專利名稱：一種大黃甘草制劑的制備方法
專利說(shuō)明一種大黃甘草制劑的制備方法 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種大黃甘草制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
大黃甘草湯出自《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治篇》，它由大黃為主，配甘草組成。大黃通滯瀉下、清熱解毒、化瘀止血，甘草補(bǔ)中益脾、清炎解毒、潤(rùn)燥緩急，二者伍用，能清、能下、能通，解毒而不傷正。該方原治胃有實(shí)熱、大便秘結(jié)的“食后即吐”。其實(shí)，多種疾病辨證為實(shí)熱、火盛、毒聚、瘀滯、便結(jié)而正氣未虛者，都可用之，且多有良效 1.急性五官科疾病如急性喉炎、鼻衄、牙齦炎、急性中耳炎等，證免患處紅腫、顏面供熱、大便秘結(jié)，多系胃火上炎，用該方清降胃火，通滯瀉下，釜底抽薪，能消除五官充血水腫等炎性反應(yīng)，對(duì)五宮科急性炎癥多有良效。
2.急性胃潰瘍出血，鄉(xiāng)系胃有實(shí)熱，擾動(dòng)血絡(luò)，該方用大黃通降胃火、涼血止血，大黃酚有較好的凝血功效，配以甘草補(bǔ)脾益胃，甘潤(rùn)緩急，保護(hù)胃黏膜，二者伍用，對(duì)急性胃潰瘍出血每有良效。該方治便秘，既可治一時(shí)性熱結(jié)便秘，又可治習(xí)慣性熱結(jié)便秘。大黃通便，甘草潤(rùn)燥緩急，助大黃通滯瀉下而不傷正。
2.腫瘤治療，該方以大黃“安和五臟”，提高機(jī)體免疫功能，“蕩滌積垢”，法瘀毒膠結(jié)，大黃中所含大黃素、大黃酸對(duì)黑色素瘤、乳腺瘤及文氏癌腹水均有抑制作用；甘草補(bǔ)虛扶正，清熱解毒，既助大魚解癌毒，又使大黃攻逐而不傷正。腫瘤患者證見(jiàn)邪實(shí)而正未大虛，以瘀毒膠結(jié)阻滯，大便秘結(jié)，腹脹滿疼痛而急者，可用該方獲效。
中藥甘草為豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、脹果甘草(Glycyrrhiza inflata Bat.)或光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)的干燥根及根莖。其中甘草是中藥甘草的主要品種。甘草為重要的常用中藥，素有“國(guó)老”之稱，具止咳化痰、解毒清熱及調(diào)和諸藥等作用，俗稱“十方九草”，在臨床上有大量的應(yīng)用。甘草主要含三萜類和黃酮類成分。據(jù)報(bào)道有100多種黃酮類化合物、60多種三萜類化合物以及香豆素類等多種成分。現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(中華人民共和國(guó)藥典2000版)是以有效成分之一——三萜類化合物甘草酸的鑒別(TLC法)和甘草酸的含量測(cè)定(HPLC法)作為質(zhì)控指標(biāo)，大量的質(zhì)控研究也都是圍繞甘草酸的含量測(cè)定方法而進(jìn)行。
大黃的來(lái)源為蓼科掌葉大黃Rheum palmatum L.或唐古特大黃Rheumtanguticum Maxim.ex Balf.以及藥用大黃Rheum officinale Baill.的根及根莖。掌葉大黃主產(chǎn)于甘肅、青海、西藏、四川等地，主要為栽培，產(chǎn)量占大黃的大部分；唐古特大黃主產(chǎn)于青海、甘肅、西藏及四川地區(qū)，野生或栽培。藥用大黃主產(chǎn)于四川、貴州、云南、湖北、陜西等省，栽培或野生，產(chǎn)量較少。大黃氣清香，味苦微澀，嚼之粘牙，有沙粒感，唾液染成黃色；根莖橫切面具髓部維管束的異常構(gòu)造。大黃的有效成分主要有游離蒽醌衍生物蘆薈大黃素(aloeemodin)、大黃酸(rhein)、大黃素(emodin)、大黃酚(chrysophanol)、大黃素甲醚(physcion)等；結(jié)合性蒽醌衍生物游離蒽醌類的葡萄糖苷或雙蒽酮苷，系大黃的主要瀉下成分。雙蒽酮苷為番瀉苷A、B、C、D、E、F(sennosid A、B、C、D、E、F)等，瀉下作用強(qiáng)。大黃苷(rheinoside A、B、C、D)，亦為瀉下成分。鞣質(zhì)類物質(zhì)約5％沒(méi)食子酰葡萄糖、沒(méi)食子酸、d-兒茶素等，為收斂成分。
近幾十年來(lái)，中草藥的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了一定程度的機(jī)械化和半機(jī)械化。傳統(tǒng)中藥往往被認(rèn)為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此用藥多建立在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌。為解決這個(gè)問(wèn)題，中藥必須走提取和純化的道路。中藥的提取包括浸出、澄清、過(guò)濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的大黃甘草制劑的制備方法。
本發(fā)明的大黃甘草制劑，其處方組成為大黃500-2000份和甘草100-500份，其制備方法為將大黃和甘草加水煎煮1-4次，每次0.5-3小時(shí)，合并水煎液，過(guò)濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。
上述流浸膏的比重為1.10-1.35，優(yōu)選1.15-1.30，更優(yōu)選1.20-1.25。
上述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選1500-10000轉(zhuǎn)/分鐘，更優(yōu)選2000-8000轉(zhuǎn)/分鐘，最優(yōu)選3000-5000轉(zhuǎn)/分鐘。
上述水煎液可以采用膜過(guò)濾的方法過(guò)濾。
上述膜過(guò)濾包括采用超濾和納濾的過(guò)濾方法之一或?qū)⒊瑸V和納濾結(jié)合使用。
上述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜之一，其分子截留量為6000-10000以下。
上述超濾的濾膜孔徑為0.22-0.45微米。
上述超濾所采用的膜超濾器可以是商用的中空纖維或平板型超濾膜分離器。
上述納濾膜分子截留量為500-2000，優(yōu)選500-1000，更優(yōu)選700-1000。
上述膜過(guò)濾的過(guò)程優(yōu)選將水煎液先經(jīng)過(guò)超濾，再進(jìn)行納濾。
上述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。
上述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。
上述流化床制粒過(guò)程中，流化床沸騰造粒的優(yōu)選技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65℃；進(jìn)風(fēng)溫度68-100℃；出風(fēng)溫度35-65℃；優(yōu)選，噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度55-60℃；進(jìn)風(fēng)溫度80-100℃；出風(fēng)溫度60-65℃。
本發(fā)明的流化床沸騰專利的工藝研究包括 1.劑型選擇根據(jù)臨床用藥需要，方中藥味性質(zhì)及其有效成份理化性質(zhì)和日服生藥量，結(jié)合市場(chǎng)需求等因素，選擇劑型。本發(fā)明宜研制成顆粒、膠囊劑、片劑、滴丸、軟膠囊、散劑、糖漿制劑或分散片等劑型，它們能夠滿足臨床日服劑量大的需要，且貯藏、運(yùn)輸、攜帶及服用方便。
但在制粒時(shí)，發(fā)現(xiàn)水提取后過(guò)濾，再置流化床內(nèi)沸騰制粒。擬定的工藝路線既縮短了生產(chǎn)工藝，又減少了輔料用量，利于成型。
2.分離與純化工藝研究本品原處方日服生藥量大，因此應(yīng)盡可能去粗取精，水提部分所含雜質(zhì)較多，如蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒。也可以采用離心的(2000-20000轉(zhuǎn)/分鐘)方法，達(dá)到除雜效果。
3.濃縮工藝研究濃縮方法選擇，為了便于生產(chǎn)操作控制和避免有效成分損失，水提藥液濃縮，得相對(duì)密度為1.10-1.35的清膏。
4.制粒工藝研究(1)制粒方法考察制粒方法曾采用濕法制粒，選用不同濃度的乙醇和PVP制粒，因浸膏易粘結(jié)軟化，操作困難，故放棄此種方法。后采用流化床內(nèi)沸騰方法，為了混合均勻，將水提液合并后，加適量的輔料，混勻，在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得。
沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)的考察對(duì)沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)進(jìn)行了篩選，具體結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)考察
由上表可知流化床沸騰造粒的主要技術(shù)參數(shù)為噴霧壓力0.15-0.45兆帕；物料溫度50-65℃；進(jìn)風(fēng)溫度68-100℃；出風(fēng)溫度35-65℃。
目前所用的中藥提取工藝多采用一定濃度的乙醇提取中藥的復(fù)方，這樣有利于回收溶劑和減少雜質(zhì)，但是采用醇提的方法背離了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)3000年以來(lái)的治療疾病的經(jīng)驗(yàn)積累，在“中藥現(xiàn)代化”的指導(dǎo)思想下為了能夠較為簡(jiǎn)單地到達(dá)“質(zhì)量可控”的目的而忽略了“有效性”甚至“安全性”。
綜上所述，中藥提取分離工藝發(fā)展的滯后成為傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)展和生存的瓶頸，必須對(duì)原有工藝進(jìn)行優(yōu)化、革新和強(qiáng)化?；し蛛x和傳質(zhì)的強(qiáng)化技術(shù)將為此提供有力的保證，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥學(xué)科與化學(xué)工程的交叉，將有利于實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)裝備的現(xiàn)代化。將化學(xué)工程的概念、理論引人中藥提取分離過(guò)程。利用已有的研究成果，結(jié)合中藥生產(chǎn)的具體情況，從基本影響因素的研究人手，對(duì)工藝流程、生產(chǎn)設(shè)備、操作條件作全面改造和細(xì)致摸索，給出了可行的方案。
為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將大黃甘草湯經(jīng)典方按照“遵古”的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與大黃甘草制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)快節(jié)奏的如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、滴丸劑等制劑形式，為傳統(tǒng)醫(yī)藥的創(chuàng)新提供了一種新的方法和思路。
具體實(shí)施方式
下面實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。



實(shí)施例1 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例2 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮4次，每次1小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.25-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例3 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例4 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.26-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例5 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.32)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例6 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例7 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)施例8 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例9 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例10 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例11 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.26)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例12 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.19-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例13 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例14 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.23)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)施例15 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例16 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例17 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例18 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.24-1.29)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例19 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.29)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例20 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.29-1.33)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例21 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮4次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)施例22 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例23 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.14)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例24 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮5次，每次0.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.16-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例25 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.16-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例26 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.14-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例27 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.22)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例28 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.16-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)施例29 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為8000的三醋酸纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例30 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.25-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例31 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的6倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為10000的聚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例32 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為1000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.26-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例33 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為8000的聚醚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為2000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.21-1.32)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例34 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例35 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的12倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚砜酰胺膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為1000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.75倍左右，得流浸膏(比重為1.28-1.35)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)施例36 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.15-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例37 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2500轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為8000的氰乙基醋酸纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例38 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.18-1.30)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例39 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的磺化聚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.24-1.29)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例40 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為8000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚醚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.21-1.29)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例41 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的磺化聚醚砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.29-1.33)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例42 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為10000的聚砜酰胺膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.28-1.34)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)施例43 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為1500轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的酚酞側(cè)基聚芳砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.13-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例44 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為3000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚偏氟乙烯膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.10-1.14)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例45 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為5000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚丙烯腈膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.16-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例46 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮4次，每次1小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為8000的聚酰亞胺膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.16-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例47 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為15000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.14-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例48 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為2000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.17-1.22)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例49 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，離心(轉(zhuǎn)速為4000轉(zhuǎn)/分鐘)，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚丙烯腈-二醋酸纖維素共混膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液減壓回收溶劑，得流浸膏(比重為1.16-1.20)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)施例50 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的酚酞側(cè)基聚芳砜膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為1000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.13-1.18)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得本發(fā)明的顆粒制劑。
實(shí)施例51 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚偏氟乙烯膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.8倍左右，得流浸膏(比重為1.15-1.21)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，裝膠囊，即得到本發(fā)明的膠囊制劑。
實(shí)施例52 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚丙烯腈膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為2000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.6倍左右，得流浸膏(比重為1.10-1.19)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入輔料壓片，即得到本發(fā)明的片劑。
實(shí)施例53 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小時(shí)，加水量為藥材的10倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的聚酰亞胺膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為1000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.6倍左右，得流浸膏(比重為1.20-1.26)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入植物油基質(zhì)，制丸，即得到本發(fā)明的滴丸劑。
實(shí)施例54 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為8000的纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.65倍左右，得流浸膏(比重為1.19-1.25)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入200克植物油，混合均勻，用膠體磨研磨后壓制成軟膠囊即得到本發(fā)明的軟膠囊。
實(shí)施例55 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為2000的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.85倍左右，得流浸膏(比重為1.20-1.24)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，粉碎，即得到本發(fā)明的散劑。
實(shí)施例56 稱取處方量的大黃和甘草粉碎，用水提取煎煮4次，每次1.5小時(shí)，加水量為藥材的8倍，合并水提液，濾過(guò)，濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜超濾，過(guò)濾方式采用錯(cuò)流過(guò)濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1兆帕，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5千帕，超濾時(shí)逐步升壓。在超濾過(guò)程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1兆帕。超濾所得濾液經(jīng)過(guò)系統(tǒng)選用截留分子量為500的卷式納濾器中處理，其中納濾加水量可控制在原超濾液的0.7倍左右，得流浸膏(比重為1.18-1.23)，加入輔料在流化床內(nèi)沸騰制粒，加入羧甲基纖維素鈉，壓片，即得到本發(fā)明的分散片。
實(shí)驗(yàn)例1--穩(wěn)定性研究 取3批中試樣品，采用室溫留樣考察的方法，按申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)及《中國(guó)藥典》2000年版附錄方法進(jìn)行了12個(gè)月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果樣品性狀、粒度、溶化性、微生物限度檢查、鑒別及含量測(cè)定等項(xiàng)目均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
實(shí)驗(yàn)例2-毒理學(xué)研究 (1)急性毒性本品給小鼠灌服，一日內(nèi)兩次(上、下午各一次)，連續(xù)觀察14天，其最大耐受量為240克(實(shí)施例6)/公斤。本品給小鼠腹腔注射一次，連續(xù)觀察14天，其LD50為10.48克(實(shí)施例6)/公斤。
(2)長(zhǎng)期毒性研究本品連續(xù)180天灌胃大鼠120、60、30克.公斤-1.d生藥(大、中、小)三劑量組，對(duì)照組給蒸餾水，以及停藥恢復(fù)期觀察30天。連續(xù)給藥180天，三個(gè)劑量組動(dòng)物的外觀體征、行為活動(dòng)無(wú)明顯異常。飼料日耗量隨體重增長(zhǎng)而增加，各組動(dòng)物對(duì)飼料消耗量無(wú)明顯差別。給藥180天與給藥前(0天)比，體重平均增長(zhǎng)大劑量205.35克、中劑量207.24克、小劑量218.92克、對(duì)照組240.63克，大劑量組體重略比小劑量和對(duì)照組低，與中劑量組基本一致。
給藥90、180天，停藥觀察30天，大、中、小劑量組外周血象檢查指標(biāo)和血液生化檢查10項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，外周血象，血液生化檢查，數(shù)據(jù)均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，未見(jiàn)異常。
解剖觀察各組動(dòng)物，除有個(gè)別動(dòng)物肺組織有肉眼可見(jiàn)異常外，其它組織均無(wú)肉眼可見(jiàn)病變；各臟器系數(shù)組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
給藥90、180天，停藥30天，組織病理學(xué)檢查，大劑量組和對(duì)照組，心、肝、脾、肺、腎、腦(小腦)、脊髓、垂體、食道、氣管、淋巴結(jié)、甲狀腺、胸腺、、胰腺、腎上腺、睪丸(附睪)、前列腺、子宮、卵巢、胃、十二指腸、回、結(jié)腸、膀胱組織，以上各臟器組織均無(wú)細(xì)胞形態(tài)，結(jié)構(gòu)異常改變。
結(jié)論綜上所述，本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控，成品質(zhì)量基本穩(wěn)定；急性毒性實(shí)驗(yàn)表明本品口服給藥對(duì)小鼠最大耐受量為240克(實(shí)施例6)/公斤，180天的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)表明該藥安全無(wú)毒。因此，研究結(jié)果基本符合新藥要求。
實(shí)驗(yàn)例3-本發(fā)明干浸膏的量的確定 將本發(fā)明中的實(shí)施例1-56的流浸膏，不加輔料，直接冷凍干燥得到干浸膏，數(shù)據(jù)如下
通過(guò)本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)，可以在將大黃甘草湯中的有效成分最大限度地提取的前提下，降低提取物中雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多酚、樹脂、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等大分子物質(zhì)和固體微粒有效去除，保留大黃和甘草中的藥效成分，為口服藥物制劑的制備提供了便利。
實(shí)驗(yàn)例4-本發(fā)明干浸膏中甘草酸單銨含量測(cè)定 1 材料和儀器 1.1 材料 實(shí)施例1-56流浸膏(不加輔料)直接冷凍干燥所得干浸膏粉。甲醇為色譜級(jí)；其它試劑均為分析純。
1.2 儀器 SPD-10AVP型高效液相色譜儀(日本島津公司)；LibrorAEG-200電子天平(日本島津公司)；LS-3120超聲波發(fā)生器(美國(guó)科學(xué)系統(tǒng)公司)。
2 含量測(cè)定 2.1 色譜條件 色譜柱Kromasil C18(4.6×200mm，5μm)；檢測(cè)波長(zhǎng)根據(jù)《中國(guó)藥典》2000年版一部，選擇250nm；流動(dòng)相甲醇-0.2mol/l醋酸銨-冰醋酸(65∶351)；流速1.00ml/min；柱溫40℃。
2.2 試劑 甲醇(色譜純)，醋酸銨(分析純)，冰醋酸(分析純)，雙蒸水甘草酸單銨鹽對(duì)照品美國(guó)Sigma公司提供，批號(hào)364125\140902 2.3 色譜適用性試驗(yàn) 理論塔板數(shù)n＝5.54(tR/Wh/2)2＝6922.31，說(shuō)明在選定的條件下，色譜柱的某些條件如柱長(zhǎng)、載體性能及色譜柱填充均符合要求，測(cè)定效果良好。
分離度R＝2(tR2-tR1)/(W1+W2)＝5.80，中國(guó)藥典規(guī)定，分離度應(yīng)大于1.5，本項(xiàng)測(cè)定和計(jì)算結(jié)果，分離度符合要求。
拖尾因子fs＝WO.05h/2d1＝1.03，按中國(guó)藥典規(guī)定，拖尾因子應(yīng)在0.95-1.05之間，本項(xiàng)測(cè)定和計(jì)算結(jié)果，符合要求。
2.4 線性范圍的考察 對(duì)照品貯備液的制備精密稱取甘草酸單銨鹽對(duì)照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品貯備液。
精密吸取上述對(duì)照品貯備液(1mg/1ml)0.1，0.5，1.0，2.0、5.0、8.0，10.0ml置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。從中分別精密吸取10μl，注入液相色譜儀，記錄峰面積。以進(jìn)樣濃度(mg/1ml)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A＝34315.5+5850054.7C r＝0.9998，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 線性關(guān)系實(shí)驗(yàn)結(jié)果
以上結(jié)果表明，在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范圍內(nèi)，甘草酸單銨鹽峰面積與進(jìn)樣濃度具有良好的線性關(guān)系。
2.5 供試品溶液的制備 2.5.1 對(duì)照品溶液的制備精密稱取甘草酸單銨鹽對(duì)照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密吸取10ml置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。
2.5.2 供試品溶液的制備取本發(fā)明樣品(實(shí)施例1-56)約2.5g，研細(xì)。精密稱取，置50ml量瓶中，加甲醇約45ml，分別超聲提取60分鐘，冷卻后用甲醇稀釋至刻度，搖勻，靜置，取上清液用微孔濾膜(0.45μm)濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液10μl，注入液相色譜儀，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 樣品超聲時(shí)間考察

3.1 方法學(xué)考查 3.1.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)同一批樣品(批號(hào)040210)按照上述3.2方法制成供試液，每隔2h進(jìn)樣一次，每次10μl，5次進(jìn)樣峰面積的RSD＝1.88％，進(jìn)樣時(shí)間與峰面積的關(guān)系見(jiàn)表3。表3 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
3.8.2 回收率測(cè)定采用標(biāo)準(zhǔn)添加法測(cè)定回收率。精密稱取供試品(批號(hào)040210)細(xì)粉1.2g左右，置50ml量瓶中，加甲醇約45ml，超聲提取30min，冷卻后用甲醇稀釋至刻度，搖勻。分別吸取上述溶液1ml，共10份，分別置10ml量瓶中，第一份作為空白回收，其余分三組，每組分別加入濃度為1毫克/毫升的甘草酸單銨鹽對(duì)照品溶液1.0ml、1.5ml、2.0ml，用甲醇稀釋至刻度。上清液用微孔濾膜(0.45μm)濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。
三個(gè)濃度的平均回收率分別為99.20％，97.66％和97.17％，9次測(cè)定的平均回收率為98.01％(n＝9)，RSD％為1.16％。
3.1.3 精密度 實(shí)施例1分別在同一天的不同時(shí)間(每隔2h)用含量測(cè)定方法重復(fù)測(cè)定，計(jì)算含量的RSD％為1.36％；實(shí)施例3分別在不同天(連續(xù)5d)用含量測(cè)定方法重復(fù)測(cè)定，計(jì)算含量的RSD％為1.69％。
3.2 最小檢測(cè)限測(cè)定 配制濃度適當(dāng)?shù)母什菟釂武@鹽對(duì)照品溶液，進(jìn)樣10μl，當(dāng)信噪比S/N為3時(shí)，其最小檢測(cè)濃度約為100ng/ml。
3.3 定量限測(cè)定 配制濃度適當(dāng)?shù)母什菟釂武@鹽對(duì)照品溶液，進(jìn)樣10μl，當(dāng)信噪比S/N為10時(shí)，其最小檢測(cè)濃度為500ng/ml。
3.4 十批樣品測(cè)定 十批樣品每批重復(fù)二次，按供試品溶液制備法處理，分別進(jìn)樣10μl，注入液相色譜儀，照《中國(guó)藥典》2000年版一部(附錄VID)外標(biāo)法測(cè)定，以峰面積計(jì)算含量。
原制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未建立藥物的含量測(cè)定方法，因而制劑質(zhì)量可控性差，為有效控制制劑質(zhì)量，我們對(duì)制劑中的甘草酸單銨進(jìn)行含量測(cè)定研究，實(shí)驗(yàn)表明在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范圍內(nèi)，甘草酸單銨鹽峰面積與進(jìn)樣濃度具有良好的線性關(guān)系，r＝0.9998，平均加樣回收率和RSD分別為98.01％，1.16％。
4 結(jié)論本發(fā)明中確保了甘草酸單銨的含量穩(wěn)定，為制劑的規(guī)范化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
權(quán)利要求
1.一種大黃甘草制劑的制備方法，其處方組成為大黃500-2000份 甘草100-500份，其特征在于，將大黃和甘草加水煎煮1-4次，每次0.5-3小時(shí)，合并水煎液，過(guò)濾后濃縮得流浸膏，加入輔料后用流化床制粒后，制備藥物制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.10-1.35。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.15-1.30。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述流浸膏的比重為1.20-1.25。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述水煎液可以先進(jìn)行離心沉淀，得澄清的水煎液，離心的轉(zhuǎn)速為1500-20000轉(zhuǎn)/分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述水煎液可以采用膜過(guò)濾的方法過(guò)濾。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述膜過(guò)濾包括超濾和納濾。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述膜過(guò)濾的過(guò)程為將水煎液先經(jīng)過(guò)超濾，再進(jìn)行納濾。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述輔料選自微晶纖維素、粉末狀纖維素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明膠、甲基纖維素、糊精、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的大黃甘草的制備方法，其特征在于所述藥物制劑包括顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種大黃甘草制劑的制備方法。為了回歸傳統(tǒng)醫(yī)藥治療疾病的精髓，本發(fā)明提出了將大黃甘草湯經(jīng)典方按照“遵古”的指導(dǎo)思想，用水提取藥物，結(jié)合現(xiàn)代的濃縮、制粒工藝，總結(jié)出了與大黃甘草制劑最為匹配的制劑工藝參數(shù)和適用輔料。最大限度地保留了傳統(tǒng)醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)積累，而又能適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)快節(jié)奏的如顆粒劑、片劑、膠囊、散劑、滴丸劑等制劑形式。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101361812SQ200710143580
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2007年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者曾雄輝 申請(qǐng)人:曾雄輝