本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開(kāi)了一種抗癌藥物的晶體化合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開(kāi)了一種凡德他尼的晶體化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：凡德他尼(Vandetanib)是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類(lèi)化合物，被稱(chēng)“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個(gè)批準(zhǔn)的髓樣甲狀腺癌(medullarythyroidcancer)治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或r移的有癥狀或進(jìn)展的髓樣甲狀腺癌。Vandetanib化學(xué)名稱(chēng)為：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式為C22H24BrFN4O2，分子量為475.36。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過(guò)程和藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測(cè)過(guò)程中必不可少的重要組成部分。對(duì)藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進(jìn)臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。目前，關(guān)于凡德他尼的晶型研究已經(jīng)公開(kāi)了的專(zhuān)利如下：專(zhuān)利CN200680036335.2(一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉)公開(kāi)了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制備方法、包含一水合凡德他尼作為活性成分的藥物組合物、一水合凡德他尼用于制造在溫血?jiǎng)游?如人類(lèi))體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途、一水合凡德他尼在治療溫血?jiǎng)游?如人類(lèi))體內(nèi)與血管生成和/或提高的血管滲透性相關(guān)的病狀(如癌癥)的方法中的用途。其說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了凡德他尼的無(wú)水形式和一水合物形式，其中無(wú)水形式的10個(gè)最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10個(gè)最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。專(zhuān)利CN200680036468.X(化學(xué)方法)公開(kāi)了制備某些喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的化學(xué)方法及制備某些用于制備喹唑啉衍生物的中間體的方法，和使用所述中間體來(lái)制備喹唑啉衍生物的方法。特別是用于制備化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化學(xué)方法和中間體。其說(shuō)明書(shū)實(shí)施例19公開(kāi)了由該發(fā)明方法合成的無(wú)水凡德他尼的十個(gè)最凸出的X射線粉末衍射峰，其2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。我們經(jīng)過(guò)不斷的研究改進(jìn)，在進(jìn)行了大量的試驗(yàn)后，提供了一種新的不同于現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼晶體化合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種抗癌藥物的晶體化合物，該化合物具有穩(wěn)定性好、室溫下能夠較長(zhǎng)時(shí)間保存、易溶解于水等優(yōu)點(diǎn)，非常適合臨床應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：本發(fā)明提供一種抗癌藥物的晶體化合物，該晶體化合物為凡德他尼的晶體化合物。本發(fā)明提供的晶體化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.26°、4.13°、6.22°、6.91°、9.53°、14.19°、17.45°、22.39°、24.52°、31.17°、33.92°、36.37°、37.65°、39.58°處顯示有特征衍射峰。本發(fā)明提供的晶體化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。該晶體化合物為非吸濕性的，在25℃暴露于95％RH時(shí)，少于0.2％w/w的水分被吸收。本發(fā)明的另一目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、簡(jiǎn)單易操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)的制備方法。該目的是以如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明提供一種抗癌藥物晶體化合物的制備方法，優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種凡德他尼晶體化合物的制備方法，具體包括如下步驟：(1)將凡德他尼粗品加入有機(jī)溶劑1中，加熱至70～80℃，攪拌0.5～1.5小時(shí)；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭，繼續(xù)升溫至回流，保溫10～30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入有機(jī)溶劑2，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置1～3小時(shí)，冰浴降溫至-15℃～-5℃析晶，養(yǎng)晶6～10小時(shí)，過(guò)濾，用少量冷卻到0℃的無(wú)水乙醇洗滌晶體至少1次，干燥，得凡德他尼晶體化合物。優(yōu)選地，步驟(1)中所述凡德他尼粗品與有機(jī)溶劑1的質(zhì)量體積比為1g：10～12ml。優(yōu)選地，步驟(2)中所述活性炭的質(zhì)量為凡德他尼粗品質(zhì)量的0.1～0.3％。優(yōu)選地，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑2與有機(jī)溶劑1的體積比為1:0.25～0.50。優(yōu)選地，步驟(4)中所述干燥為減壓干燥，干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在5～15mmHg，干燥時(shí)間為10～15小時(shí)。優(yōu)選地，步驟(1)中所述有機(jī)溶劑1為乙醇或乙腈或二者1:1的混合物，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑2為異丙醇。研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物性狀為白色結(jié)晶性粉末，為非吸濕性的，在25℃暴露于95％RH時(shí)，少于0.2％w/w的水分被吸收，其粉末X-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對(duì)位置，可見(jiàn)其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。下面通過(guò)對(duì)本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物進(jìn)行研究來(lái)解釋和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案：1、元素分析C22H24BrFN4O2采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析儀對(duì)本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物進(jìn)行元素分析：元素分析(％)理論值為：H(5.089)，C(55.587)，N(11.786)，O(6.732)，F(xiàn)(3.997)，Br(16.809)。元素分析(％)測(cè)定值為：H(5.091)，C(55.585)，N(11.783)，O(6.735)，F(xiàn)(3.994)，Br(16.812)；與元素分析的理論值基本相符。2、晶型檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在3.26°、4.13°、6.22°、6.91°、9.53°、14.19°、17.45°、22.39°、24.52°、31.17°、33.92°、36.37°、37.65°、39.58°處顯示有特征峰。3、熱重分析將所制得的凡德他尼晶體化合物采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱分析儀進(jìn)行熱重分析，得到的熱重分析圖如圖2所示。4、水分分析采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明的凡德他尼晶體化合物的水含量為0.37％，故本發(fā)明的晶體化合物不含結(jié)晶水。5、純度檢測(cè)經(jīng)HPLC純度檢測(cè)，本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物的純度可達(dá)到99.79～99.93％。6、熔點(diǎn)檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物進(jìn)行檢測(cè)，熔點(diǎn)為245～248℃，熔融的同時(shí)分解。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型，其具有不吸濕性特征，容易控制其物理特性；(2)本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物具有穩(wěn)定性好、室溫下能夠較長(zhǎng)時(shí)間保存、易溶解于水等優(yōu)點(diǎn)，非常適合臨床應(yīng)用；(3)本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物制備方法操作簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明制備的凡德他尼晶體化合物的X-射線粉末衍射圖譜；圖2為本發(fā)明制備的凡德他尼晶體化合物的熱分析圖譜。具體實(shí)施例以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。實(shí)施例1：(1)將10g凡德他尼粗品加入110ml乙醇和乙腈(1:1)的混合物中，加熱至75℃，攪拌1小時(shí)；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.02g，繼續(xù)升溫至回流，保溫20分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入330ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置2小時(shí)，冰浴降溫至-10℃析晶，養(yǎng)晶8小時(shí)，過(guò)濾，用少量冷卻到0℃的無(wú)水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在10mmHg，干燥時(shí)間為12小時(shí))，得凡德他尼晶體化合物9.875g，收率98.75％，純度99.93％。實(shí)施例2：(1)將10g凡德他尼粗品加入105ml乙醇和乙腈(1:1)的混合物中，加熱至78℃，攪拌0.8小時(shí)；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.025g，繼續(xù)升溫至回流，保溫15分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入420ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置2.5小時(shí)，冰浴降溫至-15℃析晶，養(yǎng)晶7小時(shí)，過(guò)濾，用少量冷卻到0℃的無(wú)水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在12mmHg，干燥時(shí)間為13小時(shí))，得凡德他尼晶體化合物9.856g，收率98.56％，純度99.89％。實(shí)施例3：(1)將10g凡德他尼粗品加入115ml乙醇和乙腈(1:1)的混合物中，加熱至72℃，攪拌1.2小時(shí)；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.015g，繼續(xù)升溫至回流，保溫25分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入230ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置1.5小時(shí)，冰浴降溫至-5℃析晶，養(yǎng)晶9小時(shí)，過(guò)濾，用少量冷卻到0℃的無(wú)水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在8mmHg，干燥時(shí)間為11小時(shí))，得凡德他尼晶體化合物9.849g，收率98.49％，純度99.91％。實(shí)施例4：(1)將10g凡德他尼粗品加入100ml乙醇中，加熱至70℃，攪拌0.5小時(shí)；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.01g，繼續(xù)升溫至回流，保溫30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入350ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置1小時(shí)，冰浴降溫至-12℃析晶，養(yǎng)晶10小時(shí)，過(guò)濾，用少量冷卻到0℃的無(wú)水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在5mmHg，干燥時(shí)間為15小時(shí))，得凡德他尼晶體化合物9.827g，收率98.27％，純度99.85％。實(shí)施例5：(1)將10g凡德他尼粗品加入120ml乙腈中，加熱至80℃，攪拌1.5小時(shí)；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.03g，繼續(xù)升溫至回流，保溫10分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入300ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置3小時(shí)，冰浴降溫至-8℃析晶，養(yǎng)晶6小時(shí)，過(guò)濾，用少量冷卻到0℃的無(wú)水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在15mmHg，干燥時(shí)間為10小時(shí))，得凡德他尼晶體化合物9.832g，收率98.32％，純度99.81％。下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：實(shí)驗(yàn)例1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例采用固定漏斗法測(cè)定各實(shí)施例樣品的休止角，從而評(píng)價(jià)本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物的流動(dòng)性。具體方法如下：將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，取實(shí)施例1制備的樣品顆粒5批，從固定的漏斗中自由留下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè)算物料堆積層的斜邊與水平線的夾角度數(shù)(休止角θ)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的凡德他尼晶體化合物的流動(dòng)性很好，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其他成分混合時(shí)易于混合均勻。對(duì)本發(fā)明其他實(shí)施例制備的樣品也進(jìn)行了檢測(cè)，得到了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)例2：溶解度測(cè)定本實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明各實(shí)施例制備的凡德他尼晶體化合物的溶解度進(jìn)行檢測(cè)，具體如下：測(cè)定在25℃條件下100ml水的飽和溶液中的凡德他尼晶體化合物的質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。表2：本發(fā)明凡德他尼晶體化合物在100ml水中的溶解度(mg/ml)樣品實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5對(duì)比例1對(duì)比例2對(duì)比例3溶解度1.6351.6411.6291.6251.6240.0890.1070.123對(duì)比例1：市售凡德他尼；對(duì)比例2：參照專(zhuān)利CN200680036335.2的實(shí)施例1制備的一水合凡德他尼；對(duì)比例3：參照專(zhuān)利CN200680036468.X的實(shí)施例1制備無(wú)水凡德他尼。實(shí)驗(yàn)例3：有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1-5所制備的凡德他尼晶體化合物的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，按照中國(guó)藥典2010版第二部附錄ⅧP殘留溶劑測(cè)定法、附錄ⅪⅩF藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進(jìn)行，其結(jié)果見(jiàn)表3。表3：各實(shí)施例樣品有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果樣品異丙醇乙醇乙腈其他有關(guān)物質(zhì)實(shí)施例10.004％0.002％0.003％0.15％實(shí)施例20.003％0.002％0.003％0.16％實(shí)施例30.004％0.003％0.002％0.16％實(shí)施例40.003％0.004％----0.15％實(shí)施例50.003％0.001％0.005％0.17％實(shí)驗(yàn)例4、穩(wěn)定性試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，考察本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物的穩(wěn)定性。1、加速試驗(yàn)取實(shí)施例1制備的樣品三批(批號(hào)：201407001、201407002、201407003)，于溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表4。表4：加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5％)從表4看出，本發(fā)明凡德他尼晶體化合物在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量沒(méi)有明顯升高，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品穩(wěn)定性好。其他實(shí)施例也經(jīng)過(guò)如上加速試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果與上表相似。2、長(zhǎng)期試驗(yàn)取實(shí)施例1制備的樣品兩批(批號(hào)：201407001、201407002)，于溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表5。表5：長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±5％)從表5看出，本發(fā)明凡德他尼晶體化合物在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置24個(gè)月穩(wěn)定，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化。其他實(shí)施例也經(jīng)過(guò)如上長(zhǎng)期試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果與上表相似。實(shí)驗(yàn)例5、引濕性試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例考察了本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物的引濕性，按照中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅪⅩJ藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行，設(shè)定人工氣候箱的溫度為25℃，相對(duì)濕度為95％，結(jié)果見(jiàn)表6。表6：引濕性試驗(yàn)結(jié)果樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6樣品7樣品8引濕增重百分率0.06％0.07％0.07％0.08％0.09％0.57％0.61％0.75％其中，樣品1是實(shí)施例1產(chǎn)品；樣品2是實(shí)施例2產(chǎn)品；樣品3是實(shí)施例3產(chǎn)品；樣品4是實(shí)施例4產(chǎn)品；樣品5是實(shí)施例5產(chǎn)品；樣品6是參照專(zhuān)利CN200680036335.2的實(shí)施例1制備的一水合凡德他尼；樣品7是參照專(zhuān)利CN200680036468.X的實(shí)施例1制備無(wú)水凡德他尼；樣品8是市售凡德他尼原料藥；從表6可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)的凡德他尼結(jié)晶化合物相比，本發(fā)明凡德他尼晶體化合物為非吸濕性的，在25℃暴露于95％RH時(shí)，少于0.2％w/w的水分被吸收。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3