專利名稱：一種亞微米級(jí)吉非羅齊藥物粉體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吉非羅齊藥物粉體的制備方法，特別是采用反應(yīng)結(jié)晶法制備亞微米級(jí)超細(xì)吉非羅齊藥物粉體的方法。
背景技術(shù)：
吉非羅齊(Gemfibrozil)，化學(xué)名為2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧基)-戊酸，其結(jié)構(gòu)式為 它是一種非鹵化的氯貝丁酯類降血脂藥物，可有效降低血液中的總膽固醇、總甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的含量，提高高密度脂蛋白膽固醇的濃度。因此，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療Fredrickson IIa型、IIb型、III型、IV型、V型高血脂癥以及各種冠狀動(dòng)脈心臟病，由糖尿病所引起的血脂異常及代謝綜合癥等。目前，吉非羅齊藥物在市場(chǎng)上通常是以片劑和膠囊劑的形式出現(xiàn)。
吉非羅齊藥物的憎水性很強(qiáng)，通常需要與藥物賦形劑混合使用，但即便如此，它在水或酸性介質(zhì)(例如胃液)中的溶出速率很慢，造成藥物經(jīng)口服后達(dá)到的生物利用度很低，使得吉非羅齊藥物的日劑量很大，通常為1200mg/天。同時(shí)，也限制了該藥物新劑型的開發(fā)和利用。
為了降低吉非羅齊藥物的日劑量以及適應(yīng)市場(chǎng)對(duì)藥物新劑型的要求，必須提高該藥物的溶出速率及其生物利用度。
U.S.Pat.No.5281421描述了一種經(jīng)過改進(jìn)的口服吉非羅齊配方。這種配方通過將吉非羅齊和親水親油平衡值(HLB值)在10～50范圍內(nèi)的表面活性劑例如吐溫85混合而成，從而提高藥劑混合物的溶出速率。該配方的缺點(diǎn)是作為非藥物活成分的表面活性劑的用量較大，約為1％～4％(wt/wt)。
U.S.Pat.No.4761033揭示了一種藥物吸附劑及其制備方法。這種吸附劑由吸附吉非羅齊和表面活性劑在其中的鎂鋁硅酸鹽組成。
U.S.Pat.No.4753800介紹了一種藥物吸附劑及其制備方法。這種吸附劑由吸附吉非羅齊和食用蠟在其中的鎂鋁硅酸鹽組成。
上述這些方法都是借助于藥物賦形劑的增溶作用來提高吉非羅齊藥物的溶出速率。本發(fā)明的不同之處在于，通過反應(yīng)結(jié)晶法對(duì)吉非羅齊藥物進(jìn)行微粉化，提高其比表面積，從而顯著提高藥物的溶出速率。目前尚未見有通過微粉化提高吉非羅齊藥物溶出速率的報(bào)道。
反應(yīng)結(jié)晶法，其原理是通過兩種或更多種組分的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生過飽和度而進(jìn)行結(jié)晶的過程。在該過程中，可以通過加入反應(yīng)劑或調(diào)節(jié)酸堿比例來產(chǎn)生新物質(zhì)。當(dāng)該新物質(zhì)在溶液中的濃度超過其溶解度時(shí)就會(huì)結(jié)晶析出。通過對(duì)過程中反應(yīng)溫度、表面活性劑種類與用量、酸堿體積比等反應(yīng)參數(shù)的控制，可以達(dá)到形成微細(xì)顆粒的目的。
藥物顆粒粒徑的大小對(duì)藥物溶出速度有很大的影響。一般來講，藥物顆粒的粒徑越小，其比表面積越大，對(duì)應(yīng)的溶出速率也越快。因此，我們以藥物顆粒形貌和大小作為所制備粉體的主要表征手段，輔于少量的溶出實(shí)驗(yàn)。
用于表征藥物顆粒形貌和大小的儀器為掃描電子顯微鏡(SEM)(JSM-6360LV，JEOL公司，日本)。
吉非羅齊藥物濃度測(cè)試采用的是高效液相色譜儀(Waters 2695，Waters公司，美國)，配套的紫外光譜檢測(cè)器為Waters 2996(Waters公司，美國)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種制備吉非羅齊藥物結(jié)晶性粉體的新方法。根據(jù)該方法制備得到的吉非羅齊藥物粉體形貌為規(guī)則的類球形、粒度分布窄、粒徑為亞微米級(jí)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下在反應(yīng)結(jié)晶溫度為2℃～30℃下，將含有吉非羅齊原料藥的氫氧化鈉水溶液，與含有表面活性劑的鹽酸水溶液攪拌混合，攪拌速度為500rpm～10000rpm，攪拌時(shí)間為30min～5h，藥物結(jié)晶析出，得到含有吉非羅齊藥物微粒的懸浮液，所得懸浮液經(jīng)過濾、洗滌和干燥，即可得到形貌較規(guī)則、粒度分布窄的類球形吉非羅齊藥物結(jié)晶產(chǎn)品。
本發(fā)明所述氫氧化鈉水溶液中吉非羅齊原料藥的濃度為1.0g/100ml～3.5g/100ml。
本發(fā)明所述氫氧化鈉水溶液濃度為0.1mol/L～0.25mol/L。
本發(fā)明所述鹽酸水溶液濃度為0.05mol/L～1.0mol/L。
本發(fā)明所述表面活性劑為非離子型表面活性劑聚乙烯吡咯烷酮和甲基纖維素。
本發(fā)明所述表面活性劑的用量為藥物總重量的0.1％～15％。
本發(fā)明所述鹽酸水溶液和氫氧化鈉水溶液的體積比為1/1～5/1。
本發(fā)明所得吉非羅齊結(jié)晶性粉體呈類球形，粒度分布窄，粒徑為500nm～5μm。


圖1是吉非羅齊原料藥的掃描電鏡照片。
圖2是實(shí)施例1得到的吉非羅齊藥物粉體的掃描電鏡照片。
圖3是實(shí)施例2得到的吉非羅齊藥物粉體的掃描電鏡照片。
圖4是實(shí)施例3得到的吉非羅齊藥物粉體的掃描電鏡照片。
圖5是實(shí)施例4得到的吉非羅齊藥物粉體的掃描電鏡照片。
圖6是實(shí)施例5得到的吉非羅齊藥物粉體的掃描電鏡照片。
圖7是實(shí)施例6得到的吉非羅齊藥物粉體的掃描電鏡照片。
圖8是實(shí)驗(yàn)例2、5、6得到的吉非羅齊藥物粉體與吉非羅齊原料藥的紅外光譜圖。
圖9是實(shí)驗(yàn)例5、6得到的吉非羅齊藥物顆粒與吉非羅齊原料藥的溶出曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取0.16g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于100ml濃度為0.25mol/L的鹽酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反應(yīng)釜中，以1000rpm的速度進(jìn)行攪拌。再稱取3.0g吉非羅齊原料藥溶于100ml濃度為0.15mol/L的氫氧化鈉水溶中，得到吉非羅齊原料藥溶液。將所得的原料藥溶液快速加入反應(yīng)釜中，使吉非羅齊藥物在20℃下進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，得到吉非羅齊藥物顆粒的懸浮液，繼續(xù)攪拌陳化30min。然后過濾，用去離子水沖洗濾餅。將所得濾餅放入40℃的鼓風(fēng)干燥箱中干燥3h以上，得到干燥的吉非羅齊藥物粉體。用電子掃描電鏡進(jìn)行觀察，如圖2掃描電鏡照片所示，吉非羅齊藥物顆粒呈類球型，粒徑為1μm～5μm。
實(shí)施例2稱取0.15g甲基纖維素溶于100ml濃度為0.25mol/L的鹽酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反應(yīng)釜中，以10000rpm的速度進(jìn)行攪拌。再稱取3.0g吉非羅齊原料藥溶于100ml濃度為0.15mol/L的氫氧化鈉水溶中，得到吉非羅齊原料藥溶液。將所得的原料藥溶液快速加入反應(yīng)釜中，使吉非羅齊藥物在18℃下進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，得到吉非羅齊藥物顆粒的懸浮液，繼續(xù)攪拌陳化30min，然后過濾，用去離子水沖洗濾餅。將所得濾餅放入燒杯中，加入重量相當(dāng)于濕濾餅重量5倍的水，并在超聲作用下使濾餅再分散在水中，得到均勻的懸浮液。將所得的懸浮液倒入液氮中，用冷凍干燥機(jī)干燥含有吉非羅齊藥物顆粒的冰塊，得到干燥的吉非羅齊藥物顆粒。用掃描電鏡觀察，吉非羅齊藥物顆粒為類球型，粒徑為500nm～2μm，粒度分布窄，顆粒之間有連結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，如圖3掃描電鏡照片所示。
實(shí)施例3稱取0.39g甲基纖維素溶于500ml濃度為0.05mol/L的鹽酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反應(yīng)釜中，以2000rpm的速度進(jìn)行攪拌。再稱取2.6g吉非羅齊原料藥溶于100ml濃度為0.10mol/L的氫氧化鈉水溶中，得到吉非羅齊原料藥溶液。將所得的原料藥溶液快速加入反應(yīng)釜中，使吉非羅齊藥物在20℃下進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，得到吉非羅齊藥物顆粒的懸浮液，繼續(xù)攪拌陳化30min，然后過濾，用去離子水沖洗濾餅。將所得的濾餅放入快速干燥儀中進(jìn)行干燥，得到干燥的吉非羅齊藥物粉體。用掃描電鏡觀察，吉非羅齊藥物顆粒為類球型，粒徑為500nm～2μm，粒度分布窄，如圖4掃描電鏡照片所示。
實(shí)施例4稱取0.05g甲基纖維素溶于100ml濃度為0.5mol/L的鹽酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反應(yīng)釜中，以500rpm的速度進(jìn)行攪拌。再稱取0.5g吉非羅齊原料藥溶于50ml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉水溶中，得到吉非羅齊原料藥溶液。將所得的原料藥溶液快速加入反應(yīng)釜中，使吉非羅齊藥物在17℃下進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，得到吉非羅齊藥物顆粒的懸浮液，繼續(xù)攪拌陳化30min，然后過濾，用去離子水沖洗濾餅。將所得濾餅進(jìn)行干燥，得到干燥的吉非羅齊藥物粉體。用掃描電鏡觀察，吉非羅齊藥物顆粒粒徑為1μm～3μm，如圖5掃描電鏡照片所示。
實(shí)施例5稱取0.15g甲基纖維素溶于100ml濃度為0.25mol/L的鹽酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反應(yīng)釜中，以1500rpm的速度進(jìn)行攪拌。同時(shí)，在反應(yīng)釜夾套中通入低溫醇水混合物，使反應(yīng)釜內(nèi)鹽酸水溶液的溫度下降至2℃。再稱取3.0g吉非羅齊原料藥溶于100ml濃度為0.15mol/L的氫氧化鈉水溶中，得到吉非羅齊原料藥溶液。將所得的原料藥溶液快速加入反應(yīng)釜中，使吉非羅齊藥物在2℃～5℃下進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，得到吉非羅齊藥物顆粒的懸浮液，繼續(xù)攪拌陳化5h，然后過濾，用去離子水沖洗濾餅。將所得的濾餅放入燒杯中，加入重量相當(dāng)于濕濾餅重量5倍的水，并在超聲作用下使濾餅再分散在水中，得到均勻的懸浮液。將所得的懸浮液噴入液氮中，用冷凍干燥機(jī)干燥含有吉非羅齊藥物顆粒的冰粉末，得到干燥的吉非羅齊藥物粉體。用掃描電鏡觀察，吉非羅齊藥物顆粒為類球形，粒徑為500nm～2μm，粒度分布窄，顆粒之間有連結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，如圖6掃描電鏡照片所示。
實(shí)施例6稱取0.30g甲基纖維素溶于200ml濃度為0.25mol/L的鹽酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反應(yīng)釜中，以2500rpm的速度進(jìn)行攪拌。再稱取6.0g吉非羅齊原料藥溶于200ml濃度為0.15mol/L的氫氧化鈉水溶中，得到吉非羅齊原料藥溶液。將所得的原料藥溶液一次性加入反應(yīng)釜中，使吉非羅齊藥物在28～30℃下進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，得到吉非羅齊藥物顆粒的懸浮液，繼續(xù)攪拌陳化4h，然后過濾，用去離子水沖洗濾餅。將所得的濾餅放入燒杯中，加入重量相當(dāng)于濕濾餅重量5倍的水，并在超聲作用下使濾餅再分散在水中，得到均勻的懸浮液。將所得的懸浮液噴入液氮中，用冷凍干燥機(jī)干燥含有吉非羅齊藥物顆粒的冰粉末，得到干燥的吉非羅齊藥物顆粒。用掃描電鏡觀察，吉非羅齊藥物顆粒為類球型，粒徑為500nm～2μm，粒度分布窄，顆粒之間有連結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，如圖7掃描電鏡照片所示。
權(quán)利要求
1.一種亞微米級(jí)吉非羅齊藥物粉體制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)將吉非羅齊藥物溶解于濃度為0.10mol/L～0.25mol/L的氫氧化鈉水溶液中，配制成吉非羅齊原料藥溶液，其中吉非羅藥物的濃度為1.0g/100ml～3.5g/100ml；2)在反應(yīng)結(jié)晶溫度為2℃～30℃下，將上述吉非羅齊原料藥溶液加入到攪拌狀態(tài)下的、含有表面活性劑的鹽酸水溶液中，其中鹽酸水溶液的濃度為0.05mol/L～0.50mol/L，得到吉非羅齊藥物顆粒懸浮液；3)繼續(xù)攪拌所得懸浮液使其陳化30min～5h；4)將所得的吉非羅齊藥物顆粒懸浮液過濾、洗滌和干燥，得到粒徑為500nm～5μm的類球形吉非羅齊藥物粉體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述的表面活性劑為非離子型表面活性劑聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，表面活性劑的重量為吉非羅齊藥物重量的0.1％～15％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于鹽酸水溶液和氫氧化鈉水溶液的體積比為1/1～5/1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述的攪拌狀態(tài)，其特征在于攪拌速度為500rpm～10000rpm。
全文摘要
一種亞微米級(jí)吉非羅齊藥物粉體的制備方法屬于難溶性藥物微粉化領(lǐng)域。本發(fā)明是通過將吉非羅齊藥物溶解在氫氧化鈉水溶液中，再加入含有表面活性劑的鹽酸水溶液進(jìn)行中和及置換反應(yīng)，得到吉非羅齊藥物懸浮液。將所得的吉非羅齊藥物懸浮液過濾、洗滌和干燥，從而得到顆粒尺寸在亞微級(jí)的類球形吉非羅齊藥物粉體，實(shí)現(xiàn)了該難溶性藥物的微粉化。該方法操作簡(jiǎn)單，易放大，生產(chǎn)成本低，所得顆粒形貌規(guī)則，粒度分布窄，分散性良好，為微粉化吉非羅齊藥物的工業(yè)化生產(chǎn)及其新劑型的開發(fā)與利用奠定了基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101081214SQ200710118478
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2007年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日
發(fā)明者陳建峰, 黃巧萍, 陳桂子, 王潔欣 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)