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      含有氨氯地平和煙酸的治療組合物的制作方法

      文檔序號:891196閱讀:249來源:國知局

      專利名稱::含有氨氯地平和煙酸的治療組合物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明涉及含有氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽和煙酸的藥物組合物,含有這些組合物的藥盒,以及用這些組合物治療患有冠心病、動脈粥樣硬化、心絞痛、合并高血壓和高血脂癥的患者和主要癥狀是心臟危險癥狀的患者。
      背景技術(shù)
      :高血壓是危害人類健康的最常見心血管疾病之一,是全球范圍內(nèi)重大公共衛(wèi)生課題,大量的循證醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)隨著血壓升高,心血管危險性明顯增加,血壓從115/75mmHg起,每增加20/10mmHg,心血管危險性增加一倍,而積極的治療可以有效減少心血管事件、腦卒中、心肌梗死和心力衰竭的發(fā)病率和死亡率,降低醫(yī)療資源消耗。高血脂是導(dǎo)致冠心病和中風(fēng)的主要原因之一,而且隨著我國人口老齡化及生活水平的提高,特別是飲食習(xí)慣的改變,高血脂病人也在增多。高血壓通常與高血脂共存,它們二者都被認(rèn)為是發(fā)展成心臟病,最終導(dǎo)致不利的心臟病發(fā)作的主要危險因素。此外,進(jìn)行高血壓治療的患者一般好于進(jìn)行高血脂癥治療的患者,因此,對這兩種疾病進(jìn)行單一治療對患者是有利的。動脈粥樣硬化是以不規(guī)則分布的脂肪沉積在動脈內(nèi)膜中為特征的疾病,所說的動脈包括冠狀動脈、頸動脈,和末梢動脈,動脈粥樣硬化冠心病(本文稱為"CHD")占心血管疾病總死亡率的53%。用于CHD的費(fèi)用占整個美國心血管保健開支的近一半,盡管人們試圖改善續(xù)發(fā)癥的危險因素,例如忌煙、鍛煉、減輕體重,以及通過改善食譜和藥物治療來治療血脂異常,但CHD仍是最普遍引起死亡的原因。心絞痛是在胸內(nèi)劇烈收縮的疼痛,常常從心口輻射到左肩,并下至左臂。通常心絞痛是由于心臟缺血引起,心臟缺血常常由冠心病引起。對心絞痛癥狀的處理涉及到大量藥物的使用,通常聯(lián)合使用下面幾類藥物中的兩種或多種e阻斷劑,硝酸甘油和鈣通道阻斷劑。即使不是全部,大多數(shù)患者一般也需要用降血脂藥進(jìn)行治療。冠心病是多因素疾病,其發(fā)病率和嚴(yán)重程度受脂肪輪廓、糖尿病的存在和患者的性別的影響。發(fā)病率還受吸煙和左心室肥大的影響,左心室肥大是高血壓的續(xù)發(fā)癥。為了長久的降低冠心病的危險,控制全部危險譜是非常重要的。氨氯地平及相關(guān)的二氫吡啶化合物公開于美國專利4572909,它們是有效的抗缺血和抗高血壓藥。美國專利4879303,公開了氨氯地平和氨氯地平磺酸鹽。氨氯地平和氨氯地平磺酸鹽都是有效及常效鈣通道阻斷劑,因此,氨氯地平、氨氯地平磺酸鹽,和氨氯地平及其可藥用鹽可用作抗高血壓和抗局部缺血藥。美國專利5155120也公開了氨氯地平及其可藥用鹽作為治療充血性心力衰竭的用途。苯磺酸氨氯地平(氨氯地平苯磺酸鹽)目前以NorvaJK^商品名出售。苯磺酸氨氯地平結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>煙酸屬維生素B類,又名維生素B3、維生素PP、尼克酸、抗癩皮病因子等,其化學(xué)名為吡啶-3-甲酸,分子式"關(guān)02,分子量123.11,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為COOH煙酸性質(zhì)穩(wěn)定,在酸、堿、氧、光或加熱條件下不易破壞,12(TC20分鐘也不被破壞。早在60年代即開始應(yīng)用于臨床的降脂治療,由于其獨(dú)特而全面的降脂作用,所以一直是高脂血癥及動脈粥樣硬化疾病的一線治療用藥。80年代后發(fā)現(xiàn)煙酸對動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素Lp(a)有很強(qiáng)的抑制作用,是目前唯一降低Lp(a)的調(diào)脂藥物,使得煙酸的應(yīng)用更具有臨床意義。脂蛋白是血脂成分與血液中的載脂蛋白(Apo)、類脂共同構(gòu)成的親水性球狀巨分子。通常根據(jù)其大小、密度及組成成分分為4類CM(乳糜微粒)、VLDL-C(極低密度脂蛋白膽固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)。CM的作用是將食物中的TG(甘油三酯)從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,富含TG,可能與動脈粥樣硬化有關(guān);VLDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,富含TG,有研究表明高TG血癥患者的冠狀動脈事件的發(fā)病率明顯升高,降低血漿TG水平能夠減慢冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)程并降低心肌梗死后存活患者冠心病事件的發(fā)生率;LDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇到肝外組織,富含TC,是首要的致動脈粥樣硬化因子。經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL-C,小而密的LDL-C具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用。5項(xiàng)大規(guī)模里程碑意義的臨床試驗(yàn),4S、W0SC0PS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS均證實(shí)降低LDL-C可有效降低心腦血管事件的發(fā)生率及死亡率;HDL-C將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,具有抗動脈粥樣硬化的作用,是冠心病的保護(hù)因子。Framingham心臟研究(FHS)、脂質(zhì)與臨床死亡率追蹤研究(LRCF)、冠狀動脈一級預(yù)防試驗(yàn)(CTTP)和多重危險因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT)的研究結(jié)果一致表明,無論男性或女性,血漿HDL-C水平每升高0.03mmol/L(lmg/dL)可降低冠心病的危險2%_3%。即使在校正了其他冠心病危險因素后也是如此。因此藥物調(diào)脂和冠心病一級和二級預(yù)防干預(yù)的核心是降低LDL-C及TG,升高HDL-C。Lp(a)既包含了一個完整的LDL顆粒,又包含了一個與纖溶酶原高度同源的Apo(a),因而使其具有致動脈粥樣硬化和促血栓形成的雙重作用。有研究證實(shí)Lp(a)是冠心病的獨(dú)立危險因素。如同時伴有LDL-C的升高,則冠心病的相對危險增加5倍。并且Lp(a)的水平越高,冠心病的發(fā)病越早。目前的降脂藥物主要分為4大類煙酸、樹脂,貝特及他汀。降LDL-C的效果他汀及樹脂的效果最好,煙酸次之;降低TG方面,貝特和煙酸效果最好,作用相當(dāng);降低Lp(a)方面,煙酸是唯一可降低Lp(a)的調(diào)脂藥物,另外一個可降低Lp(a)的非調(diào)脂藥物是雌激素,其他調(diào)脂藥物均無此作用;升高HDL-C的作用煙酸最大,貝特次之。因此可見煙酸有較為全面的調(diào)脂作用,可降低TC及LDL-C15_30%;TG20—50%;Lp(a)20_50%;升高HDL-C15_35%。尤其表現(xiàn)在升高HDL-C、降低TG和降低Lp(a)方面。既往研究表明煙酸可顯著降低急性心肌梗死患者再發(fā)事件率及死亡率。有效抑制冠心病的進(jìn)程,減少終點(diǎn)事件。中國專利公告號CN1268052A,公開日2000年9月27日,名稱為氨氯地平和阿多伐他丁的治療組合物,公開了氨氯地平和阿多伐他丁組合物,和該組合物用于抗高血壓治療和抗高血脂治療、抗心絞痛治療,抗動脈粥樣硬化治療和心臟病危險控制。該氨氯地平和阿多伐他丁組合物實(shí)現(xiàn)的對高血壓,高血脂的雙重控制,能夠控制冠心病、動脈粥樣硬化,及心絞痛的兩個危險譜,從而降低冠心病,動脈粥樣硬化,及心絞痛的發(fā)生,然而冠心病由多個因素引起,控制兩個危險因素仍然不夠,并且該組合物中的阿多伐他丁,雖然能夠有效的降低LDL-C,但其升高HDL-C不明顯,也不能降低冠心病的另一獨(dú)立危險因素Lp(a)的水平,不能全面的降低高血脂的危險因素。
      發(fā)明內(nèi)容1.發(fā)明目的本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供了能夠控制冠心病,動脈粥樣硬化,及心絞痛多個危險譜,從而預(yù)防或降低冠心病,動脈粥樣硬化及心絞痛的發(fā)生的組合物,該組合物還可用于治療哺乳動物(包括人類)高血脂伴高血壓,該組合物還可以用于有不利心臟危險的哺乳動物(包括人類)身上達(dá)到心臟病危險控制效果。該組合物包含兩種有效活性成分,煙酸和氨氯地平或其可藥用的鹽,該組合物用于對以上疾病的治療時其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于分別單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平或其可藥用的鹽和單獨(dú)應(yīng)用煙酸之和。另外本發(fā)明還提供了制備該組合物的方法。2.技術(shù)方案本發(fā)明的技術(shù)方案是發(fā)明了一種組合物,該組合物含有一定量的煙酸;一定量的氨氯地平或其可藥用鹽;及可藥用載體或稀釋劑。其中,氨氯地平可藥用的鹽可為苯磺酸氨氯地平(氨氯地平苯磺酸鹽)、馬來酸氨氯地平(氨氯地平馬來酸鹽)、甲磺酸氨氯地平(氨氯地平甲磺酸鹽),煙酸氨氯地平(氨氯地平煙酸鹽)。氨氯地平或其可藥用鹽與煙酸的重量比組成為1:0.1-2000,優(yōu)選1:1-500,更優(yōu)選1:50-400;其中氨氯地平或其可藥用鹽(以氨氯地平計(jì))的量為0.l-25mg,優(yōu)選l-10mg,更優(yōu)選5-10mg;該組合物,能使患有高血壓和高血脂癥的哺乳動物(包括人類)達(dá)到抗高血壓和降血脂效果,其效果比分別進(jìn)行含煙酸的組合物和含氨氯地平或其可藥用鹽的組合物所達(dá)到的抗高血壓和降血脂效果的總和要大。該組合物,能使患有心絞痛的哺乳動物(包括人類)達(dá)到抗心絞痛效果,其效果比分別進(jìn)行含煙酸的組合物和含氨氯地平或其可藥用鹽的組合物所達(dá)到抗心絞痛效果的總和要大。該組合物,能夠在哺乳動物(包括人類)身上達(dá)到抗動脈粥樣硬化效果,其效果比分別進(jìn)行含煙酸的組合物和含氨氯地平或其可藥用鹽的組合物所達(dá)到的抗動脈粥樣硬化效果的總和要大。該組合物,能夠在有不利心臟危險的哺乳動物(包括人類)身上達(dá)到心臟病危險控制效果,其效果比分別進(jìn)行含煙酸的組合物和含氨氯地平或其可藥用鹽的組合物所達(dá)到的心臟病危險控制效果的總和要大。本發(fā)明還涉及在哺乳動物(包括人類)中獲得治療效果的藥盒,含有第一種單位劑量形式的治療有效量的氨氯地平或其可藥用鹽及藥用載體或稀釋劑;第二種單位劑量形式的煙酸及可藥用載體或稀釋劑及用來盛放所說第一種和第二種劑型的容器。本文所用術(shù)語"心臟病危險"指患者將患上如心肌梗塞,心動停止,心肌缺血的可能性,心臟危險用Framingham危險方程(FraminghamRiskEquationg)計(jì)算。術(shù)語"心臟病危險控制"指基本上減少了將來患上不利心臟病的風(fēng)險。術(shù)語"可藥用鹽"是要定義(但不限于)如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、天門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、煙酸鹽這樣的鹽。氨氯地平可藥用鹽可以通過氨氯地平的游離堿與適當(dāng)酸反應(yīng)制成。當(dāng)鹽是一堿價酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽,乙酸鹽)、二元酸的氫鹽形式(如硫酸氫鹽,琥珀酸鹽)或三元酸的二氫鹽形式(如磷酸二氫鹽,檸檬酸鹽)時,至少為1摩爾當(dāng)量,但通常是過量摩爾的酸。氨氯地平的游離堿與酸常常在溶劑中混合,形成所需的鹽沉淀,或者通過濃縮和/或添加非溶劑進(jìn)行分離。此外氨氯地平及其可藥用鹽可以水合物或溶劑化物的形式出現(xiàn),所說的水合物或溶劑化物也屬于本發(fā)明范圍。此處所述的組合物可自身施用于人類患者,或其與其它活性成分,或合適的載體或賦形劑混合成藥學(xué)組合物中用于聯(lián)合治療。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用。或者,可以局部而不是全身的方式施用化合物,例如,以儲庫型或緩釋制劑的形式。此外,可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施用藥物,例如,以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇性吸收??梢杂靡阎姆绞缴a(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物,例如,通過傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成形、研磨、乳化、包囊、或壓片方法。因此,根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成,該方式使用一或多種生理學(xué)上可接受的載體,這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔料。合適的制劑依賴于選擇的施用途徑??墒褂帽绢I(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形劑。對于口服施用,可通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體組合容易地制成組合物。這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等,用于患者口服使用??诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過將一或多種固體賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得,任選在需要時加入合適的輔料后將產(chǎn)生的混合物磨碎,并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。特別是,合適的賦形劑,特別是充填劑如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纖維素制劑例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉和/或聚維酮(PVP)。若需要,可加崩解劑,如交聯(lián)聚維酮、瓊脂或酸或其鹽,如藻酸鈉。陰離子表面活性劑包括多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉;粘合劑包括阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、淀粉和玉米醇溶蛋白;陽離子表面活性劑,包括苯扎氯胺、苯索氯胺;稀釋劑包括碳酸鈣、硫酸鈣、右旋糖、糊精、葡聚精、二堿價磷酸鈣二水合物、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氫化植物油、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、氯化鈉、山梨糖醇、淀粉、滑石和三堿價磷酸鈣;崩解劑包括羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、膠體二氧化硅、聚維酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸鈉、羥乙酸鈉淀粉和淀粉;矯味劑包括乙基麥芽糖醇、乙基香草醛、麥芽酚、薄荷醇和香草醛;助流劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、滑石和磷酸三氫鈣;制粒劑包括阿拉伯膠、葡萄糖、明膠、聚乙烯吡咯酮、淀粉和黃著膠;潤滑劑包括硬脂酸鈣、硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、硬脂硅鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰延富馬酸鈉、硬脂酸、純化水、乙醇、滑石和硬脂酸鋅;非離子型表面活性劑包括油酸甘油酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、和脫水山梨糖醇酯防腐劑包括醇、苯扎氯胺、芐索氯銨、節(jié)醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲銨、洗必太、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、甘油、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基己基醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉和硫汞撒;增溶劑包括苯扎氯胺、芐索氯胺、苯甲酸芐酯、環(huán)糊精、硬脂酸甘油酯、卵磷脂、泊咯沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯和硬脂酸;懸浮劑包括阿拉伯膠、膨潤土、木炭、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉;膠體二氧化硅、糊精、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、硅酸鎂鋁、麥芽糖醇溶液、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯酮、粉末纖維素、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、黃著膠和黃原酸膠。為錠劑核提供合適的包衣。為此目的,可用濃縮的糖溶液,其可任選包含阿拉伯膠、滑石、聚維酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物??蓪⑷玖匣蛏丶尤肫瑒┗蝈V劑包衣中以識別或定性不同活性化合物劑量的組合??煽诜褂玫乃帉W(xué)制劑包括由明膠制成的插接式膠囊和由明膠制成的密封軟膠囊以及增塑劑,如甘油或山梨醇。插接式膠囊可包含活性成分,該成分與充填劑,如乳糖,粘合劑,如淀粉和/或潤滑劑,如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中,可將活性化合物溶解或懸浮于合適的流體,如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外,可加入穩(wěn)定劑??诜┯玫乃兄苿?yīng)為適于口服施用的劑型。對于口腔施用,組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式?;衔镞€可制成直腸用組合物,如栓劑或保留灌腸劑,例如,包含傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì),如可可油或其它甘油酯。除前述制劑外,化合物還可制成儲庫型制劑。這些長效制劑可通過植入,例如,皮下或肌內(nèi)。因此,例如,化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如,合適油中的乳劑)或離子交換樹脂,或微溶衍生物,例如,微溶鹽制備。在粉末劑中,載體是細(xì)分散固體,它是在和細(xì)分散活性成分的混合物中?;蛘撸墒褂檬杷帉W(xué)化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑為遞送疏水藥物的介質(zhì)或載體的眾所周知的實(shí)例。也可使用某些有機(jī)溶劑,如二甲基亞砜,盡管通常具有更大的毒性。此外,可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物,如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透性基質(zhì)。已建立各種持續(xù)釋放的材料,并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。用于本發(fā)明藥學(xué)組合物的許多化合物可為具有可藥用平衡離子的鹽??伤幱名}可以許多的酸形成,這些酸包括,但不局限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽在水性或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性趨于大于相應(yīng)的游離酸或堿形式。適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物,其中包含有效量的活性成分,以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的。更具體地,有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長治療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi),尤其是根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包裝制劑,包裝含有制劑分散量,例如小包片劑,膠囊,和小瓶或安成中的粉末劑。還有,單位劑量形式其本身可以是膠囊,片劑,扁囊劑或錠劑,或者它可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。3.有益效果該組合中氨氯地平或其可藥用鹽可有效的降低血壓,同時氨氯地平還能通過降低總的外周阻力或者后負(fù)荷有助于預(yù)防患有勞累性心絞痛的患者的心肌缺血,氨氯地平可降低速率壓力產(chǎn)物,從而降低在任何特定的鍛煉水平下心肌的氧需求量。對于患有血管痙攣性心絞痛的患者,己經(jīng)證明氨氯地平能阻止收縮,因此恢復(fù)心肌氧的供應(yīng)。另外,氨氯地平己經(jīng)表現(xiàn)出通過擴(kuò)張冠狀動脈增加心肌氧供應(yīng)。而煙酸為一全面降血脂藥,它能夠有效地降低LDL-C,TG,TC,升高HDL-C,同時還能降低冠心病的另一獨(dú)立危險因素Lp(a)的水平,它是唯一可降低Lp(a)的調(diào)脂藥物,另外煙酸還有周圍血管擴(kuò)張作用。因此氨氯地平或其可藥用鹽和煙酸聯(lián)合應(yīng)用可在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用,最大限度的發(fā)揮藥效,該組合物能夠降低冠心病,動脈粥樣硬化,及心絞痛的多個危險譜,因此能夠有效地控制和預(yù)防冠心病,動脈粥樣硬化,及心絞痛的發(fā)生。該組合物用于治療哺乳動物(包括人類)高血脂伴高血壓時其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)應(yīng)用煙酸或單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平或氨氯地平可用于鹽之和。該組合物用于治療動脈粥樣硬化時其效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)應(yīng)用煙酸或單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平或氨氯地平可用于鹽之和。該組合物用于治療哺乳動物(包括人類)心絞痛時其效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)應(yīng)用煙酸或單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平或氨氯地平可藥用鹽之和。該組合物用于治療冠心病時其效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)應(yīng)用煙酸或單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平或氨氯地平可用于鹽之和。本發(fā)明藥物組合物用作治療藥物,用于治療哺乳動物(包括人類)的動脈粥樣硬化,心絞痛,以及高血壓和高血脂癥并存的病癥。而且由于這些疾病和癥狀與心臟病和癥狀與心臟病和不利的心臟病癥狀的發(fā)展密切相觀,由于其作為抗動脈粥樣硬化藥,抗心絞痛藥,抗高血壓和抗高血脂藥,所以該組合物可用于心臟病危險控制。該組合物用于有不利心臟危險的哺乳動物(包括人類)身上達(dá)到心臟病危險控制效果時其效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)應(yīng)用單一煙酸或單一用氨氯地平或氨氯地平可用于鹽之和。由于具有以上優(yōu)點(diǎn)因此本發(fā)明的組合物實(shí)現(xiàn)了l+l〉2的效果,其對冠心病,動脈粥樣硬化及心絞痛的防治產(chǎn)生巨大的意義。其對高血壓伴高血脂的治療意義同樣重大。具體實(shí)施例方式我們用如下的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步的說明,但這些實(shí)施例不會對本發(fā)明產(chǎn)生任何限制作用。實(shí)施例1本組合物對高血壓伴高血脂哺乳動物降血壓和降血脂效果。高血壓伴高血脂動物模型建立采用大白鼠與家鼠雜交生的大灰鼠(比純種大白鼠較易誘發(fā)成功),4月齡,喂服10%蛋白黃粉、5%豬油、0.5%膽鹽、85%基礎(chǔ)詞料,放入隔音室內(nèi)籠養(yǎng),噪音刺激可由電鈴或揚(yáng)聲器發(fā)出,發(fā)音器是一個音頻振蕩器,連接一個20W高音揚(yáng)聲器。噪音刺激應(yīng)經(jīng)常在7001000周/秒中變換,噪音刺激每30秒一次,亦可每隔1分鐘刺激30秒??呻S時變換毋須恒定,但噪音干擾須日夜不止,連續(xù)數(shù)月。噪音刺激連續(xù)3個月后血壓普遍升高,大灰鼠正常平均收縮壓為113土8mmHg,此時可升高到130140mmHg,有40%動物收縮壓可高達(dá)160mmHg。動物同時伴高膽固醇血脂癥,血清膽固醇可長高至240mg/dl,造模成功。分組取造模成功大灰鼠80只,分成四組每組20只測定各組血壓及總膽固醇然后分別按以下給藥??瞻讓φ战M不給藥;氨氯地平給藥組給予氨氯地平0.5mg/kg;煙酸給藥組給予煙酸200mg/kg;本組合物給藥組(含氨氯地平和煙酸)給予氨氯地平0.5mg/kg,給予煙酸200mg/kg。給藥方法將各劑量組的藥物,當(dāng)天上午分別于試驗(yàn)前30分鐘,研成細(xì)粉,用3%淀粉糊(淀粉,華北制藥廠生產(chǎn))制成灌服液,每天灌服3ml。各組分別按以上給藥1周后測定血壓及總膽固醇,測定結(jié)果見表1至表2。表1各組血壓測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2各組總膽固醇測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從表1我們可以看到本組合物的降血壓效果大于單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平和單獨(dú)應(yīng)用煙酸的效果之和。從表2我們可以看到本組合物的降膽固醇效果大于單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平和單獨(dú)應(yīng)用煙酸的效果之和。實(shí)施例2本組合物對哺乳動物(包括人類)動脈粥樣硬化治療效果。動脈粥樣硬化動物模型建造兔誘發(fā)模型選日本大白兔,體重2kg左右,每天喂服膽固醇lg,2個月后肉眼可見主動脈粥樣硬化斑塊;主動脈斑塊發(fā)生率達(dá)100%,血清膽固醇可長高至540mg/dl。分組取造模成功白兔40只,分成四組每組10只空白對照組不給藥;氨氯地平給藥組給予氨氯地平0.28mg/kg;煙酸給藥組給予煙酸110mg/kg;本組合物給藥組(含氨氯地平和煙酸)給予氨氯地平0.28mg/kg,給予給予煙酸110mg/kg。給藥方法將各劑量組的藥物,當(dāng)天上午分別于試驗(yàn)前30分鐘,研成細(xì)粉,用3%淀粉糊(淀粉,華北制藥廠生產(chǎn))制成灌服液,每天灌服30ml。進(jìn)行治療試驗(yàn)仍給喂服膽固醇lg并給藥,2個月后觀察主動脈斑塊增加情況。結(jié)果見表3。表3各組總膽固醇測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從表3我們可以看到本組合物能夠抑制主動脈斑塊的形成。其效果大于單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平和單獨(dú)應(yīng)用煙酸的效果之和。實(shí)施例3本組合物對哺乳動物(包括人類)心臟危險的控制效果。分組取本實(shí)施例1建造的模型動物(造模成功大灰鼠)400只,分成四組,每組各100只,各組繼續(xù)給予高脂飼料,繼續(xù)連續(xù)噪音剌激??瞻讓φ战M不給藥;氨氯地平給藥組給予氨氯地平0.5mg/kg;煙酸給藥組給予煙酸200mg/kg;本組合物給藥組(含氨氯地平和煙酸)給予氨氯地平0.5mg/kg,給予煙酸200mg/kg。給藥方法將各劑量組的藥物,當(dāng)天上午分別于試驗(yàn)前30分鐘,研成細(xì)粉,用3%淀粉糊(淀粉,華北制藥廠生產(chǎn))制成灌服液,每天灌服30ml。各組喂養(yǎng)2年后,處死,解剖,觀察心臟、動脈血管、腦血管情況,記錄發(fā)生心臟梗塞、動脈梗塞、腦血管梗塞的動物數(shù)量(包括兩年內(nèi)因心肌梗塞、心動停止、心肌缺血、腦卒中等心腦血管疾病引起的死亡),計(jì)算心臟發(fā)生危險發(fā)生率(%)。表4各組心臟危險發(fā)生率結(jié)果心臟危險發(fā)生率(%)空白組41氨氯地平給藥組25煙酸給藥組31本組合物組11從表4我們可以看到本組合物能夠防止心臟危險的發(fā)生。其效果大于單獨(dú)應(yīng)氨氯地平或其可藥用鹽和單獨(dú)應(yīng)用煙酸的效果之和。實(shí)施例4復(fù)方苯磺酸氨氯地平煙酸緩釋雙層片。本品為苯磺酸氨氯地平與煙酸的復(fù)方緩釋雙層片,其中煙酸為緩釋部分,苯磺酸氨氯地平為速釋部分。本品為苯磺酸氨氯地平與煙酸的復(fù)方緩釋雙層片,其中煙酸為緩釋部分,苯磺酸氨氯地平為速釋部分。分為四個規(guī)格,分別為250/2.5(含煙酸250mg、苯磺酸氨氯地平2.5mg),500/2.5(含煙酸500mg、苯磺酸氨氯地平2.5mg),250/5(含煙酸250mg、苯磺酸氨氯地平5mg),500/5(含煙酸500mg、苯磺酸氨氯地平5mg)。處方如下緩釋部分(1000片)處方:規(guī)格250/2.5250/5500/2.5500/5煙酸250250500500羥丙甲纖維素(粘度為100000)100100100100乳糖27.527.527.527.5硬脂酸鎂2.52.52.52.585%乙醇適量適量適量適量速釋部分(1000片)處方苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))2.552.55乳糖63.763.763.763.7微晶纖維素50505050交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5555微粉硅膠0.310.310.310.31硬脂酸鎂1111日落黃色淀0.0250.0250.0250.025羥丙甲纖維素(低粘度2%水溶液)適量_適量適量適量制備工藝煙酸及苯磺酸氨氯地平分別粉碎,過100目篩,備用;羥丙甲纖維素(HPMC,粘度100000)、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)CMC-Na)、微粉硅膠、分別過80目篩,硬脂酸鎂過40目篩,備用。緩釋部分顆粒制備按處方量稱取煙酸、羥丙甲纖維素(HPMC,粘度100000)及乳糖混合,過40目篩混合5次。加入85%乙醇適量,制成軟材,過20目篩制粒,于50'C干燥23小時,加入處方量的硬脂酸鎂過20目篩整粒,得顆粒l。速釋部分顆粒制備稱低粘度羥丙甲纖維素(HPMC,粘度4000)適量加水制成2%溶液,浸泡12h,攪拌至均勻,備用。按處方量稱取苯磺酸氨氯地平、日落黃及微晶纖維素混合,過40目篩混合2次,加入乳糖混合,過40目篩混合5次。加入羥丙甲纖維素溶液適量,制成軟材,過20目篩制粒,于5(TC干燥23小時,加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠及硬脂酸鎂,過20目篩整粒,得顆粒2。檢測顆粒含量和水份,壓制成雙層片,成品檢驗(yàn),包裝。實(shí)施例5復(fù)方煙酸氨氯地平煙酸緩釋微丸及膠囊。煙酸緩釋微丸的制備丸芯處方原輔料名j"_用量丸芯(德國JRS公司500/600)500^藥物包衣液原輔料名稱Ml保護(hù)層包衣液原輔料名稱用量歐巴代Y-l-700010095%乙醇900ml純化7jC_400ml緩釋層包衣液原輔料名稱M¥"HPMC(6厘泊)12g蘇麗絲(Surelease)750ml純化水750ml制備工藝1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30及碳酸鈉溶解在9000ml水中,將煙酸慢的加入到聚維酮K30碳酸鈉溶液中,攪拌,得藥物混懸液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-l-7000干粉100克攪拌下加入到900ml95%的乙醇中,在加水400ml攪拌混勻至均一混懸溶液,即得。3、緩釋包衣液配制取HPMC(6厘泊)12g加水750ml溶解,溶解后加入蘇麗絲(Surelease)750ml,攪拌混勻至均一混懸溶液,即得。4、包衣取空白丸芯(德國JRS公司,粒徑500/600um)500g,于流化床(德國glat流化床)中噴藥物包衣液,(噴藥速度10g/min,進(jìn)風(fēng)量IOO,進(jìn)風(fēng)溫度5CTC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重,計(jì)算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液,噴完后取出稱重,計(jì)算上藥率。然后噴緩釋包衣液。噴完后停止,取出稱重,計(jì)算上藥率,得煙酸緩釋微丸,1400g100g100g9000ml酮鈉水酸維酸化煙聚碳純測定微丸中煙酸含量。煙酸氨氯地平速釋微丸的制備丸芯處方原輔料名稱用量丸芯~~(德國JRS公司710/850)^藥物包衣液原輔料名稱用量煙酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))6g聚維酮K303.25g純化7K_455ml保護(hù)層包衣液原輔料名稱用量歐巴代Y-l-70002695%乙醇225ml純化水100ml制備工藝1、藥物包衣液配制按處方量稱取聚維酮K30溶解在455ml水中,將煙酸氨氯地平緩慢地加入到聚維酮K30溶液中,攪拌,得藥物混懸液。2、保護(hù)層包衣液配制取歐巴代Y-1-7000干粉26克攪拌下加入到225ml95%的乙醇中,在加水100ml攪拌混勻至均一混懸溶液,即得。3、包衣取空白丸芯(德國JRS公司,粒徑710/850um)500g,于流化床(德國glat流化床)中噴藥物包衣液,(噴藥速度10g/min,進(jìn)風(fēng)量IOO,進(jìn)風(fēng)溫度5(TC)進(jìn)行藥物上藥。藥物噴完后取出稱重,計(jì)算上藥率。之后噴保護(hù)層包衣液,噴完后取出稱重,計(jì)算上藥率。得煙酸氨氯地平速釋微丸,測定微丸中煙酸氨氯地平含量。膠囊的制備根據(jù)測定微丸中煙酸和苯磺酸氨氯地平含量,按照計(jì)算兩種微丸在膠囊中的比例,分別稱取兩種微丸,置混合機(jī)中,混合均勻,按計(jì)算的裝量將混合微丸裝入膠囊,測定含量,苯磺酸氨氯地平含量均勻度,煙酸釋放度,合格后包裝即得。根據(jù)需要可裝成含煙酸250mg,含煙酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))0.25mg;含煙酸240mg,含煙酸氨氯地平0.5mg;含煙酸150mg,含煙酸氨氯地平1.25mg。當(dāng)然藥學(xué)人員還可根據(jù)需要裝成其他不同比例的組合。權(quán)利要求1.一種組合物,含有a)一定量的煙酸;b)一定量的氨氯地平或其可藥用鹽;及c)可藥用載體或稀釋劑。2.權(quán)利要求1所述的組合物,氨氯地平可藥用的鹽可為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、煙酸氨氯地平及天門冬氨酸氨氯地平。3.權(quán)利要求1或2所述的組合物,其中氨氯地平或其可藥用鹽以氨氯地平計(jì)與煙酸的重量比組成為1:0.1-2000。4.權(quán)利要求1或2所述的組合物,其中氨氯地平或其可藥用鹽以氨氯地平計(jì)與煙酸的重量比組成為1:1-500。5.權(quán)利要求1或2所述的組合物,其中氨氯地平或其可藥用鹽以氨氯地平計(jì)與煙酸的重量比組成為1:50-400。6.權(quán)利要求l-5所述的組合物,其中氨氯地平或其可藥用鹽以氨氯地平計(jì)的量為0.1-25mg。7.權(quán)利要求l-5所述的組合物,其中氨氯地平或其可藥用鹽以氨氯地平計(jì)的量為l-10mg。8.權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述組合物在治療冠心病、動脈粥樣硬化、心絞痛、合并高血壓和高血脂癥和主要癥狀是心臟危險癥狀等疾病上的應(yīng)用。9.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述組合物用于治療患有高血壓和高血脂癥的哺乳動物的治療,其效果比分別進(jìn)行含煙酸的組合物和含氨氯地平或其可藥用鹽的組合物所達(dá)到的降血壓血脂效果的總和要大。10.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的組合物,預(yù)防或治療哺乳動物動脈粥樣硬化,其效果比分別進(jìn)行含煙酸的組合物和含氨氯地平或其可藥用鹽的組合物所達(dá)到的抗動脈粥樣硬化效果的總和要大。11.在哺乳動物中獲得治療效果的藥盒,含有a)第一種單位劑量形式的治療有效量的氨氯地平或其可藥用鹽及藥用載體或稀釋劑;b)第二種單位劑量形式的煙酸及可藥用載體或稀釋劑;及C)用來盛放所說第一種和第二種劑型的容器。全文摘要本發(fā)明涉及氨氯地平或其可藥用酸加成鹽和煙酸的藥用組合物,含有這些組合物的藥盒,以及用這些組合物治療患有心絞痛,動脈粥樣硬化,合并高血壓和高血脂癥的患者和主要癥狀是心臟危險癥狀的患者的方法,本發(fā)明還涉及氨氯地平和煙酸的加和協(xié)同組合物,這些協(xié)同組合物被用于治療療患有心絞痛,動脈粥樣硬化,合并高血壓和高血脂癥的患者和主要癥狀是心臟危險癥狀的患者。文檔編號A61K31/455GK101433538SQ20071017718公開日2009年5月20日申請日期2007年11月12日優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日發(fā)明者付俊昌,王海勇,王雷波申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司
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