類固醇激素遞送系統(tǒng)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及類固醇激素遞送系統(tǒng)及其制備方法。具體地，提供的類固醇激素遞送系統(tǒng)包含含有一種或多種脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆粒、膠束、乳液或囊泡形式的疏水性類固醇激素酯的一級(jí)構(gòu)建體，該一級(jí)構(gòu)建體然后配制成用于給藥的二級(jí)構(gòu)建體。示例性的二級(jí)構(gòu)建體包含用于舌下或口頰給藥的膜。
【專利說(shuō)明】類固醇激素遞送系統(tǒng)及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明提供了類固醇激素遞送系統(tǒng)及其制備方法。具體地，提供的類固醇激素遞送系統(tǒng)包含包括一個(gè)或多個(gè)脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆粒、膠束、乳液或囊泡(niosome)形式的疏水性類固醇激素酯的一級(jí)構(gòu)建體(primary construct),其中一級(jí)構(gòu)建體被配制成二級(jí)構(gòu)建體(secondary construct)用于給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，二級(jí)構(gòu)建體是適于向粘膜表面例如口腔、陰道、直腸、鼻或眼部表面給藥的膜的形式。特別有用的粘膜表面是口頰和舌下表面。在另一個(gè)實(shí)施方式中，二級(jí)構(gòu)建體是適于腸道和/或胃腸外給藥的液體懸浮液的形式。
[0002]相關(guān)技術(shù)背景
[0003]存在對(duì)給予類固醇激素的根據(jù)醫(yī)療指示的遞送系統(tǒng)的需求，其具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在其給藥期間促進(jìn)患者順應(yīng)性增加和/或增加患者舒適度。例如，理想的是類固醇激素的緩釋的非注射制劑。存在對(duì)相對(duì)于現(xiàn)有的遞送方法能夠?qū)崿F(xiàn)在血液中激素的大體穩(wěn)態(tài)水平的類固醇激素遞送系統(tǒng)的特別需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供了類固醇激素遞送系統(tǒng)及其制備方法，其克服了與現(xiàn)有遞送系統(tǒng)相關(guān)的問(wèn)題。具體地，提供的類固醇激素遞送系統(tǒng)具有包括一個(gè)或多個(gè)脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆粒、膠束、乳液或囊泡形式的疏水性類固醇激素酯的一級(jí)構(gòu)建體，其中一級(jí)構(gòu)建體被配制成含有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的二級(jí)構(gòu)建體。二級(jí)構(gòu)建體理想地是固體劑型或半固體劑型或液體劑型，如懸浮液。另外，本發(fā)明提供了形成類固醇激素長(zhǎng)效劑(depot)的方法。
[0005]較佳地，這樣的遞送系統(tǒng)利用了類固醇激素的疏水性質(zhì)并且，大體上提供了遞送系統(tǒng)內(nèi)的遞送系統(tǒng)，其在給藥后具有有利的藥物動(dòng)力學(xué)特征。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0006]圖1顯示三頭小型豬在8mg庚酸睪酮(TE)膜和Smg十一酸睪酮(TU)膜的口頰給藥之后12小時(shí)內(nèi)的血漿睪酮水平圖。
[0007]圖2顯示三頭小型豬在局部給予20mg FORSTESTA? (睪酮膠)之后一段時(shí)間內(nèi)的血漿睪酮水平圖。
[0008]發(fā)明詳述
[0009]本文使用的術(shù)語(yǔ)“構(gòu)建體”表示用于釋放活性物的遞送系統(tǒng)。在本發(fā)明的內(nèi)容中，“一級(jí)”構(gòu)建體是指用一種或多種疏水性類固醇激素配制的遞送系統(tǒng)，其中一級(jí)構(gòu)建體本身被用作配制“二級(jí)”構(gòu)建體的“組分”，二級(jí)構(gòu)建體還包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。換句話說(shuō)，含有活性物的遞送系統(tǒng)本身被用作配制更高級(jí)遞送系統(tǒng)的組分。 [0010]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了以下組分的類固醇激素遞送系統(tǒng):含有一種或多種疏水性類固醇激素和一種或多種以下組分的一級(jí)構(gòu)建體:脂質(zhì)體、油、聚合物或表面活性劑；其中該一級(jí)構(gòu)建體是膠束、脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆粒、乳液或囊泡的形式；以及包含該一級(jí)構(gòu)建體和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的二級(jí)構(gòu)建體。[0011]在一個(gè)實(shí)施方式中，一級(jí)構(gòu)建體包含表面活性劑并且該一級(jí)構(gòu)建體是膠束的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，一級(jí)構(gòu)建體包含聚合物并且該一級(jí)構(gòu)建體是膠束的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，一級(jí)構(gòu)建體包含脂質(zhì)并且該一級(jí)構(gòu)建體是脂質(zhì)體的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，一級(jí)構(gòu)建體包含脂質(zhì)和表面活性劑并且該一級(jí)構(gòu)建體是脂質(zhì)顆粒的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，一級(jí)構(gòu)建體包含表面活性劑和油并且該一級(jí)構(gòu)建體是乳液的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，一級(jí)構(gòu)建體包含表面活性劑并且該一級(jí)構(gòu)建體是囊泡的形式。
[0012]在一個(gè)實(shí)施方式中，二級(jí)構(gòu)建體是液體懸浮液的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，二級(jí)構(gòu)建體是膜的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，二級(jí)構(gòu)建體是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。
[0013]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備以下組分的類固醇激素遞送系統(tǒng)的方法:制備含有一種或多種疏水性類固醇激素和一種或多種以下組分的一級(jí)構(gòu)建體:脂質(zhì)體、油、聚合物或表面活性劑；其中該一級(jí)構(gòu)建體是膠束、脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆粒、乳液或囊泡的形式；以及制備二級(jí)構(gòu)建體，其中一級(jí)構(gòu)建體和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑被配制成用于給藥的劑型。
[0014]在另一方面，本發(fā)明提供了形成類固醇激素長(zhǎng)效劑的方法，其中本發(fā)明的液體懸浮液經(jīng)胃腸道外給予。
[0015]在另一方面，本發(fā)明提供了形成類固醇激素長(zhǎng)效劑的方法，其中本發(fā)明的膜經(jīng)舌下、口頰、陰道或直腸給予。
[0016]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的遞送系統(tǒng)提供了類固醇激素至少3小時(shí)-約4小時(shí)，至少12小時(shí)或至少24小時(shí)的釋放。在一個(gè)實(shí)施方式中，遞送系統(tǒng)提供了類固醇激素超過(guò)7天、至少14天或至少21天的緩釋。
[0017]合適的疏水性類固醇激素包含，但不限于用于睪酮遞送的睪酮酯。具體地，合適的睪酮酯包含，但不限于庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、十一酸睪酮、丙酸睪酮、甲酸睪酮、乙酸睪酮、丁酸睪酮、戍酸睪酮、己酸睪酮、異己酸睪酮、庚酸(heptanoate)睪酮、辛酸睪酮、壬酸睪酮、癸酸睪酮或上述兩種或更多種的組合。
[0018]適于制備脂質(zhì)體的脂質(zhì)包含，但不限于膽固醇、膽固醇硫酸酯、磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯、磷脂酰肌醇三磷酸酯、神經(jīng)酰胺磷酰膽堿、神經(jīng)酰胺磷酰乙醇胺、神經(jīng)酰胺磷酰甘油或上述兩種或更多種的組合。
[0019]用于聚合膠束制備的合適的聚合化合物包含，但不限于來(lái)自以下類別的聚合化合物的聚合化合物--聚(環(huán)氧乙烷)_b-聚(環(huán)氧丙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)-b-聚(酯)和聚(環(huán)氧乙烷)-b-聚(氨基酸)。也可考慮的是來(lái)自上述的相同聚合類別或不同聚合類別的兩種或更多種聚合化合物的組合。
[0020]用于制備膠束的合適的表面活性劑包含，但不限于十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯
(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯或上述的兩種或更多種的組合。
[0021]用于制備乳液的合適的油包含，但不限于液狀石蠟、植物油、橄欖油、鱷梨油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、霍霍巴油、小麥胚芽油、葵花籽油、礦物油、肉豆蘧酸異丙酯或上述兩種或更多種的組合。
[0022]乳液(例如，微乳液和納米乳液)包含一種或多種表面活性劑和一種或多種油。另外，能任選地采用一種或多種助表面活性劑。如下面的表1所示，用于制備乳液的合適的組分包含，但不限于一種或多種表面活性劑、一種或多種油和一種或多種任選的助表面活性劑。
[0023]
【權(quán)利要求】
1.一種類固醇激素遞送系統(tǒng)，其包含: 包含一種或多種疏水性類固醇激素和一種或多種以下組分的一級(jí)構(gòu)建體:脂質(zhì)、油、聚合物或表面活性劑；其中所述一級(jí)構(gòu)建體是膠束、脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆粒、乳液或囊泡的形式；以及 包含所述一級(jí)構(gòu)建體和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的二級(jí)構(gòu)建體。
2.如權(quán)利要求1所述的類固醇激素遞送系統(tǒng)，其特征在于，一種或多種疏水性類固醇激素是睪酮酯。
3.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述睪酮酯選自庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、十一酸睪酮、丙酸睪酮、甲酸睪酮、乙酸睪酮、丁酸睪酮、戊酸睪酮、己酸睪酮、異己酸睪酮、庚酸睪酮、辛酸睪酮、壬酸睪酮、癸酸睪酮或上述兩種或更多種的組合。 3.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述聚合物選自聚(環(huán)氧乙烷)-b_聚(環(huán)氧丙烷)、聚(環(huán)氧乙烷)_b-聚(酯)和聚(環(huán)氧乙烷)-b-聚(氨基酸)。
4.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯或上述的兩種或更多種的組合。
5.如權(quán)利要 求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述脂質(zhì)選自膽固醇、膽固醇硫酸酯、磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇 磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯、磷脂酰肌醇三磷酸酯、神經(jīng)酰胺磷酰膽堿、神經(jīng)酰胺磷酰乙醇胺、神經(jīng)酰胺磷酰甘油或上述兩種或更多種的組合。
6.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述一級(jí)構(gòu)建體包含表面活性劑并且其中所述一級(jí)構(gòu)建體是膠束的形式。
7.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述一級(jí)構(gòu)建體包含聚合物并且其中所述一級(jí)構(gòu)建體是膠束的形式。
8.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述一級(jí)構(gòu)建體包含脂質(zhì)并且其中所述一級(jí)構(gòu)建體是脂質(zhì)體的形式。
9.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述一級(jí)構(gòu)建體包含脂質(zhì)和表面活性劑，并且其中所述一級(jí)構(gòu)建體是脂質(zhì)顆粒的形式。
10.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述一級(jí)構(gòu)建體包含表面活性劑和油，并且其中所述一級(jí)構(gòu)建體是乳液的形式。
11.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述一級(jí)構(gòu)建體包含表面活性劑并且其中所述一級(jí)構(gòu)建體是囊泡的形式。
12.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述二級(jí)構(gòu)建體是液體懸浮液的形式。
13.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述二級(jí)構(gòu)建體是膜的形式。
14.如權(quán)利要求1所述的類固醇遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述二級(jí)構(gòu)建體是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。
15.一種制備類固醇激素遞送系統(tǒng)的方法，所述方法包含:制備包含一種或多種疏水性類固醇激素和一種或多種以下組分的一級(jí)構(gòu)建體:脂質(zhì)、油、聚合物或表面活性劑；其中所述一級(jí)構(gòu)建體是膠束、脂質(zhì)體、脂質(zhì)顆粒、乳液或囊泡的形式；以及 制備二級(jí)構(gòu)建體，其中所述一級(jí)構(gòu)建體和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑被配制成用于給藥的劑型。
16.一種形成類固醇激素長(zhǎng)效劑的方法，所述方法包含權(quán)利要求12所述的液體懸浮液的胃腸道外給藥。
17.一種形成類固醇激素長(zhǎng)效劑的方法，所述方法包含權(quán)利要求13所述的膜的舌下給藥。
18.一種形成類固醇激素長(zhǎng)效劑的方法，所述方法包含權(quán)利要求13所述的膜的口頰給藥。
19.一種形成類固醇激素長(zhǎng)效劑的方法，所述方法包含權(quán)利要求13所述的膜的陰道給 藥。
20.一種形成類固醇激素長(zhǎng)效劑的方法，所述方法包含權(quán)利要求13所述的膜的直腸給藥。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK103889404SQ201280051034
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月18日
【發(fā)明者】E·戴迪, A·M·斯高貝爾 申請(qǐng)人:莫諾索爾克斯有限公司