狀微黃色均勻膏體，未分層酸度6.81氫醌單戊酸酯含量均值99.7%氫醌單戊酸酯含量RSD0.40%對苯醌含量0.003(m維A酸含量98.9%維A酸含量RSD0.81%異維A酸0.04%維A酸有關物質0.06%醋酸氟輕松含量99.8%醋酸氟輕松含量RSD0.71%從上表可以看出，用實施例2法制備的乳膏在含量均一度方面很好。在穩(wěn)定性上，實施例2的氫醌單戊酸酯要比實施例1的氫醌要穩(wěn)定。實施例3:首先將64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羥苯丙酯混合后加熱至75'C成均勻的油相；第二歩，將24.0克的硅酸鎂鋁、484克的蒸餾水、1.44克的羥苯甲酯混合加熱至75°C，攪拌2小時左右，使硅酸鎂鋁充分水化成膠體樣的水相；第三歩，將油相加入到水相中，邊攪拌邊加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗魯克高速均質成乳白色乳狀液，持續(xù)攪拌冷卻至6(TC成乳膏基質；第四歩，在避光操作下，將0.4克的BHT、0.4克檸檬酸、0.4克維A酸、0.08克醋酸氟輕松加入到100.0克的聚乙二醇400里，攪拌溶解成無黃色小顆粒的黃色混懸液體；第五步，在避光操作下，將黃色混懸液體加入到乳膏基質中，邊攪拌邊高速均質并自然冷卻至50。C成淡黃色乳膏；第六歩，在避光操作下，將1.6克的焦亞硫酸鈉和32.0克的氫醌雙乙酸酯加入到上一步制得得淡黃色乳膏中，攪拌放冷至室溫即制成乳膏。檢驗實施例3的含量、含量均勻度、相關物質，考察穩(wěn)定性，結果見表5表5<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>從上表可以看出，用實施例3法制備的乳膏在含量均一度方面很好。在穩(wěn)定性上，實施例3的氫醌雙乙酸酯要比實施例一的氫醌要穩(wěn)定。實施例4:首先將64.0克的十六/十八混合醇、48.0克的十八酸、40.0克的甘油、0.16克的羥苯丙酯混合后加熱至75'C成均勻的油相；第二步，將24.0克的硅酸鎂鋁、500克的蒸餾水、1.44克的羥苯甲酯混合加熱至75°C，攪拌2小時左右，使硅酸鎂鋁充分水化成膠體樣的水相；第三步，將油相加入到水相中，邊攪拌邊加入3.6克的三乙醇胺，然后用弗魯克高速均質成乳白色乳狀液，持續(xù)攪拌冷卻至6(TC成乳膏基質；第四歩，在避光操作下，將0.4克的BHT、0.4克檸檬酸、0.4克維A酸、0.08克醋酸氟輕松加入到100.0克的聚乙二醇400里，攪拌溶解成無黃色小顆粒的黃色混懸液體；第五歩，在避光操作下，將黃色混懸液體加入到乳膏基質中，邊攪拌邊高速均質并自然冷卻至5(TC成淡黃色乳膏；第六歩，在避光操作下，將1.6克的焦亞硫酸鈉和16.0克的熊果甙加入到上一步制得得淡黃色乳膏中，攪拌放冷至室溫即制成乳膏。檢驗實施例4的含量、含量均勻度、相關物質，考察穩(wěn)定性，結果見表6表6檢測項目實施例4外觀性狀微黃色均勻膏體，未分層酸度7.08熊果甙含量均值99.8%熊果甙含量RSD0.140/0熊果甙相關物質含量0.0042%維A酸含量101.3%維A酸含量RSD0.77%異維A酸0.02%維A酸有關物質0.08%醋酸氟輕松含量100.4%醋酸氟輕松含量RSD0.53%從上表6可以看出，用實施例4法制備的乳膏在含量均一度方面很好。在穩(wěn)定性上，實施例4的熊果甙要比實施例1的氫醌要穩(wěn)定。權利要求1.一種含脫色劑、維A酸類、皮質類固醇類物質及它們的衍生物的乳膏的制備方法，該方法包括(a)將水和至少一種親水性化合物混合，形成水相；(b)將至少兩種疏水化合物混合，形成非水相；(c)將水相和非水相混合，形成雙相混合物；(d)加入至少一種乳化劑到雙相混合物中，制得空白乳膏；(e)將抗氧劑、維A酸類和皮質類固醇類物質或它們的衍生物加入到聚乙二醇中，呈溶解或/和均勻分散狀態(tài)，然后再加入到(d)中，均化，得到混合物；(f)將抗氧劑和脫色劑或其衍生物加入到步驟(e)的混合物中，攪拌，得到乳膏。2.權利要求1所述的方法，其中的親水性化合物包含選自羥甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、卡波姆、二氧化硅、硅橡膠、硅酸鎂鋁、乙醇、異丙醇，丙二醇、甘油、山梨糖醇、分子量為200至20,00的聚乙二醇、聚氧化乙烯甘油類、聚氧化乙烯、山梨糖醇、和二乙酰硬脂醚一元醇中的至少一種，優(yōu)選硅酸鎂鋁、甘油。3.權利要求1所述的方法，其中疏水化合物包含選自凡士林、固體石蠟、液體石蠟、地蠟、微晶蠟、十六醇、硬脂酸、十八醇、植物油、二甲基硅油、羊毛脂中的至少兩種，優(yōu)選十六醇、硬脂酸、十八醇。4.權利要求1所述的方法，其中混合步驟(c)在高于室溫的溫度下進行。5.權利要求1所述的方法，其中所述的聚乙二醇包括以下至少一種聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇IOOO、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000，優(yōu)選聚乙二醇400。6.權利要求1所述的方法，其中所述的抗氧劑包括以下至少一種亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、維生素C、二叔丁羥基甲苯酚(BHT)、生育酚、生育酚衍生物，如醋酸生育酚、半胱氨酸、甘氨酸、沒食子酸、沒食子酸衍生物，如沒食子酸乙酯、丙酯、谷胱甘肽、硫代甘油、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉。優(yōu)選二叔丁羥基甲苯酚(BHT)、枸櫞酸、焦亞硫酸鈉；7.權利要求1的方法，其中所述的維A酸類及它們的衍生物包括維生素A醇、維生素A醛、乙酸視黃醛、棕擱酸視黃酸或其混合物，優(yōu)選維A酸；所說的皮質類固醇類物質，包括去氧可的松，醋酸氟氫可的松，氟氫縮松丙酮化合物，甲羥孕酮;強的松，氫化潑尼松和其衍生物包括安西法爾，倍他米松的苯甲酸酯、戊酸酯和二丙酸酯，氯強的松乙酸酯，地西龍(descinalone)丙酮化合物，環(huán)索奈德，地塞米松，二氯松乙酸酯，地氟孕甾丁酯，氟氯奈德，二氟美松，氟尼縮松乙酸酯，氟輕松，氟輕松醋酸酯，氟可龍，氟甲脫氧潑尼松龍，氟潑尼松龍戊酸酯，甲潑尼松，甲基脫氫皮質甾醇，潑拉米松乙酸酯，氫化潑尼松的乙酸酯、丁基乙酸醋和磷酸酯鈉鹽，氟羥脫氫皮醇丙酮化合物，己曲安奈德，雙乙酸鹽或酯，氫化可的松丁酸酯，二氟美松特戊酸鹽或丙酸氯氟美松，優(yōu)選醋酸氟輕松。8.權利要求1所述的方法，其中所述的脫色劑及其衍生物，包括氫醌、氫醌單乙酯、氫醌單油酸酯、氫醌單戊酸酯、氫醌單硬脂肪酸酯、氫醌單丙酸脂、氫醌雙乙酯、氫醌雙油酸酯、氫醌雙硬脂肪酸酯、氫醌雙丙酸脂、熊果甙或它們的衍生物，優(yōu)選氫醌、氫醌單戊酸酯、氫醌雙乙酸酯或熊果甙。9、如權利要求l-6任一項所述的方法，所說的脫色劑、維A酸類和皮質類固醇類物質分別為氫醌、維A酸和醋酸氟輕松。全文摘要本發(fā)明公開了一種含脫色劑、維A酸和皮質類固醇的乳膏的制備方法，該方法制備的乳膏具有良好的含量均一性和穩(wěn)定性，有利于生產(chǎn)過程中乳膏的質量控制，保證產(chǎn)品的有效性和安全性。文檔編號A61K31/57GK101249095SQ200710092809公開日2008年8月27日申請日期2007年10月8日優(yōu)先權日2007年10月8日發(fā)明者劉澤榮,濤張,朱正勇,林佳亮,牟才華,杰鄧申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司