專(zhuān)利名稱(chēng)：：穩(wěn)定的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的制作方法穩(wěn)定的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物優(yōu)先權(quán)要求和相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考根據(jù)35U.S.C.119(e)，本申請(qǐng)要求2006年2月15日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)60/774,073的優(yōu)先權(quán)，將其全部引入本發(fā)明作為參考。根據(jù)35U.S.C.§119(e),本申請(qǐng)還要求2006年2月15日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.6(V774，151的優(yōu)先權(quán)，并將其全部引入本發(fā)明作為參考。根據(jù)35U.S.C.§120(e)，本申請(qǐng)還要求2006年2月15日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.60/774,152的優(yōu)先權(quán)，將其全部引入本發(fā)明作為參考。本申請(qǐng)涉及2007年2月15日申請(qǐng)的名稱(chēng)為"質(zhì)量損失減少的皮質(zhì)類(lèi)固醇的滅菌方法，,，代理案號(hào)為31622-717/201的共同未決申請(qǐng)__/—,—，將其全部引入本發(fā)明作為參考。本申請(qǐng)涉及2007年2月15日申請(qǐng)的名稱(chēng)為"皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液的生產(chǎn)方法，,，代理案號(hào)為31622-718/201的共同未決申請(qǐng)—/—,—，將其全部引入本發(fā)明作為參考。
背景技術(shù)：
：布地奈德(budesonide)的水溶液已有過(guò)報(bào)道。參見(jiàn)，例如WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651中4是及的布地奈德溶液包含作為增;容劑的SEB7-p-CD(Captisol)(CyDex)。盡管這些申請(qǐng)教導(dǎo)在某些情況下用氮?dú)鈨艋^(guò)濾的布地奈德溶液，但是就得到的布地奈德溶液的穩(wěn)定性而言，將需要進(jìn)一步增強(qiáng)該溶液的穩(wěn)定性。因此，本領(lǐng)域需要這樣的制備方法，制備穩(wěn)定的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的方法。還需要穩(wěn)定的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。發(fā)明概述本發(fā)明的實(shí)施方案滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的新方法。該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分。這樣生產(chǎn)的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的穩(wěn)定性增強(qiáng)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，該混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60°/。的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"效價(jià)"是指溶液中皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)的濃度。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中在將皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液暴露于40。C和75%的相對(duì)濕度的加速條件下3個(gè)月后，顯示出混合物中的皮質(zhì)類(lèi)固醇降解不超過(guò)約2%。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在加速條件下(4(TC和75%的相對(duì)濕度)12個(gè)月后，顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失不超過(guò)10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在加速條件下(40。C和75%的相對(duì)濕度)12個(gè)月后，顯示出布地奈德效價(jià)損失不超過(guò)10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的制備方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常規(guī)或加速條件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露12個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%，約0.5%到約3%,約0.7°/。到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%,低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚醚環(huán)糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60°/。的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了制備布地奈德混合物的方法，包括在壽毛氧條件下在混合容器中混合布地奈德混合物的成分以生產(chǎn)布地奈德混合物，其中的成分包括作為起始原料的布地奈德和水，其中布地奈德混合物在常規(guī)或加速條件下(例如，30°C,40°C或6(TC)暴露12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3°/。，約0.7°/。到約2%,約0.8%到約2°/。或約1%到約2%，低于約10%,低于約7.5%，低于約5%,低于約4%，低于約3%，低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為布地奈德溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-(3-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25°C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25°C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在患者常規(guī)儲(chǔ)存條件下暴露6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3%,約0.7%到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60°/。的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常規(guī)或加速條件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,9約0.2%到約4%,約0.5°/。到約3%,約0.7%到約2°/。，約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%，低于約4%,低于約3%,低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD),特別是SBE7-p-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25°。和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效^N員失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常M^或加速條件下(例如，30°C,40。C或60°C)暴露24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3%，約0.7%到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%，低于約5%,低于約4%，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包括一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常M^或加速條件下(例如，30°C，40。C或60°C)暴露6周或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4°/。，約0.5%到約3%，約0.7%到約2%，約0.8°/。到約2%或約1%到約2%，低于約10%，低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%，低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25r和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常規(guī)或加速條件下(例如，30°C，4(TC或60°C)暴露3個(gè)月或更多個(gè)月后顯示出約0.1%到約5%，約0.2%到約4%，約0.5%到約3%,約0.7%到約2%,約0.8%到2%或約1%到約2°/0，低于約10%,低于約7.5%，低于約5%，低于約4%,低于約3%,低于約2.5%，低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇;容液，其任選地包含一種或多種其它成分。<壬選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-(3-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常規(guī)或加速條件下(例如，30°C，40。C或60°C)暴露6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%,約0.5%到約3%,約0.7%到約2%,約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%，低于約7.5%,低于約5%，低于約4°/。，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2°/?；蚣s2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包括一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-(3-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于腦。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足了上述以及其它的需求，其提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常規(guī)或加速條件下(例如，30°C，4(TC或60°C)暴露12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%，約0.5%到約3%，約0.7%到約2%，約0.8%到約2%或約1°/。到約2%,低于約10%，低于約7.5%，低于約5%,低于約4%，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它成分包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD),特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25°。和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)一步滿(mǎn)足上述以及其它的需求，其提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在常規(guī)或加速條件下(例如，3crc，40。C或60°C)暴露24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%到約5%,約0.2%到約4%，約0.5%到約3%,約0.7%到約2%，約0.8%到約2%或約1%到約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%，低于約3°/0,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液，其任選地包含一種或多種其它成分。任選的其它原料包括增溶劑，尤其是環(huán)糊精增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，特別是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)10%<本發(fā)明的新特征在所附的權(quán)利要求書(shū)中進(jìn)行了特別闡述。通過(guò)參考下面闡述例證性實(shí)施方案的詳細(xì)的說(shuō)明書(shū)及其附圖，將更好地理解本發(fā)明的某些實(shí)施方案的特征與優(yōu)勢(shì)，這些實(shí)施方案中運(yùn)用了本發(fā)明的原理圖1為圖解#4居本發(fā)明的布地奈德溶液生產(chǎn)方法的實(shí)施方案的流程圖。參考文獻(xiàn)的引用本說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)都引入本發(fā)明作為參考，以至于如同特意地并且單獨(dú)地指出將每一篇出版物或?qū)＠暾?qǐng)都引入本發(fā)明作為參考。特別注意以下WIPO公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)，其中每一份均指定美國(guó)，并且特意地將它們?nèi)恳氡景l(fā)明WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651。發(fā)明詳述本發(fā)明提供制備穩(wěn)定化的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，特別是如皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液的穩(wěn)定化的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，最特別是如穩(wěn)定化的布地奈德溶液的穩(wěn)定化的布地奈德混合物。本發(fā)明包括在混合容器中氧分壓已經(jīng)降低，即所謂的耗氧條件下混合皮質(zhì)類(lèi)固醇，水和其它成分，如增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、防腐劑和調(diào)節(jié)溶液張力的試劑。這種耗氧條件可以采用惰性氣體，如氮?dú)?N2)或氬氣(Ar)向溶劑水噴射以排除溶劑中的氧氣(02),在混合過(guò)程中保持混合物處于惰性氣體混合物之下，保持混合物處在氧減少的氣氛下，在混合前、混合時(shí)和/或混合后對(duì)混合設(shè)備抽真空，和/或上述方式的組合來(lái)獲得。此外，該方法可以包括在溶液已經(jīng)被過(guò)濾除去生物污染物(例如，通過(guò)0.1-0.5|im孔隙大小的過(guò)濾器，尤其是0.1-0.22|im孔徑的過(guò)濾器，如MilliporeCVGL71TP30.22pm過(guò)濾器)后和/或在將混合物分配成單位劑量期間和之后，將混合物保持在耗氧條件下。參見(jiàn)2007年2月15日申請(qǐng)的名稱(chēng)為"皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液的生產(chǎn)方法"，代理案號(hào)為31622-718/201的共同未決申請(qǐng)—/—,—，將其全部引入本發(fā)明作為參考。與僅噴射混合物(在其已經(jīng)被最終滅菌后)相比，在混合期間保持混合物處于耗氧條件下被認(rèn)為提供了較好的混合物隨時(shí)間穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水。在某些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物為布地奈德混合物，在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中為布地奈德水溶液。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括將皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在儲(chǔ)存罐中儲(chǔ)存一定時(shí)間。儲(chǔ)存時(shí)間可以變化，但是在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中(例如，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德)，儲(chǔ)存時(shí)間應(yīng)該適于進(jìn)4亍測(cè)試(例如，效價(jià)測(cè)試，雜質(zhì)檢測(cè)，和/或其它制藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知的測(cè)試)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，儲(chǔ)存罐的內(nèi)容物處于耗氧條件下。在某些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物隨后被分裝到藥學(xué)上可接受的容器中(例如，瓶，安瓿，小瓶等)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在耗氧條件下被分裝到藥學(xué)上可接受的容器中。在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的容器隨后被置于袋子中，袋子可以被密封以隔絕周?chē)h(huán)境中的氧氣，日光，污染物和/或其它干擾。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，將藥學(xué)上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物為溶液。在某些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包含增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，例如SBE7-p-CD。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。在某些備選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液還包含其它藥物活性成分，如短效P2激動(dòng)劑，優(yōu)選為沙丁胺醇。可應(yīng)用的耗氧條件包括一種或多種下述過(guò)程向水(例如，注射用水；"WFI")，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物或二者噴射惰性氣體(例如混合過(guò)程中)；向水(例如混合前)，混合物(例如混合過(guò)程中和/或之后)或二者施加惰性氣體；或者對(duì)水(例如混合前)，混合物(例如混合過(guò)程中和/或之后)或二者抽真空。在某些實(shí)施方案中，惰性氣體選自氮?dú)?N2),氬氣(Ar)及其混合物，目前優(yōu)選氮?dú)?。本發(fā)明還提供由上述方法制備的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物(特別是布地奈德溶液)。本發(fā)明還提供了皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，將該皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物暴露在40。C和75%的相對(duì)濕度的加速條件下，進(jìn)行至少約3個(gè)月，至少約6個(gè)月，至少約9個(gè)月或至少約12個(gè)月時(shí)間的穩(wěn)定性測(cè)試后，皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失不超過(guò)約2%。在本申請(qǐng)中，效價(jià)是通過(guò)在穩(wěn)定性測(cè)試起始時(shí)刻(tj和一個(gè)或多個(gè)預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，如3，6,9和/或12個(gè)月時(shí)分析有代表性的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的容器(樣品)來(lái)測(cè)定的。通過(guò)合適的檢測(cè)方法在每一時(shí)間點(diǎn)確定每一樣品中皮質(zhì)類(lèi)固醇的濃度，通過(guò)已知方法(例如，對(duì)相同批次的多個(gè)樣品取平均值)確定每一時(shí)間點(diǎn)(Ct:t=時(shí)間點(diǎn))皮質(zhì)類(lèi)固醇的效價(jià)。然后通過(guò)應(yīng)用/>式Pt=100%(CVCo)來(lái)確定百分比效價(jià)，其中Pt為t時(shí)刻樣品中剩余的皮質(zhì)類(lèi)固醇的效價(jià)(以％表示)，Ct為t時(shí)刻混合物中皮質(zhì)類(lèi)固醇的濃度(以如嗎/ml的單位表示)，Co為穩(wěn)定性測(cè)試起始時(shí)刻(定義為to)混合物中皮質(zhì)類(lèi)固醇的濃度(與Ct相同單位)。Po定義為14100°/。。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物為溶液。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包括增溶劑，如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD),例如SBE7-P-CD。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物還包括其它藥物活性成分，如短效P2激動(dòng)劑，優(yōu)選為沙丁胺醇。在某些實(shí)施方案中，混合物是通過(guò)以下方法生產(chǎn)的，該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中的成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水。在某些實(shí)施方案中，該方法還包括將皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物儲(chǔ)存于儲(chǔ)存罐中。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，在耗氧條件下將混合物儲(chǔ)存于儲(chǔ)存罐中。在某些實(shí)施方案中，該方法還包括將皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物分裝到藥學(xué)上可接受的容器中。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在耗氧條件下被分裝到藥學(xué)上可接受的容器中。在某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的容器被進(jìn)一步包裝到藥學(xué)上可接受的袋子中。在某些實(shí)施方案中，將藥學(xué)上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進(jìn)行的。本發(fā)明增強(qiáng)了皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，在5°C條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。在25。C和60。/。的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。在35。C和65%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明也保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。此夕卜，在40。C和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。在某些實(shí)施方案中，在5。C條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于5%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。在25°。和60%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于5%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。在35。C和65%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明也保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于5%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。此外，在40°。和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于5%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。在某些特定的實(shí)施方案中，在5。C條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在25。C和60%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在35。C和65%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明也保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。此外，在40。C和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3，6，9和12個(gè)月。在某些優(yōu)15選的實(shí)施方案中，在5。C條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3，6，9和12個(gè)月。在25。C和60%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在35。C和65%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明也保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。此外，在40。C和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。因此，本發(fā)明的方法包括在耗氧條件下(例如在惰性氣體如氮?dú)庀拢谡婵障禄蚨?進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇和水的至少部分混合，增強(qiáng)所得到的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60。/。的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。本發(fā)明增強(qiáng)了布地奈德組合物的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，在5°C條件下，本發(fā)明保持布地奈德效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在25。C和60%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持布地奈德效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3,6，9,12，18和24個(gè)月。在35。C和65%的相只于濕度條件下，本發(fā)明也保持布地奈德效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。此外，在40。C和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持布地奈德效價(jià)損失低于10%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。在某些實(shí)施方案中，在5。C條件下，本發(fā)明保持布地奈德效i^介損失^f氐于5%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在25。C和60%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持布地奈德效價(jià)損失低于5%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。在35。C和65%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明也保持布地奈德效價(jià)損失低于5%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。此外，在40。C和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持布地奈德效價(jià)損失低于5%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在某些特定的實(shí)施方案中，在5'C條件下，本發(fā)明保持布地奈德效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。在25。C和60°/。的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持皮布地奈德效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。在35。C和65%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明也保持布地奈德效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。此外，在40。C和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持布地奈德效價(jià)損失低于3%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，在5。C條件下，本發(fā)明保持布地奈德效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。在25°。和60°/。相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明還保持布地奈德效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。在35。C和65。/。的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明也保持布地奈德效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。此外，在40。C和75%的相對(duì)濕度條件下，本發(fā)明保持布地奈德效價(jià)損失低于2%長(zhǎng)達(dá)3,6，9和12個(gè)月。因此，本發(fā)明的方法包括在耗氧條件下(例如，在惰性氣體如氮?dú)庀?，在真空下或二?進(jìn)行布地奈德和水的至少部分混合，增強(qiáng)所得到的布地奈德溶液的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)條件下(25。C和60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后顯示出布地奈德效價(jià)損失低于10%。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分。該方法得到的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的穩(wěn)定性增強(qiáng)。通常，混合物包含皮質(zhì)類(lèi)固醇和水。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，盡管耗氧條件下制備皮質(zhì)類(lèi)固醇懸浮液被認(rèn)為將會(huì)改善所得的懸浮液的穩(wěn)定性，但是皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物仍為溶液。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該混合物包括具有增強(qiáng)皮質(zhì)類(lèi)固醇在水中溶解性的作用的增溶劑。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物包括足量的具有該特性的增溶劑以使所有皮質(zhì)類(lèi)固醇實(shí)質(zhì)上溶解，從而得到皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液。下面較詳細(xì)地說(shuō)明了特別適宜的增溶劑；然而，優(yōu)選的增溶劑屬于已知為磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)的增溶劑家族；特別優(yōu)選的SAE-CD化合物為屬于SBE-P-CD化合物亞族的化合物，尤其是SBE7-P-CD。通常認(rèn)為該方法適用于許多種皮質(zhì)類(lèi)固醇，如下面更詳細(xì)說(shuō)明的那些。然而，優(yōu)選的皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德，它已經(jīng)被證明是迄今為止特別難以在穩(wěn)定性溶液中制備。因此，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液的優(yōu)選實(shí)施方案為包含SBE7-卩-CD,水和任選的調(diào)節(jié)和/或維持溶液的pH和張力所必需的其它成分。其它任選的增溶劑包括聚山梨酯80。在某些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液可以包含其它藥物活性成分。適宜的其它藥物活性成分為與皮質(zhì)類(lèi)固醇活性成分一起治療一種或多種肺部病征的成分。這些其它藥物活性成分是已知的并且是在本領(lǐng)域中公開(kāi)的。優(yōu)選的其它藥物活性成分包括水溶性活性成分，尤其是水溶性P2激動(dòng)劑，如短效P2激動(dòng)劑，其中就本發(fā)明而言，沙丁胺醇是優(yōu)選的實(shí)施方案。然而，正如下文中更詳細(xì)討論的，其它活性成分可以取代本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物中的沙丁胺醇或與沙丁胺醇一起包括在本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物中。通常認(rèn)為在混合操作過(guò)程中，希望把混合物保持在耗氧條件下。術(shù)語(yǔ)"耗氧的"是指氧分壓低于在沒(méi)有用來(lái)降低分壓的干預(yù)的相同條件下觀察到的氧分壓。氧分壓可以被降低，例如通過(guò)對(duì)混合物抽真空以排出混合物和覆蓋氣體中的氧，或通過(guò)施加惰性氣體如N2或Ar正壓，從而使混合物中的氧被惰性氣體取代。在某些情況下，可以組合使用這些方法以達(dá)到降低混合物上氧分壓的期望結(jié)果。例如，可以先向溶劑水噴射惰性氣體(在其被釋放到混合容器之前或之后)；然后在混合操作過(guò)程中向混合物施加惰性氣體超壓；然后混合物可以從混合容器被排放到被惰性氣體覆蓋的儲(chǔ)存罐中。在其它的實(shí)施方案中，可以先用向溶劑水噴射惰性氣體(在其被釋放到混合容器之前或之后)；然后在混合操作過(guò)程中對(duì)混合物實(shí)施一個(gè)或多個(gè)真空緊接著惰性氣體超壓的循環(huán)；然后混合物可以從混合容器被排放到被惰性氣體覆蓋的儲(chǔ)存罐中。典型的真空-惰性氣體超壓循環(huán)包括1-10分鐘(優(yōu)選約5分鐘)的真空步驟，隨后是約1000至約3000,約1000至約2500mbar或約1000至約1500mbar(優(yōu)選約1200mbar的N2)的惰性氣體超壓。該過(guò)程可以包括從1個(gè)到約10個(gè)，約1個(gè)到5個(gè)，1個(gè)到3個(gè)，以及最特別的2個(gè)這種循環(huán)。因此，本發(fā)明提供制備包含水和皮質(zhì)類(lèi)固醇的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中的耗氧條件包括在混合前向水噴射惰性氣體。如上所述，這種條件的某些實(shí)施方案也可以包括其它條件，如在混合操作過(guò)程中施用的惰性氣體超壓，在混合操作過(guò)程中抽真空，在混合操作過(guò)程中至少一次的真空和惰性氣體超壓循環(huán)等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲(chǔ)存裝置并向儲(chǔ)存裝置施加約1000至約3000mbar或更大的惰性氣體(優(yōu)選為約2000mbar)超壓?？梢允褂玫亩栊詺怏w包括氮?dú)夂蜌鍤猓渲械獨(dú)馐莾?yōu)選的。同樣如上所述，優(yōu)選的混合物包含增溶劑，如SBE7-P-CD,特別優(yōu)選的混合物中包含的皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。本發(fā)明還提供由該方法生產(chǎn)的混合物產(chǎn)品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規(guī)氧分壓下混合并且最后僅用氮?dú)獯祾叩幕旌衔锵啾?，該混合物產(chǎn)品的穩(wěn)定性增強(qiáng)。因此，本發(fā)明提供了制備包含水和皮質(zhì)類(lèi)固醇的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中的耗氧條件包括在組合成分前，用惰性氣體吹掃所有所述混合過(guò)程中使用的裝置。如上所述，本發(fā)明的某些實(shí)施方案也可以包括一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)以下步驟混合前向溶劑水噴射惰性氣體，在混合操作過(guò)程中施加惰性氣體超壓，在混合操作過(guò)程中抽真空，在混合操作過(guò)程中實(shí)施至少一次真空和惰性氣體超壓的循環(huán)等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲(chǔ)存裝置并對(duì)儲(chǔ)存裝置施加約1000至約3000mbar(優(yōu)選約2000mbar)的惰性氣體超壓。可以用于該方法的不同步驟的惰性氣體包括氮?dú)夂蜌鍤?，?yōu)選為氮?dú)?。同樣如上所述，?yōu)選的混合物包含增溶劑，如SBE7-(3-CD,特別優(yōu)選的混合物中包含的皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。本發(fā)明還提供由該方法生產(chǎn)的混合物產(chǎn)品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規(guī)氧分壓下混合并且最后僅用氮?dú)獯祾叩幕旌衔锵啾龋摶旌衔锂a(chǎn)品的穩(wěn)定性增強(qiáng)。因此，本發(fā)明提供制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液暴露于常規(guī)患者儲(chǔ)存條件下約1周到約24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%,約0.5%至約3%,約0.7%至約2%,約0.8%至2%或約1%至約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%，低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。因此，本發(fā)明還提供了制備包含水和皮質(zhì)類(lèi)固醇的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中的耗氧條件包括在混合過(guò)程中保持所有設(shè)備和成分處于用惰性氣體氣氛中。如上所述，本發(fā)明的某些實(shí)施方案也可以包括(優(yōu)選的實(shí)施方案將包括)一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)以下步驟組合成分前，用惰性氣體吹掃所述混合過(guò)程中使用的所有裝置，混合前向溶劑水噴射惰性氣體，在混合操作過(guò)程中施加惰性氣體超壓，在混合操作過(guò)程中抽真空，在混合操作過(guò)程中實(shí)施至少一次真空和惰性氣體超壓的循環(huán)等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲(chǔ)存裝置并對(duì)儲(chǔ)存裝置施加約1000至約3000mbar惰性氣體超壓(優(yōu)選約2bar)。在該方法的不同步驟中可以使用的情性氣體包括氮?dú)夂蜌鍤?，?yōu)選為氮?dú)?。同樣如上所述，?yōu)選的混合物包含增溶劑，如SBE7-P-CD,特別優(yōu)選的混合物中包含的皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。本發(fā)明還提供由該方法生產(chǎn)的混合物產(chǎn)品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規(guī)氧分壓下混合并且最后僅用氮?dú)獯祾叩幕旌衔锵啾?，該混合物產(chǎn)品的穩(wěn)定性增強(qiáng)。因此，本發(fā)明提供制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液暴露于常規(guī)患者儲(chǔ)存條件下約1周到約24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%,約0.5%至約3%,約0.7%至約2°/。，約0.8%至約2%或約1%至約2%,低于約10%,低于約7.5%,低于約5%,低于約4%,低于約3%，低于約2.5%，低于約2.2%或約2°/?；蚋俚慕到狻Ｔ诒景l(fā)明的上下文中，"常規(guī)患者儲(chǔ)存條件，，或"常規(guī)條件"是指在25°C和60%的相對(duì)濕度("25/60")下儲(chǔ)存。常規(guī)患者存儲(chǔ)條件意在模擬正?；颊咄ǔ?chǔ)存藥品達(dá)一定時(shí)間期限時(shí)的條件，例如幾周到至少約24個(gè)月。術(shù)語(yǔ)"加速條件"，除非另有說(shuō)明，是指在40。C和75%的相對(duì)濕度("40/75")下儲(chǔ)存。將通過(guò)參照溫度和相對(duì)濕度來(lái)具體說(shuō)明其它儲(chǔ)存條件。因此，本發(fā)明還提供制備包含水和皮質(zhì)類(lèi)固醇的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中的耗氧條件還包括用惰性氣體吹掃灌裝了皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)溶液的藥學(xué)上可接受的容器。如上所述，本發(fā)明的某些實(shí)施方案也可以包括(優(yōu)選的實(shí)施方案將包括)一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)以下成分前用惰性氣體吹掃所述混合過(guò)程中使用的所有裝置，在混合前向溶劑水噴射惰性氣體，在混合操作過(guò)程中施加惰性氣體超壓，在混合操作過(guò)程中抽真空，在混合操作過(guò)程中實(shí)施至少一次真空和惰性氣體超壓的循環(huán)等。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲(chǔ)存裝置并向儲(chǔ)存裝置施加約1000mbar至約3000mbar惰性氣體超壓(優(yōu)選約2000mbar)。在該方法的不同步驟可以使用的惰性氣體包括氮?dú)夂蜌鍤?，?yōu)選為氮?dú)狻Ｍ瑯尤缟纤?，?yōu)選的混合物包含增溶劑，如SBE7-卩-CD，特別優(yōu)選的混合物中包含的皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。本發(fā)明還提供由該方法生產(chǎn)的混合物產(chǎn)品，其中與未在耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規(guī)氧分壓下混合并且最后僅用氮?dú)獯祾叩幕旌衔锵啾?，混合物產(chǎn)品的穩(wěn)定性增強(qiáng)。因此，本發(fā)明提供制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液暴露于常規(guī)患者儲(chǔ)存條件下約1周到約24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%,約0.5%至約3%,約0.7%至約2%，約0.8°/。至約2%或約1%至約2%，低于約10%，低于約7.5%,低于約5%，低于約4%，低于約3°/。，低于約2.5°/。，低于約2.2°/。或約2°/?；蚋俚慕到狻Ｒ虼?，本發(fā)明還提供包含水和皮質(zhì)類(lèi)固醇的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的制備方法，其中的耗氧條件包括在至少部分混合過(guò)程中將混合容器保持在真空下。如上所述，本發(fā)明的某些實(shí)施方案也可以包括(優(yōu)選的實(shí)施方案將包括)一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)以下步驟用惰性氣體吹掃灌裝了皮布地奈德溶液的藥學(xué)上可接受的容器；在混合過(guò)程中保持所有設(shè)備和成分處20于惰性氣體氣氛下；組合成分前；用惰性氣體吹掃所述混合過(guò)程中使用的所有裝置；在混合前向溶劑水噴射惰性氣體；在混合操作過(guò)程中施加惰性氣體超壓，在混合過(guò)程中抽真空。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，實(shí)施至少一次真空和惰性氣體超壓循環(huán)，且優(yōu)選至少兩次真空緊接著惰性氣體超壓循環(huán)或相反順序的循環(huán)。此外，該方法可以包括將混合物排放到儲(chǔ)存裝置并且向儲(chǔ)存裝置施加約1000至約3000mbar惰性氣體超壓(優(yōu)選約2000mbar)?？梢栽谠摲椒ǖ牟煌襟E中使用的惰性氣體包括氮?dú)夂蜌鍤猓瑑?yōu)選為氮?dú)?。同樣如上所述，?yōu)選的混合物包含增溶劑，如SBE7-(3-CD，特別優(yōu)選的混合物中包含的皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。本發(fā)明還提供由該方法生產(chǎn)的混合物產(chǎn)品，其中與未耗氧條件下混合的相似組成的混合物，如在常規(guī)氧分壓下混合并且最后僅用氮?dú)獯祾叩幕旌衔锵啾?，混合物產(chǎn)品穩(wěn)定性增強(qiáng)。因此，本發(fā)明提供制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液暴露于常規(guī)患者儲(chǔ)存條件下約1周到約24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%至約5%，約0.2%至約4%，約0.5%至約3%,約0.7%至約2%,約0.8%至約2%或約1%至約2%,低于約10%,低于約7.5%，低于約5%，低于約4%,低于約3%,低于約2.5%,低于約2.2%或約2%或更少的降解。此外，本發(fā)明提供皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物暴露于40。C和75%的相對(duì)濕度的加速條件下3個(gè)月后顯示出混合物中的皮質(zhì)類(lèi)固醇降解不超過(guò)約2%。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，盡管相同的通用方法被認(rèn)為也會(huì)改善皮質(zhì)類(lèi)固醇懸浮液的穩(wěn)定性，該混合物仍是溶液形式的。通常的皮質(zhì)類(lèi)固醇，特別是布地奈德在水中的溶解性低。因此，優(yōu)選的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液中包含提高皮質(zhì)類(lèi)固醇溶解性的增溶劑。在特定的溶液中，優(yōu)選的皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。增溶劑在下文說(shuō)明；然而，優(yōu)選的一類(lèi)增溶劑包括磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)，尤其是SBE-p-CD這一類(lèi)的化合物中的成員，并優(yōu)選為SBE7-卩-CD,已知其商品名為Captisol。因此，本發(fā)明的混合物的優(yōu)選實(shí)施方案包含布地奈德，SBE7-P-CD，水和任選的制備藥學(xué)上可接受的溶液所必需的惰性成分，如pH和張力調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物包含其它的活性成分。優(yōu)選的活性成分包括與皮質(zhì)類(lèi)固醇一起治療一種或多種肺部障礙的成分，例如支氣管痙攣，支氣管炎，痰稠度過(guò)大等。在特定的實(shí)施方案中，使用溶于水的其它活性成分被認(rèn)為是優(yōu)選的。適宜的活性成分在下文中詳細(xì)討i侖；然而，一類(lèi)優(yōu)選的其它活性成分是短效P2激動(dòng)劑，如優(yōu)選的沙丁胺醇。因此，本發(fā)明提供制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其中灌裝的和裝袋的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液暴露于常規(guī)患者儲(chǔ)存條件下約1周到約24個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后顯示出約0.1%至約5%,約0.2%至約4%,約0.5%至約3%，約0.7%至約2%,約0.8°/。至約2%或約1%至約2%,低于約10°/。，低于約7.5%,低于約5%,低于約4%，低于約3%，低于約2.5%,低于約2.2%或約2°/?；蚋俚慕到?。術(shù)語(yǔ)"增溶劑"是指提高皮質(zhì)類(lèi)固醇在水中的溶解性的藥學(xué)惰性成分。在某些實(shí)施方案中，增溶劑選自丙二醇，非離子表面活性劑，泰洛沙泊，聚山梨酯80,維生素E-TPGS,聚乙二醇-15-輕基硬脂酸鹽，磷脂，卵磷脂，純化的和/或富集的卵磷脂，從卵磷脂中提取的磷脂酰膽堿組分，二肉豆蔻?；字Ｄ憠A(DMPC),二棕櫚?；字Ｄ憠A(DPPC)，二硬脂酰基磷脂酰膽堿(DSPC)，環(huán)糊精及其衍生物，SAE-CD衍生物，SBE-a-CD,SBE-卩-CD，SBE-CD，二甲基-卩-CD,羥丙基-卩-環(huán)糊精，2HP-卩-CD,羥乙基-P-環(huán)糊精，羥丙基個(gè)環(huán)糊精，羥乙基個(gè)環(huán)糊精，二羥丙基-P-環(huán)糊精，葡萄糖基-a-環(huán)糊精，葡萄糖基-P-環(huán)糊精，二葡萄糖基-(3-環(huán)糊精，麥芽糖基-a-環(huán)糊精，麥芽糖基-p-環(huán)糊精，麥芽糖基-環(huán)糊精，麥芽三糖基-P-環(huán)糊精，麥芽三糖基-Y-環(huán)糊精，二麥芽糖基-(3-環(huán)糊精，曱基-(3-環(huán)糊精，羧烷基硫醚衍生物，ORG26054,ORG25969，羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，乙酸乙烯酯共聚物，乙烯吡咯烷酮，十二烷基硫酸鈉，二辛基琥珀酸磺酸鈉及它們的組合。在特定的實(shí)施方案中，優(yōu)選為SAE-CD^"生物。在某些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選屬于SBE-(3-CD衍生物的SAE-CD衍生物。在特定的實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的增溶劑為SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，包含在配方中的聚山梨酯80的濃度為約0.01°/?；蚋停绕錇榧s0.005%或更低，更加特別的是約0.001%或更低；而在其它的實(shí)施方案中，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上將聚山梨酯80從皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液中排除。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)于皮質(zhì)類(lèi)固醇，特別是布地奈德而言，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液包含摩爾數(shù)過(guò)量的SAE-CD衍生物，尤其是SBE7-|3-CD。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包含增溶劑。術(shù)語(yǔ)"增溶劑"是指提高皮質(zhì)類(lèi)固醇在水中溶解性的藥物惰性成分。在某些實(shí)施方案中，增溶劑的濃度(w/v)可以在約0.001%到約25%范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，增溶劑的濃度(w/v)可以在約0.01%到約20%范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，增溶劑的濃度(w/v)還可以在約0.1%到約15%范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，增溶劑濃度(w/v)還可以在約1%到約10%范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)增溶劑為環(huán)糊精或環(huán)糊精^"生物時(shí)，增溶劑的濃度(W/V)可以在約1%到約8%的范圍內(nèi)。本發(fā)明使用的"增溶劑，，包括一種或多種提高皮質(zhì)類(lèi)固醇在皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物水相中的溶解性的化合物。通常，增溶劑提高皮質(zhì)類(lèi)固醇在水中的溶解性而不在化學(xué)上改變皮質(zhì)類(lèi)固醇。特別地，增溶劑提高皮質(zhì)類(lèi)固醇的溶解性而沒(méi)有實(shí)質(zhì)上減少皮質(zhì)類(lèi)固醇的活性，在某些實(shí)施方案中增加皮質(zhì)類(lèi)固醇的活性。增、溶劑為本領(lǐng)域中已知的并記載于例如美國(guó)專(zhuān)利Nos.5，134，127、5,145,684、5,376,645、6,241,969和美國(guó)7>開(kāi)申^貪Nos.2005/0244339和2005/0008707中，其中每一篇均特意地引入本發(fā)明作為參考。此外，適宜的增溶劑的例子在下文中描述。適用于本發(fā)明的增溶劑包括，但并不僅限于丙二醇，非離子表面活性劑，磷脂，環(huán)糊精及其衍生物，以及表面改性劑和/或穩(wěn)定劑。本發(fā)明中所使用的表現(xiàn)出特別好的生理相容性的非離子表面活性劑的例子為泰洛沙泊，聚山梨酯包括但不僅限于，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(商品名吐溫20-40-60等)，聚山梨酯80,聚乙二醇400;十二烷基硫酸鈉；脫水山梨醇月桂酸酯；脫水山梨醇棕櫚酸酯；脫水山梨醇硬脂酸酯(商品名司盤(pán)20-40-60等)，苯扎氯銨，PPO-PEO嵌段共聚物(Pluronics)，聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor-EL),維生素E-TPGS(例如d-a-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯)，Solutol-HS-15，油酸PEO酉旨，硬脂酸PEO酉旨，Triton-X100,NonidetP-40,以及如聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯的聚乙二醇羥基硬脂酸酯。在某些實(shí)施方案中，將適用于本發(fā)明的非離子表面活性劑與皮質(zhì)類(lèi)固醇一起配制成脂質(zhì)體制劑，膠束或者混合膠束。制備和表征脂質(zhì)體和脂質(zhì)體制劑的方法是本領(lǐng)域中已知的。當(dāng)兩親脂質(zhì)水合時(shí)經(jīng)常自發(fā)地形成多層嚢泡，而小單層嚢泡的形成通常需要涉及實(shí)質(zhì)性能量輸入的過(guò)程，如超聲或高壓勻漿。制備和表征脂質(zhì)體的更多方法已經(jīng)有所描述，例如S.Vemuri等(作為治療輸送系統(tǒng)的脂質(zhì)體的制備和表征(Preparationandcharacterizationofliposomesastherapeuticdeliverysystems):PharmActaHelv中的綜述，1995,70(2):95-lll)和美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,019，394、5，192,228、5,882,679、6,656,497，其中每一篇都特意地引入本發(fā)明作為參考。23例如，在某些情況下，膠束或混合膠束可以通過(guò)表面活性劑形成，其中溶解性差的活性劑可以被溶解。一般說(shuō)來(lái)，膠束被認(rèn)為是通過(guò)兩親分子束是由不同類(lèi)型的兩親分子組成的膠束。在本發(fā)明的上下文中，膠束和混合月交束都不應(yīng)該:帔理解為固體顆粒，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)、性質(zhì)和-阡為都與固體差別很大。形成膠束的兩親分子通常是暫時(shí)結(jié)合的。在膠束溶液中存在著形成膠束的兩親分子與也存在于溶液中的以單分子分散的兩親分子之間的動(dòng)態(tài)分子交換。溶解在這些膠束或者混合膠束中的藥物分子的位置取決于這些分子的結(jié)構(gòu)以及所使用的表面活性劑。例如，假設(shè)特定的非極性分子主要定位于膠體結(jié)構(gòu)的內(nèi)部，而更有可能在表面上發(fā)現(xiàn)極性物質(zhì)。在膠束或混合膠束溶液的一個(gè)實(shí)施方案中，膠束的平均大小可以小于約200nm(如光子相關(guān)光譜法所測(cè)定的)，如從約10nm到約100nm。特別優(yōu)選的是平均直徑約10nm到約50nm的膠束。生產(chǎn)膠束和混合膠束的方法是本領(lǐng)域中已知的，例如在美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,747,066和6，906，042中描述的，其中每一篇都特意地引入本發(fā)明作為參考。磷脂被定義為含磷的兩親脂質(zhì)。通過(guò)化學(xué)方法由磷脂酸得到的磷脂廣泛存在，也經(jīng)常用于制藥目的。這種酸通常是(雙)?；视?3-磷酸酯，其中的脂肪酸殘基可以是不同長(zhǎng)度的。磷脂酸衍生物包括例如磷酸膽堿或磷脂酰膽堿，其中磷酸基團(tuán)另外與膽堿酯化，此外還有磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等等。卵磷脂是各種磷脂的天然混合物，通常含有高比例的磷脂酰膽堿。根據(jù)特定的卵磷脂來(lái)源以及其提取和/或富集方法，這些混合物也可能包含大量的甾醇、脂肪酸、甘油三酯及其它物質(zhì)。特別地，因?yàn)槠渖硖匦远m合于本發(fā)明的組合物的其它磷脂包括磷脂混合物，該磷脂混合物是從如大豆(黃豆)或雞蛋黃的天然來(lái)源以卵磷脂形式提取的磷脂混合物，優(yōu)選氫化形式的和/或不含溶血卵磷脂的，以及純化的、富集的或部分通過(guò)合成制備的磷脂，優(yōu)選帶有飽和脂肪酸酯的。在磷脂混合物中，卵磷脂是特別優(yōu)選的。富集的或部分通過(guò)合成制備的中等鏈長(zhǎng)到長(zhǎng)鏈的兩性離子磷脂在?；溕匣緵](méi)有不飽和鍵，并且不含溶血卵磷脂和過(guò)氧化物。富集的或純的化合物的例子是二豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)和二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。在這些化合物中，通常更優(yōu)選DMPC。備選地，具有油烯殘基的磷脂和沒(méi)有膽堿殘基的磷脂酰甘油適合于本發(fā)明的某些實(shí)施方案和應(yīng)用。24在某些實(shí)施方案中，將適用于本發(fā)明的非離子表面活性劑和磷脂與皮質(zhì)類(lèi)固醇一起配制形成膠體結(jié)構(gòu)。膠體溶液是單相體系，其中分散在膠體溶液中的膠體材料不具有通常與固體材料相關(guān)的可測(cè)量的物理性質(zhì)。生產(chǎn)膠體分散體的方法是本領(lǐng)域中已知的，例如在美國(guó)專(zhuān)利No.6,653，319中有描述，特意地將該專(zhuān)利引入本發(fā)明作為參考。用于本發(fā)明的合適的環(huán)糊精及衍生物在本領(lǐng)域中有記載，例如Challa等，AAPSPharmSciTech6(2):E329-E357(2005)，美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,134,127、5,376,645、5,874,418,其中每一篇都特意地引入本發(fā)明作為參考。在某些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的適合的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包括但不限于a-環(huán)糊精，P-環(huán)糊精，y-環(huán)糊精，SAE-CD衍生物(例如SBE-a-CD，SBE-(3-CD(Captisol)和SBE卞CD)(CyDex，Inc.Lenexa,KS)，羥乙基、羥丙基(包括2-和3-羥丙基)和二羥丙基醚，它們相應(yīng)的混合的醚，還有混合的帶有曱基或乙基的醚，如a、p、Y-環(huán)糊精的曱基羥乙基、乙基鞋乙基和乙基羥丙基醚；以及a-、p-和Y-環(huán)糊精的麥芽糖衍生物、葡萄糖衍生物和麥芽三糖衍生物，它們可以含有一種或多種糖殘基，例如葡萄糖基或二葡萄糖基、麥芽糖基或二麥芽糖基，以及它們的各種混合物，例如麥芽糖和二麥芽糖衍生物的混合物。本發(fā)明使用的特定環(huán)糊精衍生物包括羥丙基-P-環(huán)糊精、羥乙基-P-環(huán)糊精、羥丙基卞環(huán)糊精、羥乙基個(gè)環(huán)糊精、二羥丙基-P-環(huán)糊精、葡萄糖基-a-環(huán)糊精、葡萄糖基-P-環(huán)糊精、二葡萄糖基-p-環(huán)糊精、麥芽糖基-a-環(huán)糊精、麥芽糖基-P-環(huán)糊精、麥芽糖基-Y-環(huán)糊精、麥芽三糖基-卩-環(huán)糊精、麥芽三糖基個(gè)環(huán)糊精、二麥芽糖基-(3-環(huán)糊精、二乙基-(3-環(huán)糊精、葡萄糖基-a-環(huán)糊精、葡萄糖基-P-環(huán)糊精、二葡萄糖基-(3-環(huán)糊精、三-O-曱基—P-環(huán)糊精、三-0-乙基-(3-環(huán)糊精、三-O-丁?；?P-環(huán)糊精、三-O-戊?；?卩-環(huán)糊精、和二-o-己?；?p-環(huán)糊精、以及曱基-p-環(huán)糊精，以及它們的混合物如麥芽糖基-P-環(huán)糊精/二麥芽糖基-(3-環(huán)糊精。制備這些環(huán)糊精衍生物的方法是公知的，例如美國(guó)專(zhuān)利No.5,024,998，將該參考文獻(xiàn)引入本發(fā)明作為參考。適用于本發(fā)明的其它環(huán)糊精包括羧烷基硫醚衍生物，如ORGANON(AKZO陽(yáng)NOBEL)的ORG26054和ORG25969，EASTMAN的羥基丁烯醚衍生物，磺基烷基-羥基烷基醚衍生物，磺基烷基-烷基醚衍生物以及其它衍生物，例如在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)Nos.2002/0128468、2004/0106575、2004/0109888和2004/0063663或者美國(guó)專(zhuān)利Nos.6,610，671、6,479,467、6,660,804或6,509,323中所描述的，其中每一篇都特意地引入25本發(fā)明作為參考?？梢?人ResearchDiagnosticsInc.(Flanders,NJ)獲得羥丙基-卩-環(huán)糊精。示例性的羥丙基-P-環(huán)糊精產(chǎn)品包括Encapsin(取代度~4)和Molecusol(取代度8);然而，包括其它取代度的實(shí)施方案也是可用的，并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。從FLUKAChemie(Buchs,CH)或Wacker(Iowa)獲得二曱基環(huán)糊精。適用于本發(fā)明的其它衍生化的環(huán)糊精包括水溶性衍生化的環(huán)糊精。示例性的水溶性衍生化的環(huán)糊精包括羧基化衍生物；^琉酸化衍生物；烷基化衍生物；羥基烷基化衍生物；曱基化衍生物；以及羧基-|3-環(huán)糊精，例如琥珀酰-(3-環(huán)糊精(SCD)。所有的這些材料都可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備和/或商業(yè)獲得。合適的衍生化的環(huán)糊精記載在ModifiedCyclodextrins:ScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(Eds.ChristopherJ.Easton,StephenF.Lincoln,ImperialCollegePress,London,UK,1999)。Nos.5,145，684、5,510,118、5,565,188和6,264,922,其中每一篇都特意地引入本發(fā)明作為參考。適用于本發(fā)明的表面改性劑和/或表面穩(wěn)定劑的例子包括但不限于羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，十二烷基硫酸鈉，磺基琥珀酸二辛酯，明膠，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，葡聚糖，阿拉伯膠，膽固醇，西黃蓍膠，硬脂酸，苯扎氯銨，硬脂酸鈣，甘油單硬脂酸酯，十八十六醇(cetostearylalcohol),聚西托醇乳化蠟(cetomacrogolemulsifyingwax)，脫水山梨醇酯，聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商業(yè)獲得的吐溫(TweensTM)，例如Tween20和Tween80TM(ICISpecialtyChemicals)),聚乙二醇(例如，Carbowaxs3550tm和934(UnionCarbide)),聚乙二醇石更脂酸酯，膠體二氧化石圭，磷酸酯(鹽)(phosphates),羧曱基纖維素鈣，羧曱基纖維素鈉，曱基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯，非結(jié)晶纖維素，硅酸鎂鋁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，含有氧化乙烯和曱醛的4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚聚合物(也稱(chēng)為泰洛沙泊(tyloxapol),superione和triton),泊洛沙姆(例如，PluronicsF68TM和F108TM,它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)，泊洛沙胺(例如，Tetronic908TM，也稱(chēng)為Poloxamine908TM,它是將環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷順序添加到乙二胺上而得到的四功能基嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，NJ.)),Tetronic1508TM(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-200TM,它是烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)，CrodestasF-100TM,它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.),對(duì)-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，也被稱(chēng)為Olin-10GTM或Surfactant10TM(OlinChemicals,Stamford,Conn.)，CrodestasSL-40(Croda,Inc.)以及SA90HCO,它是-N-曱基葡萄糖酰胺，正-癸基-卩-D-吡喃葡萄糖苷，正-癸基-卩-D-p比喃麥i糖苷，正-十二烷基-P-D-吡喃葡萄糖苷，正-十二烷基-(3-D-麥芽糖苦，庚?；?N-曱基葡萄糖酰胺，正-庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷，正-庚基-P-D-硫代葡萄糖苷，正-己基-P-D-吡喃葡萄糖苷，壬?；?N-曱基葡萄糖酰胺，正-壬?；?(3-D-吡喃葡萄糖苷，辛?；?N-曱基葡萄糖酰胺，正-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷，辛基-f3-D-硫代吡喃葡萄糖苷，PEG-磷月旨，PEG-膽固醇，PEG-膽固醇書(shū)f生物，PEG-維生素A,PEG-維生素E,溶菌酶，乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的無(wú)規(guī)共聚物等等(例如，羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，醋酸乙烯酯的共聚物，乙烯吡咯烷酮，十二烷基辟u(mài)酸鈉和二辛基琥珀酸磺酸鈉)。其它有用的陽(yáng)離子穩(wěn)定劑包括但不限于陽(yáng)離子脂類(lèi)，锍，錛，季銨化合物，如十八烷基三曱基氯化銨，節(jié)基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨，椰油基三曱基氯化銨或溴化銨，椰油基曱基二羥乙基氯化銨或溴化銨，癸基三乙基氯化銨，癸基二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨，(:12-15二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨，椰油基二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨，十四烷基三曱基-曱基硫酸銨，十二烷基二曱基千基氯化銨或溴化銨，十二烷基二曱基(乙烯氧基)4氯化銨或溴化銨，N-烷基(d2.化)二曱基千基氯化銨，N-烷基(d4.!8)二曱基-千基氯化銨，N-十四烷基二曱基芐基氯化銨一水合物，二曱基二癸基氯化銨，N-烷基和(Q2.w)二曱基-l-萘?xí)趸然@，三甲基鹵化銨，烷基三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽，十二烷基三曱基氯化銨，乙氧基化的烷酰胺基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化的三烷基銨鹽，二烷基苯基二烷基氯化銨，N-二癸基二曱基氯化銨，N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物，N-烷基(C12.14)二曱基-1-萘?xí)趸然@和十二烷基二曱基芐基氯化銨，二烷基苯烷基氯化銨，十二烷基三曱基氯化銨，烷基千基曱基氯化銨，烷基卡基二曱基溴化銨，C12、C15、Cn三曱基溴化銨，十二烷基芐基三乙基氯化銨，聚(二烯丙基二甲基氯化銨)(DADMAC),二甲基氯化銨，烷基二曱基鹵化銨，三(十六烷基)甲基氯化銨，癸基三曱基溴化銨，十二烷基三乙基溴化銨，十四烷基三甲基溴化銨，曱基三辛基氯化銨(ALIQUAT336tm),POLYQUAT10TM,四丁基溴化銨，卡基三曱基溴化銨，膽堿酯(如脂肪酸膽堿酯)，苯扎氯4妄，司^立氯銨(stearalkoniumchloride)化合物(如十八烷基三曱基氯化銨和二(十八烷基)二曱基氯化銨)，十六烷基吡啶溴化物或氯化物，季銨化的聚氧乙基烷基胺的卣鹽，MirapoFM和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany),烷基吡梵鹽，胺，如烷基胺，二烷基胺，烷醇胺，聚乙烯聚胺，N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯，乙烯基吡啶，胺鹽，如十二烷基乙酸胺，十八烷基乙酸胺，烷基吡咬鹽，烷基咪唑鹽，氧化胺，咪唑鹽，質(zhì)子化的丙烯酰季胺，曱基化的季聚合物(quaternarypolymer),如聚(二烯丙基二曱基氯化銨)和聚(N-曱基乙烯吡啶氯化物)以及陽(yáng)離子瓜爾膠。除了包含皮質(zhì)類(lèi)固醇和增溶劑的含水混合物外，本發(fā)明預(yù)期通過(guò)增強(qiáng)溶解性的方法配制的含水混合物同樣適用于目前公開(kāi)的發(fā)明。因此，在本發(fā)明的上下文中，"增溶劑，，包括通過(guò)增強(qiáng)溶解性的方法配制的含水混合物，其中含有或不含有作為增溶劑的化學(xué)試劑。這些方法包括，例如制備超臨界流體。根據(jù)這些方法，將如布地奈德的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物制成顆粒大小分布窄的顆粒(通常是小于200納米的范圍)，平均顆粒流體動(dòng)力學(xué)半徑在50納米到700納米的范圍內(nèi)。使用超臨界流體(SCF)方法，包括超臨界溶液的快速膨脹(RESS)或者超臨界流體的溶液增強(qiáng)分散(SEDS),以及涉及超臨界流體的任何其它技術(shù)來(lái)制備納米級(jí)的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒，如布地奈德顆粒。使用SCF方法形成顆粒的綜述見(jiàn)于Palakodaty，S.,等，P/wrmacew"ca/ie化an^16:976-985(1999)，并且在Bandi等，￡w尸/zw附.SW23:159-168(2004)、美國(guó)專(zhuān)利No.6,576,264和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.2003/0091513中有描述，其中的每一篇都特意地引入本發(fā)明作為參考。這些方法能夠形成不同形態(tài)的微米和亞微米大小的顆粒，其取決于所選擇的方法和參數(shù)。此外，這些納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)噴霧干燥、凍干、體積排阻以及任何其它減小顆粒的常規(guī)方法來(lái)制備。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以提及的特定增溶劑或化合物包括聚山梨酯80和SAE-CD衍生物，SBE-a-CD，SBE國(guó)卩-CD,SBE卞CD和二曱基卩-CD,羥丙基-p-環(huán)糊精，2-HP-(3-CD。在特定的實(shí)施方案中，優(yōu)選SAE-CD書(shū)亍生物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選屬于SBE-p-CD衍生物組的SAE-CD衍生物。在特定的實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的增溶劑是SBE7-P-CD。在某些實(shí)施方案中，包含在制劑中的聚山梨酯80的濃度為約0.01%或者更低，特別是約0.005%或者更^[氐，更特別是約0.001。/?；蛘吒停欢谄渌鼘?shí)施方案中，優(yōu)選從皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液中實(shí)質(zhì)上排除聚山梨酯80。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液包含相對(duì)于皮質(zhì)類(lèi)固醇特別是布地奈德摩爾數(shù)過(guò)量的SAE-CD衍生物，特別是SBE7-(3-CD。術(shù)語(yǔ)皮質(zhì)類(lèi)固醇要具有本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的全部含義。在本發(fā)明的范圍內(nèi)所考慮的特定皮質(zhì)類(lèi)固醇一般是一定程度上不溶于水而適用于藥物給藥的皮質(zhì)類(lèi)固醇，這樣需要增溶劑的存在來(lái)把它們?nèi)芙庠诤芤褐?。關(guān)于這一點(diǎn)，可以才是及的特定皮質(zhì)類(lèi)固醇包括WO2005/065649、WO2005/065435和WO2005/065651中所才是出的那些。特別參見(jiàn)WO2005/065651的第46頁(yè)，將其引入本發(fā)明作為參考。可以代替布地奈德的皮質(zhì)類(lèi)固醇包括醛固酮，倍氯米松，倍他米松，環(huán)索奈德，氯潑尼醇，可的松，可的伐唑，脫氧皮質(zhì)酮，地索奈德，去羥米;^，地塞米^^，二氟可龍(difluorocortolone)，氟氯龍(fluclorolone),氟米松,氟尼縮松,氟輕松(flucinolone)，醋酸氟輕松(fluocinonide)，氟可丁酯，氟可的松(fluocortisone),氟可龍(flurocortolone),氟米龍,氟氫縮松，氟替卡松,，哈西奈德，氬化可的術(shù)>，icomethasone，曱潑尼+〉，曱潑尼龍，莫米+>，帕拉米松，潑尼松龍，潑尼松，羅氟奈德，RPR106541,替可的松，曲安西龍以及它們的藥學(xué)活性衍生物，包括前藥和藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明可以包括兩種或更多種前述列舉的皮質(zhì)類(lèi)固醇的組合。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括布地奈德與一種或多種前述列舉的皮質(zhì)類(lèi)固醇的組合。皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物中的皮質(zhì)類(lèi)固醇濃度可以從約1嗎/ml到約2000嗎/ml,約1嗎/ml到約1000)ig/ml或者約1到約500嗎/ml，特別是約50嗎/ml到約500嗎/ml,或者約100到約400|ig/ml變化?？梢?是及的特殊值是約1,約5[ig/ml，約10嗎/ml,約20(ig/ml，約50jig/ml,約100嗎/ml和約200嗎/ml以及約250嗎/ml。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇濃度為約80pg/ml，約120jng/ml，約240嗎/ml或者約480jng/ml。除了皮質(zhì)類(lèi)固醇外，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液可以包含其它活性成分，特別是其它水溶性活性成分。特別合適的活性成分是與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合或協(xié)同作29用，用于治療一種或多種呼吸疾病，如支氣管痙攣、支氣管炎等的活性成分。這樣皮質(zhì)類(lèi)固醇可以與一種或多種其它藥物混合，如(32腎上腺素受體激動(dòng)劑(如沙丁胺醇)、多巴胺D2受體拮抗劑、抗膽石威藥或局部麻醉劑。特定的活性成分是本領(lǐng)域中已知的，WO2005/065651的第48-49頁(yè)闡述了優(yōu)選的實(shí)施方案，將這些頁(yè)整體地特意？I入本發(fā)明作為參考。在某些實(shí)施方案中，其它活性成分特別是水溶性活性成分被包括在皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液中。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液包括水溶性短效(32-激動(dòng)劑，如沙丁胺醇。因此，某些優(yōu)選的實(shí)施方案包括布地奈德，摩爾數(shù)過(guò)量(相對(duì)于布地奈德)的環(huán)糊精增溶劑，如SBE7-(3-CD和沙丁胺醇。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液是通過(guò)將一定質(zhì)量的皮質(zhì)類(lèi)固醇起始原料與其它成分在高剪切力混合器中混合少于約5小時(shí)，少于約4小時(shí)，少于約3小時(shí)，以及特別是少于約2小時(shí)或更短時(shí)間來(lái)制備的。這種混合優(yōu)選在氮?dú)庀逻M(jìn)行。在特定的實(shí)施方案中，進(jìn)行混合的高剪切力混合器的容積為至少約10L,至少約50L,至少約100L,至少約250L或至少約500L。在某些這樣的優(yōu)選實(shí)施方案中，混合與抽真空和施加惰性氣體(如N2或Ar)正壓的交替循環(huán)一起進(jìn)行。在某些特定的實(shí)施方案中，混合之后將溶液儲(chǔ)存在施加至少約100mbar，至少約200mbar,至少約500mbar或約1200mbar或更高的惰性氣體(N2或Ar)的條件下。因此，在某些實(shí)施方案中，至少一部分混合過(guò)程是在耗氧條件，如惰性氣體(如N2或Ar)正壓下進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明制備的皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液隨后可以被分裝(灌裝)到合適的容器(瓶子)中以分發(fā)給患者。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"瓶子，，是指任何適于把皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液分配給患者的容器。特別地，術(shù)語(yǔ)"瓶子"包括低密度聚乙烯(LDPE)或其它藥學(xué)上可接受的容器材料制成的小瓶和安瓿。在某些實(shí)施方案中，灌裝過(guò)程可以在耗氧條件，例如惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤飧采w下進(jìn)行。灌裝的藥學(xué)上可接受的容器(例如，小瓶和安瓿)可以被包裝到袋子中以分發(fā)給患者。通常，每個(gè)袋子中藥學(xué)上可接受的容器的數(shù)目將是便于分發(fā)給患者的數(shù)目。袋子中通常會(huì)包含1到20個(gè)藥學(xué)上可接受的容器。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，袋子中包含1到10個(gè)藥學(xué)上可接受的容器。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)袋子中的藥學(xué)上可接受的容器的數(shù)目為1,2，3,4，5,6,7,8,9，10,11，12,13,14或更多個(gè)藥學(xué)上可接受的容器。袋子優(yōu)選為密封的。在某些實(shí)施方案中，袋子由不透氧的材料制成以便使袋子與空氣中的氧隔絕。在某些實(shí)施方案中，袋子可以在耗氧條件下(例如氮?dú)饣驓鍤獾恼龎?密封。圖1圖示說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的說(shuō)明性、非限制性的例子。圖1圖示說(shuō)明了某些操作步驟，在某些實(shí)施方案中并不需要所有的操作步驟。在S100中，鑒定了干成分200并分析測(cè)定了其含水量。干成分200包括皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德，并且特別是微?；牟嫉啬蔚?和環(huán)糊精(例如Captisol⑧環(huán)糊精)，以及其它成分，如檸檬酸，檸檬酸鈉，氯化鈉和EDTA鈉(乙二胺四乙酸鈉)。在S102中，將成分200移到調(diào)劑室，稱(chēng)重并it在適用于將成分分配到混合罐204的容器中。有利的是將環(huán)糊精分成三份；將皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)放在合適的容器中。注射用水(WFI)202被釋放到混合罐204中。然后將干成分200加到混合罐204中。混合罐204中的至少部分混合是在耗氧條件下進(jìn)行的。例如，可以向WFI202噴射氮或氬氣以除去溶解的氧。備選地，混合罐204可以是密封的，在混合操作過(guò)程中經(jīng)歷一次或多次(優(yōu)選2次)真空/保持/惰性氣體216(如氮或氬)超壓的循環(huán)。惰性氣體216的超壓可以是高于大氣壓的值(任何正表壓)，可以在例如100mbar到約3000mbar的范圍內(nèi)。在目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，超壓為約1200mbar的氮?dú)?。在某些?shí)施方案中，混合罐204裝配了設(shè)計(jì)用來(lái)形成高剪切條件的勻漿裝置。在某些實(shí)施方案中，混合罐204為^11^1^1"1111^0^16乂@復(fù)合混合器，其包括帶有水夾套的儲(chǔ)存罐、引入液態(tài)成分(例如WFI)的入口、勻漿器、攪拌器、短環(huán)路、長(zhǎng)環(huán)路和引入干成分的漏斗。FrymaKoruma0^6乂@復(fù)合混合器中的高剪切條件為約1000rpm到4000rpm,優(yōu)選約1500rpm到約3000rpm。對(duì)于"i殳計(jì)最大容積為500L的混合灌204而言，500L批量?jī)?yōu)選的勻漿速度為約2,500rpm,盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇其它數(shù)值。對(duì)于設(shè)計(jì)最大容積為500L的混合灌204而言，50L批量?jī)?yōu)選的勻漿速度為約1,700rpm,盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇其它數(shù)值?；旌瞎?04可以被密封起來(lái)以隔絕大氣中的氣體?；旌瞎?04可以是任何適合的尺寸，特別是約50L到IOOOL的容積。目前優(yōu)選500L的樣式。在混合的最后(例如30到600分鐘，優(yōu)選約120分鐘)，皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)溶液被壓力排放到儲(chǔ)存罐208中。在某些實(shí)施方案中，過(guò)濾器206位于混合罐204與儲(chǔ)存罐208之間。過(guò)濾器可以是平均孔徑為0.1到0.22jxm(優(yōu)選平均孔徑為0.22pm)的合適組成(例如PVDF)的過(guò)濾器，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm過(guò)濾器。皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)溶液可以在儲(chǔ)存罐208中保留一段時(shí)間，例如長(zhǎng)達(dá)7天。儲(chǔ)存罐208可以是氣密的，并且可以承受如氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺怏w218的超壓。通常，惰性氣體壓力應(yīng)保持適當(dāng)高于大氣壓，例如約2000mbar。接著，皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)溶液被壓力排放到緩沖罐212中。緩沖罐212在存儲(chǔ)罐208與吹氣灌裝密封步驟S104中的灌裝器之間提供了機(jī)械緩沖。緩沖罐也可以施加惰性氣體220。過(guò)濾器210可以置于儲(chǔ)存罐208與緩沖罐212之間。當(dāng)存在的時(shí)候，過(guò)濾器210可以是平均孔徑為0.1到0.22pm(優(yōu)選平均孔徑為0.22pm)的合適組成(例如PVDF)的過(guò)濾器，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm過(guò)濾器。在步驟S104中，將布地奈德溶液從緩沖罐212釋放到吹氣灌裝密封裝置中。在步驟S104中，過(guò)濾器214可以置于緩沖罐212與吹氣灌裝密封裝置之間。當(dāng)存在的時(shí)候，過(guò)濾器214可以是0.1到0.22pm的過(guò)濾器(優(yōu)選0.22pmPVDF過(guò)濾器)，例如MilliporeCVGL71TP30.22pm過(guò)濾器。吹氣灌裝密封步驟S104使液體皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)溶液分裝到單獨(dú)的藥學(xué)上可接受的容器中(本發(fā)明的其它部分稱(chēng)為瓶子、安瓿或小瓶)并密封單獨(dú)的容器。在某些實(shí)施方案中，容器是標(biāo)稱(chēng)容量為0.5ml的LDPE安瓿，盡管本
技術(shù)領(lǐng)域：
中有其它的材料和大小的容器。在某些實(shí)施方案中，吹氣灌裝密封步驟S104可以在耗氧，如在惰性氣體220(例如氮?dú)?正壓條件下進(jìn)行。然后在裝袋步驟S106中將單獨(dú)的容器包裝到袋子中。在某些實(shí)施方案中，裝袋步驟S106可以在耗氧，如在惰性氣體222(例如氮?dú)?正壓的條件下進(jìn)行。每個(gè)袋子可以包含一個(gè)或多個(gè)皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)容器(例如安瓿或小瓶)。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)袋子包含l，2,3,4,5,6，7，8,9，10，11，12,13,14或更多個(gè)容器。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)袋子中的容器數(shù)量?jī)?yōu)選為5個(gè)。在裝箱步驟S108中將袋子包裝到紙箱中。根據(jù)本發(fā)明的方法制備的皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如布地奈德)溶液用于治療一種或多種呼吸障礙。皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液優(yōu)選是復(fù)合的，以便其中包含的藥物活性成分以基于治療有效量的單位劑量使用。治療有效量或有效量是指藥物達(dá)到藥理作用的量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"包括例如預(yù)防有效量。皮質(zhì)類(lèi)固醇，如布地奈德的"有效量"是指有效達(dá)到預(yù)期的藥理作用或治療改善而無(wú)不當(dāng)副作用的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)特定患者和疾病的水平選擇32皮質(zhì)類(lèi)固醇，如布地奈德的有效量。"有效量"或"治療有效量"應(yīng)理解為可以隨患者的不同而變化，原因在于皮質(zhì)類(lèi)固醇如布地奈德的代謝、受試者的年齡、體重，大體狀況，被治療的病征，被治療病征的嚴(yán)重程度，以及執(zhí)業(yè)醫(yī)師的判斷不同。在有關(guān)支氣管收縮性障礙的上下文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療(treat)"和"治療(treatment)"是指對(duì)任何與支氣管收縮有關(guān)的障礙或疾病的治療，如預(yù)防可能易患障礙或疾病，但還未被診斷為患有障礙或疾病的受試者出現(xiàn)障礙或疾??；抑制障礙或疾病，例如阻止障礙或疾病的發(fā)展，減輕障礙或疾病，使障礙或疾病消退，減輕由疾病或障礙引起的病征，或停止疾病或障礙的癥狀。因此，本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"治療"與術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"含義相同。攣，支氣管炎，痰粘度提高，肺活量降低等為特征的呼吸疾病?？梢灾委煹奶囟ú≌靼ㄟ璐?，反應(yīng)性呼吸道疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"％雜質(zhì)"及其相關(guān)的語(yǔ)法形式是指皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液中存在的雜質(zhì)相對(duì)于溶液中的總活性成分的比例。在某些實(shí)施方案中，％雜質(zhì)可以通過(guò)HPLC測(cè)定，其中％雜質(zhì)為雜質(zhì)峰總面積除以活性成分峰總面積并以百分比表示。實(shí)施例實(shí)施例l-120mg/ml布地奈德溶液的制備根據(jù)下述方法制備50L批量的布地奈德溶液(標(biāo)示120嗎/ml):在稱(chēng)量Captiso^環(huán)糊精(環(huán)糊精)和布地奈德之前分析起始原料。使用分析數(shù)值計(jì)算配方中所用的環(huán)糊精和布地奈德起始原料的實(shí)際量。發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精含有4.9%的水(95.1%的環(huán)糊精)。因此，環(huán)糊精起始原料的總量按成比例的量增加。計(jì)算出所需環(huán)糊精起始原料的量是935.8569g(代表890.0g環(huán)糊精)。按三種量度稱(chēng)出該環(huán)糊精起始原料735.86g,100.0g和100.0g。同樣地分析布地奈德的起始原料，發(fā)現(xiàn)含98.2%的布地奈德基本物質(zhì)。然后計(jì)算出布地奈德起始原料的量是5.95g/.982:6.06g。這樣，稱(chēng)出6.06g的布地奈德起始原料。稱(chēng)出以下其它成分15.0g無(wú)水檸檬酸；25.0g檸檬酸鈉二水合物USP。也提供了足夠生產(chǎn)50kg溶液的注射用水?；旌涎b置包含高剪切力混合器，分離器的供料漏斗，以及真空裝置和氮?dú)庠?。高剪切力混合器是封閉的，這樣使得在混合過(guò)程中能夠?qū)旌掀鞯膬?nèi)容物抽真空。精確地將40kg水引到混合裝置(FrymaKoumaDinex700真空處理機(jī)(FrymaKoumaGmbH，Neuengurg,DE),500L最大體積)中。在混合裝置上抽224mbar的真空，并保持5分鐘。然后將1278mbar(表壓)的氮?dú)庖氲交旌先萜髦校撊萜髟诨旌喜僮鬟^(guò)程中保持與混合器之外的空氣相隔離。將大約三分之一的Captiso產(chǎn)環(huán)糊精加到分離器的漏斗中。然后將約100.0g的環(huán)糊精加到錐形瓶中的布地奈德起始原料中，并振搖直至形成均勻的混合物。然后將該混合物加到供料漏斗中。再將100.0g的環(huán)糊精加到錐形瓶中，搖晃直至均勻。然后將錐形瓶的內(nèi)容物加到漏斗中。最后將15.0g無(wú)水檸檬酸、25.0g4寧檬酸鈉二水合物USP、5.0gEDTA鈉二水合物和325.0g氯化鈉分別依次加到漏斗中。當(dāng)所有的成分在漏斗中組合后，通過(guò)真空吸入將全部成分引入混合器中。然后將混合器中的內(nèi)容物在約17。C下以1500rpm勻漿約5分鐘。再用約150ml水沖洗原來(lái)包含布地奈德起始原料的錐形瓶?jī)纱危徊⑶覍_洗水加到漏斗中。將大約一半的剩余水加到漏斗中，通過(guò)真空吸入將漏斗的內(nèi)容物引入混合器中。然后將最后剩下的水加到漏斗中，通過(guò)真空吸入引入混合器中。最后，將勻漿器速度增至1700rpm勻漿120分鐘。在120分鐘勻漿過(guò)程中，按下述步驟清除混合罐中的氧(l)首先抽約200mbar的真空并保持約5分鐘；(2)施加1200mbar的氮?dú)鈮毫Γ?3)再次抽約200mbar的真空并保持約5分鐘；以及(4)再次向混合器施加約1215mbar的氮?dú)鈮毫ΑＴ趧驖{結(jié)束時(shí)，取勻漿過(guò)的布地奈德溶液樣品，送質(zhì)量檢驗(yàn)。實(shí)施例2-滅菌方法將來(lái)自實(shí)施例1的勻漿的布地奈德溶液通過(guò)0.22jimMillipore(CVGL71TP3)過(guò)濾器過(guò)濾，通過(guò)Tefloi^軟管進(jìn)入滅菌的儲(chǔ)存罐。向過(guò)濾的溶液施加約1200mbar的氮?dú)獬瑝?。在滅菌的布地奈德溶液被收集在?chǔ)存罐后，對(duì)其進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)布地奈德溶液具有98.2士0.5°/。的布地奈德理論濃度，該理論濃度是基于布地奈德起始原料中的布地奈德的量。滅菌后的布地奈德溶液分裝進(jìn)藥學(xué)上可接受的容器中，對(duì)藥學(xué)上可接受的容器中的樣品進(jìn);f亍穩(wěn)定性測(cè)試。該溶液符合根據(jù)USP<71>和PhEur2.6.1的無(wú)菌度。實(shí)施例3-皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的穩(wěn)定性按照與實(shí)施例1和2中說(shuō)明的方法相似的方法制備滅菌的布地奈德溶液，并將其在氮?dú)庀路盅b進(jìn)低密度聚乙烯(LDPE)安瓿中，按照每袋六個(gè)安瓿包裝到袋子中，然后在加速條件下(即經(jīng)歷40。C和75%的相對(duì)濕度)考察穩(wěn)定性。表l中的結(jié)果表明在耗氧條件下生產(chǎn)的布地奈德溶液使布地奈德活性成分的穩(wěn)定性增強(qiáng)。起始布地奈德(BUD)濃度顯示在第二列中，在所示加速條件下6周后進(jìn)行的布地奈德分析結(jié)果顯示在第三列中，在所示加速條件下3個(gè)月后進(jìn)行的布地奈德分析結(jié)果顯示在第四列中。每種溶液均符合才艮據(jù)USP<71>和PhEur2.6.1的無(wú)菌度。表1.試驗(yàn)BUD起始嗎/ml/%BUD6周嗎/ml/0/0BUD3個(gè)月|ig/ml/%1230.62/100%229.66/99.58%230.86/100.1%2236.92/100%235.77/99.5%235.93/99.6%3235.1/100%233.87/99.5%236.67/100.7%4236.77/100%236.01/99.7%234.66/99.1%5121.13/100%120.27/99.3%119.96/99.03%6119.62/100%117.97/98.6%119.43/99.8%7240.23/100%236.23/98.3%237.16/98.7%8241.2/100%241.79/100.3%239.52/99.3%9119.32/100%118.91/99.7%119.45/100.1%實(shí)施例4:240和120mg/ml布地奈德的其它穩(wěn)定性研究基本按照上述方法制備三個(gè)批次分別為240昭/ml和120pg/ml(標(biāo)示濃度)的布地奈德溶液，其中混合是在耗氧條件下(氮?dú)庹龎?進(jìn)行的。在氮?dú)鈼l件下，將布地奈德溶經(jīng)吹氣-灌裝-密封于LDPE安瓿中(標(biāo)示的灌裝體積為0.5ml)，并在氮?dú)鈼l件下將安瓿裝袋(每袋5個(gè)安瓿)。然后考察裝袋的安瓿的穩(wěn)定性。每種溶液均符合根據(jù)USP〈71〉和PhEur2.6.135的無(wú)菌度。穩(wěn)定性研究是在下述條件下進(jìn)行的低溫(5°C);常規(guī)條件(25°C,60%的相對(duì)濕度)；加速條件(40。C，75°/。的相對(duì)濕度)和中間條件(35°C,65%的相對(duì)濕度)。分析初始樣品。還在3,6,9和12個(gè)月時(shí)取樣并分析。這些穩(wěn)定性研究結(jié)果列于下表2中表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>N.T.=未測(cè)試的；N/A=不可適用的如上表可見(jiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)了布地奈德在低溫，常規(guī)，中間和加速條件下3，6,9和12個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。特別地，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了5"C條件下布地奈德效價(jià)損失低于約2%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。本發(fā)明還實(shí)現(xiàn)了在25°C,60%的相對(duì)濕度下布地奈德效價(jià)損失低于約2°/。長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。本發(fā)明還實(shí)現(xiàn)了35°C，65%的相對(duì)濕度下布地奈德效價(jià)損失低于約2°/。長(zhǎng)達(dá)3，6,9和12個(gè)月。此外，本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了在40。C,75%的相對(duì)濕度下布地奈德效價(jià)損失低于約2%長(zhǎng)達(dá)3,6,9和12個(gè)月。因此，本發(fā)明的方法提供了穩(wěn)定性增強(qiáng)的布地奈德溶液。由40。C，75%的相對(duì)濕度下12個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)本發(fā)明的布地奈德溶液在常規(guī)患者使用條件下(即25°C，60%的相對(duì)濕度)24個(gè)月后的布地奈德效價(jià)降低將低于10%。實(shí)施例5:240和120mg/ml布地奈德溶液的雜質(zhì)數(shù)據(jù)采用HPLC檢測(cè)方法對(duì)上述實(shí)施例4中描述的批次的布地奈德樣品進(jìn)行雜質(zhì)分析。雜質(zhì)水平是以所有雜質(zhì)的HPLC曲線(xiàn)下總面積除以HPLC運(yùn)行曲線(xiàn)下的總面積計(jì)算的，并以百分比(％)表示。雜質(zhì)分析的結(jié)果在下述表格3A和3B中說(shuō)明表3A存^f諸于25°C/60%RH杏匕次1.536912FI1410.320.330.410.590.630.66FJ032A0.370.330.440.550.490.23FJ1140.350.40.40.390.470.56FJ0370.580.510.580.660.930.93FJ1020.40.40.390.470.590.6FJ1100.410.390.430.480.530.77表3B存儲(chǔ)于40°C/75%RH杏匕次初始值1.536912FI1410.320.540.791.45N.T.N.T.FJ032A0.370.530.761.211.530.66FJ1140.350.480.651.111.321.7FJ0370.580.710.911.332.022.21FJ1020.40.510.811.231.752.11FJ1100.410.570.81.16N.T.N.T.N.T.=未測(cè)試的如上表可見(jiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法提供的布地奈德溶液穩(wěn)定性?xún)?yōu)良，正如上表中的雜質(zhì)水平所證明的。38實(shí)施例6:80mg/ml布地奈德溶液(批次GI059)根據(jù)下述方法制備終濃度為約80嗎/ml的50L批量的布地奈德溶液。首先對(duì)布地奈德和Captiso^環(huán)糊精(環(huán)糊精)進(jìn)行分析以確定每一樣品中水的百分比。50L批量中的環(huán)糊精的目標(biāo)質(zhì)量為595g;而布地奈德的目標(biāo)質(zhì)量為4.1g。環(huán)糊精的分析給出4.8%的水或95.2%的環(huán)糊精的數(shù)值；布地奈德分析給出的布地奈德百分比值為99.2%。因此，計(jì)算的環(huán)糊精的量為595g/0.952=625g環(huán)糊精；計(jì)算的布地奈德質(zhì)量為4.1g/0.992=4.133g布地奈德。分別稱(chēng)取100g，100g和425g三份環(huán)糊精。精確稱(chēng)取4.133g布地奈德置于容器中(布地奈德容器)。清潔的儲(chǔ)存罐經(jīng)蒸汽滅菌，向儲(chǔ)存罐中注入40kg注射用水(WFI)。清潔的帶有攪拌器和勻漿器的500L(最大容積)不銹鋼FrymaKommaDinex(FrymaKommaGmbH，Neuenburg，德國(guó))混合容器(混合罐)經(jīng)蒸汽滅菌10分鐘并干燥。混合罐配備有短勻漿環(huán)路(短環(huán)路)和用于引入干成分的漏斗(干燥加料漏斗；漏斗)。然后在壓力下將40kg水從儲(chǔ)存罐轉(zhuǎn)移至混合罐中。然后將大約一半預(yù)先稱(chēng)重的一份425g的環(huán)糊精加到干燥加料漏斗中。然后將布地奈德容器中的所有內(nèi)容物加到漏斗中，注意不要讓任何布地奈德接觸到漏斗壁。隨后將第一份100g環(huán)糊精加到布地奈德容器中，并振搖以清除任何剩余的布地奈德。再將布地奈德容器中的內(nèi)容物加到漏斗中。用第二份100g環(huán)糊精重復(fù)該操作。然后將以下量的成分加到漏斗中15.0g無(wú)水檸檬酸，25.0g檸檬酸鈉二水合物，5.0g乙二胺四乙酸鈉二水合物，395.0g氯化鈉和一份425g環(huán)糊精的另一半。將攪拌器設(shè)置為25rpm,勻漿器設(shè)置為1500rpm,把干燥漏斗中的所有內(nèi)容物經(jīng)抽吸加到混合罐中?；旌瞎薜膬?nèi)容物隨后通過(guò)短環(huán)路勻漿約IO分鐘。然后用兩份150gWFI清洗布地奈德容器將第一份150gWFI加到布地奈德容器中并振搖。然后將布地奈德容器的內(nèi)容物加到漏斗中。用第二份150gWFI重復(fù)該操作，然后把漏斗中所有內(nèi)容物(~300ml)經(jīng)抽吸加到混合罐中。將約8.631kgWFI的一半加到漏斗中。漏斗中的WFI再通過(guò)抽吸加到混合罐中。用剩余的大約8.631kgWFI的一半重復(fù)該操作。勻漿器的速度提高到1700rpm。然后用氮?dú)?N2)清洗混合罐對(duì)混合罐抽真空至-200mbar并保持5分鐘；然后用1,200mbar的氮?dú)鈱?duì)混合罐加壓。重復(fù)一次該操作。在60,90和120分鐘時(shí)從混合罐抽取布地奈德溶液樣品并通過(guò)0.22pmPVDF過(guò)濾器。在124分鐘結(jié)束時(shí)，混合罐中的所有內(nèi)容物通過(guò)TeflonPTFE軟管和0.22jamDuraporePVDF筒式過(guò)濾器排放到儲(chǔ)存罐中。該操作凈得46.6kg的80.2嗎/ml(分析值)布地奈德溶液。布地奈德溶液在氮?dú)鈼l件下被吹填到LDPE小并瓦中以生產(chǎn)包含0.53ml/小瓶(42.1昭/小瓶的布地奈德)灌裝小瓶。密封的LDPE小瓶在氮?dú)庀卵b袋一每袋5個(gè)小瓶。實(shí)施例7:其它的布地奈德組合物基本按照上述方法制備布地奈德組合物。以下的表4提供了根據(jù)本發(fā)明的四種不同濃度的布地奈德溶液中的成分。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實(shí)施例8:開(kāi)袋穩(wěn)定性為了評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明的布地奈德溶液在患者使用條件下的穩(wěn)定性，進(jìn)行了開(kāi)袋穩(wěn)定性研究。布地奈德安瓿在氮?dú)鈮毫ο卤幻芊庠跉饷艽?。通常，每個(gè)袋子中包裝多個(gè)安瓿，患者按說(shuō)明開(kāi)袋，按照針對(duì)患者病征開(kāi)具的處方的量使用布地奈德安瓿，將剩余安瓿放回袋子中，置于便于將來(lái)使用的地方。在這些條件下，從袋子中取出的第一批安瓿自從袋子被密封起將一直處于氮?dú)鈿夥障?，而后?lái)使用的安瓿將在開(kāi)袋時(shí)與使用安瓿時(shí)之間暴露于氧氣和氮?dú)獾某Ｒ?guī)大氣混合物中一段時(shí)間。為了確定開(kāi)袋是否會(huì)隨時(shí)間對(duì)布地奈德溶液的純度有任何顯著影響，在開(kāi)袋穩(wěn)定性研究中模擬了患者開(kāi)袋使用的條件。基本按照上述說(shuō)明制備包含于0.5mlLDPE安瓿中的布地奈德溶液(240(ig/ml)。在耗氧條件下進(jìn)行混合，吹氣-灌裝-密封以及裝袋操作。特別地，混合是采用兩次真空(-200mbar)緊接著施加1200mbar氮?dú)獾难h(huán)進(jìn)行的。吹氣-灌裝-密封和裝袋是在氮?dú)猸h(huán)境下進(jìn)行的。安瓿裝袋后，從該批次中隨機(jī)選取樣品袋并開(kāi)袋，由此使得環(huán)境中的大氣取代袋中的氮?dú)?。采用HPLC雜質(zhì)分析法檢測(cè)安瓿中的雜質(zhì)，非布地奈德峰均被認(rèn)定為"雜質(zhì)"。以所有HPLC雜質(zhì)峰曲線(xiàn)下總面積除以HPLC曲線(xiàn)下總面積計(jì)算總雜質(zhì)，并轉(zhuǎn)化為百分比。開(kāi)袋后(t=0)立即4僉測(cè)安吾瓦。在25。C和60%的相對(duì)濕度下考察剩余袋子的穩(wěn)定性，在開(kāi)袋后2周，4周和8周通過(guò)HPLC雜質(zhì)分析法分析樣品安瓿。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列于下面的表5中表525。C下開(kāi)袋穩(wěn)定性數(shù)據(jù)[240嗎/ml]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>N.T.=未測(cè)試的從上表可以看出，本發(fā)明的布地奈德溶液在開(kāi)袋穩(wěn)定性測(cè)試中顯示出了突出的穩(wěn)定性。240嗎/ml布地奈德溶液的兩個(gè)檢測(cè)批次在4周時(shí)間點(diǎn)時(shí)均顯示出0.5%或更低的雜質(zhì)濃度，而且一批布地奈德溶液在暴露于周?chē)諝鈮毫ο?周后顯示出雜質(zhì)低于0.9。/。。這證明了本發(fā)明制備在常規(guī)患者使用條件下具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性形式的布地奈德溶液的能力。實(shí)施例9:40,60,120和240pg/0.5mL劑量的布地奈德溶液按照上述實(shí)施例1和6中描述的一般操作，制備濃度為80,120,240和480嗎/mL的布地奈德溶液，并如上所述以0.5mL的劑量分裝到LDPE小瓶(安瓿)中并裝袋。在所得的0.5mL劑量中，每0.5mL劑量包含40，60，120和240嗎的布地奈德。每安瓿中包含的每種成分的量列于以下表6中表6:40,60,120和2々0jig/0.;5mL劑量的布地奈德成分240mcg/0.5mL120mcg/0.5mL60mcg/0.5mL40mcg/0.5mL布地奈德0.0480.0240.0120.008Captisol7.53.571.781.19杵檬酸0.030.030.030.03檸檬酸鈉二水合物USP0.050.050.050.05NaCl0.450.570.730.79Na-EDTA0.010.010.010.01水加至100.0加至100.0力口至100.0加至100.0數(shù)值以[w。/。]表示；滲透壓濃度調(diào)整為290mOsm/kg;pH4.5實(shí)施例10:布地奈德溶液(60|ig/0.5mL;120(i/0.5mL)的氣溶膠性能基本按照上述實(shí)施例1和6中描述的方法制備和灌裝濃度為120嗎/mL(HP005:60pg/0.5mL劑量)和240pg/mL(HP011:120mL劑量)的布地奈德溶液，適當(dāng)調(diào)整環(huán)糊精和布地奈德(微?；?的濃度。這些溶液的氣溶膠穩(wěn)定性是在生產(chǎn)布地奈德溶液后0個(gè)月(起始0M);3個(gè)月(3M);6個(gè)月(6M)和9個(gè)月(9M)時(shí)間點(diǎn)通過(guò)呼吸模擬和安德森階式撞擊采樣器(AndersenCascadeImpactor，ACI)來(lái)表征的。這些研究的研究結(jié)果見(jiàn)于下面的表7。給藥劑量為向肺部給藥的噴霧器(PARIeFlow,PARIGmbH,Munich,DE)中噴出的布地奈德的一定百分比。安德森階式撞擊采樣器(ACI)測(cè)定氣體動(dòng)力學(xué)質(zhì)量中值直徑(MAAD)，幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)和5pm以下顆粒(可吸入j且分)的百分比。42表7:布地奈德溶液的氣溶膠穩(wěn)定性(60嗎/0.5mL劑量和120mL劑量)HP005[60mcg/0.5mL]HP011[120mcg/0.5mL]呼吸模擬OM3M6M9MOM3M6M9M給藥劑量[%]59.757.660.959.460.860.862.159.9回收率[°/0]97.195.196.296.398.797.096.696.7ACI[28.3L/minMMAD[萍]3.43.33.33.23.53.23.33.1GSD1.41.41.41.41.41.41.41.4%<5,88.088.388.6卯.O87.889.988,8卯.8MMD=質(zhì)量中值從上述表7可以看出，按照本發(fā)明的方法生產(chǎn)的布地奈德溶液在生產(chǎn)后長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月時(shí)間內(nèi)具有顯著的氣溶膠穩(wěn)定性。實(shí)施例11:在氮?dú)夂涂諝庀碌墓嘌b和裝袋在空氣氣氛下灌裝和/或裝袋密封的布地奈德小瓶(安瓿)的效果與在氮?dú)鈿夥障孪喾?，基本按照上述?shí)施例6的描述制備了幾批布地奈德，除在吹氣-灌裝-密封步驟，裝袋步驟或二者中，某些批次中用空氣代替氮?dú)?。?5。C/60。/。的相對(duì)濕度和在40匸/75%的相對(duì)濕度下，在生產(chǎn)布地奈德后起始(0個(gè)月)，3個(gè)月和6個(gè)月測(cè)定穩(wěn)定性。第1組批次在氮?dú)庀聫?fù)合(混合)，分裝(吹氣-灌裝和密封)并裝袋。第2組批次在氮?dú)庀聫?fù)合(混合),分裝(吹氣-灌裝和密封)并在空氣下裝袋。第3組批次在氮?dú)庀聫?fù)合，在空氣下分裝并在氮?dú)庀卵b袋。第4組批次在氮?dú)庀聫?fù)合，在空氣下分裝并在空氣下裝袋。最后，第5組批次在空氣下復(fù)合，分裝并裝袋。這些研究的結(jié)果列于下面的表8中。表8:耗氧和非耗氧條件下生產(chǎn)的布地奈德溶液的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>Abs.=布地奈德制劑在起始(Om),3個(gè)月(3m)或6個(gè)月(6m)時(shí)雜質(zhì)的面積百分比△=/人起始時(shí)間點(diǎn)的面積百分比變^f匕Gp=分組編號(hào)Cmp=復(fù)合步驟；Fill=吹氣-灌裝-密封步驟；Pch=裝袋步驟從上面可以看出，在耗氧氣氛下(例如氮?dú)鈿夥?混合布地奈德溶液使得布地奈德溶液生產(chǎn)后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)在加速條件下(40。C/75。/。的相對(duì)濕度)布地奈德的穩(wěn)定性增強(qiáng)。與將灌裝布地奈德的小瓶在空氣下裝袋相比，耗氧條件下將灌裝布地奈德的小瓶(安瓿)裝袋也表現(xiàn)出穩(wěn)定性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地改善。盡管本發(fā)明已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很明顯的是這些實(shí)施方案僅是以例舉的方式提供的。在不偏離本發(fā)明的情況下，多種變化，改變和替代對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。應(yīng)該理解本發(fā)明所描述的本發(fā)明的實(shí)施方案的各種選擇可以用于實(shí)施本發(fā)明。預(yù)期以下述權(quán)利要求界定本發(fā)明的范圍和這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及它們的等效物均被本發(fā)明覆蓋。權(quán)利要求1.一種制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的方法，其包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生成皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水。2.權(quán)利要求1所述的方法，還包括將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物儲(chǔ)存在儲(chǔ)存罐中。3.權(quán)利要求2所述的方法，其中將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇在耗氧條件下儲(chǔ)存在儲(chǔ)存罐中。4.權(quán)利要求3所述的方法，還包括將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物分裝至藥學(xué)上可接受的容器中。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在耗氧條件下分裝至藥學(xué)上可接受的容器中。6.權(quán)利要求1所述的方法，還包括將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物分裝至藥學(xué)上可接受的容器中。7.權(quán)利要求6所述的方法，其中將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在耗氧條件下分裝至藥學(xué)上可接受的容器中。8.權(quán)利要求6所述的方法，還包括將所述藥學(xué)上可接受的容器包裝到一個(gè)或多個(gè)袋子中。9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述將藥學(xué)上可接受的容器包裝到一個(gè)或多個(gè)袋子中是在耗氧條件下進(jìn)行的。10.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述分裝或裝袋的條件選自下列條件之一將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇在耗氧條件下分裝至藥學(xué)上可接受的容器中以及將所述藥學(xué)上可接受的容器在耗氧條件下包裝到一個(gè)或多個(gè)袋子中；將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇在空氣下分裝至藥學(xué)上可接受的容器中以及將所述藥學(xué)上可接受的容器在耗氧條件下包裝到一個(gè)或多個(gè)袋子中；將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇在耗氧條件下分裝至藥學(xué)上可接受的容器中以及將所述藥學(xué)上可接受的容器在空氣下包裝到一個(gè)或多個(gè)袋子中；以及將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇在空氣下分裝至藥學(xué)上可接受的容器中以及將所述藥學(xué)上可接受的容器在空氣下包裝到一個(gè)或多個(gè)袋子中。11.權(quán)利要求10所述的方法，其中當(dāng)一個(gè)或多個(gè)袋子被打開(kāi)并且藥學(xué)上可接受的容器暴露于常規(guī)大氣中兩個(gè)星期或更少時(shí)間時(shí)，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物包含少于約0.5%的雜質(zhì)。12.權(quán)利要求10所述的方法，其中當(dāng)一個(gè)或多個(gè)袋子被打開(kāi)并且藥學(xué)上可接受的容器暴露于常規(guī)大氣中四個(gè)星期或更少時(shí)間時(shí)，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物包含少于約1.0°/。的雜質(zhì)。13.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物為溶液。14.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包含增溶劑。15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述增溶劑為磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE畫(huà)CD)。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述增溶劑為SBE7-(3-CD。17.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。18.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液還包含其它藥物活性成分。19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述其它藥物活性成分為短效卩2激動(dòng)劑。20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述短效(32激動(dòng)劑為沙丁胺醇。21.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述耗氧條件包括一種或多種向水，混合物或二者噴射惰性氣體；向水，混合物或二者施加惰性氣體；或者對(duì)水，混合物或二者抽真空。22.由權(quán)利要求21所述的方法制備的穩(wěn)定的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。23.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述惰性氣體選自從氮?dú)?N2),氬氣(Ar)及其混合物。24.由權(quán)利要求23所述的方法制備的穩(wěn)定的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。25.—種皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，將該皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物暴露于40。C和75°/。的相對(duì)濕度的加速條件下進(jìn)行至少約3個(gè)月時(shí)間的穩(wěn)定性測(cè)試，皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)的損失不超過(guò)約2%。26.權(quán)利要求25所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述穩(wěn)定性測(cè)試時(shí)間為至少約6個(gè)月。27.權(quán)利要求25所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述穩(wěn)定性測(cè)試時(shí)間為至少約9個(gè)月。28.權(quán)利要求25所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述穩(wěn)定性測(cè)試時(shí)間為約12個(gè)月。29.溶液形式的4又利要求25所述的混合物。30.權(quán)利要求25所述的混合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在25°C和60%的相對(duì)濕度條件下24個(gè)月后，皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)的損失不超過(guò)10°/0。31.權(quán)利要求25所述的混合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包含增溶劑。32.權(quán)利要求31所述的混合物，其中所述增溶劑為磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)。33.權(quán)利要求32所述的混合物，其中所述增溶劑為SBE7-(3-CD。34.權(quán)利要求25所述的混合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。35.4又利要求25所述的混合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包含其它藥物活性成分。36.權(quán)利要求35所述的混合物，其中所述其它藥物活性成分為短效|32激動(dòng)劑。37.權(quán)利要求36所述的混合物，其中所述短效P2激動(dòng)劑為沙丁胺醇。38.權(quán)利要求25所述的混合物，其中所述混合物是通過(guò)以下方法生產(chǎn)的，該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生成皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水。39.權(quán)利要求38所述的混合物，其中所述方法還包括將皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物儲(chǔ)存在儲(chǔ)存罐中。40.權(quán)利要求39所述的混合物，其中所述方法還包括將所述混合物在耗氧條件下儲(chǔ)存在儲(chǔ)存罐中。41.權(quán)利要求38所述的混合物，其中所述方法還包括將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物分裝至藥學(xué)上可接受的容器中。42.權(quán)利要求41所述的混合物，其中將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在耗氧條件下分裝至藥學(xué)上可接受的容器中。43.權(quán)利要求42所述的混合物，其中還將所述藥學(xué)上可接受的容器包裝到藥學(xué)上可接受的袋子中。44.權(quán)利要求43所述的混合物，其中所述將藥學(xué)上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進(jìn)行的。45.—種皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，將該皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物暴露在4(TC和75°/。的相對(duì)濕度的加速條件下進(jìn)行至少約3個(gè)月時(shí)間的穩(wěn)定性測(cè)試，該皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物包含的雜質(zhì)不超過(guò)約1.0%。46.權(quán)利要求45所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述穩(wěn)定性測(cè)試時(shí)間為至少約6個(gè)月。47.權(quán)利要求45所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述混合物在至少約9個(gè)月時(shí)間的穩(wěn)定性測(cè)試后包含的雜質(zhì)少于約1.5%。48.權(quán)利要求45所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述混合物在至少約12個(gè)月時(shí)間的穩(wěn)定性測(cè)試后包含的雜質(zhì)少于約2.5%。49.溶液形式的權(quán)利要求45所述的混合物。50.權(quán)利要求45所述的混合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包含增溶劑。51.權(quán)利要求50所述的混合物，其中所述增溶劑為磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)。52.權(quán)利要求51所述的混合物，其中所述增溶劑為SBE7-P-CD。53.權(quán)利要求45所述的混合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇為布地奈德。54.權(quán)利要求45所述的混合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物還包含其它藥物活性成分。55.權(quán)利要求54所述的混合物，其中所述其它藥物活性成分為短效|32激動(dòng)劑。56.權(quán)利要求55所述的混合物，其中所述短效(32激動(dòng)劑為沙丁胺醇。57.權(quán)利要求45所述的混合物，其中所述混合物是通過(guò)以下方法生產(chǎn)的，該方法包括在耗氧條件下在混合容器中混合皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的成分以生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，其中所述成分包括作為起始原料的皮質(zhì)類(lèi)固醇和水。58.權(quán)利要求57所述的混合物，其中所述方法還包括將皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物儲(chǔ)存在儲(chǔ)存罐中。59.權(quán)利要求58所述的混合物，其中所述方法還包括在耗氧條件下將混合物儲(chǔ)存在儲(chǔ)存罐中。60.權(quán)利要求58所述的混合物，其中所述方法還包括將皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物分裝到藥學(xué)上可接受的容器中。61.權(quán)利要求60所述的混合物，其中將所述皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物在耗氧條件下分裝到藥學(xué)上可接受的容器中。62.權(quán)利要求61所述的混合物，其中還將所述藥學(xué)上可接受的容器包裝到藥學(xué)上可^l妄受的袋子中。63.權(quán)利要求62所述的混合物，其中所述將藥學(xué)上可接受的容器包裝到袋子中是在耗氧條件下進(jìn)行的。64.權(quán)利要求25所述的混合物，其中所述布地奈德溶液在其被生產(chǎn)后至少3個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定的氣溶膠性能。65.權(quán)利要求64所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生產(chǎn)后至少6個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定的氣溶膠性能。66.權(quán)利要求65所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生產(chǎn)后至少9個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定的氣溶膠性能。67.纟又利要求l所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其#1生產(chǎn)后至少3個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定的氣溶膠性能。68.權(quán)利要求67所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其一皮生產(chǎn)后至少6個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定的氣溶膠性能。69.權(quán)利要求64所述的方法，其中所述布地奈德溶液在其被生產(chǎn)后至少9個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)穩(wěn)定的氣溶膠性能。70.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液在25。C和60%的相對(duì)濕度的條件下暴露24小時(shí)后皮質(zhì)類(lèi)固醇效價(jià)的損失不超過(guò)約10%。全文摘要在耗氧條件下以混合物的活性和非活性成分制備皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物，如布地奈德溶液。得到的混合物的活性藥物成分皮質(zhì)類(lèi)固醇表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了生產(chǎn)皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物的新方法，其中得到的混合物與已知方法相比具有較高的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K9/12GK101478954SQ200780013558公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2007年2月15日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者C·利卡爾西,M·R·希爾申請(qǐng)人:蒂卡萊克梅德?tīng)柟?