專利名稱：：白術(shù)揮發(fā)油藥用中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及含有白術(shù)揮發(fā)油的藥用中間體及其制備方法；進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及由所述中間體制備藥用制劑。
背景技術(shù)：
：白術(shù)作為我國(guó)菊科經(jīng)典藥用植物，收載于《中國(guó)藥典》，其性味苦、甘、溫。白術(shù)揮發(fā)油主要存在于白術(shù)的根莖中，由一系列倍半萜類化合物組成，蒼術(shù)酮是其中含量最高的化合物?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，白術(shù)揮發(fā)油對(duì)應(yīng)激性潰瘍有很強(qiáng)的治療及預(yù)防效果，其機(jī)理是緩和應(yīng)激狀態(tài)下引起的全身性機(jī)能低下，蒼術(shù)酮是其中的主要活性成分，具有類似ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)的作用?！吨袊?guó)藥典》將蒼術(shù)酮制訂為評(píng)價(jià)白術(shù)藥材及其制劑的重要鑒別依據(jù)。因此，富含蒼術(shù)酮的白術(shù)揮發(fā)油可作為治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及急、慢性胃炎、消化不良、胃腸功能紊亂等消化系統(tǒng)疾病的藥物原料。白術(shù)作為藥用原料，無(wú)論是采用超臨界萃取還是水蒸氣蒸餾等方法制備，多以多味藥材混合提取，活性成分蒼術(shù)酮可以通過(guò)多味藥材混合共提的多成分間的共存穩(wěn)定性，減少其在室溫條件下的自身氧化。據(jù)報(bào)道，蒼術(shù)酮，尤其是其純品，在室溫條件下極不穩(wěn)定，極易發(fā)生自身氧化，室溫放置0.5小時(shí)后，含量就減少68.52%，2小時(shí)后減少85%以上(i^^軍等^^^^游紫蘊(yùn)^定絲,秀》，中成藥2W7，"問(wèn),卯5-卯6)。這與白術(shù)多以復(fù)方形式入藥的傳統(tǒng)中醫(yī)藥應(yīng)用形式相吻合。本發(fā)明的主要目的之一就是提供一種技術(shù)方法，解決富含蒼術(shù)酮的白術(shù)單味藥材的揮發(fā)油提取物在室溫條件下的貯藏穩(wěn)定。藥理研究表明，白術(shù)揮發(fā)油大鼠灌胃給藥，由于揮發(fā)油為脂溶性物質(zhì)，且白術(shù)揮發(fā)油的比重輕，在胃液中水分子的作用下產(chǎn)生強(qiáng)烈的疏水作用，不易附著在潰瘍面上，造成給藥時(shí)間短、給藥面積小，從而影響了其促進(jìn)消化系統(tǒng)潰瘍面愈合的效果。因此，增加白術(shù)揮發(fā)油在胃液中的有效溶出是十分必要的。因此，本發(fā)明的另一目的是通過(guò)建立所述技術(shù)方法，有效提高白術(shù)揮發(fā)油在水溶性介質(zhì)中的溶出度，從而提高其生物利用度；同時(shí)，可以根據(jù)需要，將所述藥用中間體進(jìn)一步制成片劑、膠囊、口服液等藥用劑型。本發(fā)明的再一目的是通過(guò)所述技術(shù)方法，解決對(duì)白術(shù)揮發(fā)油味苦以及刺激性氣味的有效掩蓋。本發(fā)明通過(guò)選用特定的水溶性載體以及適當(dāng)?shù)谋壤爸苽浞椒?，?shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的。經(jīng)檢索現(xiàn)有文獻(xiàn)，將本發(fā)明所述技術(shù)方法應(yīng)用于制備白術(shù)單味藥材揮發(fā)油提取物，尚未見報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含有白術(shù)揮發(fā)油的藥用中間體。通過(guò)所述中間體，不僅可以實(shí)現(xiàn)對(duì)白術(shù)揮發(fā)油主要活性成分一蒼術(shù)酮在常溫條件下的穩(wěn)定貯存，還可以提高其水溶性；同時(shí)，還可以有效掩蓋白術(shù)揮發(fā)油的味苦及刺激性氣味。本發(fā)明為充分發(fā)揮傳統(tǒng)、經(jīng)典藥用植物白術(shù)的生理活性，擴(kuò)大其在抗胃潰瘍治療藥物中的應(yīng)用價(jià)值，創(chuàng)造了基礎(chǔ)條件。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，將白術(shù)揮發(fā)油與特定的水溶性載體以一定比例，采用特定方法制備而得。所述白術(shù)揮發(fā)油是從菊科植物白術(shù)(Arac(y/o(^smacrac印Aa/aA:oe&)的根莖中提取制備。所述制備方法包括水蒸氣蒸餾、溶劑提取、超臨界C02萃取方法等。其中，水蒸氣蒸餾制備白術(shù)揮發(fā)油，是將白術(shù)藥材lkg置入揮發(fā)油提取器的磨口瓶中，按《中國(guó)藥典》方法連續(xù)蒸餾5小時(shí)，然后停止加熱，冷卻，收集蒸餾液表面的淺黃色油狀物。揮發(fā)油得率為0.95。％1.20%，其中有效成分蒼術(shù)酮的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為56.25%60.72%。有機(jī)溶劑提取法制備白術(shù)揮發(fā)油，是將白術(shù)藥材lkg置入燒瓶中，正己垸作為溶劑，回流提取8h，減壓蒸餾除去溶劑，得到橙黃色油狀物。揮發(fā)油得率為1.52%1.65%，其中有效成分蒼術(shù)酮的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為48.78%50.35%。超臨界C02萃取制備白術(shù)揮發(fā)油，是將白術(shù)藥材5kg放入超臨界流體萃取器中，調(diào)節(jié)流體流量20~50kg/h，在設(shè)定的溫度35~65°C、壓力15~30MPa下靜態(tài)萃取0lh、動(dòng)態(tài)萃取0.53h。在分離壓力010MPa下，白術(shù)揮發(fā)油從SC-C02中析出，得到黃棕色油狀物。揮發(fā)油得率為2.05%2.25%，其中有效成分蒼術(shù)酮的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為52.22%54.65%。所述水溶性載體為聚乙二醇6000(PEG6000)或表面活性劑—泊洛沙姆188(Poloxamer188)。根據(jù)聚乙二醇類載體常規(guī)應(yīng)用原則，當(dāng)藥物為油類時(shí)，宜用PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物。然而，研究表明，以PEG12000、PEG20000、PEG6000-PEG20000l:l混合物為載體制備的中間體，蒼術(shù)酮的含量及溶出度在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)不同階段均有降低，至加速試驗(yàn)第6個(gè)月，溶出度均<70%。此外，研究顯示，常規(guī)的水溶性載體材料或同一類別不同分子量的載體材料，對(duì)白術(shù)揮發(fā)油在水溶性介質(zhì)中的溶出度以及蒼術(shù)酮的理化性質(zhì)并不具有相同的作用效果。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，以PEG4000為載體制備的中間體，至加速試驗(yàn)第6個(gè)月，溶出度下降約6%。當(dāng)載體材料PEG6000時(shí)，不同質(zhì)量比(1:11:30)的中間體均能顯著提高蒼術(shù)酮的溶出度。其中，質(zhì)量比21:5的中間體的溶出度均^70%。進(jìn)一步地，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，揮發(fā)油與PEG6000的比例對(duì)蒼術(shù)酮的溶出度、含量影響均較大，質(zhì)量比為l:l的中間體在加速試驗(yàn)第3月，蒼術(shù)酮含量及溶出度均分別降低約3%~5%;質(zhì)量比為1:5的中間體在加速試驗(yàn)第3月，蒼術(shù)酮含量及溶出度下降約2%~3%;質(zhì)量比為1:101:30的中間體的各項(xiàng)理化性質(zhì)穩(wěn)定，基本無(wú)變化。提示，PEG6000可以作為白術(shù)揮發(fā)油中間體制備的水溶性載體，兩者的質(zhì)量比以1:101:30較為適宜，綜合載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比為1:10。同為高分子水溶性聚合物，研究顯示，聚維酮類，無(wú)論分子量大小，艮口，以PVPku、PVP，、PVP謂、PVPK15-PVPK90(l:l混合物)制備的白術(shù)揮發(fā)油中間體，均難以有效提高蒼術(shù)酮的溶出度(<70%)。根據(jù)對(duì)PEG6000中間體不同制備方法的比較試驗(yàn)，結(jié)果顯示，采用研磨法、溶劑法、溶劑一冷凍干燥法以及熔融法四種方法，均能達(dá)到蒼術(shù)酮的有效溶出及掩味效果。經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)一步考察，采用熔融法、溶劑法以及冷凍干燥法制備的中間體，在加速試驗(yàn)不同階段，蒼術(shù)酮含量及溶出度均顯著下降；采用冷凍干燥法制備的中間體，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)基本均未變化。提示，白術(shù)揮發(fā)油一PEG6000中間體，適宜采用研磨法制備。作為載體材料的表面活性劑，具有水溶性好、載藥量大的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明以表面活性劑泊洛沙姆188為水溶性載體，按照不同質(zhì)量比以冷凍干燥法制備中間體，結(jié)果顯示，在不同的水溶性介質(zhì)中，蒼術(shù)酮的溶出度均有顯著提高。其中，質(zhì)量比^1:20的中間體的溶出效果較好。經(jīng)進(jìn)一步比較中間體的制備方法，研究顯示，采用相同質(zhì)量比(1:20)，以溶劑法制備的中間體，蒼術(shù)酮的溶出度較冷凍干燥法降低約10%~15%。據(jù)此，提示白術(shù)揮發(fā)油與泊洛沙姆188中間體，優(yōu)選質(zhì)量比1:20，制備方法為冷凍干燥法。進(jìn)一步地，本發(fā)明對(duì)常規(guī)水溶性載體進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示，有機(jī)酸類、脲以及糖類均不適用于本中間體的制備。本發(fā)明的另一目的是提供含白術(shù)揮發(fā)油中間體的藥用組合物(藥用制劑)。根據(jù)本發(fā)明的一方面，固體藥用制劑可以按照下述方法制備取白術(shù)揮發(fā)油中間體，與預(yù)膠化淀粉，羧甲基淀粉鈉混合，過(guò)80目篩2遍，混合均勻，以1%羥丙基纖維素60%乙醇溶液為粘合劑制軟材，過(guò)40目篩制粒，干燥，整粒，壓片，即得。液體藥用制劑可以按照下述方法制備將苯甲酸鈉、羥苯甲酯溶于蒸餾水中，與羧甲基纖維素鈉、AvicelRC制成膠漿，將白術(shù)揮發(fā)油中間體、三硅酸鎂用膠漿研勻，加蒸餾水混合均勻，即得。本發(fā)明的積極效果(1)有效改善了白術(shù)揮發(fā)油主要活性成分一蒼術(shù)酮在常溫條件下的貯存穩(wěn)定性。(2)顯著提高了蒼術(shù)酮在水溶性介質(zhì)中的溶出度，有利于提高其生物利用度。(3)實(shí)現(xiàn)了對(duì)白術(shù)揮發(fā)油的味苦及刺激性氣味的有效掩蓋，(4)所述白術(shù)揮發(fā)油藥用中間體可與常規(guī)的藥劑填充劑配合，并根據(jù)需要制得適當(dāng)?shù)膭┬?，可以以口服方式使用，也可以采取其他給藥方式。本發(fā)明為有效發(fā)揮白術(shù)揮發(fā)油的生理功效，擴(kuò)大白術(shù)揮發(fā)油的臨床與應(yīng)用價(jià)值創(chuàng)造了條件。具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。聚乙二醇，藥用輔料，由北京市海淀會(huì)友精細(xì)化工廠提供；聚乙烯吡咯烷酮(PVPK15、PVPK30、PVPK90)，藥用輔料，由成都市泰山薄膜包衣有限公司提供；其它藥用輔料，均為市售購(gòu)買。所述研磨法是將白術(shù)揮發(fā)油與載體混合均勻，置于研磨儀中，以200600rpm/min的轉(zhuǎn)速研磨30180min，取出，常溫減壓干燥，粉碎，過(guò)60100目篩，即得。所述溶劑法是將白術(shù)揮發(fā)油與載體溶解在乙醇中，攪拌，混合均勻，減壓蒸去有機(jī)溶劑，冷卻，常溫減壓干燥，粉碎，過(guò)60100目篩，即得。所述溶劑_冷凍干燥法是將白術(shù)揮發(fā)油與載體溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15min，再進(jìn)行冷凍干燥，條件為-40"預(yù)凍4~511,然后梯度升溫冷凍干燥，即以rC/min恒速升溫至-2(TC，保持2h，以1.52"C/min恒速升溫至-l(TC，保持lh，繼續(xù)升溫至-5r，保持lh，升溫至常溫。粉碎，過(guò)60IOO目篩，即得。所述熔融法是將白術(shù)揮發(fā)油溶解在少量乙醇中，將載體加熱至熔融，加入藥物溶液，攪拌均勻，減壓蒸去溶劑，將熔融物置于冰浴中迅速冷卻成固體，置于干燥器中常溫減壓干燥23天，粉碎，過(guò)60100目篩，即得。實(shí)施例l以PEG6000為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察白術(shù)揮發(fā)油與不同質(zhì)量比的PEG6000制備的中間體的溶出度、貯存穩(wěn)定性以及掩味效果。采用氣相色譜法，以活性成分蒼術(shù)酮為檢查指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比為l:l、1:5、1:10、1:20、1:30的比例與PEG6000混合，置于研磨儀中，以300rpm/min的轉(zhuǎn)速研磨30min，取出，減壓干燥，粉碎，過(guò)60100目篩，即得所述中間體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)。溶出度測(cè)定采用《中國(guó)藥典》(2000版)體外溶出度測(cè)定方法，溶出介質(zhì)分別為pH1.2的無(wú)酶人工胃液、pH5.8的蒸餾水、pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液(PBS溶液)。精密稱取供試品適量(約相當(dāng)于白術(shù)揮發(fā)油50mg)，加入到溶出介質(zhì)中(900mL)，溫度為37士0.5"C，漿法，轉(zhuǎn)速100r/min。以樣品接觸溶液開始計(jì)時(shí)，至lh定位取樣10mL，加入2mL正己垸，置于離心試管中，渦旋混勻5min，離心(3000r/min)10min，吸取上清液lpL進(jìn)樣分析。色譜條件為HP-5MS，石英毛細(xì)管柱(30mx250(imx0.25^im)，氣化室溫度28(TC，F(xiàn)ID檢測(cè)器，柱溫(程序升溫)80°C(lmin)—(10°C/min)—250°C(10min)，檢測(cè)器溫度320。C，載氣He(99.999%)，流量1.5ml/min。結(jié)果如表l所示。表l以PEG6000為載體的中間體檢測(cè)結(jié)果(0月)<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>提示，采用所述方法及載體比例制備白術(shù)揮發(fā)油一PEG6000中間體，在不同的水溶性介質(zhì)中，與未加載體的供試品相比，均能顯著提高蒼術(shù)酮的溶出度。其中，質(zhì)量比^1:5的中間體的溶出度均^70%。穩(wěn)定性考察按照《中國(guó)藥典》(2005版)"原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則"試驗(yàn)。供試品采用復(fù)合膜袋包裝，加速試驗(yàn)(40±2°C,RH75%±5%)6個(gè)月。研究結(jié)果顯示，蒼術(shù)酮與載體質(zhì)量比為1:0的中間體在加速試驗(yàn)第1月，蒼術(shù)酮含量及溶出度與O月比較，均顯著下降(降低>20%);質(zhì)量比為l:l的中間體在加速試驗(yàn)第3月，蒼術(shù)酮含量及溶出度分別降低約3%~5%，性狀無(wú)明顯變化；質(zhì)量比為1:5的中間體在加速試驗(yàn)第3月，含量及溶出度略有下降，約2%~3%，性狀基本無(wú)變化；質(zhì)量比為1:101:30的中間體，加速考察6個(gè)月，供試品的性狀及蒼術(shù)酮含量、溶出度基本無(wú)變化。提示，揮發(fā)油與載體的比例對(duì)蒼術(shù)酮的溶出度、含量影響較大，當(dāng)所述中間體質(zhì)量比為1:101:30時(shí)，蒼術(shù)酮的各項(xiàng)理化性質(zhì)穩(wěn)定，基本無(wú)變化。綜合載體用量，優(yōu)選質(zhì)量比為1:10制備中間體。實(shí)施例2不同方法制備白術(shù)揮發(fā)油一PEG6000中間體本例考察以不同方法制備白術(shù)揮發(fā)油一PEG6000中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比1:10與PEG6000混合，分別按研磨法、溶劑法、溶劑一冷凍干燥法、熔融法制備所述中間體，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)。檢測(cè)方法同實(shí)施例l，結(jié)果如表2所示。表2不同制備方法制備白術(shù)揮發(fā)油--PEG6000中間體的溶出度(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>研究顯示，采用以上四種方法制備所述中間體，均能達(dá)到蒼術(shù)酮的有效溶出(溶出度均>70%)，其中，研磨法制備效果較好(溶出度〉90%)。經(jīng)加速穩(wěn)定性(6個(gè)月)考察(方法同實(shí)施例l)，結(jié)果顯示，采用熔融法以及溶劑法制備的中間體在加速試驗(yàn)第l月，中間體的蒼術(shù)酮含量及溶出度均顯著下降(〉15%);采用冷凍干燥法制備的中間體在加速試驗(yàn)第6個(gè)月，蒼術(shù)酮的含量及溶出度均有所下降(>5%);采用研磨法制備的中間體，加速考察6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均基本無(wú)變化。提示，白術(shù)揮發(fā)油與PEG6000中間體，適宜采用研磨法制備。實(shí)施例3不同種類PEG為載體的白術(shù)揮發(fā)油中間體制備本例考察以不同分子量PEG為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比1:10與PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000、PEG6000-PEG12000l:l混合物進(jìn)行混合，以研磨法制備所述中間體。同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如表3所示。表3不同分子量PEG制備白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(0月)載體種類性味蒼術(shù)酮溶出度(％)人工胃液蒸餾水PBS溶液無(wú)載體苦25.425.626.4PEG4000無(wú)味81.682.582.3PEG6000無(wú)味89.891.591.8PEG12000無(wú)味90.589.688.7PEG20000無(wú)味84.685.586.5PEG6000-無(wú)味91.289.590.4PEG12000_研究顯示，以不同分子量PEG制備的白術(shù)揮發(fā)油中間體均具有良好的溶出度及掩味效果。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(方法同實(shí)施例l)結(jié)果表明，以PEG4000為載體的中間體，蒼術(shù)酮的溶出度呈下降趨勢(shì)，至加速試驗(yàn)第6個(gè)月，溶出度下降約6%，但含量及性味基本未變化；載體為PEG12000、PEG20000、PEG6000-PEG12000的中間體，蒼術(shù)酮的含量及溶出度在加速試驗(yàn)不同階段均有降低，至加速試驗(yàn)第6個(gè)月，溶出度均<70%。提示，所述類別的聚乙二醇不適于制備白術(shù)揮發(fā)油中間體。實(shí)施例4PVP^s為載體的白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察白術(shù)揮發(fā)油與載體PVP^以不同質(zhì)量比制備中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比為l:l、1:5、1:10、1:20、1:30的比例與PVPk^混合，采用研磨法制備，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如表4所示。表4PVP^為載體的白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(0月)揮發(fā)油:載體性味蒼術(shù)酮溶出度(％)(質(zhì)it比)人工胃液蒸餾水PBS溶液1:0苦25.425.626.41:1微苦49.652.351.51:5微苦楊47.542.61:10無(wú)味48.955.550.81二20無(wú)味52.362.861.61二30無(wú)味63,863.554.4研究表明，以不同比例PVPjd5制備白術(shù)揮發(fā)油中間體，均難以顯著提高蒼術(shù)酮的溶出度。實(shí)施例5不同分子量PVP為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察不同分子量PVP為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比1:10與PVPK,5、PVPK3o、PVPk9o、PVPK15-PVPK9o(l:l混合物)進(jìn)行混合，采用研磨法制備，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表5所示。表5不同分子量PVP制備白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本例說(shuō)明，以所述不同分子量PVP制備白術(shù)揮發(fā)油中間體，均難以顯著提高蒼術(shù)酮的溶出度。實(shí)施例6以泊洛沙姆188為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察白術(shù)揮發(fā)油與載體泊洛沙姆188以不同質(zhì)量比制備所述中間體。將白術(shù)揮發(fā)油溶解在少量乙醇中，按質(zhì)量比為l:l、1:5、1:10、1:20、l:30的比例與泊洛沙姆188混合，以溶劑一冷凍法制備所述中間體。此外，按質(zhì)量比為1:20，以溶劑法制備中間體，進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如表6所示。表6泊洛沙姆188為載體的白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>研究顯示，按照不同質(zhì)量比以冷凍干燥法制備的中間體，在不同的水溶性介質(zhì)中，蒼術(shù)酮的溶出度均有顯著提高。其中，質(zhì)量比^1:20的中間體的溶出效果較好。采用相同質(zhì)量比(1:20)，以溶劑法制備的中間體，蒼術(shù)酮的溶出度較冷凍干燥法降低約10%15%。經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)考察(6個(gè)月)，冷凍干燥法制備的中間體，當(dāng)質(zhì)量比^:10時(shí)，供試品的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)與O月比較，均未見改變。溶劑法制備的中間體(質(zhì)量比1:20)，在加速試驗(yàn)第3月，蒼術(shù)酮溶出度降低至^70%。據(jù)此，提示白術(shù)揮發(fā)油與泊洛沙姆188中間體可以按照質(zhì)量比1:101:30制備，優(yōu)選質(zhì)量比1:20;制備方法為冷凍干燥法。實(shí)施例7載體為脲類的白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察脲類作為載體材料制備白術(shù)揮發(fā)油中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比l:l、1:5、1:10、1:20、l:30與尿素混合，采用研磨法制備所述中間體，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表7所示。表7脲類載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(0月)_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>研究顯示，以尿素作為載體的白術(shù)揮發(fā)油中間體能提高蒼術(shù)酮的溶出度。然而，加速穩(wěn)定性考察(方法同實(shí)施例l)結(jié)果顯示，上述中間體所含蒼術(shù)酮的含量及溶出度在試驗(yàn)過(guò)程中均有不同程度降低。提示，尿素不適合作為制備白術(shù)揮發(fā)油中間體的水溶性載體。實(shí)施例8檸檬酸為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察以檸檬酸為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比1:1、1:5、1:10、1:20、l:30與檸檬酸混合，研磨法制備所述中間體，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表8所示。表8檸檬酸載體材料的白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本例說(shuō)明，以檸檬酸作為水溶性載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體能有效提高蒼術(shù)酮的溶出度。加速穩(wěn)定性考察(方法同實(shí)施例l)結(jié)果顯示，上述中間體所含蒼術(shù)酮的含量及溶出度在試驗(yàn)過(guò)程中均有不同程度降低。提示，檸檬酸不適合作為制備白術(shù)揮發(fā)油中間體的水溶性載體。實(shí)施例9不同有機(jī)酸為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察不同有機(jī)酸作為載體材料制備白術(shù)揮發(fā)油中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比1:10與琥珀酸、檸檬酸、膽酸、去氧膽酸混合，研磨法制備所述中間體，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表9所示。表9不同有機(jī)酸載體材料的白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(0月)蒼術(shù)酮溶出度(％)有機(jī)酸種類-人工胃液(pHL2)蒸餾水(pH5.8)PBS溶液(pH6.8)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本例說(shuō)明，以所述有機(jī)酸作為水溶性載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體，均能一定程度地提高蒼術(shù)酮的溶出度，但溶出度均^70%。實(shí)施例io不同糖類為載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體本例考察不同糖類作為水溶性載體制備白術(shù)揮發(fā)油中間體。將白術(shù)揮發(fā)油按質(zhì)量比hIO與乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇混合，以研磨法制備所述中間體，同時(shí)進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表10所示。表io不同糖類載體制備的白術(shù)揮發(fā)油中間體的溶出度(o月)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本例說(shuō)明，以所述不同糖類制備白術(shù)揮發(fā)油中間體，均能一定程度地提高蒼術(shù)酮的溶出度，除木糖醇中間體的溶出度約為73%，其余糖類中間體的溶出度均^70%。實(shí)施例ll以白術(shù)揮發(fā)油中間體制備藥用片劑本例考察以白術(shù)揮發(fā)油中間體制備藥用片劑。分別稱取白術(shù)揮發(fā)油與載體PEG6000、泊洛沙姆188質(zhì)量比為l:10的中間體各100g，與60g預(yù)膠化淀粉，20g羧甲基淀粉鈉混合，過(guò)80目篩2遍，混合均勻，以1%羥丙基纖維素乙醇溶液(濃度60%)為粘合劑制軟材，過(guò)40目篩制粒，干燥，過(guò)30目篩整粒，壓片，制得。所述藥用片劑的溶出度測(cè)定結(jié)果，如表11示。表ll以白術(shù)揮發(fā)油中間體制備藥用片劑的溶出度(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>研究表明，以所述白術(shù)揮發(fā)油中間體制備藥用片劑，其中蒼術(shù)酮均具有良好的溶出度(〉90%)。實(shí)施例12以白術(shù)揮發(fā)油中間體制備混懸劑本例考察以白術(shù)揮發(fā)油中間體制備混懸劑。分別稱取白術(shù)揮發(fā)油與載體PEG6000、泊洛沙姆188質(zhì)量比為l:10的中間體各40g，將2g苯甲酸鈉、羥苯甲酯1.5g溶于蒸餾水中，與1.5g羧甲基纖維素鈉、10gAvicelRC制成膠漿，將白術(shù)揮發(fā)油中間體、80g三硅酸鎂用膠漿研勻，加蒸餾水至1000mL混合均勻，制得白術(shù)揮發(fā)油混懸劑。取所得混懸劑5mL，測(cè)定溶出度，結(jié)果如表12所示。表12以白術(shù)揮發(fā)油中間體制備的混懸劑的溶出度(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本例說(shuō)明，以所述白術(shù)揮發(fā)油中間體制備的混懸劑，其中蒼術(shù)酮具有良好的溶出度，溶出度均〉90%。權(quán)利要求1、一種白術(shù)揮發(fā)油的藥用中間體，含有白術(shù)揮發(fā)油與水溶性載體，其特征在于所述白術(shù)揮發(fā)油為菊科藥用植物白術(shù)(Atractylodesmacrocephalakoedz)的揮發(fā)油，水溶性載體為聚乙二醇6000或泊洛沙姆188，白術(shù)揮發(fā)油與載體的質(zhì)量比為1∶10～1∶30。2、權(quán)利要求l所述的藥用中間體，其中所述白術(shù)揮發(fā)油與聚乙二醇6000的質(zhì)量比為I:IO。3、權(quán)利要求l所述的藥用中間體，其中所述白術(shù)揮發(fā)油與泊洛沙姆188的質(zhì)量比為1:20。4、權(quán)利要求l所述的藥用中間體，其中所述水溶性載體為聚乙二醇6000的藥用中間體以研磨法制備。5、權(quán)利要求l所述的藥用中間體，其中所述水溶性載體為泊洛沙姆188的藥用中間體以溶劑一冷凍干燥法制備。6、一種含有白術(shù)揮發(fā)油的藥物組合物，其特征在于其含有權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的中間體以及藥用輔料。全文摘要本發(fā)明涉及一種含白術(shù)揮發(fā)油的藥用中間體及其制備方法。所述中間體通過(guò)將白術(shù)揮發(fā)油與特定的水溶性載體按照一定比例制備。其中，特定水溶性載體為聚乙二醇6000，其與白術(shù)揮發(fā)油的優(yōu)選比例為10∶1；特定水溶性載體還可以是表面活性劑泊洛沙姆188，其與白術(shù)揮發(fā)油的優(yōu)選比例為20∶1。所述聚乙二醇6000與白術(shù)揮發(fā)油的中間體采用研磨法制備，泊洛沙姆188與白術(shù)揮發(fā)油的中間體采用溶劑—冷凍干燥法制備。根據(jù)需要，本發(fā)明所述中間體可以進(jìn)一步制成片劑、混懸劑等藥用固體或液體劑型。文檔編號(hào)A61K36/284GK101199573SQ20071012522公開日2008年6月18日申請(qǐng)日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日發(fā)明者馮漢林,暉康,震文,姿李,慧梁,趙金華申請(qǐng)人:深圳海王藥業(yè)有限公司