專利名稱：：作為新的有生理學(xué)價(jià)值的硝酰氧基供體的n-羥基磺酰胺衍生物的制作方法作為新的有生理學(xué)價(jià)值的硝酰氧基俱沐的N-羥基磺酰胺衍生物相關(guān)申請的交互參考本申請要求于2006年3月17日提交的發(fā)明名稱為"作為新的有生理學(xué)價(jià)值的硝酰氧基供體的N-羥基磺酰胺衍生物"的美國臨時(shí)專利申請序列號60/783,556的權(quán)益，該專利申請以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。關(guān)于聯(lián)邦贊助研發(fā)的聲明本發(fā)明的部分內(nèi)容在國家科學(xué)基金會許可號CHE-0518406下由政府資助完成。因此，政府在本發(fā)明中可以擁有部分權(quán)利。
背景技術(shù)：
：心力衰竭概述充血性心衰(CHF)通常為進(jìn)行性、危害生命的疾病，其中心肌收縮凈皮抑制使得心臟無法泵出返回的足夠的血液，也稱為代償失調(diào)。癥狀包括呼吸暫停、疲乏、無力、腿部腫脹和運(yùn)動不耐性。進(jìn)行體檢時(shí)，心力衰竭患者通常心率和呼吸頻率升高(肺流動性指標(biāo))、水腫、頸靜脈擴(kuò)張和心臟變大。CHF最常見的原因?yàn)閯用}粥樣硬化，它導(dǎo)致向心WI:供血流的心臟冠狀動脈阻滯。最終，此類阻滯可能導(dǎo)致心M塞，隨后導(dǎo)致心功能降低，結(jié)果引發(fā)心力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜心臟病、高血壓、心臟病毒感染、酗酒和糖尿病。某些CHF病例沒有明顯的病因，稱為先天性的。CHF對患有該疾病的患者的影響可能是致命的。有多種類型的CHF。兩種類型的CHF可以根據(jù)心臟泵血循環(huán)哪一個(gè)階段更受影響來確定。當(dāng)心臟收縮功能降低時(shí)發(fā)生收縮期心力衰竭。心臟沒有足夠的力量將足夠量的血液泵送到循環(huán)中，導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)降低。肺充血是收縮期心力衰竭的典型癥狀。舒張期心力衰竭是指心臟在舒張期不能松弛，無法使得足夠的血液i4^心室。需要較高的充盈壓力以維持心8輸出量，但是通過左心室射血分?jǐn)?shù)測定的收縮性通常為正常的。腹部和腿部的腫脹(水肺)為舒張期心力衰竭的典型癥狀。心力衰竭個(gè)體通常會患有一定程度的收縮期心力衰竭和舒張期心力衰竭。CHF也可以才艮據(jù)其嚴(yán)重程度分類。紐約心臟協(xié)會將CHF分為四類I類沒有明顯癥狀，身體活動不受限制；II類在正?；顒悠陂g或之后會產(chǎn)生某些癥狀，輕度身體活動限制；11I類在4艮少的正?；顒酉戮蜁a(chǎn)生癥狀，中度至嚴(yán)重的身體活動限制；IV類在休息時(shí)就有嚴(yán)重的癥狀，嚴(yán)重至全部身體活動限制。當(dāng)患有該疾病時(shí)，個(gè)體患者通常會逐漸經(jīng)歷以上階段。盡管CHF通常被認(rèn)為是慢性、漸進(jìn)性疾病，但是，它也可能突然發(fā)作。該類型的CHF被稱為急性CHF，它是醫(yī)學(xué)急癥。急性CHF可以由急性心肌損傷引發(fā)，所述損傷能夠影響心肌性能(例如心肌梗塞)或影響瓣膜/心室完整性(如二尖瓣回流或心室隔膜破裂)，它使得左心室壓力和舒張壓急性升高，導(dǎo)致肺水腫和呼吸困難。用于CHF的常規(guī)治療藥物包括血管擴(kuò)張藥(擴(kuò)#管的藥物)、正性肌力藥物(增強(qiáng)心臟收縮能力的藥物)和利尿劑(減少體液的藥物)。另外，P-拮抗劑(拮抗P-腎上腺素能受體的藥物)已經(jīng)成為治療輕度至中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)藥物。Lowes等，Clin.Cardiol.，23:11111-6(2000)。正性肌力藥物包括P-腎上腺素能激動劑，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和異丙基腎上腺素。然而，P-激動劑的使用可能引發(fā)并發(fā)癥，例如致心律失常和心臟需氧量增加。另外，這些藥物對心肌收縮所產(chǎn)生的初期短暫的改善隨后緊跟的是主要由于猝死率提高而導(dǎo)致的死亡率的突然增加。Katz，心力衰竭病理生理學(xué)、分子生物學(xué)和臨床治療(Heartfailure:pathophysiology,molecularbiologyandclinicalmanagement),Lippincott，Williams&Wilkins(1999)。p-拮抗劑能夠拮抗P-腎上腺素能受體的功能。除了最初在心力衰竭中產(chǎn)生治療作用外，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它們能夠明顯降低死亡率和發(fā)病率。Bouzamondo等，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol"15:95-109(2001)。因此，它們已經(jīng)成為心力衰竭的確立的治療方法。然而，即^f吏在P-拮抗劑治療下有所改善的患者可能隨后會代謝失調(diào)并需要采用正性肌力藥物進(jìn)行急性治療。不幸的是，從它們的名稱可以看出，P-拮抗劑阻斷了用于急癥治療中心使用的正性肌力P-激動劑的作用機(jī)理。Bristow等，J.Card.Fail,7:8-12(2001)。血管擴(kuò)張藥，例如硝酸甘油，長期被用于治療心力衰竭。然而，硝酸甘油治療作用的機(jī)理直到上世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)了硝酸甘油的有益作用是由于一氧化氮分子(NO)產(chǎn)生的才得以明確。在某些心力衰竭患者中，一氧化氮供體與正性肌力藥物一起聯(lián)合給藥，兩者共同引起血管舒張并增強(qiáng)心肌收縮。然而，該聯(lián)合給藥可能損害正性肌力藥物的效果。例如，Hart等在Am.丄PhysiolHeartCirc.Pyhsiol,281:146-54(2001)中報(bào)道，一氧化氮供體硝普鈉與正性肌力P-腎上腺素能激動劑多巴酚丁胺聯(lián)合給藥可能消弱多巴酚丁胺的正性肌力作用。Hare等在Circulation,92:2198-203(1995)中也公開了一氧化氮對多巴酚丁胺療效的抑制作用。如美國專利號6,936,639所述，能夠在生理學(xué)條件下提供硝酰氧基(HNO)的化合物具有正性肌力作用和松弛作用，因此，相對于現(xiàn)行療法，它們對有病的心臟具有明顯的優(yōu)勢。由于其同時(shí)存在的正性肌力/松弛作用和減負(fù)作用，硝酰氧基供體被認(rèn)為有助于治療其特征為高抗性負(fù)荷和收縮特性較差的心血管疾病。特別的是，據(jù)報(bào)道硝酰氧基供體化合物可以用于治療心力衰竭，包括在接受P-拮抗劑治療的個(gè)體患者中的心力衰竭。局部缺血的概述局部缺血為特征在于血液向組織中的供應(yīng)中斷或不足的疾病，它導(dǎo)致受影響的組織中缺氧。心肌局部缺血為由于一或多個(gè)心臟冠狀動脈的阻滯或收縮而導(dǎo)致的疾病，例如由于動脈粥樣硬化斑塊阻塞或破裂而發(fā)生。該阻滯或收縮引起非灌注組織的缺氧，它可能會導(dǎo)致組織損傷。另外，當(dāng)對組織進(jìn)行隨后的復(fù)氧再灌注時(shí)，當(dāng)血液能夠再次流過時(shí)或者組織對氧的需求減弱時(shí)，氧的應(yīng)力可能導(dǎo)致其它損傷。局部缺血/再灌注損傷是指由于缺氧以及隨后的復(fù)氧而導(dǎo)致的組織損傷。在患有該疾病的患者中局部缺血/再灌注損傷可能是致命的，特別是當(dāng)損傷發(fā)生在重要器官中時(shí)，例如心臟或腦。因此，能夠有效預(yù)防或保護(hù)對抗局部缺血/再灌注損傷的化合物和組合物將是有用的藥物?；衔锢缦跛岣视鸵恢遍L期用于幫助控制血管緊張并保護(hù)對抗心肌局部缺血/再灌注損傷。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硝酸甘油的有益作用得益于一氧化氮分子。該發(fā)現(xiàn)提高了對一氧化氮醫(yī)學(xué)用途以及相關(guān)品類例如硝酰氧基研發(fā)的興趣。如美國專利申請序列號10/463，084(美國公開號2004/0038947)中才艮道，在局部缺血之前給予能夠在生理學(xué)條件下提供硝酰氧基的化合物能夠減弱組織(例如心肌組織)的局部缺血/再灌注損傷。鑒于先前關(guān)于硝酰氧基增加局部缺血/再灌注損傷的報(bào)道，該有益作用被報(bào)道為令人驚奇的結(jié)果(參見Ma等，"一氧化氮和硝酰氧基對局部缺血后心M4員傷的相反作用(Oppositeeffectsofnitricoxideandnitroxylonpostischemicmyocardialinjury)",Proc.Nat'lAcad.Sci，96(25):14617-14622(1999),它報(bào)道將Angeli's鹽(一種生理學(xué)條件下的硝酰氧基供體)在局部缺血期間和再灌注前5分鐘給予麻醉兔能夠增加心肌局部缺血/再灌注損傷；Takahira等，"地塞米松減弱嗜中性粒細(xì)胞在局部缺血/再灌注損傷大鼠腎臟中的浸潤酰氧基的可育巨的作用(Dexamethasoneattenuatesneutrophilinfiltrationintheratkidneyinischemia/reperfusioninjury:thepossibleroleofnitroxyl)"FreeRadicalBiology&Medicine,31(6):809-815(2001)才艮道將Angeli's鹽在局部缺血期間和再灌注前5分鐘給予大鼠腎臟組織有助于嗜中性粒細(xì)胞向組織的浸潤，它被認(rèn)為能夠調(diào)節(jié)局部缺血/再灌注損傷)。特別的是，據(jù)報(bào)道局部缺血前給予Angeli's鹽和異丙基胺/NO能夠預(yù)防或減輕局部缺血/再灌注損傷。硝酰氧基儉沐的概述到目前為止，對HNO生物學(xué)作用的絕大多數(shù)研究一直使用儉沐二氧代三硝酸鈉("Angeli's鹽"或"AS")。然而，AS的化學(xué)穩(wěn)定性使其不適合作為治療藥物。N-羥基笨璜酰胺("Piloty's酸"或"PA")先前已經(jīng)顯示其在較高的pH(〉9)條件下為硝酰氧基供體(Bonner，F(xiàn).T.;Ko,Y.Inorg.Chem.1992,31,2514-2519)。然而，在生理學(xué)條件下，PA為通過氧化途徑的一IU匕氮供體(Zamora，R.;Grzesiok,A.;Weber,H.;Feelisch，M.Biochem.丄1995,312，333-339)。所以，AS和PA的生理學(xué)作用并不相同，因?yàn)锳S在生理學(xué)條件下為硝酰氧基供體，而PA在生理學(xué)M下為一氧化氮供體。盡管美國專利號6,936,639和美國公開號2004/0038947描述了作為提供硝酰氧基化合物的PA并注明其它磺基異羥將酸及其衍生物也可以用作硝酰氧基供體，但是實(shí)際上PA在生理學(xué)條件下并不能提供有意義量的硝酰ltjL(參見Zamora，同上)。多個(gè)取代的N-羥基^t酰胺已經(jīng)被報(bào)道可以作為碳酸酐酶抑制劑，但是沒有提及它們能夠產(chǎn)生HNO(參見(a)Mincione，F(xiàn).;Menabuoni，L.;Briganti.，F(xiàn);Mincione，G.;Scozzafava,A.;Supuran,CT.J.EnzymeInhibition1998，13，267-284和(b)Scozzafava,A.;Supuran，C.T.，J.Med.Chem.2000，43，3677-3687)。有意義的醫(yī)學(xué)需要盡管一直在努力研發(fā)新的治療疾病和病癥例如心力衰竭和局部缺血/再灌注損傷的治療方法，仍然對能夠治療或預(yù)防這些及相關(guān)的疾病或病癥的發(fā)作或惡化的另外的或可代替的化合物存在巨大的興趣和需求。特別的是，仍然存在對可代替的或另外的治療方法的有意義的醫(yī)學(xué)需求，所述方法可以用于治療對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥。因此，在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基新的化合物以及使用在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基的化合物的方法可以用于治療、預(yù)防和/或延緩對硝酰氡基響應(yīng)的疾病或病癥的發(fā)作和/或進(jìn)程，所述疾病包括心臟病和局部缺血/再灌注損傷。優(yōu)選，所述治療藥物可以改善患有所述疾病或病癥的患者的生活質(zhì)量和/或延長其生存期。本發(fā)明簡述本發(fā)明闡述了治療和/或預(yù)防對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥的發(fā)作或進(jìn)程的方法、化合物和組合物。本發(fā)明還闡述了在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基的芳族和非芳族N-鞋基磺酰胺衍生物。通過采用適當(dāng)?shù)娜〈?例如吸電子基團(tuán)或在空間上阻礙磺酰基的基團(tuán))修飾PA，可以使這些衍生物在生理學(xué)條件下產(chǎn)生HNO的能力得到充分增強(qiáng)。明顯的是，與AS相比，PA具有較廣泛的取代的修飾能力，從而能夠使其物理化學(xué)和藥理學(xué)性能最佳化。本文中描述了此類最佳化。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了給予需要的患者治療有效量的PA衍生物的方法，其中所述衍生物在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防對硝酰氡基響應(yīng)的疾病或病癥的發(fā)作和/或進(jìn)程的方法，所述方法包括給予需要的個(gè)體在生理學(xué)條件下能夠提供有效量的硝酰氡基的N-羥基磺酰胺。本發(fā)明也包括治療心力衰竭或局部缺血/再灌注損傷的方法，該方法包括包括給予需要的個(gè)體在生理學(xué)條件下能夠提供有效量的硝酰氧基的N-羥基磺酰胺。本發(fā)明也闡述了包含所述化合物的試劑盒，該試劑盒也可以任選包含第二種治療藥物，例如正性肌力化合物，可以是例如P-腎上腺素能受體激動劑。在本文中所述的本發(fā)明的用途中使用的新的化合物包括式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物/、ii/1t:QS/QS4/R1/^_g—r/TBA-I—P—N、、0—R2、/、o5Z、ZL。一R2仰/\>一R2其中R1為H;R2為H、芳烷基或雜環(huán)基；m和n獨(dú)立為0-2的整數(shù);x和b獨(dú)立為0-4的整數(shù)；y為0-3的整數(shù)；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團(tuán)；R3、R4、R5、W和R"蟲立選自下列基團(tuán)H、囟素、烷基磺酰基、N-羥基磺酰胺基(sulfonamidyl)、全面代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞2b——w國,A二13磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氬基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷j^克烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺?；?，前提是(1)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為H;(2)R3、R4、R5、116和R7中至少一個(gè)不為鹵素；(3)當(dāng)R3、R4、！^和R"為H時(shí)，則RS不為卣素、硝基、m、烷基或烷氧基；(4)當(dāng)w或117之一為卣素時(shí)，則不為卣素的w或R卩為H，當(dāng)議4或1^之一為面素時(shí)，則不為囟素的R"或w為H，R5不為卣素；(5)當(dāng)R3、R7和RS為H時(shí)并且114和w之一為H時(shí)，則不為H的R"或w不為N-羥基磺酰胺基、全離代烷基或硝基；(6)當(dāng)R4、RS和J^為11并且113和117之一為H，則不為H的R3或R7不為硝基或烷基；(7)當(dāng)R3和R7為H、R5為硝基并且R"和I^之一為H時(shí)，則不為H的w或I^不為卣素；(8)當(dāng)w和R6為硝基并且113和F^為H時(shí)，則RS不為二烷基^J^;(9)當(dāng)114和116為H并且113和117為烷基時(shí)，則RS不為烷基；(IO)當(dāng)w和R7為H并且R"和w為硝基時(shí)，Rs不為二垸基氨基；RS和R"蟲立選自下列基團(tuán)卣素、烷基磺酖基、N-羥基磺酰胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、il^、烷氧基、全鹵代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷1^L烷基、烷基亞磺?；㈦s環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基^J^、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺?；籄為含有環(huán)組成部分Q1、Q2、03和04的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)A;B為含有環(huán)組成部分Qs、Q6、(57和(58的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所迷環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)B;V和W獨(dú)立為C、CH、N或NR10;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、07和Q8獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(l)當(dāng)環(huán)A和B形成萘?xí)r，則x為l-3的整數(shù)，或y為2-4的整數(shù)，或R8不為C1，或(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Qs、Q6、Q和q8中至少一個(gè)為N、NR1G、O或S;C為含有環(huán)組成部分Q9、Q1G、Q11、Q12、Q13和Q"的雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是Q9、Q10、Q"、Q12、Q"和Q"中至少一個(gè)為N、NR1C、O或S;R"為H、烷基、酰基或磺?；?。本發(fā)明也闡述了前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)變通方案中，式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物中W為H;議2為H;m和n獨(dú)立為0-2的整數(shù)；x和b獨(dú)立為0-4的整數(shù)；y為0-3的整數(shù)；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團(tuán)；R3、R4、R5、W和R"獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、鹵素、烷基磺?；⑷〈耐榛酋；-羥基磺酰胺基、取代的N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基、取代的全閨代烷基(其中一或多個(gè)鹵素可以被取代基取代)、硝基、芳基、取代的芳基、氰基、烷氧基、取代的烷氧基、全鹵代烷氧基、取代的全卣代烷氧基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、取代的烷^P充烷基、烷基亞磺?；⑷〈耐榛鶃喕酋；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、環(huán)烷基石危烷基、取代的環(huán)烷基硫烷基、芳^^L烷基、取代的芳基硫烷基、芳基亞磺?；腿〈姆蓟鶃喕酋；?，前提是(l)R3、R4、R5、116和R中至少一個(gè)不為H;(2)R3、R4、R5、議6和R7中至少一個(gè)不為鹵素；(3)當(dāng)R3、R4、R6和R7為H時(shí)，議5不為鹵素、硝基、M、烷基或烷氡基；(4)當(dāng)113或W之一為鹵素，則不為鹵素的W或R"為H，當(dāng)R4或議6之一為卣素時(shí)，則不為卣素的議4或尺6為11，R5不為鹵素；(5)當(dāng)R3、R"和R5為H并且議4和W之一為H時(shí)，則不為H的R"或W不為N-羥基磺酰胺基、全面代烷基或硝基；(6)當(dāng)R4、議5和W為H并且W和R7之一為H時(shí)，則不為H的RS或I^不為硝基或烷基；(7)當(dāng)RS和I^為H、RS為硝基并且I^和Re之一為H時(shí)，則不為H的W或I^不為鹵素；(8)當(dāng)W和W為硝基并且W和R7為H時(shí)，則Rs不為二烷基絲；(9)當(dāng)R4和R6為H并且R3和R7為烷基時(shí)，R5不為烷基；(IO)當(dāng)R3和R7為H并且R"和I^為硝基時(shí)，Rs不為二烷基氨基；118和119均獨(dú)立選自下列基團(tuán)卣素、烷基磺?；⑷〈耐榛酋；?、N-羥基磺酰胺基、取代的N-羥基磺酰胺基、全卣代烷基、取代的全卣代烷基、硝基、芳基、取代的芳基、M、烷氧基、取代的烷氧基、全鹵代烷lL&、取代的全鹵代烷氧基、烷基、取代的烷基、芳氧基、取代的芳氧基、烷^i^危烷基、取代的烷^lt烷基、烷基亞磺?；⑷〈耐榛鶃喕酋；㈦s環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基^J^、取代的二烷基"^、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氡基、環(huán)烷^^L烷基、取代的環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基、取代的芳J^危烷基、芳基亞磺?；腿〈姆蓟鶃喕酋；?其中在基)；A為含有環(huán)組成部分Q1、Q2、Q"和Q"的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)A;B為含有環(huán)組成部分Q5、Q6、07和08的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)B;V和W獨(dú)立為C、CH、N或NRlfl;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、07和08獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(l)當(dāng)環(huán)A和B形成萘?xí)r，x為l-3的整數(shù)，或y為2-4的整數(shù)，或R8不為Cl，或(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8中至少一個(gè)為N、NR10、O或S;C為含有環(huán)組成部分Q9、Q1G、Q"、Q12、Q"和Q"的雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是Q9、Q10、Q11、Q12、Q"和Q"中至少一個(gè)為N、NR10、O或S;R"為H、烷基、酰基或磺?；１景l(fā)明也描述了任何前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也闡述了方法，包括治療、預(yù)防或延緩對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥發(fā)作或進(jìn)程的方法，所述方法包括給予需要的個(gè)體在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氡基的N-羥基磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)變通方法中，所述方法包括給予個(gè)體下式化合物16//R，t/IBJA-|——S-N仰R1OR1/II/M"t-s-N-R2、"/〖\。—R2u(m)(iv)其中R'為H;R2為H;m和n獨(dú)立為0-2的整數(shù)；x和b獨(dú)立為O-4的整數(shù)；y為0-3的整數(shù)；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團(tuán)；R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、囟素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基、賄基、芳基、M、烷IL^、全囟代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷^i^克烷基、烷基亞磺?；㈦s環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺?；?，前提是(l)R3、R4、R5、W和R7中至少一個(gè)不為H;議8和119均獨(dú)立為取代基；A為含有環(huán)組成部分Q1、Q2、(33和()4的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)A;B為含有環(huán)組成部分Q5、Q6、(^和QS的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)B;V和W獨(dú)立為C、CH、N或NR10;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q和Q8獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S;C為含有環(huán)組成部分Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q"的雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR1Q、O和S;R"為H、烷基、酰基或磺?；?。本發(fā)明公開了含有本發(fā)明化合物的藥用組合物，例如能夠靜脈注射的藥用組合物。本發(fā)明也描述了含有本發(fā)明化合物以及使用說明書的試劑盒。圖l描述了作為硝酰氧基供體的受試化合物的一氧化二氮頂空分析，與硝酰氧基供體Angeli's鹽(AS)的一氧化二氮頂空分析進(jìn)行了比較。一氧o=s=:o、p"c》Q4IQ/rQ1Qrl517化二氮(NzO)為硝酰氧基(HNO)二聚化的產(chǎn)物，因此可以作為化合物在實(shí)驗(yàn)條件下是否為硝酰lL&供體的指標(biāo)。本發(fā)明詳迷定義除非另外明確說明，本文中所使用的下列術(shù)語具有下列指定的意義。術(shù)語"一個(gè)(種)"等是指一或多個(gè)(種)。"芳烷基"是指其中芳基通過烷基與母體結(jié)構(gòu)相連的基團(tuán)。實(shí)例包括千基(-CH2國Ph)、苯乙基(畫CH2CH2Ph)、苯乙烯基(-CH-CH-Ph)、苯基丙烯基等。"?；?是指并包括基團(tuán)-C(O)H、畫C(O)烷基、-C(O)取代的烷基、-C(O)鏈烯基、-c(o)取代的鏈烯基、-c(o)炔基、-c(o)取代的炔基、-c(o)環(huán)烷基、-c(o)取代的環(huán)烷基、-c(o)芳基、-c(o)取代的芳基、-c(o)雜芳基、-c(o)取代的雜芳基、-c(o)雜環(huán)基和-c(o)取代的雜環(huán)基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如本文中所定義，或者如本領(lǐng)域中所公知。"雜環(huán)基，，或"雜環(huán)烷基，，是指其中1-4個(gè)碳原子被雜原子(例如氧、氮或硫)所替代的環(huán)烷基。那些其中基團(tuán)為雜環(huán)基的雜環(huán)的實(shí)例包括四氫吡喃、嗎啉、吡咯烷、p底咬、噻唑烷、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二氧六環(huán)、四氫呋喃等。雜環(huán)基的特殊的實(shí)例為四氫吡喃-2-基。"取代的雜環(huán)基，，或"取代的雜環(huán)烷基"是指具有1-5個(gè)取代基的雜環(huán)基。例如，被1-5個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基為取代的雜環(huán)烷基，所述取代基例如囟素、硝基、M、氧代、芳基、烷M、烷基、?；?、?；鵐、氨基、羥基、羧基、羧基烷基、硫羥基、硫烷基、雜環(huán)基、-OS(O)r烷基等。取代的雜環(huán)烷基的特殊實(shí)例為N-甲基哌喚子基。"烷基"代表具有1-20個(gè)碳原子(優(yōu)選1-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子)的線性烴結(jié)構(gòu)。包括具有更少碳原子的烷基，例如具有1-4個(gè)碳原子的所謂的"低級烷基"。"烷基"也包括支鏈或環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)，它們具有3-:20個(gè)碳原子，優(yōu)選3-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選3-8個(gè)碳原子。除非另外明確說明，在本文中使用的術(shù)語"烷基"包括所述烷基的所有異構(gòu)體，根據(jù)碳原子的數(shù)目確定，如同該術(shù)語每一次使用時(shí)所明確并分別列出的每一個(gè)所有的烷基。例如，當(dāng)基團(tuán)例如R^可以是"烷基"時(shí)，它可以為CrC加烷基或C廣Cj2烷基或d-Q烷基或低級烷基或者為CVC2o烷基或Qj-C,2烷基或CVC8烷基。本文中所列出的在其它定義下包含的其它基團(tuán)同樣如此，其中在定義中列出了一定數(shù)目的原子。當(dāng)烷基為環(huán)狀時(shí)，它也可以是指環(huán)烷基并具有例如1-20個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選1-12個(gè)環(huán)碳原子，更優(yōu)選1-8個(gè)環(huán)碳原子。當(dāng)提及具有特定數(shù)目碳原子的烷基時(shí)，也包括具有該數(shù)目碳原子的所有的幾何異構(gòu)體；因此，例如，"丁基，，包括正-丁基、仲-丁基和叔-丁基；"丙基"包括正-丙基和異-丙基。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、叔-丁基、正-庚基、辛基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、冰片基等。在烷基中可以存在一或多個(gè)不飽和度。因此，烷基也包括鏈烯基和炔基。"鏈烯基"可以理解為是指具有2個(gè)或2個(gè)以上碳原子(例如2-10個(gè)碳原子并優(yōu)選2-6個(gè)碳原子)并具有至少1個(gè)(優(yōu)選1~2個(gè))位置的鏈烯基不飽和度的基團(tuán)。鏈烯基的實(shí)例包括-C-CH2、-CH2CH-CHCH3和-CH2CH=CH-CH=CH2。"炔基"是指優(yōu)選具有2-10個(gè)碳原子(更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子)并具有至少1個(gè)(優(yōu)選1-2個(gè))位置的炔基不飽和度的炔基，例如基團(tuán)-CCH。烷基在本文中也用于代表作為較大官能團(tuán)一部分的烷基，當(dāng)如此應(yīng)用時(shí)，與其它原子一起形成另一個(gè)官能團(tuán)。例如，-C(O)O烷基包括酯官能團(tuán)，其中烷基部分可以是任何烷基，例如官能團(tuán)-C(0)OCH3、-C(0)(0)CH=CH2等。作為較大基團(tuán)一部分的烷基的另一個(gè)實(shí)例包括基團(tuán)-NHC(O)烷基C(O)OH，當(dāng)烷基為-CH2CH2-時(shí)，它可以是例如NHC(0)CH2CH2C(0)OH。"取代的烷基"是指具有1-5個(gè)取代基的烷基。例如烷基可以為被下列基團(tuán)取代的烷基例如鹵素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、?；?、?；被?、氨基、羥基、羧基、羧基烷基、硫羥基、硫烷基、雜環(huán)基、-os(o)2-烷基等。同樣，"取代的鏈烯基"和"取代的炔基"是指具有l(wèi)-5個(gè)取代基的鏈烯基或炔基。本文中所使用的術(shù)語"取代基"或"取代的，，是指化合物或基團(tuán)(例如，烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基)上的氫基團(tuán)被任何需要的基團(tuán)(它不會對化合物的穩(wěn)定性產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上的不利影響)所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，需要的取代基是那些不會對化合物的活性產(chǎn)生不利影響的取代基。術(shù)語"取代的"是指一或多個(gè)取代基(可以是相同的或不同的)，每一個(gè)取代一個(gè)氫原子。取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素(F、Cl、Br或Cl)、羥基、M、烷基M、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、巰基、氧代(即羰基)、硫代、亞氨基、甲?；?、脲基、氨基甲酰基、、硫脲基、硫代氰氧基、磺酰氨基、磺?；榛?、磺?；蓟?、烷基、鏈烯基、烷氧基、巰基烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)基、雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)基和雜環(huán)基任選被下列基團(tuán)取代烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、氨基、巰基、氰基、硝基、氧代(-O)、硫代(-S)或亞氨基(-N烷基)。在其它實(shí)施方案中，在任何基團(tuán)(例如，烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基)上的取代基可以位于該基團(tuán)的任何原子上(例如取代的烷基的伯碳鏈的碳原子上，或者取代的烷基上已經(jīng)存在的取代基上)，或者其中任何可以被取代的基團(tuán)(例如，例如，烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基)上的任何原子可以任選被一或多個(gè)取代基(可以是相同或不同的)取代，每一個(gè)取代基取代一個(gè)氫原子。適當(dāng)?shù)娜〈膶?shí)例包括但不限于烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、M、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、氧代(即g)、羧基、甲酰基、烷基氟基、烷基皿烷基、烷氧基羰基、烷基g氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳M羰基、硫代、巰基、巰基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基a&氨基、烷基M羰基或烷氧基M氨基；烷基氮基、芳基氛基、二芳基M、烷基羰基或芳基M-取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基M磺酰基、芳基M磺?；?、二烷基氨基磺?；?、烷基磺酰基M、芳基磺?；啺被?、脲基、氨基曱?；⒘螂寤?、硫代氰氧基、磺酰氨基、磺?；榛⒒酋；蓟驇€基烷氧基。烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基的其它適當(dāng)?shù)娜〈ǖ幌抻谧运?、CN、N02、OR"、SR11、S(0)20R11、NR"R12、d-C2全氟烷基、C廣C2全氟烷氧基、1,2-亞甲二氧基、(=0)、(=S)、(=NR")、C(O)OR11、C(O)R"R12、OC(O)NR"R12、NR"C(0)NR"R12、C(NR12)NR"R12、NR"C(NR，R"R12、S(0)2NR"R121113、C(O)H、C(O)R13、NR"C(O)R13、Si(R%、OSi(R11)3、Si(OH)2R"、B(OH)2、P(0)(OR")2、S(O)R13或S(0)2R13。每一個(gè)R"獨(dú)立為氬、任選被環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的d-C6烷基。每一個(gè)RU獨(dú)立為氫、C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、cvc4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的d-C4烷基。每一個(gè)R"獨(dú)立為C3-Q環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CrC4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的d-C4烷基。在每一個(gè)R11、RU和R13中的每一個(gè)C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和d-C4烷基可以任選被下列基團(tuán)取代鹵素、CN、C廣C4烷基、OH、d國C4烷狄、COOH、C(0)OC廣C4烷基、NH2、C廣Cj烷基^J^或C，畫Q二烷基氨基。取代基也可以稱為"吸電子基團(tuán)"。"吸電子基團(tuán)"是指能夠降低其連接的基團(tuán)的電子密度的基團(tuán)(相對于沒有取代基的該基團(tuán)的密度)。此類基團(tuán)包括例如F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、N02、-SH、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、國C(O)OH、-C(O)Cl、-S(0)2OH、-S(0)2NHOH、-冊3等。"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。"烷基磺?；?是指基團(tuán)-S02烷基和-S02取代的烷基，包括基團(tuán)-S02環(huán)烷基、-802取代的環(huán)烷基、-802鏈烯基、402取代的鏈烯基、-802炔基、-802取代的炔基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、21炔基、取代的炔基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基如本文中所定義。"N-羥基磺酰胺基"是指-S(0)2NROH，其中R為H或烷基。"全卣代烷基"是指烴上每一個(gè)H均被F取代的烷基。全卣代基團(tuán)的實(shí)例包括-CF3和-CF;jCF3。"芳基，，是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)。芳基優(yōu)選為含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子的5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)；^^有0-3個(gè)選自0、N或S的環(huán)雜原子的9-或10-元雙環(huán)芳族或雜芳族環(huán)系(即該環(huán)系具有9或10個(gè)環(huán)原子)；或含有0-3個(gè)選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子的13-或14-元三環(huán)芳族或雜芳族環(huán)系(即該環(huán)系具有13或14個(gè)環(huán)原子)。芳基基團(tuán)的實(shí)例包括例如苯、萘、茚滿、萘滿、咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪哇、苯并^悉唑、苯并噻唑、會啉、異會啉、喹喔啉、嗜咬、p比喚、四峻和p比峻。"取代的芳基"是指具有1-3個(gè)取代基的基團(tuán)。例如，被1-3個(gè)下列基團(tuán)取代的芳基為取代的芳基例如鹵素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、?；?、?；被?、氨基、羥基、羧基、羧基烷基、硫羥基、硫烷基、雜環(huán)基、-OS(O)r烷基等。"烷氧基，，是指通過氧與母體結(jié)構(gòu)相連的烷基(-O-烷基)。環(huán)烷基也可以通過氧原子與母體結(jié)構(gòu)相連，該基團(tuán)也稱為環(huán)烷氧基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙lL&、環(huán)丙氧基、環(huán)己fL^等。"全鹵代烷氧基"是指通過氧與母體結(jié)構(gòu)相連的全卣代烷基，例如基團(tuán)-0-CF3。"芳氧基"是指通過氧原子與母體結(jié)構(gòu)相連的芳基(-O-芳基)，例如它包括苯氧基、萘氡基等。"取代的芳氧基"是指通過氧原子與母體結(jié)構(gòu)相連的取代的芳基(-O-取代的芳基)。"烷基硫烷基，，是指通過硫原子與母體結(jié)構(gòu)相連的烷基(-S-烷基)，也是指-S-烷基和-S-取代的烷基，它包括基團(tuán)-S-環(huán)烷基、-S-取代的環(huán)烷基、-S-鏈烯基、-S-取代的鏈烯基、-S-炔基、-S-取代的炔基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基如本文中所定義。當(dāng)環(huán)烷基通過減源子與母體結(jié)構(gòu)相連時(shí)，該基團(tuán)也可以稱為環(huán)烷基硫烷基。例如，烷基硫烷基包括-S-CH(CH3)、-S-CH2CH3等。"烷基亞磺?；?，，是指通過s(o)基團(tuán)與母體結(jié)構(gòu)相連的烷基，也是指基團(tuán)-S(O)烷基和-S(O)取代的烷基，它包括基團(tuán)-S(O)環(huán)烷基、-s(o)取代的環(huán)烷基、-s(o)鏈烯基、-s(o)取代的鏈烯基、-s(o)炔基、-s(o)取代的炔基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基如本文中所定義。例如，烷基亞磺?；ɑ鶊F(tuán)-S(0)CH(CH3)、-S(0)CH3、-S(O)環(huán)戊烷等。"芳基亞磺酰基"是指通過s(o)與母體結(jié)構(gòu)相連的芳基，它包括例如-S(O)Ph。"二烷基M"是指其中每一個(gè)R均為烷基的基團(tuán)-NR2。二烷基氨基的實(shí)例包括國N(CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2和N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本文中所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物例如式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物或其它本發(fā)明的硝酰氧基供體，該鹽可以衍生自本領(lǐng)域中已知的各種有機(jī)和無機(jī)抗衡離子，包括例如鈉、鉀、4丐、鎂、銨、四烷基銨等；當(dāng)所述分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)，可以形成有機(jī)或無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。說明性的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、氯化物、溴化物、硤化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乳酸鹽、7jc楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、M酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。因此，鹽可以自具有酸性官能團(tuán)(例如羧酸官能團(tuán))的本文所公開的任何一種結(jié)構(gòu)式的化合物和藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿制備。適當(dāng)?shù)膲A包括但不限于堿金屬(例如鈉、鉀和鋰)的氫氧化物；堿土金屬(例如鈣和鎂)的氫氧化物；其它金屬(例如鋁和鋅)的氫氧化物；氨和有機(jī)胺，例如未取代的或羥基-取代的單_、二-或三烷基胺；二環(huán)己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單-、二-或三-(2-羥基-低級烷基胺)，例如單-、二-或三-(2-羥基乙基)胺，2-羥基-叔-丁基胺或三-(羥基甲基)甲基胺，N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙23基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等。鹽也可以自具有堿性官能團(tuán)(例如氨基官能團(tuán))的本文所公開的任何一種結(jié)構(gòu)式的化合物和藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸制備。適當(dāng)?shù)乃岚蛩釟妍}、檸檬酸、乙酸、鹽酸(HC1)、氫溴酸(HBr)、氬碟酸(HI)、硝酸、磷酸、乳酸、7JC楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、笨璜酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、^酸和對-甲^t酸。除非另外明確說明，本文中所使用的術(shù)語"個(gè)體"是指哺乳動物，包括但不限于人類。術(shù)語"有效量"是指化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量，考慮到化合物的有效性和毒性參數(shù)，再結(jié)合專業(yè)人員的知識，該量在特定的治療方式中具有有效性。本領(lǐng)域中可以理解，有效量可以是一或多個(gè)劑量。本文中所使用的"治療"無論是以名詞形式出現(xiàn)還是以動詞形式出現(xiàn)，指能夠獲得有益的或需要的效果(包括臨床效果)的手段。為實(shí)施本發(fā)明，有益的或需要的效果包括但不限于抑制和/或防止對硝酰氧基的治療響應(yīng)的疾病或病癥的發(fā)作和/或進(jìn)程或者緩解此類疾病或病癥的嚴(yán)重程度，例如減輕與疾病或病癥相關(guān)的癥狀的數(shù)量和/或嚴(yán)重程度，提高患有此類疾病或病癥的患者的生活質(zhì)量，減少用于治療此類疾病或病癥的其它藥物的劑量，增強(qiáng)患者為治療此類疾病或病癥所服用的另一種藥物的療效，延長患有此類疾病或病癥的患者的生存期。此類疾病或病癥可以是心血管疾病或病癥，包括但不限于冠狀動脈阻塞、冠狀動脈疾病(CAD)、絞痛、心臟病發(fā)作、心肌梗塞、高血壓、缺血性心肌病和梗塞、舒張性心力衰竭、肺充血、肺水腫、心臟纖維4匕、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環(huán)阻塞性疾病、末梢水腫、腹水、Chagas，疾病、心室肥大、心臟瓣膜疾病、心力衰竭，包括但不限于充血性心衰，例如急性充血性心力衰竭和急性失代償性心力衰竭。通過本發(fā)明方法可以減輕的相關(guān)癥狀包括呼吸短促、疲乏、腫踝或腫腿、絞痛、食欲喪失、體重增加或降低、與前述疾病或病癥相關(guān)的癥狀。疾病或病癥還包括局部缺血/再灌注損傷。本文中所使用的"預(yù)防，，是指在尚未患有但是存在疾病或病癥發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中降低疾病或病癥發(fā)展的可能性。"存在風(fēng)險(xiǎn)"的個(gè)體在采用本文中所述方法治療前可能或不會患有可檢測的疾病或病癥，可能或不會顯示可檢測的疾病或病癥。"處于風(fēng)險(xiǎn)"代表個(gè)體具有一或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，它們具有與疾病或病癥itA相關(guān)的可檢測參數(shù)并且在本領(lǐng)域中為已知的。具有一或多個(gè)這些風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體較沒有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體具有更高的疾病或病癥t艮的可能性。"硝酰氧基"是指HNO。如本文中所使用，如果一種化合物在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基，則該化合物為"硝酰氧基供體"。本文中所使用的本發(fā)明的硝酰氧基供體也可以是指"一種化合物"或"所述化合物"。優(yōu)選，硝酰氧基供體在體內(nèi)能夠提有效量的硝酰氧基并具有表明化合物在個(gè)體中獲得治療效果所需量的可以耐受的安全指標(biāo)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定給予活著的個(gè)體特定化合物和劑量的安全性。通過評價(jià)化合物在生理學(xué)條件下能否釋放HNO，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以確定該化合物是否為硝酰氧基供體。采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，可以容易地測試化合物是否能夠提供硝酰氧基。盡管直接測定是否能夠提供硝酰氧基是不切實(shí)際的，但是可以采用多個(gè)實(shí)驗(yàn)以測定化合物是否能夠提供硝酰氧基。例如，將有關(guān)化合物置于密閉容器的溶液中，例如水中。解離足夠的時(shí)間后(例如數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí))，抽取頂層氣體，通過例如氣相色語和/或質(zhì)語分析以測定其組成。如果形成了N20氣體(通過HNO二聚化形成)，那么表明該實(shí)驗(yàn)對硝酰氧基的提供顯示陽性，該化合物為硝酰氧基供體。硝酰氧基的提供能力的水平可以以化合物理論最大值的百分比表示。能夠提供"顯著性水平的硝酰氧基，，的化合物是指能夠提供理論上最大量的硝酰氧基的40%或以上或者50%或以上的化合物。在一個(gè)變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供60%或以上的理論上最大量的硝酰氧基。在另一個(gè)變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供70%或以上的理論上最大量的硝酰氧基。在另一個(gè)變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供80。/。或以上的理論上最大量的硝酰氧基。在另一個(gè)變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供90。/?；蛞陨系睦碚撋献畲罅康南貂Ｑ趸?。在另一個(gè)變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供約70%至約90%的理論上最大量的硝酰氧基。在另一個(gè)變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供約85%至約95%的理論上最大量的硝酰氧基。在另一個(gè)變通方案中，本文中所使用的化合物能夠提供約90%至約95%的理論上最大量的硝酰氧基。能夠提供小于40%或小于50%的理論上最大量的硝酰氧基的化合物仍然為硝酰氧基供體，可以用于本文中所公開的本發(fā)明。能夠提供小于50。/。的理論上最大量的硝酰氧基的化合物也可以用于所述方法中，與能夠提供顯著性水平的硝酰氧基的化合物相比，該化合物需要較高劑量的水平。硝酰氧基的提供也可以通過將實(shí)驗(yàn)化合物暴露于正鐵肌紅蛋白(Mb3+)而測定。硝酰氧基與Ml^+反應(yīng)形成Mb"-NO復(fù)合物，可以通過紫外/可見光語的改變或通過ElectronParamagneticResonance(EPR)而測定。Mb2+-NO復(fù)合物具有中心g值約為2的EPR信號，另外，一氧化氮可以與Mb"反應(yīng)形成Mb"-NO復(fù)合物，該復(fù)合物沒有EPR信號。因此，如果待選化合物與Ml^+反應(yīng)形成通過常規(guī)方法(例如紫外/可見光語或EPR)可以測定的復(fù)合物，則該實(shí)驗(yàn)對硝酰氧基的提供為陽性。硝酰M提供的實(shí)驗(yàn)可以在生理學(xué)相關(guān)pHM下進(jìn)行。本文中所使用的"正性肌力藥物"為能夠?qū)е滦募∈湛s功能增強(qiáng)的藥物。此類藥物包括(3-腎上腺素能受體激動劑、磷酸二酯酶活性抑制劑和鈣敏化劑。P-腎上腺素能受體激動劑包括多巴胺、多巴酚丁胺、特布他林和異丙基腎上腺素。也包括此類化合物的類似物和衍生物。例如，美國專利號4,663,351公開了可以口服給藥的多巴酚丁胺的前藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定化合物能否導(dǎo)致正性肌力作用及其它P-激動劑化合物。在特殊的實(shí)施方案中，P-受體激動劑對(3-l受體具有選擇性。然而，在另外的實(shí)施方案中，P-激動劑對P-2受體具有選擇性，或者對任何特定的受體沒有選擇性。"對硝酰氧基治療響應(yīng)"的疾病或病癥包括任何給予在生理學(xué)條件下能夠提供有效量的硝酰氧基的化合物能夠治療和/或預(yù)防的疾病或病癥，如本文中所定義的那些術(shù)語。給予硝酰氧基供體能夠抑制或減輕其癥狀的疾病或病癥為對硝'酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥。對硝'酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥的非限定性實(shí)例包括冠狀動^"阻塞、冠狀動脈疾病(CAD)、絞痛、心臟病發(fā)作、心肌梗塞、高血壓、缺血性心肌病和梗塞、舒張性心力衰竭、26肺充血、肺水腫、心臟纖維化、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環(huán)阻塞性疾病、末梢水腫、腹水、Chagas'疾病、心室肥大、心臟瓣膜疾病、心力衰竭，包括但不限于充血性心衰，例如急性充血性心力衰竭和急性失代償性心力衰竭。也包括其它心血管疾病或病癥，例如包括局部缺血/再灌注損傷在內(nèi)的疾病或病癥。N-羥基磺酰胺化合物本發(fā)明以及本文中所述方法中使用的化合物包括在生理學(xué)條件下能夠提供辨酰氧基的N-羥基磺酰胺。優(yōu)選，化合物在生理學(xué)條件下主要提供硝酰氧基，也就是說在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基和一氧化氮的化合物能夠提供更多的硝酰氧基。優(yōu)選，本文中所使用的化合物在生理學(xué)條件下不能提供顯著水平的一氧化氮。最優(yōu)選本文中所使用的化合物在生理學(xué)條件下能夠提供顯著水平的硝酰氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物其中W為H;R2為H、芳烷基或雜環(huán)基；R3、R4、Rs、116和R"蟲立為H、卣素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷1^IL烷基、烷基亞磺酰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基或芳基亞磺?；?，前提是(l)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為H;(2)R3、R4、R5、1^和R7中至少一個(gè)不為鹵素；(3)當(dāng)R3、R4、R6和R7為H時(shí)，R5不為面素、硝基、n、烷基或烷M;(4)當(dāng)113或R卩之一為卣素時(shí)，則不為卣素的W或R卩為H，當(dāng)R"或I^之一為鹵素時(shí)，則不為鹵素的議4或1^6為H，W不為鹵素；(5)當(dāng)R3、R"和R5為H并且W和！^之一為H時(shí)，則不為H的議4或議6不為N-羥基磺酰胺基、全g代烷基或硝基；(6)當(dāng)R4、115和116為H并且RS和I^之一為H，則不為H的W或R不為硝基或烷基；(7)當(dāng)W和W為H、議5為硝基并且R"和F^之一為H時(shí)，則不為H的R"或I^不為鹵素；(8)當(dāng)I^和I^為硝基并且rs和I^為H時(shí)，則rs不為二烷基氨基；(9)當(dāng)114和116為H并且W和R〗為烷基時(shí)，rs不為烷基；(IO)當(dāng)W和W為H并且W和W為硝基時(shí)，R5不為二烷基氬基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義，前提是(l)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為H;(2)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為F;(3)當(dāng)R3、R4、R6和R7為H時(shí)，R5不為F、Cl、Br、I、N02、CN、CH3或OCH3;(4)當(dāng)議3或R之一為Cl時(shí)，則不為Cl的W或R"為H,當(dāng)議4或116之一為Cl時(shí)，則不為Cl的R4或R6為H，R5不為Cl;(5)當(dāng)R3、117和議5為H并且議4和R6之一為H時(shí)，則不為H的114或R6不為S02NHOH、CFs或N02;(6)當(dāng)R4、115和W為H并且113和117之一為H時(shí)，則不為H的RS或Ff不為N02或CH3;(7)當(dāng)113和117為11、W為1\02并且114和116之一為H時(shí)，則不為H的R4或R6不為Cl;(8)當(dāng)R4和R6為硝基并且R3和R7為H時(shí)，R5不為d-Cs二烷基氨基；(9)當(dāng)議4和116為H并且R3和R7為烷基時(shí)，R5不為CH3;(10)當(dāng)R3和R7為H并且R4和R6為硝基時(shí)，R5不為C廣Cs二烷基M。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物中W為H;W為H、芳烷基或雜環(huán)基；R4、RS和RS獨(dú)立為H、卣素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全囟代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全鹵代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷^5克烷基、芳基硫烷基或芳基亞磺?；?；R3和R7中至少一個(gè)為吸電子基團(tuán)或在空間上能夠阻礙磺?；幕鶊F(tuán)，前提是(1)當(dāng)W或R之一為卣素時(shí)，則不為鹵素的W或W為H，當(dāng)R"或W之一為卣素時(shí)，則不為卣素的r"或F^為H，r5不為囟素，(2)當(dāng)r4、r5和R6為H并且W和I^之一為H時(shí)，則不為11的113或117不為硝基或烷基。在一個(gè)變通方案中，W或R7中至少一個(gè)為吸電子基團(tuán)。在一個(gè)變通方案中，113和117均為吸電子基團(tuán)。在另一個(gè)變通方案中，RS或R"中至少一個(gè)為能夠在空間上阻礙(I)化合物磺?；幕鶊F(tuán)。在一個(gè)變通方案中，R"或28W中至少一個(gè)為支鏈烷基，例如異-丙基或叔-丁基.在另一個(gè)變通方案中，113和117均為烷基，前提是所述烷基之一為支鏈烷基，例如兩個(gè)基團(tuán)均為異丙基，或者一個(gè)基團(tuán)為乙基，另一個(gè)基團(tuán)為仲-丁基。在一個(gè)變通方案中，W和R"之一為吸電子基團(tuán)，不為吸電子基團(tuán)的W或W為烷基，可以是支鏈烷基，例如異丙基。也包括其中基團(tuán)定義如下的式(I)化合物W為H;W為H、千基或四氫吡喃-2-基；R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、Cl、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、N02、苯基、CN、OCH3、QCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基笨氧基(OPh4-n02)、丙烷-2-硫基(SCH(CH3)2)、丙烷-2-亞磺?；?S(0)ch(CH3)2)、嗎啉代、N-曱基-哌噪子基、二甲基氨基、哌啶子基、環(huán)己基氧基、環(huán)戊基硫烷基、苯;i^危烷基和苯基亞磺酰基(phenylsulfinyl)，前M:(l)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為H;(2)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為F;(3)當(dāng)R3、R4、R6和R7為H時(shí)，R5不為F、Cl、Br、I、N02、CN或OCH3;(4)當(dāng)113或R之一為Cl時(shí)，則不為Cl的議3或117為11，當(dāng)R"或W之一為Cl時(shí)，則不為Cl的114或議6為H，RS不為C1;(S)當(dāng)R3、R和RS為H并且R"和I^之一為H時(shí)，則不為H的R4或R6不為s02nhoh、CF3或n02;(6)當(dāng)r4、r5和116為h并且R3和R7之一為H時(shí)，則不為H的R3或R7不為N(V，(7)當(dāng)R3和R7為H、R5為N02并且R4和R6之一為H時(shí)，則不為H的R4或R6不為Cl。所述式(I)的任何變通方案包括其中R1為H并且W為H、芐基或四氫吡喃-2-基的式(I)的變通方案。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中至少兩個(gè)R3、R4、R5、議6和R為閨素的式(I)化合物，例如其中R5為鹵素(例如F或Br)并且W和117之一為面素(例如Br或C1)的式(I)化合物，或者議3和W兩者或議3和114兩者均為離素(例如兩者均為Cl或兩者均為F，或一個(gè)為Cl并且另一個(gè)為F)的式(I)化合物，其它取代基如上迷變通方案中所述。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中113、114、115、116和117中至少一個(gè)為-8(0)0烷基的式(I)化合物，例如i^或lT之一為-s(0)OCH3。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中R3、RS和R中至少一個(gè)為全鹵代烷基的式(I)化合物，例如113為CF3或者W和115為cf3。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中W為CF3并且W和R7中至少一個(gè)不為H的式(I)化合物，例如R5為CF3并且R3為NOz或Cl。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、R6和R〒中至少一個(gè)為芳基的式(I)化合物，例如113和117中至少一個(gè)為芳基，例如苯基。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、116和117中至少一個(gè)為雜環(huán)基的式(I)化合物，例如R3、R5和I^中至少一個(gè)為雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，例如嗎啉代、N-曱基哌溱子基和哌啶子基。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、116和117中至少一個(gè)為環(huán)烷氧基或環(huán)烷基硫烷基的式(I)化合物，例如R3、R5和I^中至少一個(gè)為環(huán)己氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己基》克烷基或環(huán)戊基硫烷基。在一個(gè)變通方案中，化合物為其中R3、R4、R5、W和I^中至少一個(gè)為芳基硫烷基或芳基亞磺?；氖?I)化合物，例如R3、115和R7中至少一個(gè)為苯^i^烷基或苯基亞磺酰基。式(I)的有代表性的化合物包括但不限于表1中所列出的化合物。表l:式(I)的有代表性的化合物30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R1為H;R2為H、芳烷基或雜環(huán)基；m和n獨(dú)立為0-1的整數(shù)；x為0-4的整數(shù)；y為0-3的整數(shù)；A為含有環(huán)組成部分Q1、Q2、Q3和Q"的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與位置a和a'的碳原子形成環(huán)A;B為含有環(huán)組成部分Q5、Q6、07和(/的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與位置a和a'的碳原子形成環(huán)B;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和(/獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR1G、O和S，前提是(l)當(dāng)環(huán)A和B形成萘?xí)r，x為l-3的整數(shù)，或y為2-4的整數(shù)，或R8不為C1，或(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8中至少一個(gè)為N、NR1D、O或S;118和R9均獨(dú)立選自下列基團(tuán)鹵素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環(huán)烷氧基、環(huán)烷^烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺?；?；R"為H、烷基、酰基或磺?；Ｔ谝粋€(gè)變通方案中，式(II)化合物中議8和！^均獨(dú)立選自下列基團(tuán)CI、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、CH3、N02、苯基、CN、OCH3、OCF3、t畫Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基(OPli4-N02)、丙烷-2國硫基(SCH(CH3)2)、丙烷-2-亞磺?；?S(0)CH(CH3)2)、嗎啉代、N-曱基-哌溱子基、二甲基M、哌啶子基、環(huán)己基氧基、環(huán)戊基硫烷基、苯J^克烷基和苯基亞磺酰基；R1G為H、烷基、?；蚧酋；疤崾黔h(huán)A和B形成萘?xí)r，x為1-3的整數(shù)，或y為2-4的整數(shù)。所述式(II)的任何變通方案包括其中基團(tuán)如下所定義的式(II)變通方案W為H，W為H、千基或四氫吡喃-2-基。在一個(gè)變通方案方案中，A和B形成苯并呋喃或苯并瘞吩或苯并咪唑或N-烷基苯并咪唑(例如N-曱基苯并咪哇)或N-?；讲⑦溥?例如N-C(O)CKb笨并咪哇)或苯并噻唑或苯并^惡唑。在一個(gè)變通方案中，A和B形成苯并呋喃。在一個(gè)變通方案中，A和B形成苯并吹喃，x和y為0。在一個(gè)變通方案中，A和B形成苯并噻吩。在一個(gè)變通方案中，A和B形成苯并噻吩，y為0并且x為l。在一個(gè)變通方案中，A和B形成萘基，x為0，y為l，RS為卣素。在一個(gè)變通方案中，環(huán)A為苯基，環(huán)B為雜芳基，例如環(huán)A和B形成喹啉，并且環(huán)B為含氮環(huán)。本發(fā)明也包括其中基團(tuán)如下所定義的式(n)的任何變通方案的化合物y為0，x為l，W為鹵素、烷基或全鹵代烷基。本發(fā)明也包括其中x為2并且y為0的式(II)的任何變通方案的化合物。式(II)的有代表性的化合物包括但不限于表1中列出的化合物。表2.式(II)的有代表性的化合物1^-S-MH1!^^。廠(J、"^C^^^""""，--NH,、。HF/11、v^〖\。r^VA打^-S——NHk>V〖、k>V1!\。Hs、rw—在另一個(gè)實(shí)施方案中，硝酰氧基提供化合物為式(III)化合物9"、叫njl/C-|—S-N則其中Ri為H;議2為H、芳烷基或雜環(huán)基；n為0-1的整數(shù)；b為0-4的整數(shù)；C為含有環(huán)組成部分Q9、Q1G、Q11、Q12、Q"和Q"的雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR1G、O和S，前MQ9、Q10、Q11、Q12、Q"和Q"中至少一個(gè)為N、NR10、O或S;每一個(gè)RS獨(dú)立選自下列基團(tuán)卣素、烷基磺酰基、N-幾基磺酰胺基、35全鹵代烷基、硝基、芳基、M、烷氧基、全閨代烷IU&、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(0)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(0)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺酰基；R"為H、烷基、?；蚧酋；?。在一個(gè)變通方案中，化合物為式(III)化合物，每一個(gè)RS獨(dú)立選自下列基團(tuán)Cl、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、CH3、N02、苯基、CN、OCH3、OCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基(OPJi4-N02)、丙烷國2-石?；?SCH(CH;j)2)、丙烷-2-亞磺酰基(S(0)CH(CH3)2)、嗎啉代、N-曱基-P底溱子基、二甲基氨基、哌啶子基、環(huán)己氧基、環(huán)戊基硫烷基、苯^P克烷基和苯基亞磺?；?。在另一個(gè)變通方案中，化合物為式(III)化合物，每一個(gè)R8獨(dú)立選自下列基團(tuán)F、Br、Cl、CF3、苯基、甲基、S02NHOH、嗎啉代、哌啶子基、4-甲基-艱噪子基。所述式(III)的任何變通方案包括其中基團(tuán)如下所定義的式(III)變通方案Ri為H,W為H、節(jié)基或四氫吡喃-2-基。在一個(gè)變通方案中，n為0，C為漆吟、異巧悉唑、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、噢唑、三唑、N-甲基咪喳或瘞二唑。在另一個(gè)變通方案中，n為0,C為噢吩、異噁唑、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻唑、三唑、N-甲基咪唑或噻二唑，并且(l)b為1，R8為鹵素(例如Cl或Br)、竭基、烷基(例如甲基)、絲，或(2)b為2，每一個(gè)RS為鹵素。在一個(gè)變通方案中，n為l,C為嘧啶、吡,或吡熒。在一個(gè)變通方案中，n為l,C為嘧咬、吡溱或吡咬，b為0或1，并且如果b為1，則RS為鹵素或雜環(huán)基。在一個(gè)變通方案中，n為1，C為嘧啶、吡溱或吡啶，b為l,RS為氯代、嗎啉代、嗛咬子基或N-甲基哌喚子基。在一個(gè)變通方案中，C為噻吩，b為l。在一個(gè)變通方案中，C為瘞吩，b為1，RS為卣素。在一個(gè)變通方案中，C為噻吩，b為0。式(HI)的有代表性的化合物包括但不限于表3列出的化合物。表3.式(III)的有代表性的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>L廣！、。hII^~8、、廣IIOH,m、ho-j^^^o!一H、廠Vh——W、、oh'〈飛.丄—k、oh/ohci。、、乂J(7。ci,、N,ohH、zN、。、、義o,。,NJHO、CIo-^在一個(gè)實(shí)施方案中，硝酰lL^提供化合物為式(IV)化合物:(IV)其中W為H;W為H、芳烷基或雜環(huán)基；T為烷基或取代的烷基(包括環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基)，Z為吸電子基團(tuán)。在一個(gè)變通方案中，T為C廣C6支鏈烷基，例如異丙基、叔-丁基或仲-丁基。在另一個(gè)變通方案中，T為d-C6支鏈烷基，例如異丙基、叔-丁基或仲-丁基，Z選自基團(tuán)F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-N02、-SH、-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)OH、-C(O)Cl、-S(0)2OH、-S(0)2NHOH、-NH3所述式(IV)的任何變通方案包括其中基團(tuán)如下所定義的式(IV)變通方案W為H，W為H、節(jié)基或四氬吡喃-2-基。式(IV)的有代表性的化合物包括但不限于表4中列出的化合物。表4.式(IV)的有代表性的化合物39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>化合物在方法中的用途所述方法采用在生理學(xué)條件下能夠提供有效量硝酰氧基的N-羥基磺酰胺。任何該所迷方法均可以采用上面"N-羥基磺酰胺化合物，，項(xiàng)下所述的N-羥基磺酰胺化合物。該方法也可以采用其它在生理學(xué)條件下能夠提供有效量硝酰氧基的N-幾基磺酰胺，包括下式所述的磺酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>其中W為H;W為H;m和n獨(dú)立為0-2的整數(shù)；x和b獨(dú)立為0-4的整數(shù)；y為0-3的整數(shù)；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團(tuán)；R3、R4、R5、議6和R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、卣素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全囟代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷J^危烷基、烷基亞磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺酰基，前提是(l)R3、R4、R5、116和R7中至少一個(gè)不為H;每一個(gè)R8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>和W獨(dú)立選自下列基團(tuán)鹵素、烷基磺?；-羥基磺酰胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全鹵代烷氧基、烷基、取代的芳M、烷^i^危烷基、烷基亞磺跣基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基-克烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺酰基；A為含有環(huán)組成部分Q1、Q2、(^和04的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與位置a和a'的碳一起形成環(huán)A;B為含有環(huán)組成部分Q5、Q6、(37和08的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與位置a和a，的碳一起形成環(huán)B;Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、()7和08獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR1G、O和S;C為含有環(huán)組成部分Q9、Q1()、Q11、Q12、(^和Q"的雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR1G、O和S;R"為H、烷基、?；蚧酋；?。任何所述方法也可以采用表1-4中列出的任何特定的N-羥基磺酰胺化合物。所述方法也可以采用表5中列出的任何化合物。表5的化合物在文獻(xiàn)中已有描述(參見，例如Mincione，F(xiàn).;Menabuoni，L.;Brig和，F(xiàn).;Mincione,G.;Scozzafava,A.;Supuran,C.T.J.EnzymeInhibition1998,13，267-284和Scozzafava,A.;Sup訓(xùn)n，C.T.J.Med.Chem.2000,43,3677-3687)，但沒有建議用于治療或預(yù)防對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥，例如用于治療心力衰竭(包括急性充血性心衰)或局部缺血/再灌注損傷。能夠提供硝酰氧基但不能提供顯著水平的硝酰氧基的化合物可以用于所述方法中，但是與能夠提供顯著水平硝酰氧基的化合物相比，通常需要較高的劑量以產(chǎn)生相同的生理學(xué)作用。表5.在所述方法中采用的其它化合物41<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>對于任何本發(fā)明化合物，例如式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物或本文中所述方法中采用的其它化合物，母體化合物的記載或描述是指并包括其所有的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物或前藥，如果存在的話。因此，本發(fā)明包括所述的化合物的所有的鹽(例如藥學(xué)上可接受的鹽)、溶劑化物、7jC合物、多晶型物和前藥，如同每一種鹽、溶劑化物、7JC合物、多晶型物或前藥被特別并個(gè)別描述一樣。對于本文中所公開的所有化合物，如果存在立構(gòu)中心，那么化合物應(yīng)當(dāng)包括所述化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。含有具有至少一個(gè)立構(gòu)中心的化合物的組合物也包含在本發(fā)明中，包括外消旋混合物或含有對映體過量的一種對映體或單一非對映異構(gòu)體的混合物或非對映異構(gòu)體混合物。這些化合物的所有的異構(gòu)體形式均包含在本文中，如同它們在本文中特別并個(gè)別列出一樣。本發(fā)明化合物也包含鍵合(例如碳-碳鍵)，其中鍵的旋轉(zhuǎn)被限制在特定的鍵合中，例如由于環(huán)或雙鍵的存在而產(chǎn)生的限制。因此，所有的順式/反式和E/Z異構(gòu)體均明確包含在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物也存在多個(gè)互變異構(gòu)形式，例如，本發(fā)明明確包括本文中所述的化合物的所有的互變異構(gòu)形式，即使只有單一的互變異構(gòu)形式存在。也包含基本上純的化合物的組合物?；旧霞兊幕衔锏慕M合物是指組合物含有不多于25%，或不多于15%，或不多于10%，或不多于5%，或不多于3%的雜質(zhì)，或不多于1%的雜質(zhì)，例如不同生物學(xué)活性的化合物，如果組合物含有基本上純的單一異構(gòu)體，它們可以包括不同立體化學(xué)形式的化合物。本發(fā)明化合物可以根據(jù)流程A-C中所述的通用方法制備，或者通過本領(lǐng)域中已知的方法制備。用于反應(yīng)的原料可以得自商業(yè)，或者根據(jù)已知的方法或其顯而易見的變通方法制備。例如，多種原料可以得自生產(chǎn)供應(yīng)商，例如Sigma-Aldrich。其它原料可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)參考著作中所述的方法或其顯而易見的變通方法制備,例如March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWiley和Sons)和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.)。流程A.N-羥基磺酰胺的通用合成方法o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在流程A中，將鹽酸羥胺的水溶液冷卻至0。C。滴加碳酸鉀的水溶液，同時(shí)保持內(nèi)部反應(yīng)溫度在約5'C至約15。C之間。將反應(yīng)混合物攪拌約IS分鐘，加入四氫呋喃(THF)和甲醇(MeOH)。分次加入化合物Al(其中R為烷基、芳基或雜環(huán)基)，同時(shí)保持溫度低于約15。C，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到薄層色譜(TLC)顯示磺酰氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發(fā)物，水性混懸液用乙醚萃取。有機(jī)部分經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品N-羥基磺酰胺A2。通過常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如色鐠、過濾、結(jié)晶方法等。流程B，中間體N-節(jié)氧基磺酰胺的通用合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>N-芐氧^&磺酰胺為用作保護(hù)的N-羥基磺酰胺的化學(xué)中間體，用于化合物B2的R基團(tuán)的進(jìn)一步修飾。在流程B中，將O-爺基鹽酸羥胺Bl在甲醇和水中的混懸液加至冰冷的碳酸鉀的水溶液中，同時(shí)保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于約10。C。將應(yīng)^應(yīng)混合物攪拌約5分鐘，加入THF和Al(其中R為烷基、芳基或雜環(huán)基)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到薄層色譜顯示磺酰氯消耗完全。將得到的懸浮液真空濃縮以除去任《可揮發(fā)物，水性混懸液用乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)石克酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品目標(biāo)化合物B2。通過常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如色鐠、過濾、結(jié)晶方法等。通過除去千基可以將B2脫保護(hù)。例如，將10。/o鈀炭懸浮液加至B2的甲醇懸浮液中。將反應(yīng)混合物在氬氣環(huán)境中于室溫、大氣壓下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過微纖維玻璃濾紙過濾。將得到的濾液真空濃縮，殘留物經(jīng)常規(guī)方法純化，得到相應(yīng)的N-羥基碌酰胺。流程C.中間體N-(四氫-吡喃-2-基氧基)磺酰胺的通用合成方法N-(四氫-吡喃-2-基氧基)磺酰胺為用作保護(hù)的N-羥基磺酰胺的化學(xué)中間體，用于化合物C2的R基團(tuán)的進(jìn)一步修飾。在流程C中，于0。C向C1的水溶液中滴加碳酸鉀的水溶液，同時(shí)保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于約IO'C。約15分鐘后，滴加甲醇和THF，隨后分次加入A1。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到薄層色譜顯示磺酰氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發(fā)物，水性混懸液用乙醚萃取。有機(jī)部分經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗品目標(biāo)化合物C2。通過常規(guī)方法進(jìn)行純化，例如色譜、過濾、結(jié)晶方法等。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法將C2去保護(hù)得到相應(yīng)的N-羥基磺酰胺。根據(jù)流程A-C的通用合成方法制備的化合物的特殊的實(shí)例參見實(shí)施例1一3。AlK2C。3o=s=co=s=o464吏用化合物和組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物和組合物可以用于治療和/或預(yù)防對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥的發(fā)作和/或進(jìn)程。本發(fā)明包括給予個(gè)體(包括診斷為需要此類治療的個(gè)體)有效量的化合物以產(chǎn)生需要的效果。需要此類治療的患者的診斷可以由醫(yī)師、臨床人員、緊急事故處理人員或其它健康管理醫(yī)師判斷，可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如通過實(shí)驗(yàn)或診斷方法測定)。一個(gè)實(shí)施方案提供了在需要的個(gè)體中調(diào)節(jié)(包括提高)體內(nèi)硝酰氧基水平的方法，該方法包括給予個(gè)體在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。如果他們患有或疑似患有對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥，或者他們具有患有或可能t艮為上述疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)，則個(gè)體需要進(jìn)行硝酰氧基調(diào)節(jié)。本發(fā)明方法包含的特定疾病或病癥包括心血管疾病(例如心力衰竭)，或包含或可能包含局部缺血/再灌注損傷的疾病或病癥。這些方法在下面更詳細(xì)地加以描述。本發(fā)明包括含有提供硝酰氧基的本發(fā)明化合物的組合物。然而，所述方法可以采用多于一種的硝酰氧基41供化合物；例如，所述方法可以采用Angeli，s鹽和本發(fā)明的N-羥基磺酰胺或兩種或兩種以上的本發(fā)明N-羥基磺酰胺，它們可以一起給藥或者順序給藥。心血管疾病本文提供了治療心血管疾病(例如心力衰竭)的方法，包括給予需要的患者有效量的至少一種硝酰ll^提供化合物。也提供了給予需要的個(gè)體治療有效量的至少一種硝酰氧基提供化合物以及至少一種其它正性肌力藥物的方法。另外提供了給予個(gè)體治療有效量的至少一種硝酰g提供化合物，所述個(gè)體正在接受P-拮抗劑治療并患有心力衰竭。本文提供了給予本發(fā)明化合物以及P-腎上腺素能激動劑從而治療心力衰竭的方法。此類激動劑包括多巴胺、多巴酚丁胺和異丙基腎上腺素以及此類化合物的類似物和衍生物。也提供了給予個(gè)體硝酰氧基供體的方法，該個(gè)體正在接受P-拮抗劑治療，例如普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾、布新洛爾和卡維地洛。另外，本文提供了治療特殊分類的心力衰竭的方法，例如III類心力衰竭和急性心力衰竭。本發(fā)明也包括治療充血性心力衰竭(CHF)(包括急性充血性心衰)的方法，包括給予需要的個(gè)體有效量的至少一種硝酰氧基提供化合物，該個(gè)體患有心力衰竭。也公開了治療CHF的方法，包括給予需要的個(gè)體有效量的至少一種硝酰氧基提供化合物以及有效量的至少一種其它正性肌力藥物，該個(gè)體患有心力衰竭。在一個(gè)變通方法中，其它正性肌力藥物為P-腎上腺素能激動劑，例如多巴酚丁胺。硝酰fL^供體和至少一種其它正性肌力藥物的聯(lián)合給藥包括順序給予硝酰氧基供體以及其它正性肌力藥物(例如，先采用一種藥物治療，然后采用笫二種藥物治療)，或者在基本上相同的時(shí)間給予兩種藥物，其中給藥有重疊。采用順序給藥，個(gè)體在不同的時(shí)間內(nèi)給予藥物，當(dāng)給予另一種藥物時(shí)，一定量的第一種藥物(足以與笫二種藥物聯(lián)合以達(dá)到治療效果)仍然保留在患者體內(nèi)。在相同的時(shí)間采用兩種藥物的治療可以包括給予相同劑量的藥物，例如物理混和的劑量，或者在相同的時(shí)間給予不同的劑量。在特殊的實(shí)施方案中，將硝酰氧基供體給予患有心力衰竭并接受P-拮抗劑治療的個(gè)體。所述P-拮抗劑(也稱為(3-阻斷劑)包括作為患者的P-腎上腺素能受體的有效拮抗劑的化合物，它們能夠提供需要的治療或藥用效果，例如降4^j6l管緊張度和/或心率。正在接受P-拮抗劑治療的患者為任何被給予(3-拮抗劑的患者，并且在該患者中P-拮抗劑繼續(xù)作為其P-腎上腺素能受體的拮抗劑。在特殊的實(shí)施方案中，可以通過檢查患者的病史確定患者是否正在接受P-阻斷劑治療。在另外的實(shí)施方案中，可以通過化學(xué)實(shí)驗(yàn)來檢查患者體內(nèi)是否存在(3-阻斷劑藥物，例如下面文獻(xiàn)中所述的高效液相色譜方法Thevis等，Biomed.Chromatogr"15:393-402(2001)。單獨(dú)給予硝酰氧基提供化合物，或者將其與正性肌力藥物一起給予正在接受P-拮抗劑治療的患者，可以用于治療所有類型的心力表竭。在特殊的實(shí)施方案中，硝酰氧基提供化合物用于治療早期慢性心力衰竭，例如II類心力衰竭。在另外的實(shí)施方案中，硝酰lL^提供化合物與正性肌力藥物48例如異丙基腎上腺素一起用于治療TV類心力衰竭。在另外的實(shí)施方案中，硝酰氧基提供化合物與正性肌力藥物例如異丙基腎上腺素一起用于治療急性心力衰竭。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)硝酰氧基供體用于治療早期心力衰竭時(shí)，給藥劑量較用于治療急性心力衰竭的劑量低。在另外的實(shí)施方案中，給藥劑量與用于治療急性心力衰竭的劑量相同。局部缺血/再灌注損傷本發(fā)明包括治療或預(yù)防或?qū)咕植咳毖?再灌注損傷的方法。特別的是，本發(fā)明化合物對具有局部缺血意外風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體是有益的。因此，在此提供通過給予個(gè)體有效量的至少一種硝酰氧基提供化合物來預(yù)防或降低與局部缺血/再灌注損傷有關(guān)的損傷的方法，優(yōu)選在局部缺血之前使用。本發(fā)明化合物可以在局部缺血之后給予個(gè)體，但是應(yīng)在再灌注之前給藥。本發(fā)明化合物也可以在局部缺血/再灌注損傷后給藥，該給藥可以用于避免進(jìn)一步損傷。也提供了其中個(gè)體被診斷為具有局部缺血風(fēng)險(xiǎn)的治療方法。也公開了給予移植器官有效量的硝酰氧基提供化合物的方法，所述化合物在移植器官的受體中能夠減輕器官組織再灌注時(shí)局部缺血/再灌注損傷。因此，本發(fā)明的硝酰氧基供體可以用于預(yù)防或減輕與其它局部缺血/再灌注損傷有關(guān)的損傷的方法。例如，在局部缺血發(fā)作之前給予硝酰氧基供體可以減少風(fēng)險(xiǎn)組織的組織壞死(梗塞的大小)。在活的宿主中，這可以通過在局部缺血發(fā)作之前給予個(gè)體有效量的硝酰氧基提供化合物來完成。在待移植器官中，這可以通過在移植受體器官再灌注之前使器官與硝酰氧基供體接觸而完成。含有一種以上的硝酰氧基提供化合物的組合物也可以用于所述方法，例如，本發(fā)明的Angeli's鹽和N-羥基磺酰胺或本發(fā)明的兩種或兩種以上的N-羥基磺酰胺。硝酰氧基提供化合物也可以與其它種類的用于減輕局部缺血損傷的治療藥物一起聯(lián)合使用，所述藥物例如P-阻斷劑、鉀通道阻斷劑、^jk小板治療或在具有冠狀動脈疾病的個(gè)體中保護(hù)心肌的其它治療措施。給予活體宿主硝酰氧基的一種方法包括在局部缺血發(fā)作之前給予硝酰氧基提供化合物。它只是指各種局部缺血情況的發(fā)作，并不排除以前局部49缺血事件曾經(jīng)發(fā)生過的患者，也就是說，所述方法也包括將硝酰氧基提供化合物給予局部缺血事件曾經(jīng)發(fā)生過的患者。個(gè)體可以選自具有初次或繼發(fā)局部缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。實(shí)例包括下列已知病癥的患者高膽固醇血癥、與局部缺血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的EKG改變、久坐不動的生活沖莫式、局部外周動脈阻塞的血管造影術(shù)證據(jù)、心肌損傷的超聲心電圖證據(jù)、或存在未來或其它局部缺血事件(例如心肌局部缺血事件，如心^使塞(MI)，或神經(jīng)與血管的局部缺血，例如腦血管意外CVA)風(fēng)險(xiǎn)的任何其它證據(jù)。在所述方法的特殊實(shí)例中，待治療的個(gè)體選自那些未來可能患局部缺血的患者，但是現(xiàn)在還沒有局部缺血的證據(jù)(例如與局部缺血有關(guān)的心電圖改變(例如，在適當(dāng)?shù)呐R床情況下，T-波最大或倒置或ST區(qū)段升高或降低)，CKMB升高或局部缺血的臨床證據(jù)，例如嚴(yán)重的胸骨下胸痛或臂痛，呼吸短促和/或發(fā)汗)。硝酰氧基提供化合物也可以在心肌局部缺血發(fā)生之前給藥，例如血管成形術(shù)或外科手術(shù)(例如冠狀動脈搭橋移植術(shù))。也包括將硝酰氧基提供化合物給予個(gè)體的方法，該個(gè)體已經(jīng)祐:證明具有局部缺血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。具有此類狀況的患者的選擇可以通過多種方法進(jìn)行，某些方法上面已經(jīng)有所說明。例如，具有與活性局部缺血無關(guān)的一或多種EKG異常、心肌梗塞的早期歷史、血清膽固醇升高等的個(gè)體具有患局部缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，處于風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體可以通過體格檢查(physicaltesting)或者通過潛在的患者病史進(jìn)行選擇，從而確定患者是否具有局部缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的任何指征。如果根據(jù)上述指征或者任何其它本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的指征證明了所述風(fēng)險(xiǎn)，則該個(gè)體可以被認(rèn)為具有局部缺血事件的被證實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。局部缺血/再灌注損傷也可以損害非心肌組織，本發(fā)明也包括治療或預(yù)防此類損害的方法。在一個(gè)變通方案中，所述方法可以用于減輕局部缺血/再灌注損傷對下列組織的損害腦、肝、消化道、腎、腸或任何其它組織。該方法優(yōu)選包括將硝酰氧基供體給予具有此類損傷風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。選擇具有非心肌局部缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者包括確定指征，該指征也用于評價(jià)心肌局部缺血的風(fēng)險(xiǎn)。然而，其它因素也可以顯示其它組織中局部缺血/再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)。例如，外科手術(shù)患者通?；加信c外科手術(shù)相關(guān)的局部缺血。因此，約定外科手術(shù)時(shí)間的患者可以被認(rèn)為處于局部缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。下列中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因素(或這些風(fēng)險(xiǎn)因素的亞類)可以證明患者具有腦組織局部缺血的風(fēng)險(xiǎn)高血壓、吸煙、頸動脈狹窄、缺乏運(yùn)動、糖尿病、高脂血癥、短暫性缺血性發(fā)作、心房纖顫、冠狀動脈疾病、充血性心衰、心自塞后、伴有附壁血栓的左心室功能障礙和二尖瓣狹窄。Ingall，"預(yù)防局部缺血性中風(fēng)目前的一級和二級預(yù)防的方法(Preventingischemicstroke:currentapproachestoprimaryandsecondaryprevention)",Postgrad.Med.，107(6):34-50(2000)。另外，老年患者中未治療的感染性腹瀉的并發(fā)癥可以包括心肌、腎臟、腦血管和腸道局部缺血。Slotwiner-Nie&Brandt,"老年人感染性腹瀉(Infectiousdiarrheaintheelderly)",Gastroenterol,Clin.N.Am"30(3):625-635(2001)?；蛘撸梢圆鹏迵?jù)局部缺血性腸、腎或肝疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素選擇個(gè)體。例如，治療可以在具有低血壓發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)(例如外科失血)的老年患者中開始。因此，呈現(xiàn)此類指征的患者可以祐J人為具有局部缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。也包括將本發(fā)明的硝酰氧基提供化合物給予個(gè)體的方法，所述個(gè)體患有本文中所列出的任何一或多種疾病，例如糖尿病或高血壓。能夠?qū)е戮植咳毖钠渌膊?例如腦動靜脈畸形)也被認(rèn)為可以證明具有局部缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。將硝酰氧基供體給予移植器官的方法包括在將器官自供體轉(zhuǎn)移之前給予硝酰氧基供體，例如在器官轉(zhuǎn)移過程中通過灌注導(dǎo)管進(jìn)行。如果器官供體為存活的供體，例如腎臟供體，則硝酰氧基掩沐可以給藥于上述宿主器官供體，宿主具有局部缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。在其它情況中，硝酰氧基供體可以通過將器官儲存在含有硝酰氧基供體的溶液中而給藥。例如，硝酰氧基供體可以包含在器官保存液中，例如UniversityofWisconsin"UW"溶液，它為含有羥乙基淀粉的溶液，基本上不含乙二醇、2-氯乙醇和丙酮(參見美國專利號4,798,824)。藥用組合物、劑型和治療方案本發(fā)明也包括藥學(xué)上可接受的組合物，它包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任何方法均可以采用含有本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。藥學(xué)上可接受的組合物包含一或多種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明藥用組合物包括那些適用于通過下列途徑給藥的組合物口服、直腸、鼻腔、局部(包括頰腔和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌肉、靜J^和真皮內(nèi))。化合物或組合物可以制備為任何可用的劑型。也包括單位劑型，它包括化合物或組合物的獨(dú)立單位，例如膠嚢、嚢劑或片劑，每一個(gè)單位含有一定量的化合物；散劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液劑或混懸液劑；水包油型液體乳劑或油包水型液體溶劑，或脂質(zhì)體和大丸劑(bolus)等。含有化合物或組合物的片劑可以通過壓制或模制而制備，任選采用一或多種助劑。壓制片劑可以在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備中通過將自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分壓制而制備，所述活性成分可以任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或^t劑混合。模制片劑可以通過在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物一起模壓而制備。片劑可以任選包衣或刻痕并可以制備以提供活性成分的緩釋或控釋。制備此類緩釋或控釋藥用活性成分(例如那些本文中的活性成分和本領(lǐng)域中已知的其它化合物)的組合物的方法在本領(lǐng)域中是已知的，描迷于多項(xiàng)已授權(quán)的美國專利，這些專利包括但不限于美國專利號4，369，174和4,842,866以及其中引述的文獻(xiàn)?？梢圆捎冒路椒▽⒒衔飩鬟f至腸道(參見，例如美國專利號6,638,534、5,217,720和6,569,457以及其中引述的文獻(xiàn))。專業(yè)技術(shù)人員可以理解，除了片劑外，還可以配制活性成分緩釋或控釋的其它劑型。此類劑型包括但不限于膠嚢劑、顆粒劑和M嚢。適用于局部給藥的組合物包括錠劑，它包員味成分，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和糖錠劑，它包含活性成分及惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠。適用于胃腸外給藥的組合物包括水性和非水性無菌注射溶液，它可以含有抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，它使得制劑能夠與預(yù)期受者的血液等滲；水性和非水性無菌混懸液，它可以含有混懸劑和增稠劑。該制劑可以為單位劑量或者為多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶，可以以凍干52狀態(tài)(冷凍干燥)保存，只需要在使用前即刻加入無菌液體載體(例如注射用水)溶解即可。即席(臨時(shí))制備的注射溶液和混懸液可以制備自無菌粉末、顆粒和片劑。將化合物或組合物給藥于個(gè)體可以包括系統(tǒng)性暴露或者可以局部給藥，例如化合物或組合物可以給藥于具體相關(guān)部位。可以采用各種技術(shù)將組合物應(yīng)用至相關(guān)部位，例如，通過注射，采用導(dǎo)管、套管針、拋射體、泊洛沙姆(pluronie)凝膠、stems、緩釋藥物釋放聚合物或能夠提供內(nèi)部接觸的其它裝置。當(dāng)器官或組織由于可以自患者移除而可接觸時(shí)，則此類器官或組織可以置于含有所迷組合物的介質(zhì)中，該組合物可以涂布于器官上，或者可以以任何常規(guī)方法使用。本發(fā)明的方法包括將化合物給藥于供體器官(例如用于預(yù)防局部缺血/再灌注損傷)。因此，可以自一個(gè)個(gè)體移除并移植到另一個(gè)個(gè)體中的器官可以置于含有本文中所述的化合物或組合物的介質(zhì)中，或者暴露于本文中所述的化合物或組合物中。本發(fā)明化合物(例如具有本文中結(jié)構(gòu)式的那些化合物)可以以任何適當(dāng)?shù)膭┝拷o藥，它可以包含的劑量水平為約0.0001-4.0g，成人每天一次(或者每天以分劑量的形式多次給藥)。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本文中化合物可以以任何劑量范圍的劑量給藥，其中劑量的下限范圍值(lowendoftherange)為0.1mg/kg/天-400mg/kg/天，劑量的上限范圍值(upperendoftherange)為1mg/kg/天-4000mg/kg/天(例5mg/天-100mg/天，150mg/天-500mg/天)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本文中化合物可以以任何劑量范圍的劑量給藥，其中劑量的下限范圍值為0,1mg/kg/天-90mg/kg/天，劑量的上限范圍值1mg/天-32100mg/天(例0.5mg/kg/天-2mg/kg/天，5mg/kg/天-20mg/kg/天)。劑量間隔可以禍^據(jù)個(gè)體的需要調(diào)節(jié)。對于較長時(shí)間的給藥，可以采用緩釋制劑或儲庫制劑。該劑量可以與靜脈給藥的劑量相當(dāng)。例如，該化合物可以例如以藥用組合物的形式給藥，該組合物可以通過靜脈內(nèi)給藥，劑量為約0.01照/kg/分鐘至約100嗎/kg/分鐘，或約0.05照/kg/分鐘至約95照/kg/分鐘，或約0.1jig/kg/分鐘至約卯fig/kg/分鐘，或約1.0嗎/kg/分鐘至約80jig/kg/分鐘，或約10.0ng/kg/分53鐘至約70照/kg/分鐘，或約20照/kg/分鐘至約60照/kg/分鐘，或約30照/kg/分鐘至約50照/kg/分鐘，或約0.01嗎/kg/分鐘至約1.0jig/kg/分鐘，或約0.01照/kg/分鐘至約10jig/kg/分鐘，或約0.1照/kg/分鐘至約1.0照/kg/分鐘，或約0.1jig/kg/分鐘至約10照/kg/分鐘，或約1.0pg/kg/分鐘至約5ng/kg/分鐘，或約70jig/kg/分鐘至約100嗎/kg/分鐘，或約80照/kg/分鐘至約90fig/kg/分鐘。在一個(gè)變通方案中，該化合物可以例如以藥用組合物的形式給藥于個(gè)體，該組合物可以通過靜脈內(nèi)給藥，劑量為至少約0.01ng/kg/分鐘或至少約0.05pg/kg/分鐘或至少約O.ljig/kg/分4中或至少約0.15fig/kg/分鐘或至少約0.25jig/kg/分鐘或至少約0.5照Zkg/分鐘或至少約l.O嗎/kg/分鐘或至少約1.5f*g/kg/分鐘或至少約5.0jig/kg/分鐘或至少約lO.Ojig/kg/分4中或至少約20.0jig/kg/分鐘或至少約30.0jig/kg/分鐘或至少約40.0jig/kg/分鐘或至少約50.0照/kg/分鐘或至少約60.0jig/kg/分鐘或至少約70.0叫/kg/分鐘或至少約80.0嗎/kg/分鐘或至少約90.0jig/kg/分鐘或至少約100.0ng/kg/分鐘或以上。在一個(gè)變通方案中，該化合物可以例如以藥用組合物的形式給藥于個(gè)體，該組合物可以通過靜脈內(nèi)給藥，劑量為少于約80.0fig/kg/分鐘或少于約70.0將/kg/分鐘或少于約60.0jig/kg/分鐘或少于約50.0照/kg/分鐘或少于約40.0嗎/kg/分鐘或少于約30.0嗎/kg/分鐘或少于約20.0照/kg/分鐘或少于約10.0嗎/kg/分鐘或少于約5.0嗎/kg/分鐘或少于約2.5ng/kg/分鐘或少于約1.0照/kg/分鐘或少于約0.5jig/kg/分鐘或少于約0.05ng/kg/分鐘或少于約0.15嗎/kg/分鐘或少于約0.1fig/kg/分鐘或少于約0.05ng/kg/分鐘或少于約0.01ng/kg/分鐘。本發(fā)明還提供了試劑盒，它包含本文中所述的一或多個(gè)化合物。該試劑盒包括本文中所公開的任何化合物以及使用說明書。該化合物可以制備為任何可接受的形式。該試劑盒可以用于本文中所述的一或多個(gè)用途，因此，可以包含一或多種所述用途的說明書(例如，治療和/或預(yù)防心力衰竭或局部缺血/再灌注損傷和/或延緩其發(fā)作和/或進(jìn)程)。試劑盒通常包括適當(dāng)?shù)陌b。該試劑盒可以包括包含本文中所述的任何化合物的一或多個(gè)容器。每一種成分(如果多于一種成分)可以包裝在不同的容器中，或者如果交叉反應(yīng)性和儲存期允許的話，某些成分可以合并在一個(gè)容器中。試劑盒可以任選包含一套說明書，通常為書面說明書，盡管電子存儲媒介(例如磁盤或光碟)形式的說明書也可以接受，該說明書涉及本發(fā)明方法的各成分的用途(例如，治療、預(yù)防心臟病或局部缺血/再灌注損傷和/或延緩其發(fā)作和/或進(jìn)程)。包含在試劑盒中的說明書通常包括各成分及其給藥于個(gè)體的信息。下列實(shí)施例用于闡明本發(fā)明的各種實(shí)施方案，并非要以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例在下列實(shí)施例中，所有的HPLC分析均采用CTCPALHTS自動進(jìn)樣器、Waters2487uv檢測器、AgilentG1312A二元泵進(jìn)行。下列方法和柱用于測定保留時(shí)間(TR):0-100%B[MeCN:H20:0.2%HCO2HI，2.5min梯度洗脫，0.5mhi保持，215nm，AtlantisdC182.1x50mm，5nm.。所有的NMR均在BrukerAVANCE400MHz光語儀上記錄，于室溫下、采用內(nèi)部氖追蹤(internaldeuteriumIock)進(jìn)行?；瘜W(xué)位移在較低的頻率處以相對于四甲基硅烷(TMS)的百萬份(ppm)報(bào)告。全文采用標(biāo)準(zhǔn)縮寫(s:單峰；br.s:寬單峰；d:雙峰；dd:雙雙峰；t:三重峰；q:四重峰；quin:五重峰；m:多重峰)。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)報(bào)告。所有的微^L^應(yīng)均根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法采用CEM探測系統(tǒng)進(jìn)行。實(shí)施例1.根據(jù)流程A的通用合成方法制備化合物2-溴-N-鞋基-^t酰胺的制備詳述如下，作為流程A中所述合成方法的代表性實(shí)例。于0°C，向鹽酸羥胺(0.82g，0.01211101)的水(1.21111)溶液中滴加碳酸鐘(1.6g，0.012mnol)的水(1.8ml)溶液，保持內(nèi)部反應(yīng)溫度在5°C-15。C之間。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，加入THF(6ml)和MeOH(1.5ml)。分次加入2-溴Jpt酰氯(1.51g,0.006mo1)，同時(shí)保持溫度低于15。C，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到薄層色鐠觀察到磺酰氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發(fā)物，將水性懸浮液用乙醚萃取(2xl00ml)。有機(jī)部分經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到粗品N-羥基磺酰胺。經(jīng)珪膠色鐠純化，采用己烷乙醚(l:lv:v)洗脫得到母體化合物，為白色固體(0.30g，20%收率)。5H(400MHz，DMSO)9.81畫9.84(1H，m)，9.78-9.81(lH，m)，7.99(1H，dd,7.7，1.8Hz)，7.86(1H,dd，7.6，1.5Hz)，7.55-7.64(2H，m);TR=1.44min。采用上述實(shí)驗(yàn)條件和適當(dāng)?shù)脑?可以得自商業(yè)，或采用標(biāo)準(zhǔn)方法合成)，制備下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>2，4-二-氟-N-羥基苯磺酰胺5n(400MHz，DMSO)9.81(1H，d,2.9Hz),9.77(1H,d,2.9Hz>,7.88(1H,td,8.6，6.4Hz),7.56(1H,ddd,10.3,9.4,2.6Hz),7.33(1H，td,7.7,1.7Hz》1.284-溴-2,5-二氯-蕃吩-3-N-幾基磺酰胺(400MHz,DMSO)9.92(1H,d,2.4Hz),'9.86(1H,d,2.7Hz〉1.79喹啉-8-N-幾基笨磺酰胺5H(400MHz,DMSO)9.83(1H,d,3.7Hz)，9.21(1H,d,3.7Hz〉，9.09(1H,dd，4.4,1.7Hz).8.60(1H,dd，8.3,1.7Hz),8.39(1H，s>,8.39(1H,dd,16.4,1.2Hz),7.83(1H,d，7.8Hz),7.76(1H，dd,8.4,4.3Hz)1.345-甲基-笨并[b]噻吩-2+羥基磺酰胺5H(400MHz,DMSO)9.90(1H，d,3.2Hz)，9.86(1H,d,3.1Hz),7.97-8.01(2H,m)，7.87(1H,s),7.39(1H,dd,8,6,1.5HZ),2.44(3H,s)1.81苯并呋喃-2-N-羥基磺酰胺5H(400MHz,DMSO〉10.25(1H,d,2.8Hz:)'9.87(1H，d，2.8Hz〉,7.84(1H,d,7.8Hz),7.72(1H,d'0.8Hz〉，7.75(1H,d,8.5Hz),7.56(1H,ddd，8.4,7.2,1.3Hz),7.42(1H,dd,15.1'0.6Hz)1.58l-甲基-lH-吡峻-3-N-幾基磺酰胺6H(400MHz,DMSO)9.61(1H,d，3.2Hz)，9.49(1H，d，1.0Hz),7.89(1H,d,2.2Hz〉，6.68(1H,d,2.2Hz),3.94(3H，s)0.474-氟-萘-1-N-羥基磺酰胺5h(400MHz,DMSO)9.87(1H,d，2.9Hz),9.64(1H,d,2.9Hz),8.75(1H,d,8.3Hz),8.19-8.25(2H,m),7.81(2H,ddd，12.0，8.3,1.2Hz),7.56(1H,dd，10.0，8.3Hz)1.723-溴-噢吩-2-N-羥基磺酰胺5H(400MHz,DMSO》9.83-9.86(1H,m),9.81-9.83(1H，m),8.05(1H,d,5.1Hz),7.301.3259<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>下列方法(包括對上述代表性反應(yīng)方法的變通方法)用于制備下列化合物(l一10):2畫氟-N-羥基^t酰胺(1)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.78(d，1H)，9.73(d，1H),7.81(dt,1H),7.76(m,1H)，7.44(m,2H);mp127-129'C。2-氯-N曙羥基^t酰胺(2)。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)59.80(s，1H)，9.78(bs，1H)，8.00(d，1H)，7.68(d，2H),7.56(m，1H);mp152-155'C(分解)。2-溴畫N-羥基^^t酰胺(3)。，HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.82(s，1H)，9.78(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.60(m,2H);mp156-159'C(分解)。2-(三氟曱基)-N-羥基苯磺酰胺(4)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)S10.12(d，1H)，9.91(d，1H)，8.12(d，1H),8.01(d，1H)，7.93(t,1H),7.87(t，1H);mp124-127。C(分解)。5-氯噻吩-2-碌基異羥肟酸酸(5)。，HNMR(400MHz，DMSO-d6)S9.90(bps，1H)，9.72(s，1H)，7.54(d，1H)，7.30(d，IH);13CNMR(IOOMHz,DMSOd6)S136.0，135.5，133.4，127.9;mp94-95。C(分解)。2，5-二氯噻吩-3-磺基異羥肟酸(6)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)59.88(s，2H)，7.30(s，IH);13CNMR(IOOMHzDMSO-d6)S133.3，131.7，127.1,126.0;mp118-122。C(分解)。4-氟-N-羥基苯磺酰胺(7)。NMR先前已有報(bào)道。4-(三氟甲基)-N隱羥基^t酰胺(8)。NMR(400MHZ,DMSO-d6)S609.85(d，1H)，9.80(d，1H)，8.05(m，4H);mp117-121。C(分解)。4-^J^誦N-羥基^t酰胺(9)。&NMR(400MHZDMSO-d6)59'88(d，1H)，9.81(d，1H)，8.12(d，2H)，8.00(d，2H);mp151畫155。C(分解)。4-硝基-N-羥基M酰胺(10)。NMR先前已有報(bào)道。將60mmol(2eq.)鹽酸羥胺溶于12mL水，將其在冰浴中冷卻至0。C。攪拌下滴加60mmol(2叫.)碳酸鉀的18mL水溶液。將該溶液撹拌15分鐘，此時(shí)順序加入25mL甲醇和75mL四氫吹喃。滴加30mmol(1eq.)磺酰氯的10mL四氫呋喃溶液，將得到的溶液攪拌2-3小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍p壓蒸發(fā)揮發(fā)物，加入100mL水。將該7jC溶液采用1N鹽酸水溶液酸化至pH3，用乙醚萃取(2x100mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，在所有情況下均可得到足夠純度的結(jié)晶固體(25-50%收率)。實(shí)施例2.根據(jù)流程B的通用合成方法制備化合物N-千基lL^-2-溴-笨璜酰胺的制備詳述于下，作為流程B中所述的合成方法的有代表性的實(shí)例。向0-芐基鹽酸羥胺(3.75g，23,48mmol)的MeOH(3ml)和水(3.6ml)的懸浮液中加入碳酸鉀(3,24g，23.48mmol)的水(3.6ml)溶液，同時(shí)保持內(nèi)部M溫度低于IO'C。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，加入THF(12ml)和2-溴笨璜酰氯(3g，11.74mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到薄層色譜觀察到磺酰氯消耗完全。將得到的懸浮液真空濃縮以除去任何揮發(fā)物，將水性懸浮液用乙醚萃取(3x100ml)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到粗品目標(biāo)化合物。將固體在庚烷中研磨進(jìn)行純化，隨后過濾并再用庚烷洗滌固體，得到目標(biāo)化合物，為白色固體(3.62g，90%收率)。5H(400MHz,DMSO)10.83(1H，s)，8.04(1H，d，1.7Hz)，8.02(1H，d，1.9Hz),7.57-7.66(2H，m)，7.30-7.36(5H，m),4.87(1H，s);TR=2.15。根據(jù)N-千基氧基-2-苯基-苯磺酰胺的詳細(xì)合成方法，可以將N-芐基氧基-2-溴-苯磺酰胺進(jìn)一步衍生化。61向微波瓶中順序加入N-千基氧基-2-溴-苯磺酰胺(0.2g，0.58mmol)、苯硼酸(0.11g,O.幼mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g，0.06mmol)、THF(3ml),然后加入碳酸鉀的水溶液(2N，1.5ml)。將混合物在微波中于130。C加熱15分鐘(5分鐘孩b皮升溫時(shí)間，功率=150W)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，有機(jī)層用水洗滌(2x20ml)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。然后粗品混合物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用庚烷乙酸乙酯(9:1v:v)洗脫得到目標(biāo)化合物，為無色油狀物(0.12g,60%收率)。5h(400MHz,DMSO)10.61(1H，s)，8.06(1H，dd，7.8,1.2Hz),7.77(1H，td，7.3,1.5Hz)，7.69(1H，td，7.5，1.4Hz)，7.40-7.46(9H，m)，7.33曙7.35(2H，m)，4.82(2H，s)。TR=1.74min。如下面詳迷，N-節(jié)基lL^-2-苯基-笨璜酰胺可以脫保護(hù)得到相應(yīng)的N-羥基磺酰胺向N-爺基ft^-2-苯基-^t酰胺(1.39g，4.1mmol)的EtOH(20ml)懸浮液中加入10。/。鈀炭(0.14g)。將反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中、于室溫、大氣壓下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過玻璃纖維濾紙過濾。將得到的濾液真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱色i普純化，用庚烷:乙酸乙酯(9:1至8:2v:v梯度)洗脫得到目標(biāo)化合物，為白色固體(0.24g，22%收率)。5H(400MHz，DMSO)9.68(1H，s)，9.57(1H，s)，8.06(1H，dd，7.8，1.2Hz)，7.74(1H，td，7.3，1.5Hz)，7.67(1H，td，7.6，1.3Hz)，7.40-7.46(6H，m)。實(shí)施例3.根據(jù)流程C的通用合成方法制^f匕合物4-溴-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-笨璜酰胺的制備詳述于下，作為流程B中所述的合成方法的有代表性的實(shí)例。于0。C，向0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.83g，15.65mmol)的水(1.6ml)溶液中滴加碳酸鉀(l.lg，7.83mmol)的水(2.4ml)溶液，同時(shí)保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于10。C。15分鐘后，'滴加MeOH(2ml)和THF(8ml)，1^分次加入4-溴笨橫酰氯(2g，7.83mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌直到薄層色i瞽觀察到磺酰氯消耗完全。將得到的懸浮液濃縮以除去任何揮發(fā)物，將水性懸浮液用乙醚萃取(3x100ml)。有機(jī)部分經(jīng)^t酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到粗品目標(biāo)化合物。經(jīng)硅膠柱色鐠純化，采用庚烷乙酸乙酯(9:l-7:3v:v梯度)洗脫得到目標(biāo)化合物，為白色固體(2.1g，80%收率)。6H(400MHz，DMSO)10.53(1H，s)，7.86-7.90(2H，m)，7.75-7.79(2H，m)，4.94(1H，t，2.93Hz)，3,70隱3.76(1H，m),3.48國3.52(1H，m)，1.59-1.68(lH，m),1.39-1.52(5H，m);Tr=2.03min。4-淡-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯磺酰胺可以進(jìn)一步修飾為下迷的聯(lián)苯基-2-N-羥基磺酰胺向4-溴-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯磺酰胺(0.1g，0.3mmol)的MeOH(2ml)溶液中加入MP-對甲^^酸樹脂(91mg，荷量3.3mmol/g)。將混合物于室溫下攪拌直到LC觀察到原料消耗完全。然后將樹脂濾除，用MeOH洗滌(2x5ml)。將得到的濾液真空濃縮得到目標(biāo)化合物，為無色油狀物(0.08g,100%收率)。SH(400MHz，DMSO)9.70(1H，d，3.2Hz)，9，67(1H，d，3.4Hz)，7.84-7.88(2H，m)，7.73-7.77(2H，m);TR=1.60min。實(shí)施例4.HNO釋放動力學(xué)化合物分解的速率可以通過UV-Vis光i普測定。實(shí)施例1中的化合物1-4和6的分解可以在0.1MPBS緩沖液中于pH7.4和37。C下通過UV-Vis光譜監(jiān)測測定。光鐠行為為等吸收(isosbectic)并63且時(shí)間曲線與單指數(shù)吻合良好。與氬氣飽和的溶液相比，在通氣的溶液中分解速率增加，因?yàn)榉纸馔窞檠跻蕾囆缘?，對于母體N-羥基笨璜酰胺(PA)而言，已經(jīng)顯示該通路能夠釋放NO(Bonner，F(xiàn).T.;Ko"Y.Inorg.Chem.l"2，31，2514-2519)。實(shí)施例1的化合物5、7-10的分解動力學(xué)為非一級動力學(xué)，因此，只有近似半衰期被才艮道。下表中在一個(gè)單一格中具有兩個(gè)數(shù)字的化合物顯示了相同化合物的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。化合物t'/2(Ar)(min)t'/'(air)(itijn)117,5;18.02.67;4.05.8223.61;4.01.75;1.91,0631.05;2.10.68;1.20.5540,96;1.20.55;0.60.75518.86.369.172.602.52772.1;72.210.0;10.0833.0;33.07.0;7.0917.84,0105,78;19.23.3;4.2實(shí)施例5.通過&0的定量測定HNO的產(chǎn)生化合物的HNO產(chǎn)生可以通過UV-Vis光譜測定。通過HNO的二聚化和脫水產(chǎn)生一氧化二氮，這是HNO產(chǎn)生的最常見的標(biāo)志(Fukuto，J.M.;Bartberger，M.D.;Dutton，A.S.;Paolocci.N.;Wink，D.A.;Houk，K-N.Chem.Res.Toxicol.2005,18，790-801)。然而，HNO也可以被氧部分淬滅，從而得到不能產(chǎn)生N20的產(chǎn)物(參見(a)Mincione，F(xiàn).;Menabuoni，L.;Briganti，F(xiàn).;Mincione，G.;Scozzafava，A.;Supuran，CT.J.EnzymeInhibition1998,13，267-284和(b)Scozzafava，A.;Supuran,CT.J.Med.Chem.2000，43，3677-3687)。采用Angeli，s鹽(AS)作為基準(zhǔn)，通過GC頂空分析測定實(shí)施例1化合物2-4的N20相對釋放量。圖1中列出的結(jié)果顯示在氬氣和空氣環(huán)境下，化合物2-4的N20釋放量與AS的N20^^放量相當(dāng)。測定化合物在pH為7.4的PBS中于37。C下提供硝酰氧基的能力，特別的是，對表1-3中的化合物和表4中的某些化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在PBS緩沖液中于pH7.4、37。C測定其硝酰氧基提供能力。除了2-苯基-N-羥基苯磺酰胺外，其它實(shí)驗(yàn)化合物均能夠產(chǎn)生可測定量的1\20,顯示了它們能夠提供硝酰氧基的能力?？梢詫?-苯基-N-羥基^t酰胺進(jìn)行再次實(shí)驗(yàn)以確定其是否為硝酰氧基W^。實(shí)施例6.采用體外模型測定本發(fā)明化合物治療、預(yù)防對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥和/或延緩其發(fā)作和/或其進(jìn)程的能力a.心血管疾病或病癥心血管疾病的體外模型也可以用于測定本文中所述任何化合物治療、預(yù)防個(gè)體心血管疾病或病癥和/或延緩其發(fā)作和/或其進(jìn)程的能力。典型的心臟病體外才莫型描述于下。采用體外模型測定化合物的血管舒張性能。分離的大鼠胸主動脈環(huán)部分的等容緊張度(isometrictension)可以根據(jù)下列文獻(xiàn)所述測定Crawford,J.H.，Huang，J，Isbell，T.S.，Shiva，S.，Chacko，B.K"Schechter,A"Darley-Usmar，V.M.，Ke勿,J.D.，Lang,J.D.,Krauss，D.，Ho，C，Gladwin，M.T.，Patd,R.P.，Blood2006，107，566-575。將大鼠處死后，分離主動樂》環(huán)部分，除凈脂肪和粘連組織。然后將血管切成單個(gè)環(huán)部分(2-3mm的寬度)，將其懸浮于組織浴中的肌張力-變位換能器。環(huán)部分于37。C在含有下列成分(mM)的碳酸氫鹽緩沖的Krebs-Henseleit(K-H)溶液中浸浴NaCl118;KC14.6;NaHC0327.2;KH2P041.2;MgS041.2;CaCl21.75;Na2EDTA0.03;和葡萄糖11.1，并持續(xù)充入21。/。02/5。/。CO/74。/。N2。所有的環(huán)部分均被動負(fù)載2g，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中保持此水平。在每次實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，采用KC1(70mM)將消炎痛處理過的環(huán)部分去極化以測定血管的最大收縮能力。然后將該環(huán)充分洗滌并4吏其平衡。對于隨后的實(shí)驗(yàn)，采用脫羥腎上腺素(PE，3x6510-8-1(TM)使得血管產(chǎn)生次最大收縮(50。/。的KC1響應(yīng))，也加入L-NMMA(O.lmM)以抑制eNOS和內(nèi)源性NO的產(chǎn)生。當(dāng)張力達(dá)到平臺期后，向血管浴中逐漸加入硝酰氧基提供化合物，測定對張力的作用。體外模型也可以用于測定硝酰氧基提供化合物對心肌中發(fā)展張力(developedforce)和細(xì)胞內(nèi)鈣的改變的作用。根據(jù)文獻(xiàn)所述在正?；蚣膊〈笫?即患有充血性心衰或肥大的大鼠)小梁中測定發(fā)展張力和細(xì)胞內(nèi)鉤(GaoWD，AtarD，BackxPH，MarbanE.CircRes.1995;76:1036-1048)。在這些實(shí)驗(yàn)中采用大鼠(Sprague-Dawley，250-300g)。通過腹內(nèi)注射戊巴比妥(100mg/kg)將大鼠麻醉，通過中央胸骨切開術(shù)暴露心臟，快速切離，將其置于解剖盤中。將主動脈插管，采用解剖Krebs-Henseleit(H-K)溶液逆向灌注心臟(15mM/分鐘)，所述溶液采用95%02和5。/。C02進(jìn)行平衡。解剖K-H溶液由下列成分(mM)組成NaCl120，NaHC0320，KC15，MgCl1.2,葡萄糖10，CaCl20.5和2，3-丁二酮單肟(BDM)，pH7.35-7.45，室溫(21-22'C)，。將心臟左心室的小梁解剖并安裝在力感應(yīng)器和自動臂之間，采用標(biāo)準(zhǔn)K-H溶液(KC1，5mM)以10ml/分鐘速率澆注并以0.5Hz刺激。在解剖顯微鏡的目鏡中采用刻度標(biāo)線測定肌肉的尺寸(x40，分辨率約為10pm)。采用力傳感器系統(tǒng)測定力，并以截面積中每平方毫米上的毫牛頓表示。通過激光衍射測定肌原纖維節(jié)的長度。靜止?fàn)顟B(tài)的肌原纖維節(jié)的長度在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中設(shè)定為2.20-2.30nm。根據(jù)先前研究所述的方法，采用fura-2的游離酸形式測定細(xì)胞內(nèi)鈣(Gao等，1994;Backx等，1995;Gao等，1998)。將Fura-2鉀鹽通過離子滲透(iontophoretically)微量注射進(jìn)一個(gè)細(xì)胞中，使其分布在全肌(通過縫隙連接)。電極末端(0.2jim直徑)采用fura-2鹽(lmM)填充，剩余電極用150mMKCl填充。成功地刺穿進(jìn)沒有接受刺激的肌肉的表面細(xì)胞后，將5-10nA的超極化電流持續(xù)通過約15分鐘。通過380和340nm處、H測定Fura-2表面焚光。通過光電倍增管于510nm收集熒光。收集光電倍增管的輸出并將其數(shù)字化。采用蘭尼堿(Ryanodine)(l.OnM)使其能夠穩(wěn)態(tài)激活。暴露于蘭y^喊15分鐘后，通過各種細(xì)胞外鈣(0.5-20mM)以10Hz刺激肌肉從而快速誘導(dǎo)(~4-8秒)不同水平的致強(qiáng)直作用。所有的實(shí)驗(yàn)均于室溫下(20-22。C)進(jìn)行。b.與局部缺血/再灌注損傷有關(guān)的疾病或病癥體外模型也可以用于測定本文中所述任何化合物治療、預(yù)防個(gè)體與局部缺血/再灌注損傷有關(guān)的疾病或病癥和/或延緩其發(fā)作和/或其進(jìn)程的能力。實(shí)施例7.采用體內(nèi)和/或離體模型測定本發(fā)明化合物治療、預(yù)防對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥和/或延緩期發(fā)作和/或進(jìn)程的能力。a.心血管疾病或病癥心血管疾病體內(nèi)模型也可以用于測定本文中所迷任何化合物治療、預(yù)防個(gè)體心血管疾病或病癥和/或延緩其發(fā)作和/或其進(jìn)程的能力。示例型動物心臟病模型描述于下。可以在對照(正常)犬中評價(jià)硝酰氧基供體化合物的體內(nèi)心血管作用。本實(shí)驗(yàn)在成年(25kg)雜種(雄性)犬中進(jìn)行，根據(jù)已有報(bào)道的方法，插入設(shè)備進(jìn)行長期清醒狀態(tài)血液動力學(xué)分析和血樣采集(Katori，T.;Hoover,D.B.;Ardell，J.L.;Helm,R.H.;Belardi，D.F.;Tocchetti，C.G.;Forfia,P.R.;Kass，D.A.;Paolocci,N.Circ.Res.96(2):2004)。左心室中的微量測壓計(jì)轉(zhuǎn)換器(micromanoetertransducer)觀'J定壓力，而右心房和降主動務(wù)K導(dǎo)管測定流體壓力和進(jìn)行導(dǎo)管取樣。心內(nèi)超聲測微計(jì)(前后(anteriorposterior)，中隔-側(cè)面(septal-lateral))測定短軸尺寸，在下腔靜脈周圍的氣動封閉器有助于壓力相關(guān)分析的預(yù)上樣。將心外膜起搏電極置于右心房上，另一對電極置于右心室游離壁上，與永久起博器連接以誘發(fā)快il^博性心力衰竭?；謴?fù)10天后，評價(jià)動物的基線竇性心律和人工心房起搏(120-160bpm)。測定包括清醒狀態(tài)下心臟力學(xué)的血液動力學(xué)記錄。將本發(fā)明化合物給藥于健康對照犬，劑量為l-5嗎/kg/分鐘，從而獲得心血管數(shù)據(jù)。本發(fā)明化合物改善患有心力衰竭的心臟的心臟血液動力學(xué)的證明在基線條件下完成方案后，根據(jù)先前報(bào)道通過快速起博(210bpmx3周，240bpmx1周)i秀發(fā)充血性心衰(Katori，T.;Hoover,D.B.;Ardell，J.L.;Helm,R.H.;Belardi,-37D.F.;Tocchetti，C.G.;Forfia，P.R.;Kass，D.A.;Paolocd，N.Circ.Res.96(2):2004)。簡而言之，每周測定末端-舒張壓和十dP/dt，max監(jiān)測心表進(jìn)程。當(dāng)動物的EDP升高超過2x并且dp/dt，max>50%基線時(shí)，它們就可以用于充血性心衰研究。在對照和心力衰竭組中持續(xù)靜脈輸液(2.5或1.25嗎/kg/分鐘)15分鐘后，分別測定實(shí)驗(yàn)化合物的值，兩組中不存在或存在體積恢復(fù)。為了比較，在心力衰竭組中采用AS測定相同的血液動力學(xué)。b.與局部缺血/再灌注損傷有關(guān)的疾病或病癥局部缺血/再灌注損傷的離體模型也可以用于測定本文中所述任何化合物治療、預(yù)防個(gè)體與局部缺血/再灌注損傷有關(guān)的疾病或病癥和/或延緩其發(fā)作和/或其進(jìn)程的能力。示例型的局部缺血/再灌注損傷的離體模型描述于下。將雄性Wistar大鼠飼養(yǎng)在相同的籠子中，使其能夠隨意接觸到水龍頭的水和標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動物食料。在接受肝素(2，500U，i.m.)處理后IO分鐘，每一個(gè)動物均采用1g/kg烏拉坦腹腔注射麻醉。打開胸腔，將心臟快速剝離，置于冰冷的緩沖溶液中并稱重。將分離的大鼠心臟與灌注儀器相連，于37。C采用氧合的緩沖溶液逆向(retrogradely)灌注。將該心臟根據(jù)下列文獻(xiàn)描迷與儀器連接Rastaldo等，"花生四烯酸的P-450代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)緩激肽-資導(dǎo)的負(fù)性肌力作用(P-450metaboliteofarachidonicacidmediatesbradykini-inducednegativeinotropiceffect)",Am.J.Physiol，280:H2823-H2832(2001)，和Paolocci等"一氧化氮和過氧化亞硝酸鹽供體的cGMP-非依賴性肌力作用亞硝基化作用的潛作用(cGMP-ind印endentinotropiceffectsofnitricoxideandperocynitritedonors:potentialrolefornitrosylation)，，，Am,J.Physiol"279:H1982-H1988(2000)。使得流動保持穩(wěn)定不變(約9mL/分鐘/g濕重)以達(dá)到典型的冠狀動脈灌注壓力85-卯mmHg。采用與主動JlNi管相連的50mL注射器，通過兩個(gè)灌注泵(Terumo，Tokyo,Japan)之一使得流速保持恒定比例10%。通過開關(guān)控制藥物的施4吏用，該開關(guān)在只含有緩沖液的注射器和含有藥物(硝酰氧基提供化合物)的另一個(gè)泵的注射器之間轉(zhuǎn)換，所述藥物以IO倍于心臟中的預(yù)期終濃度的濃度溶于介質(zhì)中。左心室壁中的小孔使得心最小靜脈(thebesian)能夠流動排出，將聚氯乙烯氣嚢置于左心室中，使其與能夠記錄左心室壓力(LVP)的電子壓力計(jì)相連。心臟以280-300bpm進(jìn)行電起博并保持在控溫容器中(37°C)。冠狀動脈灌注壓力(CPP)和冠脈血流分別采用第二個(gè)電子壓力計(jì)和電磁流速探針監(jiān)測，兩者均沿灌注線放置。左心室壓力、冠脈血流和冠動脈灌注壓力采用TEACR-71記錄儀記錄，以1000Hz數(shù)字化，采用DataQ-Instruments/CODAS軟件離線分析，采用該軟件將收縮期LVP增加的最大流速值定量(dP/dt，x)。將心臟采用Krebs-Henseleit溶液灌注，所述溶液用95%02和5°/。C02充氣并由下列成分組成17.7mM碳酸氫鈉，127mMNaCl,5.1mMKC1，1.5mMCaCl2，1.26mMMgCl2，llmMD-葡萄糖，補(bǔ)充有5ng/mL利多卡因。實(shí)驗(yàn)化合物。在使用前將硝酰氧基供體在緩沖液中稀釋。實(shí)驗(yàn)方案。將心臟穩(wěn)定30分鐘，記錄基線參數(shù)。通常，在最初的10分鐘內(nèi)調(diào)整冠脈血流并保持其恒定。穩(wěn)定30分鐘后，將心臟隨機(jī)分配到治療組之一，使其經(jīng)歷30分鐘的全面、無流動(global,no-flow)局部缺血處理，隨后進(jìn)行30分鐘再灌注(I/R)。在局部缺血階段開始時(shí)停止心臟起博，再灌注30分鐘后重新啟動。穩(wěn)定后，將對照組中的心臟采用緩沖液再灌注29分鐘。將處理過的心臟暴露于硝酰lLi^^(例如，保持lfiM終濃度約20分鐘，隨后用緩沖液洗滌10分鐘)。在所有的心臟中，在局部缺血發(fā)作時(shí)暫停起博，再灌注后重新啟動3分鐘。對于分離的心臟，標(biāo)本在一段時(shí)間內(nèi)可能變質(zhì)(通常在再灌注2-2.5小時(shí)后)，再流動持續(xù)時(shí)間限定為30分鐘以便于盡可能減輕結(jié)晶體再灌注對心臟性能所產(chǎn)生的影響，它也與其它報(bào)道一致。心室功能評價(jià)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，為了獲得最大MLVP，在穩(wěn)定期間，將心室內(nèi)氣嚢的大小調(diào)整為舒張期末LVP為10mmHg(Paolocci，同上，及Hare等，"百日咳毒素-敏感性G蛋白影響大鼠心臟中一氧化氮合酶III活性和蛋白7jC平(Pertussistoxin-sensitiveGproteinsinfluencenitricoxidesynthaseIIIactivityandproteinlevelsinrathearts)",J.Clin.Invest,101:1424-31(1998)。持續(xù)監(jiān)測I/R方案誘發(fā)的發(fā)展LVP、dP/dt則x和舒張期末值的改變。在局部缺血期末和局部缺血疾病前期之間的舒張期末LVP(EDLVP)之間的差異可以用作攣縮ii^程度的指標(biāo)。再灌注期間MLVP和dP/dtmax的最大恢復(fù)可以與各個(gè)局部缺血前值進(jìn)行比較。心肌損傷的評價(jià)。酶的釋放是嚴(yán)重心肌損傷的指標(biāo)，所述損傷可能會發(fā)展為不可逆的細(xì)胞損傷。采用通過肺動脈插入右心室的導(dǎo)管吸取冠狀動脈流出樣品(2mL)。樣品在局部缺血前采集，然后于再灌注后3、6、10、20和30分鐘后再采集。才艮據(jù)先前報(bào)道測定LDH釋放Bergmeyer&Bernt，"酶分才斤方法(MethodsofEnzymaticAnalysis)"，VerlagChemie(1974)。數(shù)據(jù)以整個(gè)回流期間的累積值表示。為了證實(shí)通過LDH釋放測定的與心肌損傷相關(guān)的數(shù)據(jù)的相關(guān)性，在盲態(tài)下評價(jià)梗塞區(qū)域。在該過程的末期(30分鐘再灌注后)，將所有的心臟自再灌注^C器上快速移除，將LV切割為2-3mm圓周薄片。根據(jù)下列文獻(xiàn)所迷的方法，在0.1%的硝基四氮唑藍(lán)的磷酸鹽緩沖液中，于37。C溫育15分鐘(Ma等，"一氧化氮和硝酰氧基對局部缺血后心肌損傷的相反作用(Oppositeeffectsofnitricoxideandnitroxylonpostischemicmyocardialinjury)",Proc.Natl.Acad.Sci，96:14617-14622(1999))，未染色的壞死組織自染色的活組織分離。將活組織和壞死組織的區(qū)域由不了解心臟來源的獨(dú)立觀察員仔細(xì)分離。然后測定壞死組織和非壞死組織的重量，壞死組織的質(zhì)量以總左心室質(zhì)量的百分比表示。數(shù)據(jù)可以采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理，例如ANOVA,隨后通過Bonferroni校正用于posthoct檢驗(yàn)。實(shí)施例8.采用人類臨床試驗(yàn)測定本發(fā)明聯(lián)合治療方法用于治療、預(yù)防對硝酰氡基治療響應(yīng)的疾病或病癥和/或延緩其發(fā)作和/或進(jìn)程的性能。如果需要，本文中所述的任何化合物均可以在人類中進(jìn)行試驗(yàn)以測定化合物用于治療、預(yù)防對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥和/或延緩其發(fā)作和/或進(jìn)程的性能。標(biāo)準(zhǔn)方法可以用于這些臨床實(shí)驗(yàn)。在一個(gè)示例性方法中，在標(biāo)準(zhǔn)方案中，采集患有此類疾病或病癥(例如充血性心衰)的患者采用本發(fā)明化合物進(jìn)行I期研究的耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)。然后采用70標(biāo)準(zhǔn)方法，進(jìn)行II期、雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)測定所述化合物的療效。盡管為了更好地理解本發(fā)明，前面通過說明和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)地描述，但是，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，可以對其進(jìn)行某些較小的改變和修改。所以，前述描述和實(shí)施例不應(yīng)被理解為是為了限制本發(fā)明的范圍。本文中公開的所有的文獻(xiàn)、出版物、專利和專利申請以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。權(quán)利要求1.式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為H；R2為H、芳烷基或雜環(huán)基；m和n獨(dú)立為0-2的整數(shù)；x和b獨(dú)立為0-4的整數(shù)0to4；y為0-3的整數(shù)；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團(tuán)；R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、鹵素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全鹵代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺?；疤崾?1)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為H；(2)R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)不為鹵素；(3)當(dāng)R3、R4、R6和R7為H時(shí)，則R5不為鹵素、硝基、氰基、烷基或烷氧基；(4)當(dāng)R3或R7之一為鹵素時(shí)，則不為鹵素的R3或R7為H；當(dāng)R4或R6為鹵素時(shí)，則不為鹵素的R4或R6為H5，R5不為鹵素；(5)當(dāng)R3、R7和R5為H并且R4和R6之一為H時(shí)，則不為氫的R4或R6不為N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基或硝基；(6)當(dāng)R4、R5和R6為H并且R3和R7之一為H時(shí)，則不為H的R3或R7不為硝基或烷基；(7)當(dāng)R3和R7為H、R5為硝基并且R4和R6之一為H時(shí)，則不為H的R4或R6不為鹵素；(8)當(dāng)R4和R6為硝基并且R3和R7為H時(shí)，則R5不為二烷基氨基；(9)當(dāng)R4和R6為H并且R3和R7為烷基時(shí)，則R5不為烷基；并且(10)當(dāng)R3和R7為H并且R4和R6為硝基時(shí)，則R5不為二烷基氨基；R8和R9均獨(dú)立選自下列基團(tuán)鹵素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全鹵代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(O)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(＝N-OH)NH2、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺?；?；A為含有環(huán)組成部分Q1、Q2、Q3和Q4的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W一起形成環(huán)A；B為含有環(huán)組成部分Q5、Q6、Q7和Q8的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W一起形成環(huán)B；V和W獨(dú)立為C、CH、N或NR10；Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(1)當(dāng)環(huán)A和B形成萘?xí)r，則x為1-3的整數(shù)，或y為2-4的整數(shù)，或R8不為Cl，或者(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8中至少一個(gè)為N、NR10、O或S；C為含有環(huán)組成部分Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q14的雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q14中至少一個(gè)為N、NR10、O或S；R10為H、烷基、?；蚧酋；?。2.權(quán)利要求l的化合物，其中W為H。3.權(quán)利要求l的化合物，其中RS和I^獨(dú)立選自下列基團(tuán)Cl、F、I、Br、S02CH3、S02NHOH、CF3、CH3、N02、苯基、CN、OCH3、OCF3、t-Bu、O-iPr、4-硝基苯氧基(OPh4-N02)、丙烷-2畫硫基(SCH(CH3)2)、丙烷-2-亞磺酰基(S(0)CH(CH3)2)、嗎啉代、N-甲基-哌溱子基、二甲基猛、哌啶子基、環(huán)己基氧基、環(huán)戊基疏烷基、苯1^危烷基和苯基亞磺酰基。4.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物。5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物并且I^和R7中至少一個(gè)不為H。6.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物并且R"和R7中至少一個(gè)為吸電子基團(tuán)。7.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物為式(I)化合物并且R3、R4、R5、116和117獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、面素、烷基磺酰基、N-羥基磺酰胺基、全囟代烷基、硝基、芳基、M、烷氧基、全閨代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷基琉烷基、烷基亞磺?；㈦s環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氛基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺酰基，前提是(l)r3、r4、r5、R6和R7中至少一個(gè)不為h;(2)r3、r4、r5、r6和R中至少一個(gè)不為F;(3)當(dāng)R3、R4、R6和R7為H時(shí)，則R5不為F、Cl、Br、I、N02、CN、CH3或OCH3;(4)當(dāng)113或if之一為Cl，則不為Cl的R3或R為H，當(dāng)114或116之一為Cl時(shí)，則不為C1的R"或I^為H，RS不為C1;(5)當(dāng)R3、R7和RS為H并且當(dāng)R4和R6之一為H時(shí)，則不為H的R4或116不為S02NHOH、CF3或N02;(6)當(dāng)R4、議5和116為H并且R3和R7之一為H時(shí)，則不為H的R3或R7不為N02或CH3;(7)當(dāng)R3和R7為H、W為]\02并且114和116之一為H時(shí)，則不為H的R"或W不為Cl;(8)當(dāng)R"和116為硝基并且113和R"為H時(shí)，則R5不為d-C5二烷基M;(9)當(dāng)W和R6為H并且R3和R7為烷基時(shí)，則115不為CH3;(10)當(dāng)W和I^為H并且W和I^為硝基時(shí)，則R5不為d-Cs二烷基^J^。8.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為式(II)化合物。9.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為式(III)化合物。10.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物為式(IV)化合物，11.在需要的個(gè)體中調(diào)節(jié)體內(nèi)硝酰氧基水平的方法，該方法包括給予該個(gè)體在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基的N-羥基磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.治療、預(yù)防或延緩對硝酰氧基治療方法有響應(yīng)的疾病或病癥發(fā)作或先艮的方法，所述方法包括給予需要的個(gè)體在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基的N-羥基磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法包括給予所述個(gè)體下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中W為H;R2為H;m和n獨(dú)立為0-2的整數(shù)；x和b獨(dú)立為0-4的整數(shù)；y為0-3的整數(shù)；T為烷基或取代的烷基；Z為吸電子基團(tuán)；R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、鹵素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全卣代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷J^危烷基、烷基亞磺酰基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷^i^;IL^基、芳基硫烷基和芳基亞磺?；疤崾莚3、r4、r5、116和117中至少一個(gè)不為h;r8和r9均獨(dú)立為取代基；A為含有環(huán)組成部分Q1、Q2、03和()4的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)A;B為含有環(huán)組成部分Q5、Q6、(^和QS的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分與V和W—起形成環(huán)B;V和W獨(dú)立為C、CH、N或NR";Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、(37和Q8獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR10、O和S，前提是(l)當(dāng)環(huán)A和B形成萘?xí)r，x為l-3的整數(shù)，或y為2-4的整數(shù)，或R8不為C1，或者(2)Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、(37和08中至少一個(gè)為N、NR10、O或S;C為含有環(huán)組成部分Q9、Q1D、Q11、Q12、Q"和Q"的雜芳族環(huán)，所述環(huán)組成部分獨(dú)立選自下列基團(tuán)C、CH2、CH、N、NR1G、O和S,前提是Q9、Q10、Q11、Q12、Q"和Q"中至少一個(gè)為N、NR10、O或S;R"為H、烷基、?；蚧酋；?4.權(quán)利要求13的方法，其中RS和F^均獨(dú)立選自下列基團(tuán)鹵素、烷基磺?；?、N-羥基磺酰胺基、全鹵代烷基、硝基、芳基、M、烷氧基、全卣代烷氧基、烷基、取代的芳氧基、烷1^L烷基、烷基亞磺?；?、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基M、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(0)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)鏈烯基C(O)OH、NHC(0)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N-OH)NH2、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基硫烷基、芳基硫烷基和芳基亞磺酰基。15.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。16.4又利要求13的方法，其中所述疾病或病癥為心血管疾病或病癥。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述疾病或病癥為急性心力衰竭。18.權(quán)利要求13的方法，其中所迷疾病或病癥包括局部缺血/再灌注損傷。19.試劑盒，該試劑盒包含權(quán)利要求1的化合物以及用于治療對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥的使用說明書。20.治療心力衰竭的方法，該方法包括給予需要的個(gè)體選自下列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽2-氟-N-羥基苯磺酰胺;2-氯-N-羥基苯磺酰胺；2一溴-N-羥基M酰胺；2-(三氟甲基)-N-羥基苯磺酰胺；5-氯瘞吩-2-磺基異羥肟酸酸；2，5-二氯代瘞吩-3-磺基異羥肟酸；4-氟-N-羥基苯磺酰胺；4-(三氟甲基)-N-羥基^t酰胺；4-M-N-羥基苯磺酰胺；和4-硝基-N-羥基M酰胺。全文摘要本發(fā)明涉及在生理學(xué)條件下能夠提供硝酰氧基(HNO)的N-羥基磺酰胺衍生物，它們可以用于治療和/或預(yù)防對硝酰氧基治療響應(yīng)的疾病或病癥的發(fā)作和/或進(jìn)程，所述疾病包括心力衰竭和局部缺血/再灌注損傷。新的N-羥基磺酰胺衍生物在生理學(xué)條件下能夠控速釋放NHO，HNO釋放的速率可以通過改變N-羥基磺酰胺衍生物的性質(zhì)和官能團(tuán)的位置而調(diào)節(jié)。文檔編號A61K31/18GK101472576SQ200780011079公開日2009年7月1日申請日期2007年3月16日優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日發(fā)明者A·D·科昂,F·A·布魯克菲爾德,J·P·托斯卡諾,L·M·弗羅斯特,S·M·考特尼,V·J·卡利什申請人:約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院;卡爾迪奧克斯?fàn)栔扑幑?