專(zhuān)利名稱(chēng)：糖皮質(zhì)激素硝酰氧基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型類(lèi)固醇硝酰氧基衍生物，其局部藥物制劑及其用于治療皮膚或粘 膜疾病或病癥的用途。
背景技術(shù)：
大多數(shù)皮膚或粘膜疾病或病癥是致炎因素引起的炎癥導(dǎo)致的，致炎因素如但不局 限于細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)、自體免疫、過(guò)敏性、荷爾蒙和/或惡性致炎因素。最常見(jiàn)的皮 膚疾病或病癥包括但不局限于糖皮質(zhì)激素響應(yīng)的皮膚病、遺傳性過(guò)敏性皮炎、炎癥、濕疹、 紅斑、丘疹、脫皮、糜爛、滲血、結(jié)殼、瘙癢癥、銀屑病、表皮松解型藥疹、紅斑、化膿性汗腺炎、 疣、尿疹、股癬、扁平紅苔癬。皮炎和濕疹由皮膚的上真皮和表皮的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致。當(dāng)濕疹出現(xiàn)時(shí)，表皮中的角 化細(xì)胞相互擴(kuò)張，液體在此積聚，此過(guò)程稱(chēng)為皮膚海綿層水腫。慢性濕疹或皮炎中，主要變化包括表皮增厚，其導(dǎo)致皮膚表面瘙癢、粗糙化和脫 皮。水分從皮膚中流失導(dǎo)致角質(zhì)層發(fā)炎，其后來(lái)導(dǎo)致皮膚破裂和瘡。皮炎進(jìn)一步分類(lèi)成接觸性皮炎(過(guò)敏的或非過(guò)敏的)、遺傳性過(guò)敏性皮炎和脂溢 性皮炎。非過(guò)敏性接觸性皮炎響應(yīng)皮膚刺激物如酸、堿、油、清潔劑和溶劑而出現(xiàn)。過(guò)敏性接觸性皮炎是對(duì)重復(fù)暴露于抗原過(guò)敏而出現(xiàn)的。過(guò)敏性接觸性皮炎出現(xiàn)在 直接接觸抗原的皮膚區(qū)域。遺傳性過(guò)敏性皮炎(主要侵襲嬰兒)的特征為皮膚對(duì)大量普通抗原過(guò)敏。脂溢性皮炎侵襲頭皮和其它多毛區(qū)域、面部和彎曲區(qū)域并由酵母或細(xì)菌誘發(fā)的炎 癥導(dǎo)致。大多數(shù)人有頭皮屑，這是一種輕的脂溢性皮炎。銀屑病是顯性常染色體先天性炎癥性疾病，其特征為角化細(xì)胞的增強(qiáng)繁殖，其繁 殖導(dǎo)致在例如膝蓋、肘、臀部上形成鱗狀塊，這在美觀上不雅并使得受侵襲者不舒服。皮膚疾病或病癥通常采用含類(lèi)固醇試劑和/或抗菌劑和/或抗真菌劑的乳膏、膠 體或軟膏治療。局部糖皮質(zhì)激素是治療皮膚病的有力手段。臨床實(shí)踐中，例如超有效局部類(lèi)固醇的使用通常限于僅兩周，因?yàn)樗鼈兊氖褂每?能伴有不良副作用如皮膚萎縮、灼熱、瘙癢、發(fā)紅、干燥、毛囊炎、多毛癥、痤瘡、色素減退、口 周皮炎、過(guò)敏性接觸性皮炎、皮膚消瘦和繼發(fā)感染。與全身給藥相比，盡管糖皮質(zhì)激素的局部給藥使副作用最小化，但活性化合物仍 吸收到循環(huán)系統(tǒng)中，在其中它們?nèi)碛行?。局部糖皮質(zhì)激素的全身吸收能導(dǎo)致可逆的下丘 腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑郁癥、庫(kù)欣綜合癥狀癥狀、高血糖、對(duì)兒童骨骼生長(zhǎng)和老年人 骨質(zhì)密度的影響、眼部并發(fā)癥(白內(nèi)障形成和青光眼)和皮膚萎縮。
此外，使用局部類(lèi)固醇可導(dǎo)致快速耐藥。盡管現(xiàn)代糖皮質(zhì)激素比最初引入的那些安全很多，制備臨床功效提高和副作用減 少的新分子和制劑仍然是一個(gè)研究目標(biāo)。已建立了許多治療方案來(lái)試圖提高局部劑的功效和/或效力，盡管迄今這些治療 方案已經(jīng)達(dá)到有限的成功。例如已在許多制劑如乳膏、洗劑、膠體劑等中提供皮膚病藥，試 圖提高傳輸效率。然而，盡管能將皮膚病藥直接局部地涂敷到皮膚表面，這些局部制劑沒(méi)有 提供完全的解決方法，如通常即使采用最佳制劑也僅有部分改進(jìn)結(jié)果，如經(jīng)常仍存在難治 性皮損和/或治療時(shí)間一點(diǎn)也沒(méi)有縮短。美國(guó)專(zhuān)利4，335，121公開(kāi)了 6 α，9 α - 二氟-17 α-(1-氧代丙氧基)-11 β -羥 基-16 α -甲基-3-氧代-雄甾-1，4- 二烯-17-0-硫代羧酸S-氟甲酯(通常稱(chēng)為氟替卡 松丙酸酯)及其衍生物，這些化合物具有良好的抗炎活性，特別在局部涂敷時(shí)。
EP 0929565公開(kāi)了糖皮質(zhì)激素的硝?；ィ渲腥硎褂每捎糜谥委熎つw病病 癥；具體地講，該專(zhuān)利公開(kāi)了糖皮質(zhì)激素的硝酰基酯，其中所述硝?；ㄟ^(guò)烷基鏈共價(jià)連接 到糖皮質(zhì)激素部分。該文獻(xiàn)報(bào)道這些類(lèi)固醇的硝基衍生物與它們的母體化合物相比，在全 身給藥后，展示了提高的功效和更好的全身耐受性如更好的胃耐受性、減少的心血管副作 用。W003/064443公開(kāi)了糖皮質(zhì)激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通過(guò)包含 芳環(huán)或雜芳環(huán)的連接體共價(jià)連接到糖皮質(zhì)激素部分。該文獻(xiàn)報(bào)道這些類(lèi)固醇的硝酰氧基 衍生物與它們的母體化合物相比，在全身給藥后，展示了提高的藥理活性和降低的副作用。W000/61604公開(kāi)了糖皮質(zhì)激素的硝酰氧基衍生物，其中所述硝酰氧基通過(guò)“抗氧 化劑部分”共價(jià)連接到糖皮質(zhì)激素部分，這種“抗氧化劑部分”是能防止產(chǎn)生自由基的化合 物且根據(jù)該專(zhuān)利申請(qǐng)中描述的測(cè)試選擇。該文獻(xiàn)報(bào)道這些化合物可用于治療氧化應(yīng)激狀 態(tài)有關(guān)的病理，其中相應(yīng)母體化合物顯示了較低活性或較高毒性。上述文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)局部給藥后糖皮質(zhì)激素硝酰氧基衍生物的活性，且具體地講沒(méi) 有報(bào)道化合物局部耐受性信息。WO 97/34871公開(kāi)了亞硝化(nitrosated)或硝化(nitrosilate)類(lèi)固醇及其用于 治療呼吸紊亂的用途，具體地講，描述了 9-氟-11 β -羥基-16 α,17α-[(1-甲基亞乙基) 二(氧)]孕留-1，4-二烯-3，20-二酮-21(4-硝酰氧基)_ 丁酸酯在過(guò)敏性哮喘和肺炎的 肺部模型中的活性。該專(zhuān)利申請(qǐng)沒(méi)有提到這些化合物在治療皮膚病癥中的用途。Hyun Ε.等，British Journal of Pharmacology (英國(guó)藥理學(xué)期刊)(2004) 143， 618-625涉及氫化可的松21-[苯甲酸4’ -硝酰氧基甲酯]在刺激性急性皮炎模型中的活 性的研究，該研究中對(duì)水腫形成和白細(xì)胞募集進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果證明該化合物比母體化合物 氫化可的松具有更高抗炎活性。該文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道任何有關(guān)該化合物在長(zhǎng)期治療后對(duì)皮膚的 作用的信息。此外Hyim E.等描述的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒⒉荒茴A(yù)見(jiàn)其同樣適用于其它皮膚病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過(guò)提供新型糖皮質(zhì)激素硝酰氧基衍生物解決了上述問(wèn)題，所述衍生物具 有改進(jìn)的藥理性能、更好的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性能和更少的不良副作用，具體地講，本發(fā)明化 合物顯示改進(jìn)的局部耐受性如皮膚轉(zhuǎn)白和皮膚萎縮減少、作用起始快且比現(xiàn)有局部用糖皮質(zhì)激素功效提高。具體地講，本發(fā)明糖皮質(zhì)激素硝酰氧基衍生物比母體藥物在減輕局部炎 癥介導(dǎo)的血管舒張以減輕水腫和炎癥介質(zhì)入滲方面更有效。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是通式(I)的化合物R-Z-X-ONO2(I)其中R為式(II)的糖皮質(zhì)激素殘基
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中 Z 為-C(O)-或-C(O)O-; X具有以下意義a)直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵原子、輕 基、-ONO2 或 T，其中 T 為-OC (0) (C1-C10 烷基)-ONO2 或-0 (C1-C10 烷基)-ONO2 ； c)
3.權(quán)利要求2的式⑴化合物，其中 X具有以下意義 a)直鏈C1-Cltl亞烷基；
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，所述化合物選自以下
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物為(11 β，16 α )-9-氟-11-羥基-16， 17-[1_甲基-1，1-亞乙二氧基]-21-[1-氧代硝酰氧基甲基)苯甲酸基]]孕甾-1，
6.用作藥物的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備用于治療糖皮質(zhì)激素響應(yīng)的皮膚病、遺傳性過(guò)敏 性皮炎、接觸性皮炎、銀屑癬、脂溢性皮炎的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物在制備用于治療包括以下的皮膚或粘膜疾病或病 癥的藥物中的用途濕疹、紅斑、丘疹、脫皮、糜爛、滲血、結(jié)殼、瘙癢癥、炎癥、表皮松解型藥 疹、紅斑、疣、尿疹、股癬或扁平紅苔癬。
9.權(quán)利要求5的式(I)化合物在制備用于治療糖皮質(zhì)激素響應(yīng)的皮膚病、炎癥、濕疹、 紅斑、丘疹、脫皮、糜爛、滲血、結(jié)殼、瘙癢癥、表皮松解型藥疹、紅斑、疣、尿疹、股癬、扁平紅 苔癬或脂溢性皮炎的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求5的式(I)化合物在制備用于治療遺傳性過(guò)敏性皮炎的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求5的式(I)化合物在制備用于治療接觸性皮炎的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求5的式(I)化合物在制備用于治療銀屑癬的藥物中的用途。
13.一種局部藥物制劑，所述藥物制劑包含至少一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化 合物和藥物學(xué)可接受的賦形劑。
14.權(quán)利要求13的局部藥物制劑，所述藥物制劑選自乳膏、洗劑、軟膏和局部噴射組合物。
15.一種局部藥物制劑，所述藥物制劑包括權(quán)利要求5的式(I)化合物和藥物學(xué)可接受 的賦形劑。
16.權(quán)利要求15的局部藥物制劑，所述藥物制劑選自乳膏、洗劑、軟膏和局部噴射組合物。
17.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中Z為-C0-，所述方法包括 la)在縮合劑存在下，使式(IIa)化合物與式(Ib)化合物反應(yīng)
18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟la)中W為-OH時(shí)，所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二 亞胺、N’ -(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和催化劑N，N-二甲氨基吡啶或N， N’ -羰基二咪唑。
19.權(quán)利要求17的方法，其中當(dāng)步驟la)中W為-OC(O)Ra時(shí)，縮合劑為選自以下的催 化劑:N, N- 二甲氨基吡啶或N, N- 二甲氨基吡啶和選自Sc (OTf)3或Bi (OTf) 3的Lewis酸。
20.權(quán)利要求17的方法，其中當(dāng)步驟la)中W為Cl而Q為&時(shí)，縮合劑為選自以下的 有機(jī)堿N，N- 二甲氨基吡啶、三乙胺或吡啶。
21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中步驟la)在選自N，N’_二甲基甲酰胺、四氫 呋喃、苯、甲苯、二嘿烷和多鹵代脂族烴的合適有機(jī)溶劑中，在-20°C -40V下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求17的方法，其中步驟lb)中硝酸鹽原料選自硝酸銀、硝酸鋰、硝酸鈉、硝 酸鉀、硝酸鎂、硝酸鈣、硝酸鐵、硝酸鋅和四烷基硝酸銨。
23.權(quán)利要求17或22的方法，其中步驟lb)在黑暗中，在選自乙腈、四氫呋喃、甲乙酮、 乙酸乙酯和N，N’ -二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫-所述溶劑沸點(diǎn)下進(jìn)行。
24.權(quán)利要求1的式⑴化合物的制備方法，其中Z為-C(0)0-，所述方法包括 2a)使式(IIa)化合物與式(Ic)化合物反應(yīng)(Ha)其中R1和R2結(jié)合在一起形成式(III)的基團(tuán)
25.權(quán)利要求對(duì)的方法，其中步驟2a)在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，在選自N，N’- 二甲基 甲酰胺、四氫呋喃和多鹵代脂族烴的質(zhì)子惰性極性/非極性溶劑中，在0° -65°C下進(jìn)行。
26.權(quán)利要求M的方法，其中步驟2a)在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，在兩相體系吐0/肚20 中，在20°C至40°C下進(jìn)行。
27.權(quán)利要求對(duì)的方法，其中步驟2a)在N，N-二甲氨基吡啶和選自M(OTf)3和 Bi (OTf) JALewis酸存在下，在選自N，N’ - 二甲基甲酰胺和多鹵代脂族烴的溶劑中進(jìn)行。
28.權(quán)利要求M的方法，其中步驟2b)中硝酸鹽原料選自硝酸銀、硝酸鋰、硝酸鈉、硝 酸鉀、硝酸鎂、硝酸鈣、硝酸鐵、硝酸鋅和四烷基硝酸銨。
29.權(quán)利要求M或觀的方法，其中步驟2b)在黑暗中，在選自乙腈、四氫呋喃、甲乙酮、 乙酸乙酯和N，N’ - 二甲基甲酰胺的溶劑中，在室溫至所述溶劑沸點(diǎn)下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型類(lèi)固醇硝酰氧基衍生物、其局部藥物制劑及其用于治療皮膚或粘膜疾病或病癥的用途。這些新型類(lèi)固醇硝?；苌锞哂懈倪M(jìn)的藥物活性和提高的局部耐受性。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102134269SQ20111002651
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2006年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者A·古格萊塔, D·帕洛普, E·翁吉尼, F·貝尼迪尼, M·普林斯普 申請(qǐng)人:尼科克斯公司, 費(fèi)雷爾國(guó)際股份有限公司