專利名稱：：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的升托品烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂(失調(diào)或障礙，disorder),并且更具體地，涉及減輕CNS紊亂的癥狀。
背景技術(shù)：
：中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是經(jīng)濟(jì)和社會(huì)破壞性的。例如，精神分裂癥是世界范圍以壽命期患病率0.6至1.3%的殘疾的主導(dǎo)原因之一，特征在于高發(fā)病率和死亡率。〗義僅低于15%具有這種殘疾的人#皮竟?fàn)幮缘毓陀?，而約20%獨(dú)立地生活。4青神分裂癥通常特征在于陽性癥狀(如幻想、幻覺、分裂4亍為)、陰性癥狀(如無變應(yīng)性或無力)、情感癥狀(如煩躁不安，絕望，焦慮，敵視，攻擊)和/或認(rèn)知缺陷。對于這樣的紊亂的典型治療包括影響單胺(monanine)受體系統(tǒng)的藥物。例如，第一代抗精神病藥的首效是多巴胺(D2受體)阻斷。雖然這些在治療精神分裂癥的陽性癥狀中是有效的，但它們對陰性癥狀和認(rèn)知缺陷藥效有限。因此，盡管可利用一些藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如精神分裂癥，^f旦是對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的改善方法和化合物仍有許多未滿足的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了新型升托品烷(homotr叩ane)。本發(fā)明的化合物是以下形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>以及它們的對映體和外消旋混合物；其中Rl和R2是氬、5個(gè)碳或更少的烷基、或苯基；R7是氫或5個(gè)碳或更少的烷基；R3和R4是氫、取代或未取代苯基、或5個(gè)碳或更少的烷基，使得(其中)R3和R4中的一個(gè)且僅一個(gè)為取代或未取代苯基；R5和R6是氫、5個(gè)碳或更少的烷基酮、或5個(gè)碳或更少的烷基，使得(其中)R5和R6中的一個(gè)JU叉一個(gè)是》克基酮。還提供了一種利用升4乇品烷來減輕CNS紊亂的癥狀的方法。該方法包4舌向個(gè)體纟會(huì)予有歲文減少CNS紊亂癥狀的量的升托品烷。這樣的疾病包括但不限于廣譜精神病如雙相性精神障礙、抑郁、情感障礙(情志障礙)、成癮、i人知障礙、以及神經(jīng)變性疾病如阿爾茨》每f犬氏癥、帕金4架病。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了新型升托品烷，其可充當(dāng)單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，這已經(jīng)證實(shí)在人中具有顯著的治療應(yīng)用。例如，選擇性血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)抑制劑是最廣泛使用的抗抑郁藥中一些。結(jié)合于SERT以及去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)的非選擇性配體也已被開發(fā)作為抗抑郁藥。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)抑制劑被用于注意力缺陷障礙的治療中(盡管DAT抑制劑如可卡因可具有濫用潛力)。因此，單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑在人中具有識(shí)別作用。本發(fā)明提供的升托品烷的表征在實(shí)例中提供。本發(fā)明的化合物是以下形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>以及它們的對映體和外消旋混合物；其中R1和R2是氫、5個(gè)石友或更少的烷基、或苯基；R7是氫或5個(gè)碳或更少的烷基；R3和R4是氬、取代或未取代苯基、或5個(gè)碳或更少的烷基，使得(其中)R3和R4中的一個(gè)且僅一個(gè)為取代或未取代苯基；R5和R6是氪、5個(gè)碳或更少的烷基酮、或5個(gè)碳或更少的烷基，使得(其中)R5和R6中的一個(gè)JU又一個(gè)是》克基酮。優(yōu)選R1和R2是氫、曱基或苯基；R3和R4分別是氫和Ar或Ar和氪oAr可以是取代或未取代苯基。對于如本文提及的取代或未取代苯基，環(huán)取代基(如果存在)可以是單-、二-和三-取代，其中取代基可以是烷基、烯基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯等，或者它們的組合。雖然Ar可以一般是取代或未取代苯基，但Ar優(yōu)選是對甲苯基、2-萘基、4-/-PrPh(4-異丙苯基)、4-ClPh、4-(C6H4)CH=CH2、或4-(C6H4)C(Me)=CH2;R5和R6優(yōu)選分別是氫和烷基酮或烷基酮和氫，其中烷基酮是COEt;以及R7優(yōu)選是曱基或氫。在不同實(shí)施方式中，該化合物具有結(jié)構(gòu)A的結(jié)構(gòu)，其中Rl、R2、R4和R6是氫，R3是對苯曱基，R5是-COEt,而R7是甲基；Rl、R2和R4以及R6是氫，R3是2-萘基，R4是氫，R5是-COEt，而R7是曱基；Rl、R2、R4和R6是氬，R3是4-"PrPh,R5是-COEt，而R7是甲基；Rl、R2、R4和R6是氫，R3是4-ClPh,R5是-COEt，而R7是曱基；Rl、R2、R4和R6是氫，R3是4-(C6H4)CH=CH2，R5是-COEt，而R7是甲基；Rl是氫，R2是甲基，R4和R6是氪，R3是對苯甲基，R5是-COEt，而R7是甲基；Rl是氫，R2是苯基，R4和R6是氪，R3是對苯曱基，R5是-COEt,而R7是曱基；Rl、R2和R7是甲基，R3是對曱苯基，R4和R6是氫，R5是陽COEt;R1和R7是甲基，R2是苯基，R3是對曱苯基，R4是氫，R5是-COEt，R6是氬；R1和R7是曱基，R2是苯基，R3是對甲苯基，R4是氪，R5是-COEt,R6是氬；Rl、R2、R4和R5是氫，R3是對甲苯基，R6是-COEt，R7是曱基；Rl、R2、R4和R5是氫，R3是2-萘基，R6是-COEt，R7是甲基；Rl、R2、R4、R6和R7是氬，R3是對曱苯基，R5是-COEt。在其他實(shí)施方式中，該化合物具有結(jié)構(gòu)B的結(jié)構(gòu)，其中Rl、R2、R3、R6和R7是氬，R4是對甲苯基，R5是-COEt;Rl、R2、R3、R6和R7是氫，R4是4-(C6H4)C(Me)=CH2,R5是-COEt;或該化合物具有結(jié)構(gòu)C或D，其中Ar是對曱苯基。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于減輕CNS紊亂癥狀的方法。該方法包纟舌向個(gè)體纟合予一種有效減輕CNS紊亂癥狀的量的包含升托品烷的組合物。本發(fā)明的方法適用于減輕各種CNS紊亂的一種或多種癥狀?；加蠧NS紊亂的個(gè)體經(jīng)常表現(xiàn)出是特定紊亂的特性的一種或多種癥狀。還考慮到的是，來自相同個(gè)體中的多發(fā)性CNS紊亂的一系列癥狀可通過本發(fā)明的方法減輕。在這方面，識(shí)別來自CNS紊亂屬于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，并且可利用任何合適的臨床、i貪斷、觀察或其他技術(shù)來實(shí)施。例如，精神分裂癥的癥狀包括虧旦不限于幻想、幻覺和緊張型4青一申分裂癥4亍為。由實(shí)踐本發(fā)明方法導(dǎo)致的4壬何這些癥狀的減少纟皮i人為是癥狀的減輕。呈現(xiàn)適合通過本發(fā)明方法減輕的癥狀的特定CNS紊亂包括"旦不限于廣i普4青神病如雙相性精神障礙、抑郁、情感障礙、成癮、i人知障礙、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海,默氏癥和帕金森病、以及它們的《且合。這些紊亂每一個(gè)的癥狀是熟知的。識(shí)別和確定4壬"f可這些4爭定紊^L的癥一犬的減少可由本領(lǐng)域技術(shù)人員易于實(shí)施。包含有效量的所述化合物的組合物可以經(jīng)由任何常規(guī)途徑給予。這樣的途徑包括但不限于口服、非腸道、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和粘膜給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，給藥途徑是口服。確定這些化合物的劑量方案完全在本領(lǐng)域才支術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。以舉例的方式，劑量水平可以是4微克/Kg體重直至50毫克/Kg體重。以另一舉例的方式，該劑量可以為20樣i克/Kg直至15mg/Kg。應(yīng)當(dāng)iU只到，通過這樣的劑量參凄t,除了個(gè)體體重外，還考慮個(gè)體的年齡以及疾病階段，并且可根據(jù)傳統(tǒng)步驟進(jìn)行確定。制劑。這樣的組分可根據(jù)包括但不限于劑型、患者的特定需要、以及制備方法、以及其他方面的因素進(jìn)行選擇。這樣的組分的實(shí)例包括但不限于粘合劑、潤滑劑、填料、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、稀釋劑等。關(guān)于用于與本發(fā)明方法一起使用的藥物組合物組分的其他信息描述在Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,A.R.Gennaroetal.Eds"MackPublishingCo.,Easton,Pa.,1990)中。因jt匕，域技術(shù)人員確定。其他細(xì)節(jié)提供在美國專利第5,763,455號(hào)中，將其通過引用結(jié)合于此。雖然本發(fā)明借助于以下實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，但是這些實(shí)施例僅用來舉例說明本發(fā)明的特定實(shí)施方式而不以任何方式用于限制本發(fā)明。長期起作用的DAT^中制劑已經(jīng)作為治療可卡因(1)成癮的;昝在藥物而被開發(fā)。最廣泛研究的體系是3p-芳基-2p-羧酸酯(2),它們中的多種在結(jié)合至DAT方面比可卡因強(qiáng)效高達(dá)到500倍。雖然第一代j乇品烷(tropane)類似物中的許多是利用可卡因作為起始物料進(jìn)行合成的，這種方法限制了可在最終化合物中獲得的結(jié)構(gòu)多樣性。我們已研究了經(jīng)由銠穩(wěn)定的乙烯基卡賓體與吡咯之間的[3+4]環(huán)加成對托品烷環(huán)體系的可變通合成路線(式1)。不僅可提供各種范圍的取代方式，而且提供了光學(xué)異構(gòu)純的托品烷，包括生物學(xué)相關(guān)的芳基4乇品;烷3，可多克(multigram)級(jí)地合成。已通易于由本領(lǐng)實(shí)施例1過這種方案制備的大多數(shù)托品烷在C-2具有?；倌軋F(tuán)，其預(yù)期增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性。至今開發(fā)的最著名的托品烷是曱苯基衍生物3a，其已被廣泛地評(píng)為用于可卡因成癮的潛在藥物；萘基衍生物3b,其是已知的最有效3p-芳基托品烷之一；異丙基衍生物3c,其是首次報(bào)道的SERT選擇性托品烷之一；去甲(normethyl)衍生物3d，其具有增強(qiáng)的SERT選擇性；以及異丙烯基衍生物3e,其對SERT具有非常高的親和力。(1)3a:Ar-對曱苯基，F(xiàn)UMe3b:Ar-2-恭基，R=Me3c:Ar=4-i-PrPh,FUMe3d:Ar-對曱苯基，R=H3e:Ar=-(C6H4)C(Me)=CH2,R=H本發(fā)明人預(yù)見了賦予托品烷的新生物學(xué)活性可從6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷體系獲得。該體系之前還沒有被研究，因?yàn)槔脗鹘y(tǒng)化學(xué)^艮難達(dá)到(訪問)它們。我們已經(jīng)開發(fā)了新的化學(xué)以解決這個(gè)合成問題。區(qū)域異構(gòu)的6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷4和5的合成都是在適當(dāng)保護(hù)的1,2-二氫吡咬存在下經(jīng)由乙烯基重氮乙酸酯的銠(II)-催化分解而實(shí)現(xiàn)的(式2)。另夕卜，6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷-7-酮環(huán)體系6的制備已經(jīng)由乙烯基卡賓體和l-曱基-2-吡啶酮之間的反應(yīng)(式3)以中等產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)。該合成現(xiàn)在已^皮擴(kuò)展到生物學(xué)活性的6-氮雜雙環(huán)壬烷衍生物的制備。6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬二烯通過式2和式3所示的通用合成方案進(jìn)4亍合成。一系歹'J3P、4P類4以物12由乙基酮7或酯8(方案1)制備。如對于托品烷體系所報(bào)道的，最終6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷合成如下通過采用相應(yīng)的a,(3-不飽和衍生物ll的銅催化1，4-加成，接著通過用含水HC1的低溫淬滅。7V-曱基-4取代氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烯(ll),其具有距離羰基最近的橋頭氮，獲得中等至良好產(chǎn)率的所需3P、鄰異構(gòu)體l2,具有很少至沒有反式-(3p、4a)異構(gòu)體i3?？商鎿Q地，通過在室溫下淬滅反應(yīng)，可獲得大量的反式-(3p、4a)異構(gòu)體13。方案1(a>H2,(PPh3):3RhCI;(b)NH(Me)OMeHCI,,'-PrMgCI(2當(dāng)量)；(c)EtMgBr;(d)LAH,D;(e)Swern或Dess-Martin;(f)1.ArMgBr,Cu(l)2.HCI/Et2。，-78C去曱基(normethyl)衍生物18和19制備自2，2,2-三氯乙氧基羰基(TROC)-保護(hù)的氮雜二環(huán)壬二烯14(方案2)。前體16首先通過14氫化為15接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下去除保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行制備。對16的銅酸酯(鹽)加成不能獲得預(yù)期的3P，4P類似物19。相反銅酸芳基酯從16的橋面(em/oface)接近就獲得18,其中兩個(gè)取代基都是軸向的，接著椅-椅平衡以最終使兩個(gè)取代基處于平伏構(gòu)象。期望的3p,鄰類似物19可通過首先使16轉(zhuǎn)化為7V-千基衍生物17接著通過銅酸酯(鹽)加成和去千基化(在EtOH中，H2/Pd/C)進(jìn)行制備。方案2(a)H2,(PPh3)3RhCI;(b)Zn,HOAc;(c)BnBr,APr2EtN;(d)1.ArMgBr,Cu(l)2.HCI/Et20,-78C;(e)H2,Pd/C,EtOH利用如從7合成11(方案3)所述相同的順序，將6-氮雜雙環(huán)壬烷區(qū)域異構(gòu)體20轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的,曱基衍生物22。然而，對22銅酸酯(鹽)加成僅獲得3a,鄰異構(gòu)體23。對于有效的動(dòng)力學(xué)質(zhì)子化作用以形成3(3異構(gòu)體的前提條件是在該雙環(huán)體系上存在恰當(dāng)定位的雜原子并且這不是利用化合物18的情形"。方案3202122(a)H2,(PPh3)3RhCI;(b)LAH,A;(c)Swem或Dess-Martin;(d)1.ArMgBr,Gu(l)2.HCI/Et^,-78C;乙醇酸酯取代的6-氮雜雙環(huán)壬二烯酮24利用稍孩史不同的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。氫化之后經(jīng)由甲醇分解作用去除乙醇酸酯部分，接著水解獲得酸25。25轉(zhuǎn)化為?；?，接著親核取代獲得曱乙酮衍生物26。26的^同商吏西旨(鹽)i秀導(dǎo)的輒合力口成生成3p，4卩異斗勾體27。方案4(a)H2,(PPh3)3RhCI;(b)NaOMe,MeOH;(c)LiOH'H20,A;(d)SOCI2;(e)EtMgBr,Cu(l);(f)1.ArMgBr,Cu(l)2.HCI/Et2。，-78C;實(shí)驗(yàn)步驟。化合物7、8、14、20和24如前所述進(jìn)^于制備。在氮上含有苯氧基羰基或2,2，2-三氯乙氧基羰基的化合物包含旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；對應(yīng)于主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的iHNMR共振數(shù)據(jù)加了下劃線。實(shí)施例24-丙?；?(6-苯氧基^^-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯)[9aa典型步驟。制備7a(6.9g,23mmol)在150mL無水乙醇中的溶液并轉(zhuǎn)移到ParrTM氫^^免弁瓦。力口入威爾金才UIH匕劑(Wilkinson'scatalyst)(325mg，0.351mmol),并用H2(50psi)沖洗燒瓶4次。反應(yīng)在50psi下攪拌24h。蒸去溶劑，并將產(chǎn)物層析(2:1石油醚/Et20)以獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率6.32g(21.1mmol，91%).lHNMR(3:2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率，500MHz，CDCl3)57.35-7.29(m，2H),7.18-7.11(m,2H)，7.04(d，J=8.1Hz,1H)，6.84,6.79(dd,/=4.6,4.0Hz，1H共)，5.34,5.25(brs,1H共)，3.89，Ml(d，《/=12.2Hz,1H共)，3.62，Ml(d，/=12.2Hz,1H共)，2.70(m,4H)，2.36(m,1H)，2.19(m,1H)，1.99(m,1H)，1.86(m,1H),1.67(m，1H)，1.10(m，3H);IR(近紅夕卜)3063，3043,2974,2936，2872，2816，1718，1666,1642，1495，1403cm";MS附/e(relint):299(M+，8)，206(100)。分片斤計(jì)算j直Cl8H2iNO3:C，72.22;H,7.07;N,4.68。實(shí)馬全l直C,72.09;H，7.03;N,4.59。化合物10b-e、15和17通過類似步驟進(jìn)行制備；對于這些化合物提供了產(chǎn)率和表征數(shù)據(jù)。實(shí)施例3甲基(2a-苯基-6-苯fL^羰基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯)-4-羧酸酉旨[10b]1。(970/0)。Mp=98.5-100°C。lHNMR(400MHz，CDCI3,3:2^:專爭異才勾體比率)S7.39-7.10(m,11H),5.38,5.35(brs,1H共)，4.05,3.99(ddd，J=12.4,2，2Hz,1H共)，4.04(brs，1H)，3.80,1^1(dd,J=12.4,3.3Hz，1H共)，3.79,3.78(s,3H共)，2.33(m，1H)，2.19(m，1H),2.07(m，1H),1.81(m，1H)，1.56(m，1H);IR(近纟工夕卜)3059,3026，2949,2929，2872，1715，1494，1405,1206cm";MSw/e(relint):377(M+，8)，284(100)。分析計(jì)算值C23H23NO4:C,73.19;H，6.14;N，3.7L實(shí)驗(yàn)值C,73.23;H，6.17;N，3.76。實(shí)施例4曱基(2a-甲基-6-苯^LS^^-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯)-4-羧酸酯[10c](100%)。lHNMR(3:2^走轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率，400MHz,CDCI3)S7.33(m,2H)，7.14(m，3H),6.78(brs，1H),5.22,5.18(brt，1H共):3.89，(brd,/=12.1Hz,1H共)，3.75,3.74(s,3H共)，3.65,(dd，《/=12.9，2.9Hz,1H共)，2.84(m，1H),2.13(m,1H)，1.98(m,2H)，1.86-1.64(m，2H)，1.22,這(d，/=7,3Hz,3H共)；IR(近紅夕卜)3063O)，3042O),2951，2872,1716，1645,1593,1435，1404cm-l;MSm/e(relint)315(M+,9)，222(100)。分析計(jì)算值Cl8H2iNO4:C:68.55;H，6.71;N，4.44。實(shí)驗(yàn)值C,68.28;H，6.81;N，4.34。實(shí)施例5甲基(l，2a-二甲基-6-苯氧基羰基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯)-4-羧酸西旨[10d](93%)。iHNMR(500MHz，CDCl3，3:2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率)S7.33(m,2H)，7.17(t，/=7.6Hz，1H)，7.11，LM(d，/=7.6Hz,2H共)，6.79,6.77(d,/=3.1Hz，1H共)，5.27,5.21(d,/=5.2Hz,1H共)，3.75,3.74(s，3H共)，3.63，塁(brd，/=12.2Hz,1H共)，3.49,3.33(d,/=12.2Hz，1H共)，2.55(m，1H)，2.15(m,1H)，1.88(m,2H)，1.36(m，1H)，1.16,(d,/=7.3Hz，3H共)，1.01，,(s,3H共)；IR(近纟工外)3065,3043,2950，2873,1716(寬)，1650,1594，1495:1407cm-l;MSw/e(relint):(329M+，9),236(100)。分析計(jì)算值C19H23NO4:C，69.28;H,7.04;N,4.25。實(shí)馬全l直C，69.32;H,7.07;N,4.21。實(shí)施例6曱基(1-甲基-20[-苯基-6-苯氧基^1^-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯)-4-羧酸酯[10e](96%)。lHNMR(400MHz,CDCI3,3:2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率)57.24(m,4H)，7.16(m,6H),6.96，6.94(d,/=2.6Hz，1H共)，5.43,5.40(d，《/=5.1Hz,1H共)，3.75(s,3H),3.79，(dd，/=12，2Hz,1H共)，3.7(brs,1H),3.61，述(d，《/=12.8Hz,1H共)，2.23(m，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>實(shí)施例72a-^^-4-丙^ti"6-苯fL^Jl^)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯[9b]典型步驟。制備10b(4.2g,11mmol)在100mL干燥THF中的溶液。并加入iV;(9-二曱基羥胺鹽酸鹽(1.63g，16.7mmol)。將該混合物在冰鹽浴中冷卻至-15。C,并在約5min內(nèi)逐滴力。入/-PrMgCl(Aldrich,THF中2.0M,17mL,34mmol)的溶液。反應(yīng)攪拌3h并用100mL飽和NH4C1水溶液在0°C淬滅。然后加入二乙醚(150mL)并分層。含水層用75mLEt20洗滌，并合并有機(jī)層，用100mL鹽水回提，干燥(MgS04),并蒸發(fā)以獲得粗的酰胺，其無需純化而用于下一步驟。所有以上原淖牛溶解在100mL干燥THF中并冷卻至(TC。加入EtMgBr(Aldrich,3.0M，6.0mL,18mmol)的;容液，并攪4半反應(yīng)3h。反應(yīng)用125mL的々包和NH4C1水溶液淬滅。然后加入二乙醚，并分層。含水層用75mLEt20萃取，并合并有枳4是取物，用100mL鹽水回提，干燥(MgS04)，然后蒸發(fā)而獲得粗產(chǎn)物。粗的混合物進(jìn)行層析(4:11:1石油醚/Et20)而獲得標(biāo)題化合物以及痕量起始酰胺。產(chǎn)率2.84g(7.57mmol,69%總產(chǎn)率)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>12.0Hz,1H共)，3.78，(dd，J=12.0，3.3Hz,1H共)，2.90-2.60(m，2H)，2.33(m,1H),2.19(m,1H),1.99(m,1H),1.79(m,1H)，1.14,1.11(t，J=7.3Hz,3H);IR(近紅夕卜)3059，3043，3026，2936,2782，1715,1669，1593,1494,1455,1206cm";MSm/e(relint):375(M+，6),282(100)。分析計(jì)算值C2訴25NO3:C,76.78;H,6.71;N，3.73。實(shí)驗(yàn)值C，76.52;H，6.89;N，3.64。化合物9c-e利用類似步驟乂人化合物lOc-e進(jìn)行合成；對這些化合物提供了產(chǎn)率和表征數(shù)據(jù)。實(shí)施例82a-甲基國4國丙^fc^畫(6陽苯fLi^t^)畫6畫氮雜雙環(huán)[3.2.21壬畫3畫烯[9c(乂人10c開始，總產(chǎn)率73%)。iHNMR(400MHz，CDCl3，2:l旋轉(zhuǎn)異4勾體比率)S7.32(m，2H)，7.14(m,1H)，7.03(d，/=7.7Hz，2H)，6.57,6.54(brs，1H共)，5.31,5.21(brt，1H共)，3.89，1^1(brd，/=12.1Hz，1H共)，3.63，(dd，《/=12.5,2.9Hz，1H共)，2.90(m，1H)，2.80-2.57(m,2H)，2.17(m,1H)，2.01(m，1H),1.88(m，1H)，1.74(m，2H),1.23(d，/=7.7Hz，3H),1.10,1.07(t,J=7.3Hz，3H共》IR(近紅夕卜)3043,2960，2936,2873,1716，1668，1638,1593,1495,1456，1403cm";MSw/e(relint):313(M+，6),220(100)。分析計(jì)算值C19H23NO3:C，72.82;H,7.40;N,4.47。實(shí)驗(yàn)值C,72.55;H，7.45;N,4.42。實(shí)施例91,2a-二曱基畫4國丙?；?6陽苯氧基羰基)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬畫3-烯[9d](/人10d開始，總產(chǎn)率76%)。iHNMR(500MHz,CDCl3，2:lS走壽爭異才勾體比率)S7.31(m,2H)，7.13(m，2H)，7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.59,6.55(d,J=2.7Hz，1H),5.36,5.24(d，《/=3.7Hz,1H),3.65，3.57(d，《/=12.5Hz，1H),3.47,(d，《/=12.8Hz,1H),2.81-2.58(m,3H)，2.16(m,1H),1.81(m，2H)，1.34(dd,J-11.6，11.9Hz,1H)1.16(d，《/=7.3Hz,3H),1.10,1.07(t，7.3Hz,3H共)，1.01,JLM(s3H共)；IR(近紅夕卜)3065,3042,2969,2936,2874,1716(寬)，1668，1644，1594,1495,1456，1404,1207cm";MS附/e(relint):327(M+，5)，234(100)。分析計(jì)算值C20H25NO3:C，73.37;H，7.70;N,4.28。實(shí)馬全j直C,73.29;H,7.80;N,4.17。實(shí)施例101-甲基-2(1-苯基-4-丙?；?(6-苯氧基l^)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3畫烯[9e(,人10e開始，總產(chǎn)率76%)。丄HNMR(400MHz,CDCI3,2:1;J走專爭異構(gòu)體比率)57.34(m，5H)，7.17(m,4H),7.08(d，/=7.7Hz，1H),6.77,6.73(d,J=2.6Hz,1H共)，5.51,5.43(d，/=5.1Hz，1H共)，3.80，腿Od，/=12.1Hz,1H),3.76(brs,1H),3.59，(d,/=12.5Hz,1H共)，2.80-2.58(m,2H)，2.23(m，1H)，2.00(m,2H),1.31(m，1H),1.10(m,3H)，0.80,(s,3H共)；IR(KBr):3026，2973，2957，2936，2869，1716，1660，1595，1492，1414cm畫l;MSm/e(relint):389(M+,4),296(100)。分析計(jì)算值C25H27NO3:C,77.09;H，6.99;N,3.60。實(shí)-驗(yàn)^直C,77.01;H，7.04;N,3.57。實(shí)施例114-丙i^t^-6-甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯[lla]。制備9a(5.07g，16.9mmol)在150mL干燥THF中的溶液，并在氬氣下?lián)p:4半中部分i也力口人LAH(3.85g，101mmol，6當(dāng)量)。反應(yīng)力口^^至回力充1h并允許冷卻至室溫。然后將混合物冷卻至0°C，接著通過緩慢加入EtOAc(100mL)^妄著加入7JC(50mL)淬滅反應(yīng)?；旌衔镉?00mL等量的水和EtOAc進(jìn)行稀釋并通過硅藻土過濾。分層，并將含水層用EtOAc(2x100mL)洗滌。合并有才幾洗滌物并用10%HC1(3x100mL)萃取。然后合并含7jc萃取物，用NaHC03(s)中和并用NH40H石成化至pH11-12。溶液用CH2Cl2(4x100mL)萃取并干燥(MgS04)有機(jī)萃取物，蒸發(fā)而獲得淺棕褐色油狀物，其通過lHNMR證實(shí)為非對映醇的1:1混合物。產(chǎn)率3.35g,100%。實(shí)施例12氧化Swem(方法A):制備新蒸草酰氯(1.8mL，21mmol)在25mL干燥CH2C12中的溶液并冷卻至-78。C。在2-3min內(nèi)經(jīng)由恒壓滴液漏斗加入在5mLCH2C12中的干燥DMSO(3.0mL,42mmol)的溶液，獲4尋氣體逸出。在5min內(nèi)逐滴力口入4且醇(3.08g,15.8mmol)在30mLCH2C12中的溶液?；旌衔飻嚢?5min,并加入Et3N(13mL,93mmol)。反應(yīng)在-78。C攪拌另外的5min并升溫至0°C。將反應(yīng)混合物加入到NH4OH(100mL)和水(50mL)的混合物中，并分層。含水溶液用CH2CI2(2x50mL)洗滌并合并有才幾萃取物，用lOOmL鹽水洗滌，干燥(MgS04),并蒸發(fā)獲得黃色油狀固體的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物層析(10:9:1戊烷/Et20/Et3N)，而獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率2.01g(10.4mmo1，從9a開始，總產(chǎn)率66%)。lHNMR(500MHz,CDCI3)S6.95(brs，1H),3.96(d,J=5.8Hz,1H),2.92(m,1H),2.71(m，3H)，2.53(m,2H)，2.30(s,3H)，2.21(m,1H)，2.11(brs,1H)，1.85(m,1H),1.61(m,2H),1.10(t,J=7.3Hz,3H);13cNMR(125MHz，CDCl3)S201.2，143.5，142.4，55.8,51.9,43.8，38.7，30.1，28.9，27.1，23.9，8.9;IR(近紅夕卜)3035,2935,2867,2788，1663,1637cm-l。HRMS計(jì)算值C12H19NO193.1467;實(shí)驗(yàn)值193.1470?；衔飈lb-e利用類似步驟制備；對這些化合物提供了表征數(shù)據(jù)。實(shí)施例132a-苯:基-4-丙St^-6-曱基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯[llb](方法A，從9b開始，總產(chǎn)率70%)。lHNMR(500MHz,CDCI357.35(t,7=7.6Hz,2H)，7.27(m，1H),7.19(d，J=8.0Hz,2H),7.01(d,/=4.3Hz,1H)，4.02(m，2H)，3.13(dd,J=10.7，5.7Hz,1H),2.78(q,/=7.3Hz，2H),2.60(d,7=11.0Hz，1H),2.32(s，3H)，2.20(m,1H)，2.12(m,1H),1.63(m,1H)，1.54(m，1H)，1.43(m,1H)，1.14(t，《/=7.3Hz，3H);13cNMR(125MHz,CDCl3)S201.7,144.6，143.4，141.9,128.6，127.9，126.8，56.4，54.3,51.4，43.9，36.6，30.5,27.5，18.8，8.9;IR(近紅夕卜)3080，3059，3025，2936，2864,2842,2792，2768,1667，1634,1601，1492，1451cm-1;HRMS計(jì)算值Cl8H23NO269.1780;實(shí)驗(yàn)值269.1783。實(shí)施例142a-甲基-4-丙^^-6-甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯[llc(方法A,從9c開始，總產(chǎn)率70%)。NMR(500MHz,CDCI3)S6.71(d,3.4Hz，1H),3.86(d,J=5.8Hz,1H)，2.90(dd,/=10.7,5.2Hz,1H)，2.82(m,1H)，2.71(q,/=7.3Hz，2H),2.54(d,10.7Hz,1H)，2.28(s,3H)，2.11(m，1H)，1.83(brs，1H)，1.69(m,2H)，1.52(m，1H)，1.15(d,/=7.3Hz，3H),1.09(t,/=7.3Hz，3H);13cNMR(125Hz，CDCI3)S201.6,147.1,142.7,56.7，51.8,44.0，42.1，34.8,30.1,26.5,18.9，18.8，8.9.IRC近紅夕卜)3030C弱)，2959,2935,2900，2871,2842,2790,2767，1667，1634，1458，1442cm-l。H固S計(jì)算值Ci3H2iNO207.1623;實(shí)驗(yàn)值207.1628。備注:該化合物在室溫保持或在重復(fù)或長時(shí)間柱層析過程中易于分解。實(shí)施例151,2a-二甲基國4國丙酰基畫6畫甲基畫6畫氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯[lld(方法B(參見下文)，從9d開始，總產(chǎn)率26%)。lHNMR(500MHz,CDCI3)S6.78(dd，《/=5.5,1.2Hz,1H),3.98(d，《/=7.9Hz,1H),2.77(d,/=11.0Hz,1H),2.76-2.66(m，3H),2.32(m,1H)，2.17(s,3H),2.16(m,1H),1.70(m,1H),1.55(m,1H),1.45(m,1H),1.103(t,/=7.3Hz，3H),1.100(d，《/=7.3Hz，3H),0.93(s，3H);13cNMR(125Hz，CDCl3)S201.9，147.3，139.6,63.5，50.3，47.6,43.1,34.9，30.0，28.3,28.0,26.6，14.7，9.0;IRC近紅夕卜)2961，2936,2873，2787，1668，1637cm-l;H固S計(jì)算的C14H23NO221.1780;實(shí)-驗(yàn)值220.1781。實(shí)施例16l畫甲基-2a-苯基-4-丙St^-6-甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯[lle](方法A，乂人9e開始，總產(chǎn)率72%)。iHNMR(500MHz，CDCl3)S7.32(m，3H)，7.19(m,2H)，6.86(dd，J=4.6,0.9Hz,1H)，4.09(d,/=7.3Hz，1H)，3.55(/=4.6，1.2Hz,1H),2.93(d，/=11.0Hz，1H)，2.70(m，2H),2.34(dd，■/=11.0，1.8Hz,1H)，2.26(s，3H),2.18(m,1H),1.77(m,1H),1.45(m，2H),1.10(t，J=7.3Hz，3H),0.86(s，3H);13CNMR(75MHz，CDCI3)S202.1,143.9,141.9，139.2,130.0,128.2，127.2，63.7,61.0，50.3，43.5，36.2，30.3，28.9，28.1，26.6，8.9;IR(近紅夕卜)3082，3059，3027，2951，2935，2871,2842,2787,2765,1669，1634,1599，1493，1457cm-l;HRMS計(jì)算值C19H25NO283.1936;實(shí)—瞼值283.1946。實(shí)施例174-丙^&-6-(2，2，2-三氯乙ft^^^)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3，8-二烯[14]。將新純化的4-重氮基-5陽己烯畫2誦酉同(13.8g，111mmol)在140mL干燥己烷中的溶液加入到AK2，2，2-三氯乙氧基羰基)-l,2-二氪p比咬(32.2g，126mmol)和Rh2(OPiv)4(1.38g,2.26mmol)在100mL干燥己烷中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0min,然后加熱回流30min?！?昆合物冷卻至室溫并在減壓下除去〉容劑?；旌衔镞M(jìn)4亍層析(9:1至1:1石油醚/Et20)獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率6.61g(18.8mmol，17%,未優(yōu)化產(chǎn)率)。lHNMR(6:5旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率，500MHz，CDCI3)56.61，^(dd,/=3.7,3.7Hz,1H共),6.50(m,1H),6.15(m,1H)，5.72，(d,/=7.0Hz,1H共)，4.81，4.64(d,7=11.9Hz，1H共),4.71(abq，/=8.0Hz,1H),3.75,3.72(d，/=11.6Hz,1H共)，3.56，,(brd,/=11.6Hz，1H共)，2.63(m,5H),1.10(m,3H共)；IR(近紅外)3049,2976,2937,2879,1713(br),1670，1636，1414cm畫l;MSm/e(relint):357(4)，355(18),353(55),351(M+,57)，328(3)，326(32),324(100)，322(98),220(87)，204(53):148(38)，147(36)，133(42),131(44)，91(64),57(94)。計(jì)算j直C1諷6NO3Cl3:C，47.68;H,4.57;N，3.97。實(shí)驗(yàn)值C，47.63;H,4.73;N,3.78。實(shí)施例184-丙?；?6-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯[15(自14利用9a所述的通用步驟制備，產(chǎn)率86%)。1HNMR(400MHz，CDC13，2:1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率)S6.77(dd,/=4.0，4.0Hz，1H),5.22(brs，1H),4.82,4.79(d，J=12.1Hz，1H共)，4.66，4^2(d,/=12.1Hz,1H共)，3.80(brd,/=12.5Hz,1H),3.52，述(d,/=12.5Hz，1H共)，2.80-2.57(m,4H),2.32,2.28(m，1H共)，2.11(m,1H),I.95(m,1H)，1.83(m，1H)，1.63(m,1H),1.10,_LQ2(t，7.3Hz,3H共)；IR(近紅夕卜)2974,2937,2873，1715(br),1668,1416cm";MSw/e(relint):359(0.3)，357(3)，355(11),353(M+,11)，330(4)，328(31),326(98),324(100)，206(31)，194(18)，150(20)，133(34)，131(31)，105(34)，95(29),79(25)，57(60)。。分析計(jì)算值C14H"NO3Cl3:C,47.41;H,5.12;N，3.95。實(shí)驗(yàn)值C,47.54;H,5.19;N，3.88。實(shí)施例194-丙^t^-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯[16]和6-千基-4-丙氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬畫3畫烯[17]。制備15(2.19g,6.17mmo1)在30mLHOAc中的溶液并加入Zn(4.0g)?；旌衔镌贏r下攪拌3.5h?；旌衔镉盟?75mL)稀釋并過濾。然后混合物用NaHCO3(s)和濃NH4OH水溶液中和并用CH2Cl2(5x60mL)萃取。合并有才幾洗滌物，干燥(MgSOj，并蒸發(fā)而獲得粗產(chǎn)物16(1.11g，100%)?；衔?6的樣品通過柱層析純化(5%Et3N/Et20與10%MeOH)。lHNMR(500MHz)S6.88(dd,/=4.3，4.0Hz，1H),4.17(d，/=4.8Hz，1H)，3.18(ddd,/=11.6，1.8,1.8Hz，1H),2.97(ddd，/=11.6,2.1，2.1Hz，1H)，2.68(q,7.3Hz，2H),2.73-2.58(m,2H),2.09(m,1H)，2.06(brs，2H)，1.86(m，1H)，1.74(m,1H)，1.64(m，1H),1.09(t,/=7.3Hz，3H);13CNMR(125MHz,CDCI3)S201.0,147.4，141.6,46.5，44.8，38.8，30.3,29.3，28.1,23.6,8.74;IR(近紅夕卜)3600-3200(br),2971，2935，2865,1664，1644cm國l;HRMS計(jì)算j直CllH17NO179.1310;實(shí)-驗(yàn)值179.1320。實(shí)施例20將所有粗16溶解在干燥的CH2C12中并加入"Pr2EtN(1.4mL,8.0mmol)，4妄著加入溴千(0.81mL,6.8mmol)。反應(yīng)混合物4覺才半12h，并力口入到75mLEt20中。然后反應(yīng)混合物用10。/o含水HC1(3x20mL)萃耳又。合并酸洗滌物，用NaHCO3(s)和濃NH40H水溶液中和至pH10,并用CH2Cl2(4x40mL)萃取。合并有才幾洗滌物，干燥(MgS04)并蒸發(fā)而獲得粗千基化產(chǎn)物，其通過柱層析(在1:1戊烷/Et20中的5%Et3N)純化而獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率1.08g(4.01mmol,從15開始，總產(chǎn)率65%)lHNMR(400MHz)S7.32-7.21(m，5H)，6.93(dd,/=4.0,4.0Hz,1H),4.04(d，《/=6.2Hz，1H),3.72(d，J=13.6Hz,1H),3.40(d，J=13.2Hz，1H),2.89(m，1H)，2.75-2.60(m,3H)，2.48(brd，/=22.0Hz，1H)，2.40((!，/=10.6Hz,1H)，2.15(m，1H),2.06(brs,1H),1.85(m，1H)，1.60(m，2H)，1.10(t,J=7.3Hz,3H);13cNMR(75MHz，CDCI3)S201.7，144.0,142.0,139.6，128.7,128.0，126.6，60.9,53.8,50.6，38.8，30.2，29.1，28.6，24.2,9.0;IR(近紅夕卜)3083，3060,3027,2973，2935，2863，2801,1663，1637cm畫l。實(shí)施例212畫丙i^-(6-苯^Li^l^-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-2-烯[21](自20利用9a所述的通用步驟制備，產(chǎn)率73%)。1HNMR(8:5旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率，500MHz,CDCI3)S7.37-7.33(m，2H),7.21-7.17(m，1H)，7.11(d,J=7.6Hz,2H)，6.83(m，1H)，4.50,4^41(brt，1H共)，3.78,3.70(ddd，J=12.2，2.1,2.1Hz,1H共),3.66,3.50(dd，7=12.2,3.7Hz,1H共)，3.56-3.50(m,1H),3.12-3.01(m，1H),2.72(m，2H),2.64-2.53(dddx2，《/=20.4，2.7,2.7Hz，1H),2.25-2.15(m，1H),2.00-1.80(m,3H)，1.13(m，3H);IR(近紅外)3042,2974,2938，2904，2872,1717,1666，1639cm-1。分析計(jì)算值Cl8H2iNO3:C，72.21;H，7.07;N,4.68。實(shí)-驗(yàn)4直C，72.12;H，7.10;N,4.64。實(shí)施例222-丙酰基-(6-甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-2-烯)[22]。將LiAlH4(410mg，10.8mmol)和干燥THF(20mL)裝入燒瓶，得到漿體。攪4半下逐滴滴力口力口21(645mg，2.15mmol)在干燥THF(30mL)中的;容液，然后反應(yīng)加熱回流1h。反應(yīng);令卻至室溫，并用逐滴滴加50mLEtOAc淬滅。反應(yīng)用H20(40mL)和NaCl(々包和，含水，40mL)稀釋，并分層。含水層用2x40mLEtOAc萃取。合并有機(jī)層并用3x50mL10%HC1萃取。然后合并含水層并用NaHC03(s)中和并用NaOH(含水)石咸化至pH=12。含水層用3x50mLCH2CI2萃取，并合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)而獲得黃色油狀的2-(l-羥基-1-丙基)-(6-曱基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]-壬-2-烯)(1:1的非對映異構(gòu)體比率)。4且產(chǎn)率419mg，2.17mmol，100%。氧化Dess-Martin(方法B):所有以上原料溶解在干燥CH2CI2(20mL)中，并冷卻至0°C。加入固體Dess-Martin3-乙酸基高石典酸鹽(DMP試劑)(1.15g,2.71mmol)，反應(yīng)攪4半10h同時(shí)升溫至室溫。反應(yīng)用Et20(100mL)稀釋，并加入50mL10%NaOH?；旌衔飻嚢?0min，并分層。含水層用50mLEt2O萃取，并合并有機(jī)層，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)而獲礙4且產(chǎn)物，其通過柱層析(在Et20中的5%Et3N)純化而獲得黃色油狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率258mg(1.35mmol，2個(gè)步&f總產(chǎn)率63%).丄HNMR(500MHz，CDCl3)56.80(dd,/=4.0，4.0Hz，1H),3.24(dd./=4.3,4.0Hz,1H)，2.99(d，《/=11.0,10.7Hz,1H)，2.92(m,1H)，2.87(m，1H),2.69(dq，/=7.3，1.2Hz，2H)，2.62(d，《/=10.7Hz，1H)，2.40(s，3H),2.24(ddd，J=19.8，3.7,3.7Hz:1H),2.11(m，1H),1.91(m,1H)，1.62(m,2H),1.09(t,/=7.3Hz，3H);13cNMR(125MHz,CDCI3)S200.9，147.1，139.9,58.1,54.6，43.1,33.3，30.1,27,7，25.4,25.4,8.8;IR(近紅夕卜)3043,2936,2874，2797，2766,1668，1637cm陽l。HRMS計(jì)算的C12H19NO193.1467;實(shí)驗(yàn)值193.1459。實(shí)施例236陽甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬-3-烯-7-酮-4-羧酸[25]。在ParrTM氮化燒并瓦中制備24(2.65g,9.48mmol)在無水乙醇(110mL)中的〉容液，并加入(PPh3)3RhCl(201mg，0.217mmol)。燒并瓦用112沖洗并加壓至50psi。燒瓶^t覺拌33h，并通過NMR檢查反應(yīng)。在減壓下除去溶劑而獲得橙色油狀的2-乙氧基-2-氧乙基(6-甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯-7-酮)-4-羧酸酯(鹽)(約100%產(chǎn)率)，其無需進(jìn)一步純4匕，尤可以4吏用。NMR(CDCl3)57.09(m,1H),4.70(abq，《/=15.8Hz，2H),4.42(m，1H),4.25(q，《/=7.2Hz,2H),3.00(s，3H)，2.89-2.81(m，2H),2.49(m，1H)，2.21-1.80(m,4H)，1.30(t，/=7.2Hz，3H)。所有以上分離的氫化原泮牛溶解在40mL甲醇中，并在0°C加入到NaOMe(3.10g,57.4mmol)在曱醇(75mL)中的溶液中。反應(yīng)在0。C攪拌1h，并在減壓下部分地除去溶劑。加入NaCl(飽和，含水，100mL)和NH4C1(々包和，含水，100mL)的冷卻混合物，并且混合物用4x60mLCH2Cl2萃取。合并有才幾層，干火喿(MgS04),并蒸發(fā)以獲得黃色油狀的粗(6-曱基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯-7-酮)_4-羧酸曱酯，其直4妻用于下一步驟。所有以上原^H妄下來溶解在甲醇和H20的2:1混合物(共(75mL)中，并加入LiOHH2O(606mg，14.4mmol)。反應(yīng)加熱回流11h。反應(yīng)允許冷卻至室溫，用40mLH2O稀釋，并且深色混合物用2x40mLCH2CI2萃取。合并有機(jī)洗滌物，用H20(40mL)回才是，并合并含水洗滌物。含水溶液酸化至pH-3，并用CH2Cl2反復(fù)萃取(10x75mL)。有才幾洗滌物干燥(MgS04)并濃縮，獲得白色#分末的標(biāo)題化合物，其進(jìn)行過濾，用CH2Cl2洗滌，并真空干燥。白色粉末的產(chǎn)率1.26g(6.45mmol，乂人24開始總產(chǎn)率68%)。Mp265。C(偏差)。NMR(300MHz，DMSO-d6)56.83(brs,1H)，4.31(d，《/=4.5Hz,1H),2.83(s，3H),2.65-2.40(m,3H),2.14-1.75(m，4H);CO2H未，見察到；13CNMR(75MHz,DMSO畫d6)S172.9,167.6,141.2,135.3，52.9,39.0,34.0，32.8,29.7，23.9。計(jì)算值C10H13NO3:C,61.53;H,6.71;N,7.18。實(shí)驗(yàn)值C,61.39;H，6.74;N,7.15。實(shí)施例244畫丙St^國6-甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2，2壬畫3國烯畫7畫酮[26]。制備25(589mg,3.02mmol)在干燥CH2Cl2(25mL)中的漿體，并加入SOCl2(0.50mL,6.9mmol)。反應(yīng)加熱回流1.5h。蒸發(fā)黃色〉容液，并在真空下抽出過量的SOCl2，并通過1HNMR表4正4且?；萳HNMR(400MHz,CDCI3)57.43(t,1H)，4.42(brs，1H),3.01(s，3H),2.95(m,1H)，2.64(ddd，/=20.8,4.3，3.7Hz，1H),2.20(m,2H)，2.09(m,2H),1.93(dd,J=10.4,7.9Hz，1H)。在氬氣下，向燒并瓦裝入CuBr'SMe2(748mg,3.64mmol)并冷卻至-78。C。然后加入EtMgBr(Aldrich，3.0M,在Et20中；2.6mL，7.8mmol)的溶液，獲得稠的糊狀物。加入干燥Et2O(10mL)，并在30min內(nèi)緩慢加入分離的酰氯在干燥THF(30mL)中的溶液。反應(yīng)在-78。C攪拌2h并用50mLNH4Cl(飽和，含水)淬滅。允許混合物4覺拌過4復(fù)同時(shí)升溫至室溫。加入二乙醚(50mL)、水(50mL)和50mLNaCl(飽和，含水)，并分層。含水層用NaCl(s)飽和并用4x60mLEtOAc萃取。合并有才幾層，用100mLNaCl(飽和，含水)回提，干燥(MgS04)并蒸發(fā)而獲得黃色油狀的粗產(chǎn)物。柱層析(2:1EtOAc/己烷)而獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(25)。產(chǎn)率400mg(1.93mmol，64%,乂人24開始總產(chǎn)率44%)。lHNMR(500MHz，CDCl3)S6.82(dd，《/=4.3，3.7Hz,1H),4.60(d，《/=3.6Hz,1H),2.94(s，3H)，2.89(dd，《/=20.8，1.8Hz，1H)，2.81(m，1H)，2.68(m，2H),2.50(ddd,/=20.8，4.3,4.3Hz,1H)，2.21-2.12(m,2H),1.95-1.85(m，2H);13cNMR(125MHz,CDCI3)5200.1,174.0，143.3，141.0，51.8，39.4,34.7，33.4，29.8,29.7，24.5，8.4;IR(近紅夕卜)3047,2938,2875,1662,1640cm-l。HRMS計(jì)算的C12H17NO2207.1259;實(shí)-險(xiǎn)值207.1281。實(shí)施例256-甲基-鄰-丙i^-3p-對甲苯:基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷12a合成的典型步驟。向火焰干燥的燒瓶裝入CuBr'SMe2(535mg，2.60mmol)，并力口入p畫TolMgBr在Et20(5.2mL，5.2mmol)中的溶液(Aldrich,1.0M)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5min并在氬氣下冷卻至0°C。在5min內(nèi)逐滴加入4-丙?；?6-甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-烯(100mg，0.517mmol)在10mL干燥THF中的溶液。反應(yīng)才覺4半24h同時(shí)升溫至室溫。混合物冷卻至-78。C，并緩慢加入在Et20(20mL)中1MHC1溶液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于-70。C。允許混合物升溫至0°C并倒入;水水(50mL)中。加入乙醚(50mL),并分層。有機(jī)層用2x50mL10%HC1萃取并合并含水萃取物，用NaHC03(s)中和，并用NH40H石咸化至pH11-12。然后含水溶液用4x75mLCH2Cl2萃取，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物1h。粗混合物層析(10:9:1戊烷/Et2O/Et3N(Rf二0.65))而獲得白色晶體固體的標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率99mg(0.35mmol，67%)。NMR(500MHz，CDCl3)S7.22(d，/=8Hz,2H),7.03(d，/=8Hz,2H),3.31(dd,/=5.8，5.5Hz,1H)，3.19(dd，《/=5.8,5.5Hz,1H)，3.14(ddd，/=10.7，2，2Hz，1H),3.09(ddd,/=13.4，4.8,4.6Hz,1H)，2.82(dd,/=13.1,13.1Hz,1H),2.46(dd,/=10.1,2.7Hz,1H)，2.36(s,3H)，2.35(m,1H)，2.28(s:3H)，2.22(m,1H)，2.11(brs，1H)，2.05(m，2H)，1.82-1.60(m，3H),0.82(t,/=7.3Hz，3H);13cN證(125MHz,CDCI3)S210.7,141.3,134.8,128.5，127.9,62.3，58.7,57.8，45.4，38.9，35.3,35.2，29.7，22.1,20.9，20.7，7.6;IR(KBr):3019，2943,1712，1513cm-"MS附/e(relint):285(M+，34)，228(90),82(100)。分析計(jì)算值C19H27NO:C，79.95;H，9.53;N,4.91。實(shí)-驗(yàn)^直C，79.66;H,9.57;N,4.86。衍生物12b-j、13a-b、18a-b、19、23和27利用類似步-驟合成。對每一個(gè)化合物給出了產(chǎn)率和表征數(shù)據(jù)。實(shí)施例266畫甲基-3P-(2-萘基)-鄰-丙?；?6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[12b](64%)。lHNMR(500MHz，CDCI3)S7.79-7.71(m，4H),7.49(d，/=8.2Hz，2H)，7.42-7.37(m,2H)，3.38-3.25(m,3H)，3.19(brd，/=10.4Hz,1H),2.96(dd,/=13，13Hz,1H)，2.49(d，/=10.4Hz,1H)，2.38(s，3H),2.33(m,1H),2.25(m,1H),2.16(m，2H)，1.99(m,1H),1.84(m，1H),1.76(m，1H)，1.69(m,1H)，0.77(t,/=7.3Hz,3H);13cNMR(125MHz,CDCI3)S210.3,142.0,133.3，131.8，127.8,127.4，127.1，126.5,125.6,125.0，62.3，58.8，57.9，45.4，39.5,35.2,29.7，22.2,20.8，7.6;IR(近紅夕卜》3054，2932,2868,2798，2766，1715cm-l;MSm/e(relint):321(M+，41)，264(100),110(21),96(47)，82(86),57(30)。分片斤計(jì)算l直C22H27NO:C，82.20;H,8.47;N,4.36。實(shí)驗(yàn)值C，82.02;H，8.55)N,4.29。實(shí)施例273p-(4-異丙基苯基)-6-甲基-4卩-丙?；?6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[12c](29%)。這個(gè)化合物還通過異丙烯基苯基書1"生物12f的氫化獨(dú)立制備。lHNMR(500MHz,CDCI3)S7.24(d，/=8.2Hz,2H),7.11(d,/=8.2Hz，2H),3.31(dd，《/=5.8,5.5Hz，1H)，3.20(dd,/=5.8，5.5Hz，1H)，3.14(dd，J=10.4,2.5,2.5Hz,1H),3.11(ddd,/=13.1，4.9，4.6Hz,1H)，2.85(m，2H),2.45(dd，《/=10.4,3.6Hz,1H)，2.36(s，3H),2.35(m，1H),2.22(m，1H)，2.08(m,3H)，1.78(m,1H),1.72-1.58(m2H)，1.21(d,/=7.3Hz，6H)，0.82(t,/=7.3Hz，3H);13cNMR(125MHz,CDCI3)5210.8,145.8,141.6，128.0,125.9,62.358.8，57.9，45.4，38.9，35.3，35.1，33.6，29.7,24.0,24.0，22.2，20.7，7.7;IR(KBr):3026，2953，2929,2913，2867，2788,2756,1712cm";MS柳/e(relint):313(M+,37),256(100),110(25)，96(51)，82(85)。。分析計(jì)算值C2iH3iNO:C,80.46;H,9.97;N，4.47。實(shí)驗(yàn)值C，80.27;H,10錢N，4.40。實(shí)施例283卩-(4-氯苯基)-6-曱基-4卩-丙?；?6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[12d](39%)。NMR(500MHz,CDCI3)57.27(d,/=8.2Hz,2H)，7.20(d,/=8.5Hz，2H)，3.33(dd,/=6.1,5.5Hz，1H)，3.16(dd,/=5.8,5.5Hz，1H),3.13(brd，/=10.7Hz,1H)，3.07(ddd,/=13.4，5.2,4.6Hz,1H),2.81(dd，《/=13.4,12.8Hz，1H),2.44(dd，《/=10.4，3.4Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.23(m，1H),2.11(brs,1H),2.02(m，2H),1.82-1.58(m,4H),0.84(t，《/=7.3Hz，3H);。CNMR(125MHz,CDCI3)S210.0,143.0，131.1，129.6，127.8,62.2,58.6,57.8，45.4,39.0，35.1,35.0，29.5，22.1,20.6，7.6;IR(KBr):2986,2953，2929，1712cm-l;MS附/e(relint):305(M+,28),248(100)，110(29)。分析計(jì)算值Cl8H24NOCl:C,70.69;H，7.91;N,4.58。實(shí)驗(yàn)值C,70.75;H,7.96;N，4.51。實(shí)施例293p-(4-乙烯基苯基)-6-甲基-4|5-丙?；?6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬烷[12e](74%)。lHNMR(400MHz，CDCl3)57.29(s，4H)，6.67(dd，J=17.6，11.0Hz,1H)，5.68(d,/=17.6Hz，1H)，5.17(d，J=10.6Hz,1H)，3.32(dd,/=5.8，5.1Hz,1H),3.20(dd,/=5.5,5.5Hz,1H)，3.11(m，2H),2.84(dd,J=13.2，12.8Hz,1H),2.45(dd，/=10.3,3.3Hz，1H)，2.36(s,3H)，2.22(m，1H),2.12(brs，1H),2.04(m，1H),1.83-1.60(m,4H),0.82(t，J=7.3Hz，3H);13cNMR(75MHz,CDCI3)S210.4，144.3，136.7，134.8，128.3，125.7，112.8,62.3，58.7，57.8,45.4,39.1,35.1,35.0,29.6，22.1，20.6，7.6;IR(KBr):3080，3040，3016,2999,2965，1713，1624cm";MSw/e(relint):297(M+,11),240(35)，181(12)，131(21),119(21)，110(8)。分才斤計(jì)算^f直C20H27NO:C,80.76;H，9.15;N,4.71。實(shí)驗(yàn)值C，80.80;H,9.19;N,4.68。實(shí)施例306-甲基-4p-丙酰基-3卩-(4-異丙烯基^l基)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[12f](76%)。iHNMR(500MHz，CDCI3)S7.36(d，■/=8.2Hz，2H)，7.29(d,/=8.5Hz，2H)，5.34(s，1H)，5.02(s,1H)，3.33(dd，《/=5.8，5.2Hz，1H),3.21(dd,J=5.8,5.5Hz，1H),3.14(ddd，《/=10.6，2.4，2.4Hz，1H),3.12(ddd,J=13.7,4.9，4.6Hz，1H)，2.84(dd,/=13.1，12.8Hz，1H),2.46(dd，/=10.7,3.7Hz，1H),2.37(s，3H)，2.35(m,1H),2.23(m,1H)，2.12(brs,3H),2.10-1.97(m,3H)，1.83-1.62(m,3H)，0.83(t，/=7.3Hz，3H);13cNMR(125MHz,CDCI3)S210.4,143.8,143.0,138.2，128.0，124.9，111.5,62.3，58.7,57.9,45.4,39.1,35.2,35.1,29.6,22.2,21.8，20.7，7.7;IR(KBr):3088,2959,2931,1711，1622cm";MS附/e(relint):311(M+，0.6),281(2.7)，254(1.6),181(12)，169(10)，131(28),119(22),100(10)，69(100)。分才斤計(jì)算l直C2lH29NO:C,80.98;H，9.38;N，4.50。實(shí)驗(yàn)值C，80.95;H，9.42;N，4.47。實(shí)施例312a，6-二甲基-鄰-丙?；?3p-對曱苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[12g](55%)。lHNMR(500MHz,CDCI3)S7.18(d,/=7.9Hz,2H),7,02(d,J=7.9Hz，2H)，3.32(dd，/=6.4,6.4Hz,1H)，3.23(ddd，《/=11.0,2.1，1.8Hz,1H),3.11(m,1H)，3.07(dd,/=7.0,5.2Hz,1H)，2.63(dd,/=11.3，5.8Hz,1H),2.57(dd，《/=11.9,4.9Hz,1H)，2.38(s3H),2.38(m,1H)，2.28(s,3H),2.21(m,1H)，1.85(m,2H),1.71(m2H),1.55(m，1H),0.81((!，/=6.7Hz，3H)，0.80(t,J=3H);13cNMR(125MHz,CDCI3)S210.6，140.0,134.9，129.7，128.4,63.3，58.4,56.9,47.7，45.0，38.5,37.0，35.8，21.4,21.04，20.99，17.6，7.7;IR(近紅夕卜)2967,2933，2870，2803，2766，1716cm畫l;MS附/e(relint):299(M+22)，242(41),124(23)，96(100)。分析計(jì)算值C20H29NO:C，80.22;H，9.76;N，4.68。實(shí)驗(yàn)值C，80.05;H,9.72;N,4.57。實(shí)施例326國甲基-2a-萆:基-4p-丙^t^-3p-對苯甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2I壬烷[12h](39%)Mp=172-173°C。丄HNMR(500MHz,CDCI3)S7.16-7.11(m，4H),7.07(d，/=8.0Hz，2H)，7.02(t,/=6.8Hz，1H)，6.84(d，7=7,7Hz，2H)，4.46(d,/=12.6Hz，1H)，3.51(dd,/=12.6,4.8Hz,1H)，3.45(d,/=12.8Hz，1H)，3.42(dd,J=6.5,6.0Hz，1H),3.31(dd,J=6.8，5.0Hz,1H)，2.64(dd,J=11.1，5.3Hz，1H)，2.43(m，1H),2.42(s,3H)，2.31(m,1H)，2.14(s，3H)，1.92(m,4H)，1.43(m，1H),0.83(t,J=7.3Hz,3H);H(4)軸(4.46ppm)的輻照獲得與氮(3.45ppm)和H(l)相鄰的橋頭亞曱基之一的一種增強(qiáng)；^CNMR(125MHz，CDCl3)S210.4，146.8，138.9，134.37,129.7，128.1(重疊),127.6，125.3，63.2,58.4，57.6，49.7,45.1,42.6，39.2，35.7，20.9，20.7，17.8,7.7;IR(KBr):3020,2964,2932,2917，1708cm";MSw/e(relint):361(M+,5)，304(4)，187(76),158(100)，96(54)。分析計(jì)算值C25H3iNO:C，83.06;H,8.64;N，3.87。實(shí)驗(yàn)值C,82.79;H,8.67;N,3.83。實(shí)施例331，2a，6-三甲基-4(5-丙?；?3p-對甲苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬烷[12i](34%)。lHNMR(500MHz,CDCI3)S7.16(d，《/=7.9Hz，2H)，7.02(d,/=7.9Hz，2H),3.39(dd，/=6.7,6.7Hz,1H),3.22(d,/=11.9Hz,1H)，3.09(dd，J=5.5,4.5Hz，1H),2.78(m，1H)，2.60(dd，J=11.9，4.9Hz，1H),2.40(s,3H),2.40(m,2H,重疊)，2.27(s，3H),2.19(brt,1H)，1.85(m，2H)，1.68(m,1H)，1.26(m,1H),0.89(s,3H)，0.79(t,J=7.3Hz,3H)，0.68(d，《/=6.7Hz，3H);13cNMR(125Hz，CDCI3)S210.6，140.9，134.8，129.6,128.4,64.2，62.3,57.6，48.7，45.2,42.8,35.7，34.3，29.8,24.0,20.9,20.4,16.9,7.1;IR(近紅外):3090,2971，2932,1716cm-l;MS附/e(relint):313(M+，57),256(23)，129(100)。。分析計(jì)算值C2iH3iNO0.25H2O:C，79.32;H，9.98;N，4.41。實(shí)驗(yàn)值C,79.61;H，9.87;N,4.23。實(shí)施例341，6-二曱基-2a-苯基-4卩-丙?；?3卩-對曱苯:基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[12j](38%)Mp=141-144。C。lHN證(500MHz,CDCI3)S7.08(m,6H)，6.97(t，J=7.0Hz,1H)，6.78(d，《/=7.9Hz,2H)，4.0912.8Hz，1H),3.51(dd,/=12.5,4.9Hz,1H),3.47(dd,/=6.7,6.7Hz,1H)，3.32(dd，J=11.6，2.4Hz,1H)，3.24(dd，■/=6.7，6.7Hz,1H)，2.46(m，1H)，2.44(s，3H),2.39(d，《/=11.6Hz，1H),2.32(m,1H),2.13(m,1H),2.10(s，3H)，1.95(ddd,/=13.0，13.0,5.5Hz，1H),1.90(m，1H)，1.28(ddd，/=13.0，13.0,5.5Hz，1H)，0.82(t,/=7.3Hz,3H)，0.42(s,3H);H(4)軸(4.09ppm)的輻照獲得橋頭亞曱基質(zhì)子(3.32ppm)之一的一種增強(qiáng);13c(125MHz，CDCI3)5210.5，144.6，139.4,134.2,132.7(br)，130.0，127.8,127.4(br)，125.5，65.4，62.8，57.8，54.6,45.7,45.4，35.8，35.7，31.2，26.4，20.9，20.5，7.7;IR(KBr):3082,3058,3024,2982，2966,1713cm-1;MS附/e(relint):375(M+,5)，318(4),201(21),172(39),110(100)。分析計(jì)算值C26H33NO:C83.15;H，8.86;N,3.73。實(shí)馬全j直83.00;H，8.84;N,3.66。實(shí)施例356-曱基-4a-丙St^-3p-對曱苯二基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[13a]。通過制備12a的通用步驟進(jìn)行制備，但是使用反應(yīng)混合物的室溫淬滅(12%)。lHNMR(500MHz,CDCI3)57.11(d，J=8.0Hz，2H)，7.05(d,■/=8.0Hz,2H)，3.31(m,2H)，3.04(dd,/=10.7,5.8Hz，1H),2.69(d，/=5.8Hz，1H)，2.66(d,J=10.7Hz，1H)，2.51(s，3H),2.34(m,2H)，2.29(s,3H),2.10(m，3H)，1.98-1.70(m,5H),0.75(t，J=7.0Hz,3H);13cN歐(75MHz,CDCI3)S212.8,141.9，135.7，129.1,127.7，58.6,57.8,57.7，44.3，43.8,40.6，36.6，29.9,21.9，21.4，20.9，7.3;IR(近紅夕卜)3020，2930，2920,2873，2790,1701cm-l;MSm/e(relint):285(M+,24),228(100)，110(25)。。分析計(jì)算值C19H27NO:C，79.95;H，9.53;N，4.91。實(shí)驗(yàn)值C,80.07;H，9.42;N，5.00。實(shí)施例366-甲基-3卩-(2-萘基)-401-丙?；?6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[13b](20%)。從利用低溫淬滅制備12b的大規(guī)^莫反應(yīng)經(jīng)由層析進(jìn)行分離。lHNMR(500MHz,CDCI3)S7.76(m，3H),7.66(s，1H)，7.41(m，3H)，3.55(ddd,/=12.5，11.9,4.6Hz，1H)，3.47(d,/=11.9Hz,1H),3.05(dd，《/=10.7，5.2Hz，1H)，2.74(m，1H),2.55(s,3H),2.35(m,1H),2.14(m,3H)，1.94(m,2H)，1.84(m，2H),1.75(m,1H)，0.68(t,/=7.3Hz,3H);13cNMR(125MHz,CDCI3)S212.6，142.4，133.5,132.2，128.0,127.7，127.5，126.4,126.3，125.9，125.3，58.6,58.0,57.9,44.0,43.9，41.1,36.5，30.0,21.8，21.5，7.3;IR(近紅夕卜)3051，2933,2908，1707cm-1;MSw/e(relint):321(M+，41)，264(100)，110(17)。分斗斤i十算虧直C22H27NO:C,82.20;H，8.47;N,4.36。實(shí)馬全j直C，82.21;H，8.39;N,4.41。實(shí)施例374p-丙^t^-3a-對甲^^基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[18a](45%)。lHNMR(400MHz，CDCI3)S7.10(d，J=8.0Hz,2H)，7.06(d，《/=8.0Hz,2H)，3.40(ddd,/=12.5，5.5,5.5Hz，1H)，3.29(d，J=11.4Hz:1H),3.08(dd，J=11.4，4.0Hz，1H)，3.00(m，2H),2.30(s,3H)，2.28-2.10(m,4H),2.06(brs,1H)，1.96-1.66(m,5H)，0.73(t，J=7.0Hz，3H);13CNMR(75MHz,CDCI3)S215.0,141.3,135.9,129.2，127.6，65.2，49.7，44.7，43.2,41.7，36.9，29.2,28.8，26.0，20.9，7.1;IR(近紅夕卜)3368,3018,2932，1701cm—1;MSm/e(relint):271(M+,36)，214(100)。分析計(jì)算值Cl8H25NO:C，79.66;H，9.28;N,5.16。實(shí)驗(yàn)值C，79風(fēng)H，9.29jN,5.06。實(shí)施例384P-丙?；?3a-(4-異丙烯基苯基)-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[18b](70%)。lHNMR(500MHz，CDCI3)S7.38(d，《/=8.0Hz,2H)，7.18(d,/=8.0Hz,2H),5.35(s，1H)，5.05(s,1H)，3.45(ddd,/=12.5，12.2,5.5Hz，1H),3.30((!，/=11.6Hz,1H),3.09(dd,/=11.3,3.7Hz:1H),3.01(m,2H)，2.31-2.15(m，3H)，2.13(s,3H)，2.07(brs，1H),1.96-1.67(m,6H)，0.74(t,/=7.3Hz,3H);。CNMR(125MHz，CDCl3)S214.7,143.6，142.7,139.1,127.6,125.5,111.9,65.1，49.8,44.7,43.0,41.6，39.9，29.2，28.9，26.0，21.7，7.1;IR(近紅夕卜)3367，3084,3025，2971，1702cm-l;MSm/e(relint):297(M+,33)，240(100)。分析計(jì)算值C20H27NO:C，80.76;H，9.15;N,4.71。實(shí)驗(yàn)值C,80.60;H,9.29;N,4.55。實(shí)施例394p-丙^t^-3p-對曱苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[19]。自6-芐基-鄰-丙?；?3P-對苯曱基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷制備，自17利用12a所述的標(biāo)準(zhǔn)步驟獲得43。/。產(chǎn)率。7V-千基衍生物的表征NMR(400MHz,CDCl3)S7.22(m,7H)，7.06(d，《/=8.0Hz,2H)，3.78(s，2H),3.52(dd,/=6.2，5.9Hz，1H)，3.24(dd,/=5.9，5.5Hz,1H)，3.09(m，2H),2.87(dd,/=13.2，13.1Hz,1H)，2.41(dd，/=11.0，4.0Hz，1H)，2.29(s,3H),2.28(m,1H),2.10(brs，1H),2.06-1.60(m，6H),0.80(t,J=7.3Hz，3H);13cNMR(75MHz,CDCI3)5210.3，141.2，139.7,134.9，128.5，128.4，128.2，128.1，126.7,63.0，61.9，57.6，56.4，39.2,35.6(2C),29.4,22.1,21.5,20.9，7.4;IR(近纟工外)cm畫l;MSm/e(relint):361(M+,12),304(66),186(13),172(25)，158(41),91(100)。分才斤計(jì)算^[直C25H3lNO:C，83.06;H,8.64;N,3.87。實(shí)馬全4直C，82.84;H，8.71;N,3.95。實(shí)施例40在ParrTM燒瓶中制備6-千基-鄰-丙?；?3卩-對苯曱基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷(286mg，0.791mmol)在50mL無水乙醇中的;容液，并加入10%Pd/C(140mg)。燒瓶用H2沖洗，并力。壓至55psi，攪拌3h?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，并將濾餅用乙醇洗滌多次。在減壓下除去纟容劑并層片斤(85:10:5Et20/MeOH/Et3N)4且產(chǎn)物而獲4f淺黃色固體的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率82mg(0.30mmo1,38%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)S7.12(d,/=8.1Hz，2H)，7.06(d，</=8.1Hz，2H)，3.36(dd，J=4.8,4.8Hz，1H)，3.29(dd,/=5.5,5.1Hz，1H)，3.22(ddd，《/=13.6，6.0,4.8Hz,1H),3.07(brs，2H),2.60(dd，《/=13.6,13.6Hz，1H),2.42(brs,1H),2.29(s，3H)，2.18(m,3H),1.99(m，1H),1.86(m，1H),1.79(m，2H)，1.67(m,1H),0.69(t，《/=7.3Hz,3H);13cNMR(75MHz,CDCI3)5214.5，140.0，135.7，128.8，128.0，62.7，48.9,48.8，40.6，38.6,36.3，29.7,24.8,21.4，20.9，7.0;IR(近紅夕卜)3360，3045,3010，2933,2865，1711，1701cm隱"MSm/e(relint):271(M+，24),242(2),214(100)。分析計(jì)算值CwH25NO:C，79.66;H，9.28;N，5.16。實(shí)驗(yàn)值C，79.78;H,9.32;N，5.13。實(shí)施例416-甲基-2a-丙?；?3(5-對甲苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[23](25%);lHNMR(500MHz,CDCI3)57.12(d，/=7.9Hz，2H)，7.05(d,/=8Hz,2H),3.33(ddd，J=12.2，12.2,5.5Hz,1H)，3.06(d,/=11.9Hz,1H)，3.05(d，《/=11.3Hz,1H),2.87(dd，《/=6.1,5.5Hz，1H),2.81(d,/=11.0Hz，1H),2.44(s，3H),2.32(m,1H)，2.29(s,3H),2.10-1.96(m，3H),1.94(dd，J=5.5,4.9Hz，1H),1.87-1.75(m，3H),1.59(m,1H),0.75(t，/=7.0Hz,3H);13cNMR(125MHz,CDCI3)S212.9,140.5，136.0，129.2，127.8，61.5,58.3，56.6，43.6，40.3，38.3,36.9,31.8，21.9,21.0，18.7，7.3;IR(近紅夕卜)3018,2934,2791,2764,1710cm畫l;MSm/e(relint):285(M+,41),228(44),96(100)。分析計(jì)算值Ci9H27NO:C，79.95;H，9.53;N,4.9L實(shí)驗(yàn)值C，79.77;H,9.58;N，4.80。實(shí)施例426-甲基-4卩-丙?；?3(5-對甲苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷[27](29%)。lHNMR(500MHz,CDCI3)S7.06(s，4H),3.83(dd,/=5.8,5.5Hz，1H),3.26(ddd，/=13.1.5.2,5Hz，1H),3.20(dd,/=5.2,5.2Hz,1H),2.91(dd，《/=6.7，5.8Hz，1H)，2.80(d,/=13.4Hz,1H,部分重疊)，2.75(s,3H),2.29(s,3H)，2.29(m，1H,重疊)，2.19(m，1H)，I.95-2.08(m，3H),1.78-1.90(m，2H),0.74(t，/=7.2Hz,3H);13cNMR(125MHz，CDCI3)S210.1，175.1，138.9，136.1,129.0，127.8,58.1,57.5，40.3，40.0，38.4，34.9,29.1，25.3,21.3,20.9，7.2。分析計(jì)算Y直Cl9H25N02:C,76.22;H，8.38;N,4.61。實(shí)馬全<直C，75.97;H,8.38;N,4.61。實(shí)施例43本實(shí)施例提供了本發(fā)明化合物的受體結(jié)合性能的表征。在生源性胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白處托品烷類似物的結(jié)合使用從冷凍斯普拉-道來(氏)大鼠(Spmgue-Dawleyrat)月畝(Pel-Freez,Rogers,AR)+刀割的纟丈^1犬體和前額皮質(zhì)，利用常規(guī)方法進(jìn)行確定。在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)部位處類似物的親和力4吏用0.5mg(原始濕重)的膜和10pM[125l]RTI-55，通過在來自大鼠紋狀體的模中的[l"I]RTI-55結(jié)合置換進(jìn)行確定。非特異性結(jié)合在1pMWF-23(類似物3a)存在下進(jìn)4亍確定。在5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)部位處類似物的親和力使用50mg(原始濕重)的膜和0.4nM[3H]帕羅西汀(paroxetine),通過在來自大鼠前額皮質(zhì)的膜中的[3H]帕羅西汀結(jié)合的置換進(jìn)行確定。非特異性結(jié)合在10pM氟西汀存在下進(jìn)行確定。在去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)部位處類似物的結(jié)合使用0.7nM[3H]尼索西汀(nisoxetine)，通過在來自大鼠前腦的膜中的[3H]尼索西汀結(jié)合的置換進(jìn)行確定。非特異性結(jié)合在1地昔帕明(desipramine)存在下進(jìn)4亍確定。如通過非線性曲線擬合分析的，潛力利用7-10個(gè)濃度的未標(biāo)記類似物/人置換曲線計(jì)算。由于^乇品烷在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白處的結(jié)合通常認(rèn)為是多相的，所以抑制[125l]RTI-55結(jié)合的潛力報(bào)告為ICso值。乂于于[3H]帕羅西汀和[3H]尼索西汀結(jié)合測定，Kj<直利用Cheng-Prusoff方程進(jìn)行計(jì)算。所有數(shù)據(jù)是至少三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士S.E.M,其每一個(gè)一式三4分地實(shí)施。一系列具有不同取代方式以及芳基和羰基取代基的立體化學(xué)的6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷衍生物的結(jié)合研究總結(jié)在表1中。氮雜雙環(huán)壬烷類似物12、13、18、19、23和27對于與DAT和SERT的結(jié)合進(jìn)行分析，并與相應(yīng)的托品烷衍生物(表2)進(jìn)行比較。在多數(shù)情況下，氮雜雙環(huán)壬烷書f生物比對可卡因^L察到的在兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白處表現(xiàn)出更有效的結(jié)合。當(dāng)與相應(yīng)的托品烷體系進(jìn)行比較時(shí)，,曱基衍生物(12a-f)表現(xiàn)出大約低一個(gè)數(shù)量級(jí)的活性。在C(l)和C(2)上增加的耳又代(12g-j)導(dǎo)致顯著喪失潛力。如在托品烷體系中觀察到的，萘基類似物12b具有最強(qiáng)的結(jié)合親和力，而異丙烯基苯基類似物12f對于SERT最具有選擇性。反式異構(gòu)體13a和23具有非常J氐的結(jié)合親和力，并且氮雜雙環(huán)壬烷27也是一才羊。最感興趣的化合物是翻轉(zhuǎn)椅式結(jié)構(gòu)18a和18b，因?yàn)樗鼈冊趦蓚€(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白處表現(xiàn)出相對強(qiáng)的結(jié)合，盡管常規(guī)無活性的C(3)和C(4)取代基的反式排列。此外，異丙烯基苯基衍生物18b對于SERT表現(xiàn)出大約50:1的選才奪性。這種生物學(xué)凄t據(jù)表明，6-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷體系對于開發(fā)用于CNS紊亂的治療劑，如用于治療藥物成癮，是具有希望的實(shí)體。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>所有化合物以它們的外消旋體進(jìn)行試-瞼。特定實(shí)施方式的前述描述用于舉例i兌明的目的而不解釋為限制性的。才艮據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神的情況下，可以作出各種變形和變化。權(quán)利要求1.一種具有以下結(jié)構(gòu)之一的化合物或或者它們的對映體或外消旋混合物，其中R1和R2是氫、5個(gè)碳或更少的烷基、或者取代或未取代苯基；R7是氫或者5個(gè)碳或更少的烷基；R3和R4是氫、或者取代或未取代苯基、或者5個(gè)碳或更少的烷基，使得R3和R4中僅一個(gè)是取代或未取代苯基；R5和R6是氫、5個(gè)碳或更少的烷基酮、或者5個(gè)碳或更少的烷基，使得R5和R6中的一個(gè)且僅一個(gè)為烷基酮；其中在取代苯基上的環(huán)取代基是單-、二-或三-取代，其中所述取代基選自由烷基、烯基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯或它們的組合所組成的組。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4和R6是氫，R3是對甲苯基，R5是-COEt，而R7是曱基。3.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2和R4和R6是氫，R3是2-萘基，R4是氫，R5是-COEt，而R7是甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4和R6是氪，R3是4-/-PrPh,R5是匿COEt,而R7是曱基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4和R6是氪，R3是4-ClPh，R5是-COEt,而R7是甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4和R6是氫，R3是4-(C6H4)CH=CH2，R5是-COEt，而R7是曱基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4和R6是氫，R3是4-(C6H4)C(Me)=CH2，R5是-COEt,而R7是曱基。8.才艮據(jù)4又利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl是氫，R2是曱基，R4和R6是氬，R3是對甲苯基，R5是-COEt,而R7是曱基。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl是氫，R2是苯基，R4和R6是氫，R3是對甲苯基，R5是-COEt,而R7是甲基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2和R7是甲基，R3是對曱苯基，R4和R6是氬，R5是畫COEt。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R1和R7是曱基，R2是苯基，R3是對曱苯基，R4是氫，R5是-COEt,R6是氬。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4和R5是氫，R3是對曱苯基，R6是-COEt，R7是甲基。13.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4和R5是氫，R3是2-萘基，R6是-COEt,R7是曱基。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R4、R6和R7是氫，R3是對甲苯基，R5是-COEt。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)B的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R3、R6和R7是氫，R4是對苯甲基，R5是-COEt。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)B的所述結(jié)構(gòu)的化合物，其中，Rl、R2、R3、R6和R7是氫，R4是4國(C6H4)C(Me"CH2,R5是畫COEt。17.一種具有以下結(jié)構(gòu)之一的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或者它們的對映體或外消;旋混合物，其中Ar是取^C或未取代苯基，其中如果存在環(huán)取代基，則以由選自烷基、烯基、烷氧基、卣素、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯或它們的組合組成的組中的取代基構(gòu)成的單-、二-或三-取代形式存在。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中，Ar選自由對苯甲基、2-萘基、4"-PrPh、4-ClPh、4-(C6H4)CH=CH2或4-(C6H4)C(Me)=CH2組成的組。19.一種用于減輕個(gè)體的CNS紊亂的一種或多種癥狀的方法，包括向所述個(gè)體纟會(huì)予包含有效減輕所述CNS紊亂的癥狀的量的一又利要求1所述的4匕合物的iEL合物，其中所述組合物的癥合藥減輕所述CNS紊^L的一種或多種癥狀。全文摘要本文披露了具有CNS活性的新型升托品烷(homotropane)化合物。這些化合物可用于減輕CNS紊亂的癥狀。文檔編號(hào)A61P25/00GK101400407SQ200780008428公開日2009年4月1日申請日期2007年3月12日優(yōu)先權(quán)日2006年3月10日發(fā)明者烏韋·M·L·戴維斯申請人:紐約州州立大學(xué)研究基金會(huì)