国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      可用作蛋白激酶抑制劑的二氫二氮雜的制作方法

      文檔序號(hào):910037閱讀:369來源:國知局
      專利名稱:可用作蛋白激酶抑制劑的二氫二氮雜的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明化合物的過程。

      背景技術(shù)

      近年來,更好地理解與疾病有關(guān)的酶和其他生物分子的結(jié)構(gòu),大大有助于尋求新的治療劑。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。

      蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶,它們負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(參見Hardie,G and Hanks,S.The ProteinKinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA1995)。蛋白激酶被認(rèn)為從共同的遺傳基因進(jìn)化而來,由于保存了它們的結(jié)構(gòu)和催化功能。幾乎所有的激酶都含有相似的250-300個(gè)氨基酸催化結(jié)構(gòu)功能域。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物分為若干家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對(duì)應(yīng)于每種激酶家族的序列基序(例如參見Hanks,S.K.,Hunter,T.,F(xiàn)ASEB J.1995,9,576-596;Knighton et al.,Science 1991,253,407-414;Hiles etal,Cell 1992,70,419-429;Kunz et al,Cell 1993,73,585-596;Garcia-Bustos et al,EMBO J 1994,13,2352-2361)。

      一般而言,蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷轉(zhuǎn)移至參與信號(hào)傳遞途徑的蛋白質(zhì)接受體而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開關(guān),能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應(yīng)于多種細(xì)胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這類刺激的實(shí)例包括環(huán)境與化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)(例如滲透壓休克、熱激、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))和生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可以影響一種或多種細(xì)胞應(yīng)答,涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、移行、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。

      很多疾病與由上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件激發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括但不限于癌癥、自體免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)與哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關(guān)性疾病。因此,醫(yī)藥化學(xué)界一直努力尋找作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。

      Polo樣激酶(Plk)屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族,它們?cè)趶慕湍傅饺祟惖牟煌N屬之間是高度保守的(參見Lowery DM et al.,Oncogene 2005,24;248-259)。Plk激酶在細(xì)胞周期中扮演多重角色,包括進(jìn)入有絲分裂和通過有絲分裂進(jìn)展的控制。

      Plk1是Plk家族成員中獲得最充分鑒別的。Plk1被廣泛地表達(dá),在有絲分裂指數(shù)高的組織中最為豐富。Plk1的蛋白質(zhì)水平在有絲分裂中上升和達(dá)到峰值(Hamanaka,R et al.,J Biol Chem 1995,270,21086-21091)。所報(bào)道的Plk1底物是所有已知調(diào)節(jié)進(jìn)入有絲分裂和通過有絲分裂進(jìn)展的分子,包括CDC25C、細(xì)胞周期蛋白B、p53、APC、BRCA2和蛋白酶體。Plk1在多種癌癥類型中被增量調(diào)節(jié),表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重性相關(guān)(Macmillan,JC et al.,Ann Surg Oncol 2001,8,729-740)。Plk1是一種致癌基因,能夠轉(zhuǎn)化NIH-3T3細(xì)胞(Smith,MR et al.,Biochem Biophys Res Commun 1997,234,397-405)。Plk1因siRNA(反義、微量注射的抗體)缺失或抑制或者向細(xì)胞轉(zhuǎn)染Plk1的顯性陰性構(gòu)件會(huì)體外減少腫瘤細(xì)胞的增殖和活力(Guan,R et al.,Cancer Res 2005,65,2698-2704;Liu,X et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 2003,100,5789-5794,F(xiàn)an,Y et al.,World J Gastroenterol 2005,11,4596-4599;Lane,HA et al.,J Cell Biol 1996,135,1701-1713)。缺失Plk1的腫瘤細(xì)胞具有被激活的紡錘體檢查點(diǎn)以及紡錘體生成、染色體排列與分離和胞質(zhì)分裂上的缺陷?;盍适?jù)報(bào)道是細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)的結(jié)果。相反,正常的細(xì)胞據(jù)報(bào)道在Plk1的缺失后維持活力。體內(nèi)Plk1被siRNA擊倒或者顯性陰性構(gòu)件的使用會(huì)在異種移植模型中引起腫瘤的生長(zhǎng)抑制或消退。

      Plk2主要在細(xì)胞周期的G1期被表達(dá),定位于分裂間期細(xì)胞中的中心體。Plk2剔除的小鼠發(fā)育正常,可生育,具有正常的存活率,但是比野生型小鼠低20%左右。來自剔除動(dòng)物的細(xì)胞通過細(xì)胞周期進(jìn)展比正常小鼠更加緩慢(Ma,S et al.,Mol Cell Biol 2003,23,6936-6943)。Plk2因siRNA缺失或者向細(xì)胞轉(zhuǎn)染無激酶活性的突變體會(huì)阻滯中心粒復(fù)制。Plk2的減量調(diào)節(jié)也使腫瘤細(xì)胞敏感于紫杉醇,促進(jìn)有絲分裂的災(zāi)變,這在部分程度上借助p53應(yīng)答的抑制(Burns TF et al.,Mol Cell Biol 2003,23,5556-5571)。

      Plk3在細(xì)胞周期全程被表達(dá),從G1增加到有絲分裂。表達(dá)在高度增殖性卵巢腫瘤和乳腺癌中被增量調(diào)節(jié),與預(yù)后較差有關(guān)(Weichert,W et al.,Br J Cancer 2004,90,815-821;Weichert,Wet al.,Virchows Arch 2005,446,442-450)。除了有絲分裂的調(diào)節(jié)以外,Plk3被相信參與細(xì)胞周期期間的高爾基體裂殖和DNA-損害應(yīng)答。Plk3被顯性陰性表達(dá)抑制據(jù)報(bào)道促進(jìn)DNA損害后的p53-獨(dú)立性細(xì)胞程序死亡,抑制腫瘤細(xì)胞形成集落(Li,Z et al.,J Biol Chem 2005,280,16843-16850)。

      Plk4在結(jié)構(gòu)上更不同于其他Plk家族成員。這種激酶的缺失導(dǎo)致癌細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡(Li,J et al.,Neoplasia 2005,7,312-323)。Plk4剔除的小鼠停止在E7.5,大部分細(xì)胞處于有絲分裂中,染色體被部分隔離(Hudson,JW et al.,Current Biology 2001,11,441-446)。

      蛋白激酶家族的分子已經(jīng)在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和存活中有牽連。因此,迫切需要開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。有確鑿的證據(jù)表明Plk激酶是細(xì)胞分化所必需的。細(xì)胞周期阻滯是經(jīng)過臨床驗(yàn)證的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和活力的手段。因此,需要開發(fā)可用作Plk家族蛋白激酶(例如Plk1、Plk2、Plk3和Plk4)抑制劑的化合物,它們將抑制增殖,減少腫瘤細(xì)胞活力,特別是對(duì)于開發(fā)新的癌癥治療存在強(qiáng)烈的醫(yī)學(xué)需求,包括將被口服給予的治療。
      發(fā)明概述
      本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可用作蛋白激酶的抑制劑。在有些實(shí)施方式中,這些化合物可用作Plk蛋白激酶的抑制劑;在有些實(shí)施方式中為PLK1蛋白激酶的抑制劑。這些化合物具有如本文定義的式I或其藥學(xué)上可接受的鹽。

      這些化合物和其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或預(yù)防多種疾病、疾患或病癥,包括但不限于自體免疫、炎性、增殖或過度增殖疾病、神經(jīng)變性疾病或者免疫性-介導(dǎo)的疾病。由本發(fā)明提供的化合物也可用于生物與病理現(xiàn)象中的激酶研究;由這類激酶-介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究;和新激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。
      發(fā)明詳細(xì)說明
      本發(fā)明提供式I化合物
      其中 X1是價(jià)鍵、O、NR8、S、SO或SO2; Y1是O或NR9; R1是H、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-10元雜環(huán)基;其中所述R1可選地被0-5個(gè)J1取代;其條件是當(dāng)X1是價(jià)鍵時(shí),R1不是H; R2是H、C1-10脂族基、-(C1-10脂族基)-(C3-10環(huán)脂族基)、C3-8環(huán)脂族基、鹵代C1-4脂族基;其中所述R2可選地被0-4個(gè)J2取代; 每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是H、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基或5-10元雜芳基;其中每個(gè)R3、R4、R5和R6可選地和獨(dú)立地分別被0-5個(gè)J3、J4、J5和J6取代;和 R7是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、3-10元雜環(huán)基、-(C1-6脂族基)-(C3-10環(huán)脂族基)、-(C1-6脂族基)-(C6-10芳基)或-(C1-6脂族基)-(5-10元雜芳基);其中所述R7可選地被0-5個(gè)J7取代;或者 R3和R4與它們所連接的碳原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R3和R4構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J34取代; R5和R6與它們所連接的碳原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R5和R6構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J56取代; R3和R5與它們所連接的碳原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R3和R5構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J35取代; R3和R7與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成4-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R3和R7構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J37取代; R5和R7與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R5和R7構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J57取代; R8是H、C1-6脂族基、C3-8環(huán)脂族基、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’; R9是H或者未取代的C1-6脂族基;或者 R2和R9與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成5-8元芳族或非芳族單環(huán)的環(huán),含有2-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R2和R9構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J29取代; 每個(gè)J1獨(dú)立地是C1-6鹵代烷基、鹵代基、NO2、CN、Q或-Z-Q;或者,兩個(gè)J1一起可以可選地構(gòu)成=0; Z是C1-6脂族基,可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-SO-或-SO2-代替;每個(gè)Z可選地被0-2個(gè)JZ取代; Q是H;C1-6脂族基;3-8元芳族或非芳族單環(huán)的環(huán),具有0-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;或者8-12元芳族或非芳族二環(huán)環(huán)系,具有0-5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;每個(gè)Q可選地被0-5個(gè)取代JQ; 每個(gè)J2是鹵代基或鹵代C1-4脂族基; 每個(gè)J3、J4、J5和J6獨(dú)立地是C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基或-(C1-4烷基)n-V1;其中 n是0或1; V1是鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、鹵代基、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”; 或者V1是二環(huán)基團(tuán),選自C3-6環(huán)脂族基、苯基、5-6元雜芳基或3-6元雜環(huán)基;其中所述環(huán)狀基團(tuán)可選地被0-3個(gè)JV取代; R”是未取代的C1-4脂族基; 或者鍵合于同一原子的兩個(gè)相同的J3、J4、J5或J6一起可以可選地構(gòu)成=0; 每個(gè)JZ和JV獨(dú)立地是鹵代基、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代(C1-4脂族基); 每個(gè)JQ、J7、J29、J34、J56、J35、J37和J57獨(dú)立地是M或-Y-M; 每個(gè)Y獨(dú)立地是未取代的C1-6脂族基,可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-代替; 每個(gè)M獨(dú)立地是H、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、3-6元雜環(huán)基、鹵代基、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’或NR’SO2R’; R是H或者未取代的C1-6脂族基; R’是未取代的C1-6脂族基;或者兩個(gè)R’基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成未取代的3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),具有0-1個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子。

      在一種實(shí)施方式中,R1是H、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-10元雜環(huán)基;其中所述R1可選地被0-5個(gè)J1取代;其條件是當(dāng)X1是價(jià)鍵時(shí),R1不是H;其他變量是如本文定義的。

      在另一種實(shí)施方式中,R7是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、3-10元雜環(huán)基、-(C1-6脂族基)-(C3-10環(huán)脂族基)、-(C1-6脂族基)-(C6-10芳基)、-(C1-6脂族基)-(5-10元雜芳基)或-(C1-6脂族基)-(3-6元雜環(huán)基);其中所述R7可選地被0-5個(gè)J7取代;其他變量是如本文定義的。

      在另一種實(shí)施方式中,Q是H;C1-6脂族基;3-8元芳族或非芳族單環(huán)的環(huán),具有0-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;或者7-12元芳族或非芳族二環(huán)環(huán)系,具有0-5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;每個(gè)Q可選地被0-5個(gè)JQ取代;其他變量是如本文定義的。

      在另一種實(shí)施方式中,每個(gè)M獨(dú)立地是H、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、3-6元雜環(huán)基、C6-10芳基、鹵代基、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’或NR’SO2R’,或者兩個(gè)M一起可以可選地構(gòu)成=0;其他變量是如本文定義的。

      本發(fā)明化合物包括上文一般描述的那些,本文公開的種類、小類和品種會(huì)進(jìn)一步闡述。除非另有指示,應(yīng)當(dāng)適用下列定義。出于本發(fā)明的目的,化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表CAS版Handbook of Chemistryand Physics,75th Ed進(jìn)行識(shí)別。另外,有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York2001中,其完整內(nèi)容引用在此作為參考。

      正如本文所述,所指定的原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如,具有1-4個(gè)原子的基團(tuán)可能具有1、2、3或4個(gè)原子。

      正如本文所述,本發(fā)明化合物可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,例如上文概述所闡述的,或者如本發(fā)明的特定大類、小類和品種所例證的。將被領(lǐng)會(huì)到,措辭“可選被取代的”與措辭“取代或未取代的”是可互換使用的。一般而言,術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“可選”,都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)所代替。除非另有指示,可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每個(gè)可取代的位置上具有取代基,若任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定組的取代基所取代,則取代基可以在每個(gè)位置上是相同或不同的。本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。

      本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定”表示在受到用于它們制備、檢測(cè)、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時(shí)基本上不變的化合物。在有些實(shí)施方式中,穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。

      本文所用的術(shù)語“脂族基”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈,它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元,它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。

      除非另有指定,脂族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中,脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中,脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中,脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子,在其他實(shí)施方式中,脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具體實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。

      術(shù)語“環(huán)脂族基”(或者“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”等)表示單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴或二環(huán)C7-C12烴,它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元,但是不是芳族的,具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn),其中所述二環(huán)環(huán)系中任意個(gè)別的環(huán)具有3-7個(gè)成員。適合的環(huán)脂族基團(tuán)包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實(shí)例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。

      本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”等表示非芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系,其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在有些實(shí)施方式中,“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員,其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子,系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。在有些實(shí)施方式中,在環(huán)系中存在1-4個(gè)雜原子。

      適合的雜環(huán)包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、4-嗎啉代基、2-硫嗎啉代基、3-硫嗎啉代基、4-硫嗎啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氫-咪唑-2-酮。

      環(huán)狀基團(tuán)(例如環(huán)脂族基和雜環(huán))可以是線性稠合的、橋連的或螺環(huán)的。

      術(shù)語“雜原子”表示一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式;任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式,例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。

      本文所用的術(shù)語“不飽和的”意味著該部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。

      本文所用的術(shù)語“非芳族”描述飽和或部分不飽和的環(huán)。

      本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接。

      術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基,視情況而定。術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I。

      單獨(dú)或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系,其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的,并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。

      單獨(dú)或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系,其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的,該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子,并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。在一些實(shí)施方式中,環(huán)系中具有1-4個(gè)雜原子。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族基”互換使用。適合的雜芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。

      本文所用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”和“保護(hù)性基團(tuán)”表示用于暫時(shí)封閉多官能化合物中一個(gè)或多個(gè)所需反應(yīng)性位置的成分。在某些實(shí)施方式中,保護(hù)基團(tuán)具有下列特征中的一個(gè)或多個(gè)或者優(yōu)選全部a)以良好的收率選擇性反應(yīng),得到被保護(hù)的底物,b)它對(duì)發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)其他反應(yīng)性位置的反應(yīng)而言是穩(wěn)定的;和c)以良好的收率被不進(jìn)攻所再生的脫保護(hù)官能團(tuán)的試劑所選擇性除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解,在一些情況下,所述試劑不進(jìn)攻化合物中的其它反應(yīng)性基團(tuán)。在另一些情況下,所述試劑可能也與化合物中的其它反應(yīng)性基團(tuán)反應(yīng)。示范性保護(hù)基團(tuán)參見Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in OrganicSynthesis”,Third Edition,John Wiley & Sons,New York1999和本書的其他版本,其完整內(nèi)容引用在此作為參考。本文所用的術(shù)語“氮保護(hù)基團(tuán)”表示用于暫時(shí)封閉多官能化合物中一個(gè)或多個(gè)所需氮反應(yīng)性位置的成分。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)也具備上述特征,某些示范性氮保護(hù)基團(tuán)也參見Chapter 7 in Greene,T.W.,Wuts,P.Gin“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,Third Edition,John Wiley & Sons,New York1999,其完整內(nèi)容引用在此作為參考。

      在有些實(shí)施方式中,烷基或脂族鏈可以可選地被另一原子或基團(tuán)代替。這意味著烷基或脂族鏈的亞甲基單元可選地被所述其他原子或基團(tuán)代替。這類原子或基團(tuán)的實(shí)例將包括但不限于-NR-、-O-、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-S-、-SO-或-SO2-。這些原子或基團(tuán)可以聯(lián)合構(gòu)成更大的基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-,其中R是如本文定義的。

      除非另有指定,可選的代替生成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物??蛇x的代替可以發(fā)生在鏈內(nèi),也可以發(fā)生在鏈的末端;也就是在連接點(diǎn)和/或也在末端。兩個(gè)可選的代替也可以在鏈內(nèi)彼此相鄰,只要導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物??蛇x的代替也可以完全代替鏈中所有碳原子。例如,C3脂族基可以可選地被-NR-、-C(O)-和-NR-代替,生成-NRC(O)NR-(脲)。

      除非另有指定,如果代替發(fā)生在末端,代替原子鍵合于末端上的H。例如,如果-CH2CH2CH3可選地被-O-中斷,所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。

      除非另有規(guī)定,本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式。例如每一不對(duì)稱中心的R與S構(gòu)型,(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體,和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的,取代基可以圍繞任意可旋轉(zhuǎn)的鍵自由旋轉(zhuǎn)。例如,被描繪為

      的取代基也代表

      因此,這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)、幾何異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)或旋轉(zhuǎn)混合物都屬于本發(fā)明的范圍。

      除非另有規(guī)定,本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。

      另外,除非另有規(guī)定,本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如,除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針。

      本發(fā)明化合物可以存在游離形式供治療,或者酌情為藥學(xué)上可接受的鹽。

      本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽,在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi),它們適合用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸,沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等,與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。

      藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如,S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽,引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。這些鹽可以是在化合物的最終分離和純化期間被就地制備的。酸加成鹽可以如下制備1)使純化的化合物的游離堿形式與適合的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng),和2)分離所生成的鹽。

      藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽,無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸,或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法,例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。

      堿加成鹽可以如下制備1)使純化的化合物的酸形式與適合的有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng),和2)分離所生成的鹽。堿加成鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當(dāng)時(shí),其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽,利用抗衡離子生成,例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。其他酸和堿,盡管本身不是藥學(xué)上可接受的,可以用于制備在獲得本發(fā)明化合物和它們藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽時(shí)可用作中間體的鹽。

      使用下列所寫 LG 離去基團(tuán) TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 DMSO 二甲基亞砜 DMA二甲基乙酰胺 TCA三氯乙酸 ATP腺苷三磷酸 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸 BSA牛血清白蛋白 DTT二硫蘇糖醇 MOPS 4-嗎啉丙磺酸 NMR核磁共振 HPLC 高效液相色譜 LCMS 液相色譜-質(zhì)譜 TLC薄層色譜 Rt 保留時(shí)間
      在本發(fā)明的一個(gè)方面,X1是O、NR8或S。在有些實(shí)施方式中,X1是NR8。在其他方面,Y1是O。

      在本發(fā)明的另一方面,R1是可選被取代的C6-10芳基或可選被取代的5-10元雜芳基。

      在一種實(shí)施方式中,R1是可選被取代的C6-10芳基,例如苯基。

      在一種實(shí)施方式中,R1可選地被J1取代,其中J1是-H、-O-C1-6烷基、鹵代基或-C(O)N(R)(Q),其中R是-H。

      在一種實(shí)施方式中,R1可選地被J1取代,其中J1是-H、-OCH3、鹵代基或-C(O)N(R)(Q),其中R是-H。

      在一種實(shí)施方式中,J1是-OCH3或-C(O)N(R)ZQ,其中Z是C1-6脂族基,Q是3-8元芳族或非芳族單環(huán)的環(huán),具有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;或者8-12元芳族或非芳族二環(huán)環(huán)系,具有1-5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;Q可選地被0-5個(gè)JQ取代。在某些實(shí)施方式中,Z是C1-6烷基,在更具體的實(shí)施方式中,Z是-CH2-。

      在一種實(shí)施方式中,J1是-OCH3或-C(O)N(R)ZQ,其中Z是C1-6脂族基,Q是5-6元芳族基,具有1個(gè)選自O(shè)和N的雜原子(例如吡啶);其中Q可選地被0-5個(gè)JQ取代。在某些實(shí)施方式中,Z是C1-6烷基,在更具體的實(shí)施方式中,Z是-CH2-。

      在某些實(shí)施方式中,Z是C1-6烷基,在更具體的實(shí)施方式中,Z是-CH2-。

      在一種實(shí)施方式中,J1是-OCH3或-C(O)N(R)(Q),其中R是-H,Q是C1-6烷基、3-6元環(huán)烷基、7-12元非芳族二環(huán)環(huán)系或8-12元非芳族二環(huán)環(huán)系,其中每個(gè)Q被0-5個(gè)JQ取代。

      在一種實(shí)施方式中,J1是-OCH3或-C(O)N(R)(Q),其中R是-H,Q是3-6元環(huán)烷基,其中每個(gè)Q被0-5個(gè)JQ取代。

      在一種實(shí)施方式中,J1是-OCH3或-C(O)N(R)(Q),其中R是-H,Q是環(huán)己基,其中每個(gè)Q被0-5個(gè)JQ取代。

      在一種實(shí)施方式中,J1是-OCH3或-C(O)N(R)(Q),其中R是-H,Q是C6-10芳基或5-10元雜芳基,具有0-5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;其中每個(gè)Q被0-5個(gè)JQ取代。

      在一種實(shí)施方式中,J1是-OCH3或-C(O)N(R)(Q),其中R是-H,Q是3-8元雜環(huán)基,具有1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;其中每個(gè)Q被0-5個(gè)JQ取代。

      在一種實(shí)施方式中,J1是Q,且Q是

      其中Q被0-5個(gè)JQ取代。

      在一種實(shí)施方式中,Q被0、1或2個(gè)JQ取代。

      在一種實(shí)施方式中,每個(gè)JQ獨(dú)立地是F、-OH、-OR’或-OC(O)R’。

      在一種實(shí)施方式中,每個(gè)R’獨(dú)立地是C1-6脂族基,其中脂族基是直鏈的。

      在一種實(shí)施方式中,每個(gè)R’獨(dú)立地是C1-6烷基,其中烷基是直鏈的。

      在一種實(shí)施方式中,R’是CH3。

      另一方面,R2是可選被取代的C1-10脂族基或可選被取代的C3-10環(huán)脂族基。

      在有些實(shí)施方式中,R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元單環(huán)的環(huán)。

      在其他實(shí)施方式中,R3和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元單環(huán)的環(huán)。

      在其他實(shí)施方式中,R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是可選被取代的基團(tuán),選自H、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基或5-10元雜芳基。在有些實(shí)施方式中,每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H、C1-6脂族基或C3-8環(huán)脂族基。在有些實(shí)施方式中,R3和R4之一是H,另一個(gè)是C1-6脂族基或C3-8環(huán)脂族基。

      在一種實(shí)施方式中,每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H或C1-3烷基,或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的3-4元單環(huán)的環(huán)。

      在一種實(shí)施方式中,R3和R4之一是H,另一個(gè)是乙基或(S)-甲基。

      在一種實(shí)施方式中,R3和R4之一是H,另一個(gè)是(R)-甲基。

      在一種實(shí)施方式中,每個(gè)R3和R4是甲基。

      在一種實(shí)施方式中,R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成未取代的3-4元單環(huán)的環(huán)。

      在一種實(shí)施方式中,R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成未取代的3元單環(huán)的環(huán)。

      在一種實(shí)施方式中,R5是H。

      在一種實(shí)施方式中,R6是H。

      在有些實(shí)施方式中,J3和J4獨(dú)立地是鹵代基。

      在其他實(shí)施方式中,R5和R7與它們所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán)。

      在本發(fā)明的一個(gè)方面,R7是可選被取代的基團(tuán),選自C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基。在有些方面,R7是可選被取代的基團(tuán),選自C1-10脂族基、C3-8環(huán)脂族基、苯基、5-元雜芳基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,5-噠嗪基、3,5-嘧啶基和3-8元雜環(huán)基。在其他方面,R7不是3-氨基-2,4-嘧啶。

      在一種實(shí)施方式中,R8是H。

      本發(fā)明的一個(gè)方面提供式II化合物
      其中 R1是可選被取代的C6-10芳基或可選被取代的5-10元雜芳基; R2是H或者可選被取代的基團(tuán),選自C1-10脂族基和C3-10環(huán)脂族基; 每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是H、C1-10脂族基或C3-10環(huán)脂族基;其中每個(gè)R3、R4、R5和R6可選地分別被0-5個(gè)J3、J4、J5和J6取代;或者 R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán); R3和R5與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán); R5和R7與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán); R2和R9與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的5-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán)。

      本發(fā)明的另一方面提供式III化合物
      其中 R1是可選被取代的C6-10芳基或可選被取代的5-10元雜芳基; R2是H或者可選被取代的基團(tuán),選自C1-10脂族基和C3-10環(huán)脂族基; 每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是H、C1-10脂族基或C3-10環(huán)脂族基;其中每個(gè)R3、R4、R5和R6可選地分別被0-5個(gè)J3、J4、J5和J6取代;或者 R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán); R3和R5與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán); R5和R7與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán); R2和R9與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的5-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán)。

      在有些實(shí)施方式中,每個(gè)J3、J4、J5和J6獨(dú)立地是C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基或-(C1-4烷基)n-V1;其中 n是0或1; V1是鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、鹵代基、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”; R”是未取代的C1-4脂族基; 或者鍵合于同一原子的兩個(gè)相同的J3、J4、J5或J6一起可以可選地構(gòu)成=0。

      在有些實(shí)施方式中,各變量是如本文公開的品種所描繪的。

      在有些實(shí)施方式中,本發(fā)明化合物是如表1代表的。
      表1























      通用合成方法
      本發(fā)明化合物一般可以借助下列通用流程和隨后制備例所描繪的那些方法加以制備。除非另有指示,下列流程中的所有變量都是如本文定義的。
      流程1

      上述流程1顯示制備式I化合物的通用合成途徑,其中Y1=O。原料1(其中LG1和LG2可以是但不限于氯原子)與β-氨基酯2反應(yīng),得到加合物3。還原硝基,繼之以環(huán)縮合,得到二環(huán)化合物4。酰胺N-H可以在這一階段被官能化,得到5。LG2可以最后被用作制備式I化合物的把柄。在最后一步,LG2可以例如被胺置換或者參與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鈀輔助的偶聯(lián)反應(yīng)(例如Suzuki、Stille)。

      作為替代選擇,式3化合物在硝基的還原后可以首先被官能化,生成式3-b化合物

      它可以隨后被環(huán)化,生成式5化合物。
      流程2

      上述流程2顯示制備本發(fā)明化合物的通用合成途徑,其中Y1是NR9。5或I中的內(nèi)酰胺官能團(tuán)(在5中,LG2仍然存在,或者在I中,如果它已被衍生為R1X1)可以參與官能團(tuán)轉(zhuǎn)化,生成脒基團(tuán)(5-a,其中LG2仍然存在,或者I-a,如果它已被衍生為R1X1)。

      作為替代選擇,上述流程2顯示制備本發(fā)明化合物的通用合成途徑,其中Y1=N,R2和R9一起構(gòu)成環(huán)A。5或I中的內(nèi)酰胺官能團(tuán)(在5中,LG2仍然存在,或者在I中,如果它已被衍生為R1X1)可以參與多步環(huán)化順序,生成環(huán)A(5-b,其中LG2仍然存在,或者I-b,如果它已被衍生為R1X1)。
      流程3

      上述流程3顯示制備本發(fā)明化合物的通用合成途徑,其中Y1是NR9,R2和R9一起構(gòu)成三唑環(huán)?;罨?中的內(nèi)酰胺官能團(tuán),繼之以用肼置換,得到式7中間體。環(huán)化衍生物7,隨后用HX1-R1置換,最后得到式I-b化合物。
      流程4

      上述流程4顯示制備本發(fā)明化合物5的另一通用合成途徑。如前文所示(參見流程1的化合物5)可以制備式5a化合物,在胺上含有保護(hù)基團(tuán)。借助本領(lǐng)域熟知的方法可以實(shí)現(xiàn)胺5a的去保護(hù),繼之以用所需的R7-鹵化物取代9的游離胺。

      因此,本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的過程。

      本發(fā)明的一種實(shí)施方式提供制備式I化合物的過程
      其中 Y1是O,X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的; 包含使式5化合物
      其中 R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的;LG2是適合的離去基團(tuán),例如鹵代基,與X1R1在適合的條件下反應(yīng),生成式I化合物。X1R1置換LG2可以有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式。例如,如果X1是NHR8、O或S,那么X1R1可以在適合的堿或酸、溶劑和條件的存在下置換LG2。適合的置換反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,可以在多種來源中找到,包括“March’s Advanced Organic Chemistry”。硫連接劑(其中X1是S)可以在適合的氧化條件下被氧化,生成其中X1是SO或SO2的化合物??梢栽谶m合的交叉偶聯(lián)條件下生成式I化合物,其中X1是價(jià)鍵,R1經(jīng)由碳原子鍵合于X1。在這些交叉偶聯(lián)反應(yīng)中,原料之一是鍵合于交叉偶聯(lián)基團(tuán)的R1。這種原料能夠與式5化合物在交叉偶聯(lián)條件下反應(yīng),生成式I化合物,其中X1是價(jià)鍵,R1經(jīng)由碳原子鍵合于X1。

      本文所用的術(shù)語“交叉偶聯(lián)反應(yīng)”表示借助金屬催化劑生成碳-碳鍵的反應(yīng)。通常,碳原子之一鍵合于官能團(tuán)(“交叉偶聯(lián)基團(tuán)”),而另一碳原子鍵合于鹵素。交叉偶聯(lián)反應(yīng)的實(shí)例包括但不限于Suzuki偶聯(lián)、Stille偶聯(lián)和Negishi偶聯(lián)。

      本文所用的術(shù)語“交叉偶聯(lián)基團(tuán)”表示能夠與另一官能團(tuán)(例如鹵代基)在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中反應(yīng)生成碳-碳(“C-C”)鍵的官能團(tuán)。在有些實(shí)施方式中,在兩個(gè)芳族基團(tuán)之間生成C-C鍵。

      本文所用的術(shù)語“交叉偶聯(lián)條件”表示為了能夠發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)所需要的化學(xué)條件(例如溫度、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)度、所需溶劑體積)。

      交叉偶聯(lián)基團(tuán)和它們各自的交叉偶聯(lián)條件的實(shí)例包括但不限于使用代硼酸和代硼酸酯的Suzuki偶聯(lián)條件、使用SnBu3的Stille偶聯(lián)條件和使用ZnX的Negishi偶聯(lián)條件。

      所有這三種偶聯(lián)條件通常牽涉催化劑、適合的溶劑和可選的堿的使用。Suzuki偶聯(lián)條件牽涉鈀催化劑和適合的溶劑的使用。適合的鈀催化劑的實(shí)例包括但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4和PdCl2(dppf)。適合的堿包括但不限于K2CO3和Na2CO3。適合的溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲苯和乙醇。

      Stille偶聯(lián)條件牽涉催化劑(通常為鈀,但是有時(shí)為鎳)、適合的溶劑和其他可選試劑的使用。適合的催化劑的實(shí)例包括但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4和PdCl2(dppf)。適合的溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。

      Negishi偶聯(lián)條件牽涉催化劑(鈀或鎳)和適合的溶劑的使用。適合的催化劑的實(shí)例包括但不限于Pd2(dba)3、Ni(PPh3)2Cl2、PdCl2(PPh3)2和Pd(Ph3)4。適合的溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲苯和二甲基甲酰胺。
      Suzuki、Stille和Negishi條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,在多種參考文獻(xiàn)中都有更詳細(xì)的描述,包括“March’s Advanced OrganicChemistry”。

      正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的,交叉偶聯(lián)基團(tuán)是從偶聯(lián)基團(tuán)前體生成的。交叉偶聯(lián)基團(tuán)前體是用于生成交叉偶聯(lián)基團(tuán)的試劑或試劑基團(tuán)。實(shí)例包括但不限于雙(頻哪醇代)二硼,用于代硼酸酯的生成;三甲基硼酸酯,用于代硼酸的生成;Bu3SnCl,用于錫烷的生成;和ZnCl2,用于Negishi偶聯(lián)反應(yīng)中鋅酸酯的生成。適合的偶聯(lián)基團(tuán)生成條件的實(shí)例包括但不限于經(jīng)由鈀-介導(dǎo)的催化作用制備代硼酸酯;通過水解代硼酸酯制備代硼酸;經(jīng)由兩步過程制備錫烷1)鹵素金屬置換繼之以2)與Bu3SnCl的金屬轉(zhuǎn)移作用;和經(jīng)由兩步過程制備鋅酸酯1)鹵素金屬置換繼之以2)ZnCl2的加成。

      另一種實(shí)施方式提供生成式5化合物的過程,包含使式4化合物
      其中R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的;LG2是適合的離去基團(tuán),例如鹵代基; 與R2-LG3反應(yīng),其中LG3是能夠被NH-酰胺置換的離去基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵代基、甲苯磺?;图谆酋;?。

      另一種實(shí)施方式提供生成式4化合物的過程,包含使式3化合物
      在兩步過程下反應(yīng)。第一步牽涉在適合的還原條件下還原硝基,例如鐵粉、SnCl2、鋅粉、銦/HCl或H2/Pd,生成式3-a化合物
      第二步牽涉胺與式3-a羧酸酯的環(huán)縮合,導(dǎo)致式4化合物。環(huán)縮合通常發(fā)生在酸或堿的存在下。在有些實(shí)施方式中,這種兩步過程就地發(fā)生。就地條件的一個(gè)實(shí)例牽涉在冰乙酸中用鐵粉處理硝基化合物。

      本發(fā)明的另一方面提供生成式5化合物的替代方式。不是直接環(huán)化式3-a化合物生成式4化合物,而是在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合的條件下,氨基中間體可以首先被官能化,生成式3-b化合物
      例如,氨基可以與R2-LG3反應(yīng),其中LG3是能夠被胺置換的離去基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵代基、甲苯磺?;图谆酋;?br> 這種化合物可以然后在適合的環(huán)縮合條件下被環(huán)化,生成式5化合物。

      本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供生成式3化合物的過程,包含使式2化合物
      與式1化合物反應(yīng)
      在適合的置換條件下,生成式3化合物。適合的置換條件通常包含適合的溶劑和適合的堿或酸。適合的置換條件的實(shí)例包括但不限于K2CO3和丙酮、Hunig氏堿/THF。

      本發(fā)明的另一方面提供制備式I化合物的過程,其中Y1是NR9。一種實(shí)施方式牽涉使式I化合物,其中Y1是O,X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的;在本領(lǐng)域已知適合于轉(zhuǎn)化酰胺為脒的條件下反應(yīng),生成式I化合物,其中Y1是NR9(在流程II中被顯示為I-a)。適合的條件通常牽涉胺(R1-NHR9)、適合的溶劑和從酰胺衍生的活化中間體(例如從酰胺和Lawesson氏試劑制備的硫代酰胺)。

      另一方面,式5化合物可以受到相似的酰胺轉(zhuǎn)化條件,生成式5-a化合物。5-a或5-b中的LG2基團(tuán)可以被用作制備本發(fā)明化合物的把柄。在最后一步,LG2可以例如被胺置換或者參與鈀輔助的偶聯(lián)反應(yīng)(例如Suzuki、Stille)。

      在有些實(shí)施方式中,式I或5化合物,其中Y1是O,X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的,可以被轉(zhuǎn)化為環(huán)狀脒,其中R2和R9一起構(gòu)成環(huán)A。這些環(huán)狀脒(在流程II中被顯示為I-b)可以經(jīng)由多步環(huán)化順序制備。環(huán)A在大小和不飽和程度上各不相同(例如5-8元環(huán))。例如,可以利用與如下文獻(xiàn)報(bào)道相似的方法進(jìn)行環(huán)A的生成J.Am.Chem.Soc,103(14),4186-4194,1981;J.Het.Chem.,19(1),193-200,1982;Angew.Chem.,43(4),478-482,2004;Scientia Pharm.,57(1),27-38,1989;Tetrahedron Lett.,16(2),449-469,2005;J.Org.Chem.,59(17),5084-5087,1994。5-a或5-b中的LG2基團(tuán)可以被用作制備本發(fā)明化合物的把柄。在最后一步,LG2可以例如被胺置換或者參與鈀輔助的偶聯(lián)反應(yīng)(例如Suzuki、Stille)。

      本發(fā)明的另一方面提供蛋白激酶抑制劑化合物,因而可用于治療疾病、疾患和病癥以及本文描述的其他用途。在本發(fā)明的另一方面,提供藥學(xué)上可接受的組合物,其中這些組合物包含任意的本文所述化合物,并且可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或媒介。在某些實(shí)施方式中,這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種附加治療劑。

      本發(fā)明提供可用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物。在有些實(shí)施方式中,蛋白激酶是Plk。在有些實(shí)施方式中是Plk1。

      作為蛋白激酶的抑制劑,本發(fā)明的化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性,其中蛋白激酶在該疾病、病癥或疾患中有牽連。一方面,本發(fā)明提供治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法,其中蛋白激酶在該疾病狀態(tài)中有牽連。另一方面,本發(fā)明提供治療蛋白激酶疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法,其中酶活性的抑制在該疾病的治療中有牽連。另一方面,本發(fā)明提供用化合物治療疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法,該化合物通過與蛋白激酶結(jié)合而抑制酶活性。另一方面,本發(fā)明提供治療蛋白激酶疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性的方法,所述方法通過用蛋白激酶抑制劑抑制該蛋白激酶的酶活性。

      在有些實(shí)施方式中,所述蛋白激酶抑制劑是Plk抑制劑。

      本發(fā)明的一個(gè)方面涉及抑制患者中蛋白激酶活性的方法,該方法包含對(duì)該患者給予式I化合物或包含所述化合物的組合物。

      在有些實(shí)施方式中,所述方法用于治療或預(yù)防選自如下的病癥自體免疫疾病、炎性疾病、增殖與過度增殖疾病、免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、激素相關(guān)疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘和阿爾茨海默氏病。在有些實(shí)施方式中,所述蛋白激酶是Plk。在其他實(shí)施方式中,所述病癥選自增殖疾患和神經(jīng)變性疾患。

      依賴于所要治療或預(yù)防的特定的蛋白激酶-介導(dǎo)病癥,在正常情況下給藥治療或預(yù)防該病癥的附加藥物可以與本發(fā)明的抑制劑一起給藥。例如,化療劑或其他抗增值劑可以與本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑聯(lián)合治療增殖疾病。

      這些附加藥物可以與含有蛋白激酶抑制劑的化合物或組合物分開給藥,作為多元?jiǎng)┝恐贫鹊囊徊糠?。作為替代選擇,這些藥物可以是單一劑型的一部分,與蛋白激酶抑制劑一起混合在單一的組合物中。

      作為蛋白激酶的抑制劑,本發(fā)明的化合物和組合物也可用在生物樣品中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及抑制生物樣品中的蛋白激酶活性,該方法包含使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品”表示體外或來自體內(nèi)的樣品,非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物;從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料;和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。

      抑制生物樣品中的蛋白激酶活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于輸血、器官移植和生物樣本貯存。

      本發(fā)明的另一方面涉及生物與病理現(xiàn)象中的蛋白激酶研究;由這類蛋白激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究;和新蛋白激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。這類用途的實(shí)例包括但不限于生物測(cè)定法,例如酶測(cè)定法和細(xì)胞類測(cè)定法。

      在本發(fā)明中用作蛋白激酶抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或細(xì)胞系中加以測(cè)定。體外測(cè)定法包括測(cè)定對(duì)活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。選擇性的體外測(cè)定法可定量測(cè)定抑制劑與蛋白激酶結(jié)合的能力。抑制劑的結(jié)合可以這樣測(cè)量,在結(jié)合之前放射性標(biāo)記抑制劑,分離抑制劑/激酶復(fù)合物,再測(cè)定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量,或者進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn),其中將新抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的激酶一起溫育。用于測(cè)定在本發(fā)明中用作PLK1、PLK2、PLK3和PLK4抑制劑的化合物的詳細(xì)條件如下實(shí)施例所述。

      本發(fā)明的一個(gè)方面提供可用于治療以過量或異常細(xì)胞增殖為特征的疾病、疾患和病癥的化合物。這類疾病包括增殖或過度增殖疾病和神經(jīng)變性疾病。

      增殖與過度增殖疾病的實(shí)例非限制性地包括癌癥。

      術(shù)語“癌癥”包括但不限于下列癌癥乳腺;卵巢;宮頸;前列腺;睪丸,泌尿生殖道;食道;喉,成膠質(zhì)細(xì)胞瘤;成神經(jīng)細(xì)胞瘤;胃;皮膚,角化棘皮瘤;肺,表皮樣癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、肺腺癌;骨;結(jié)腸;結(jié)直腸;腺瘤;胰腺,腺癌;甲狀腺,濾泡癌、未分化的癌、乳頭狀癌;精原細(xì)胞瘤;黑素瘤;肉瘤;膀胱癌;肝癌和膽道;腎癌;髓樣疾患;淋巴樣疾患、何杰金氏病、毛發(fā)細(xì)胞;口腔與咽(口),唇、舌、口、咽;小腸;結(jié)腸-直腸,大腸、直腸;腦與中樞神經(jīng)系統(tǒng);慢性骨髓性白血病(CML)和白血病。術(shù)語“癌癥”包括但不限于下列癌癥黑素瘤、淋巴瘤或者選自胃、腎的癌癥,或者下列癌癥頭頸、口咽、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、子宮內(nèi)膜、肝癌、非何杰金氏淋巴瘤和肺。

      為了避免疑問,術(shù)語“癌癥”也包括但不限于下列癌癥口的表皮樣瘤口腔、唇、舌、口、咽;心肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤;肺支氣管癌(鱗狀細(xì)胞或表皮樣、未分化小細(xì)胞、未分化大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(支氣管泡)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、錯(cuò)構(gòu)軟骨瘤、間皮瘤;胃腸食管(鱗狀細(xì)胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰島瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、癌樣腫瘤、vipoma)、小腸(腺癌、淋巴瘤、癌樣腫瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)、結(jié)腸、結(jié)腸-直腸、結(jié)直腸、直腸;生殖泌尿道腎(腺癌、維爾姆氏瘤(腎胚細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細(xì)胞癌、過渡型細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤);肝肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤、膽道;骨骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞腫瘤;神經(jīng)系統(tǒng)頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤(松果體瘤)、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤);婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌(嚴(yán)重囊腺癌、粘液囊腺癌、未分類的癌)、粒層-泡膜細(xì)胞腫瘤、Sertoli-Leydig細(xì)胞腫瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、乳腺;血液血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增殖疾病、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤);毛發(fā)細(xì)胞;淋巴樣疾患;皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、角化棘皮瘤、痣發(fā)育異常、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬;甲狀腺乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、骨髓性甲狀腺癌、未分化的甲狀腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤形成2A型、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤形成2B型、家族性骨髓性甲狀腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤;和腎上腺成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因而,由本文提供的術(shù)語“癌細(xì)胞”包括被任意一種上述病癥折磨的細(xì)胞。

      在有些實(shí)施方式中,本發(fā)明化合物可用于治療癌癥,例如結(jié)直腸、甲狀腺、乳腺和肺癌;和骨髓增殖疾患,例如真性紅細(xì)胞增多、血小板增多、伴有骨髓纖維化的骨髓組織變形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、嗜曙紅細(xì)胞過多綜合征、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病。

      在有些實(shí)施方式中,本發(fā)明化合物可用于治療造血疾患,特別是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。

      神經(jīng)變性疾病的實(shí)例非限制性地包括阿爾茨海默氏病。

      本發(fā)明的另一方面提供治療選自增殖或過度增殖疾病或者神經(jīng)變性疾病的疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法,包含對(duì)有此需要的受治療者給予有效量的化合物或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。

      在某些實(shí)施方式中,化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是為了治療所述疾病有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療所述疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。

      在有些實(shí)施方式中,所述疾病是蛋白激酶-介導(dǎo)的病癥。在有些實(shí)施方式中,所述疾病是Plk-介導(dǎo)的疾病。

      本文所用的術(shù)語“蛋白激酶-介導(dǎo)的病癥”表示已知蛋白激酶在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自體免疫疾病、炎性疾病、增殖與過度增殖疾病、免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、激素相關(guān)疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘和阿爾茨海默氏病。

      本文所用的術(shù)語“Plk-介導(dǎo)的病癥”表示Plk在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括增殖或過度增殖疾病或者神經(jīng)變性疾病。

      在本發(fā)明的另一方面,提供藥學(xué)上可接受的組合物,其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物,并且可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或媒介。

      在某些實(shí)施方式中,這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種附加治療劑。

      例如,化療劑或其他抗增值劑可以與本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑聯(lián)合治療增殖疾病和癌癥。

      已知化療劑的實(shí)例包括但不限于GleevecTM、阿霉素、地塞米松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干擾素和鉑衍生物。

      其他也可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)用的藥物的實(shí)例非限制性地包括治療阿爾茨海默氏病的,例如



      治療帕金森氏病的,例如L-多巴/卡比多巴、恩他卡朋、羅匹尼羅、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索和金剛烷胺;治療多發(fā)性硬化(MS)的藥物,例如β-干擾素(例如



      )、

      和米托蒽醌;治療氣喘的,例如沙丁胺醇和

      治療精神分裂癥的藥物,例如zyprexa、risperdal、seroquel和氟哌啶醇;抗炎劑,例如皮質(zhì)類固醇、TNF阻滯劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶;免疫調(diào)制與免疫制劑劑,例如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、mycophenolatemofetil、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶;神經(jīng)營養(yǎng)因子,例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和治帕金森氏病藥;治療心血管疾病的藥物,例如β-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類;治療肝疾病的藥物,例如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑;治療血液障礙的藥物,例如皮質(zhì)類固醇、治白血病藥和生長(zhǎng)因子;和治療免疫缺陷障礙的藥物,例如γ-球蛋白。

      如本文所述,本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑,正如本文所使用的,它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences,SixteenthEdition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外,例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分,它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

      能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑;氧化鋁;硬脂酸鋁;卵磷脂;血清蛋白質(zhì),例如血清白蛋白;緩沖物質(zhì),例如磷酸鹽;甘氨酸;山梨酸或山梨酸鉀;飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物;水;鹽或電解質(zhì),例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽;膠體二氧化硅;三硅酸鎂;聚乙烯吡咯烷酮;聚丙烯酸酯;蠟類;聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物;羊毛脂;糖類,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;纖維素及其衍生物,例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素;粉碎的黃蓍膠;麥芽;明膠;滑石;賦形劑,例如可可脂和栓劑用蠟;油類,例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油;二醇,例如丙二醇或聚乙二醇;酯類,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;瓊脂;緩沖劑,例如氫氧化鎂和氫氧化鋁;藻酸;無熱原的水;等滲鹽水;林格氏溶液;乙醇;磷酸鹽緩沖溶液;以及其他無毒的可相容的潤滑劑,例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂;根據(jù)制劑人員的判斷,在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。

      蛋白激酶抑制劑或其藥物鹽可以被配制成藥物組合物,對(duì)動(dòng)物或人給藥。這些藥物組合物包含有效治療或預(yù)防激酶-介導(dǎo)病癥量的蛋白激酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體,是本發(fā)明的另一種實(shí)施方式。在有些實(shí)施方式中,所述蛋白激酶-介導(dǎo)的病癥是Plk-介導(dǎo)的病癥。

      治療所需化合物的確切的量將因受治療者而異,依賴于受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式,有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元,對(duì)所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)摹2贿^將被理解到,本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素,包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性;所采用的具體化合物的活性;所采用的具體組合物;患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食;給藥的時(shí)間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率;治療的持續(xù)時(shí)間;與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物;和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“患者”表示動(dòng)物,優(yōu)選哺乳動(dòng)物,最優(yōu)選人。

      本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對(duì)人和其他動(dòng)物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、口腔、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥,這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中,本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥,劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受治療者體重,一天一次或多次,以獲得所需的治療效果。在優(yōu)選的實(shí)施方式中,本發(fā)明化合物是口服給藥的。

      口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外,液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑,例如水或其他溶劑,增溶劑和乳化劑,例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯,和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外,口服組合物也可以包括助劑,例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

      使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑,可以按照已知技術(shù)配制可注射制備物,例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液,例如在1,3-丁二醇中的溶液??梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外,常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此,可以采用任何溫和的固定油,包括合成的單-或二-甘油酯。另外,在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸,例如油酸。

      可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌,例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾,或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑,可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。

      為了延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的作用,經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實(shí)現(xiàn)?;衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率,后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇,將化合物溶解或懸浮在油類載體中,實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收??勺⑸涞膬?chǔ)庫形式是這樣制備的,在生物可降解的聚合物中,例如聚交酯-聚乙醇酸交酯,生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性,可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。

      直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑,它們可以這樣制備,將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合,例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟,它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體,但是在體溫下是液體,因此在直腸或陰道腔中融化,釋放出活性化合物。

      口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中,將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合,例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣,和/或a)填充劑或增容劑,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸,b)粘合劑,例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠,c)潤濕劑,例如甘油,d)崩解劑,例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉,e)溶解遲延劑,例如石蠟,f)吸收促進(jìn)劑,例如季銨化合物,g)濕潤劑,例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯,h)吸收劑,例如高嶺土和膨潤土,和i)潤滑劑,例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下,所述劑型也可以包含緩沖劑。

      也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑,膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼,例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑,也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物,可選地為延遲的方式??梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑,膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。

      活性化合物也可以是微囊包封的形式,其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼,例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中,可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合,例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下,這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì),例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑,例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下,劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑,也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物,可選地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。

      本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合,根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外,本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用,它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過皮膚的通量??梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。

      除了本發(fā)明的化合物以外,在治療或預(yù)防上述疾患的組合物中也可以采用本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物。

      本發(fā)明化合物也可以存在藥學(xué)上可接受的衍生物。

      “藥學(xué)上可接受的衍生物”加合物或衍生物,在對(duì)有需要的患者給藥后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。藥學(xué)上可接受的衍生物的實(shí)例包括但不限于酯和這類酯的鹽。

      “藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物”表示本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物,在對(duì)接受者給藥后能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。特別可取的衍生物和前體藥物是這樣的,它們?cè)谶@類化合物對(duì)哺乳動(dòng)物給藥時(shí)增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如允許口服給藥的化合物更容易吸收進(jìn)入血液),或者相對(duì)于母體品種增強(qiáng)母體化合物向生物體腔的遞送(例如腦或淋巴系統(tǒng))。

      本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。

      可以用在這些組合物中的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟類、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

      本發(fā)明組合物的給藥可以是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經(jīng)由植入儲(chǔ)庫。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。在有些實(shí)施方式中,組合物是口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的。

      本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑加以配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外,常規(guī)采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此,可以采用任意品牌的固定油,包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物,可用于制備注射劑,因?yàn)樗鼈兪翘烊坏乃帉W(xué)上可接受的油,例如橄欖油或蓖麻油,尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液也可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑,例如羧甲基纖維素或相似的分散劑,它們常用于配制藥學(xué)上可接受的劑型,包括乳劑和懸液。出于配制的目的,也可以使用其他常用的表面活性劑,例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑,它們常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其他劑型。

      本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以口服給藥,任意口服可接受的劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下,常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤滑劑,例如硬脂酸鎂。就膠囊劑型口服給藥而言,有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口用需要水懸液時(shí),將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如果需要的話,也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。

      作為替代選擇,本發(fā)明的藥物組合物可以以栓劑形式給藥,供直腸給藥。它們可以這樣制備,將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合,后者在室溫下是固體,但是在直腸溫度下是液體,因此將在直腸內(nèi)熔化,釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

      本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給藥,尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部用藥容易達(dá)到的部位或器官時(shí),包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據(jù)每個(gè)這些部位或器官加以制備。

      下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進(jìn)行。也可以使用局部透皮貼劑。

      就局部用藥而言,藥物組合物可以被配制在適合的軟膏中,其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物的局部給藥載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇,藥物組合物可以被配制成適合的洗劑或霜?jiǎng)渲泻袘腋』蛉芙庠谝环N或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。

      就眼用而言,藥物組合物可以被配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化懸液或者優(yōu)選地在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液,二者都含有或沒有防腐劑,例如苯扎氯銨。作為替代選擇,就眼用而言,藥物組合物可以被配制在軟膏中,例如礦脂。

      本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的,可以制成鹽水溶液,采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)的增溶劑或分散劑。

      可以與載體材料合并制成單一劑型的激酶抑制劑的量將因所治療的宿主、特定的給藥方式而異。優(yōu)選地,組合物應(yīng)當(dāng)是這樣配制的,以便可以對(duì)接受這些組合物的患者給予劑量在0.01-100mg/kg體重/天之間的抑制劑。

      也應(yīng)當(dāng)理解,就任意特定患者而言的具體劑量和治療制度將依賴于多種因素,包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和所治療特定疾病的嚴(yán)重性。抑制劑的量也將依賴于組合物中的特定化合物。

      按照另一種實(shí)施方式,本發(fā)明提供治療或預(yù)防蛋白激酶-介導(dǎo)病癥(在有些實(shí)施方式中為Plk-介導(dǎo)病癥)的方法,包含對(duì)患者給予上述藥物組合物之一的步驟。本文所用的術(shù)語“患者”表示動(dòng)物,優(yōu)選人。

      在有些實(shí)施方式中,所述方法用于治療或預(yù)防選自如下的病癥增殖疾患(例如癌癥)、神經(jīng)變性疾患、自體免疫疾患、炎性疾患、和免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾患。在有些實(shí)施方式中,所述方法用于治療或預(yù)防選自如下的病癥癌癥,例如乳腺、結(jié)腸、前列腺、皮膚、胰腺、腦、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺的癌癥,包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌;中風(fēng)、糖尿病、黑素瘤、肝腫大、心肥大、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化和病毒疾病,或者上述任意特定疾病或疾患。

      本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備。這些化合物可以借助已知方法分析,包括但不限于LCMS(液相色譜質(zhì)譜)和NMR(核磁共振)。本發(fā)明化合物也可以按照這些實(shí)施例加以測(cè)試。應(yīng)當(dāng)理解,下示具體條件僅為實(shí)例,不表示限制能夠用于制備、分析或測(cè)試本發(fā)明化合物的條件的范圍。相反,本發(fā)明也包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于制備、分析和測(cè)試本發(fā)明化合物的條件。
      實(shí)施例
      本文所用的術(shù)語“Rt(min)表示HPLC保留時(shí)間,以分鐘計(jì),與化合物有關(guān)。除非另有指示,用于獲得所報(bào)道的保留時(shí)間的HPLC方法如下 柱子ACE C8柱,4.6 x 150mm 梯度0-100%乙腈+甲醇 50:50(20mM Tris磷酸鹽) 流速1.5mL/分鐘 檢測(cè)225nm。

      在MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜計(jì)上分析質(zhì)譜樣品,以單一MS模式和電子噴射電離方式操作。利用色譜法向質(zhì)譜計(jì)引入樣品。

      利用Bruker DPX 400儀器在400MHz下記錄1H-NMR光譜。如下制備和分析下列式I化合物。

      在下列實(shí)施例中制備和鑒別化合物I-1至I-273和I-278至I-282如下。
      實(shí)施例1 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-1)
      方法A甲基3-(N-環(huán)戊基-N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙酸酯

      將甲基3-(環(huán)戊基氨基)丙酸酯(1.78g,10.4m mole)和碳酸鉀(1.52g,11.0m mol)在丙酮(25ml)中、在0℃下攪拌,在此期間加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(2.04g,10.4m mol)的丙酮(15ml)溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜,濃縮,用乙酸乙酯/水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取x3,經(jīng)硫酸鎂干燥,濃縮至琥珀色油,放置后固化。經(jīng)過硅膠快速色譜處理,用30%乙酸乙酯/汽油洗脫,得到甲基3-(N-環(huán)戊基-N-(2-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙酸酯,為淡黃色固體(2.24g,65%)。NMR CDCl3 1.50-2.07(8H,m),2.70-2.82(2H,m),3.65-3.90(6H,m),8.72(1H,s)。
      方法B2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4.5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮

      將甲基3-(N-環(huán)戊基-N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)丙酸酯(2.0g,6.1mmol)在冰乙酸中、在70℃下用鐵粉(0.7g,12.4mmol)逐份處理6小時(shí)。將混合物濃縮,用二氯甲烷研制,過濾。使濾液吸附上硅膠,用乙酸乙酯索氏提取7小時(shí)。將提取液濃縮至黑色的油,用甲醇研制,得到淡褐色晶體的2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4.5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(499mg,31%)。NMR 1.46-1.58(4H,m),1.60-1.72(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.64(2H,d),3.55(2H,d),4.92-5.03(1H,m),7.83(1H,s),9.72(1H,s)。
      方法C2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮

      將2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4.5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(474.7mg,1.78mmol)和甲基碘(0.122ml,1.96mmol)在DMA(4.5ml)中、在-10℃下攪拌,用氫化鈉60%油分散體(75mg,1.87mmol)處理。使混合物升溫至0℃達(dá)20min,然后至20℃達(dá)40min。加入另外0.12ml甲基碘和8mg氫化鈉,將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入冰,在減壓下濃縮混合物。將殘余的油用水(6ml)逐滴處理,過濾,暗黃色固體在60℃高真空下干燥(486mg,98%)。NMR DMSO D6 1.45-1.72(6H,m),1.76-1.91(2H,m),2.61(2H,d),3.18(3H,s),3.64(2H,d),4.65-4.74(1H,m),8.15(1H,s)。
      方法D4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-1)

      將2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(150mg,0.536mmol)在乙醇(2.25ml)和水(9ml)中用conc.HCl(0.088ml)和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(134mg,0.804mmol)處理。將混合物在90℃下攪拌24小時(shí),濃縮,殘余物用甲醇/乙醚研制,過濾,固體用乙醇再用乙醚洗滌,得到4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸,為暗黃色粉末(185.5mg,84%)。NMR DMSO D61.51-1.79(6H,m),1.82-1.93(2H,m),2.70-2.75(2H m),3.18(3H,s),3.72-3.78(2H,m),3.98(3H,s),4.81-4.93(1H,m),7.57-7.64(2H,m),8.15-8.22(2H,m),9.46(1H,br s);HPLC rt(min)6.57。
      實(shí)施例2 方法E4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-2)

      將環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(150mg,0.365mmol)在二氯甲烷(5ml)中用二異丙基乙基胺(0.127ml,0.73mmol)和TBTU(127mg,0.394mmol)處理。將混合物攪拌25min,然后用4-氨基-1-甲基哌啶(52mg,0.453mmol)處理,攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋,用含水碳酸氫鈉、0.02M氫氧化鈉溶液x2、鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥,濃縮。用乙酸乙酯/乙醚研制,得到4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺,為無色固體(132mg,71%)。1H NMRDMSO D6 1.50-2.08(14H,m),2.21(3H,s),2.55-2.65(2H,m),2.77-2.87(2H,m),3.21(3H,s),3.60-3.70(2H,m),3.70-3.82(1H,m),3.98(3H,s),4.80-4.90(1H,m),7.42-7.52(2H,m),7.75(1H,s),8.10-8.18(2H,m),8.40(1H,d);HPLC rt(min)9.60。
      實(shí)施例3 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-苯甲酸(I-3)

      利用方法D從2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮和4-氨基苯甲酸制備。NMR DMSO D61.59-1.80(6H,m),1.90-1.98(2H,m),2.70-2.75(2H m),3.18(3H,s),3.71-3.75(2H,m),4.91(1H,m),7.77(2H,d),7.94(2H,d),8.17(1H,s),10.65(1H,brs).HPLC rt(min)6.39。
      實(shí)施例4 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-4)

      利用方法E從化合物I-3和4-氨基-1-甲基哌啶制備。1HNMR DMSO D6 1.62-2.05(14H,m),2.23(3H,s),2.60-2.68(2H,m),2.77-2.86(2H,m),3.23(3H,s),3.65-3.70(2H,m),3.78(1H,m),4.91(1H,m),7.76-7.85(4H,m),8.00(1H,d),8.11(1H,s),9.50(1H,s);HPLC rt(min)7.50。
      實(shí)施例5 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(I-5)

      利用方法E從化合物I-1和4-氨基-1-(叔丁氧羰基)哌啶制備。NMR DMSO D6 1.41(9H,s),1.37-1.98(14H,m),2.57-2.63(2H,m),2.80(2H,m),3.17(3H,s),3.61-3.69(2H,m),3.91(3H,s),3.97(1H,m),4.83(1H,m),7.47-7.52(2H,m),8.07-8.15(3H,m),8.27(1H,m);HPLC rt(min)10.07。
      實(shí)施例6 方法F4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-6)

      在0℃下,向4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(I-5)(72mg,0.12mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液加入三氟乙酸。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘,在室溫下攪拌60分鐘,然后蒸發(fā)溶劑。殘余物用二乙醚研制,過濾固體,得到標(biāo)題化合物的TFA鹽,為灰白色固體(70mg,95%)。1H NMR DMSO D6 1.55-2.04(14H,m),2.62-2.70(2H,m),2.98-3.08(2H,m),3.19(3H,s),3.40-3.48(2H,m),3.65-3.71(2H,m),3.97(3H,s),4.09(1H,m),4.89(1H,m),7.49-7.56(2H,m),8.10(1H,s),8.19(1H,d),8.30-8.40(2H,d),8.60-8.69(2H,m);HPLC rt(min)7.53。
      實(shí)施例7 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯基-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲酮(I-7)

      利用方法E從化合物I-1和N-叔丁氧羰基哌嗪制備。NMRDMSO D6 1.41(9H,s),1.55-1.95(10H,m),2.57-2.62(2H,m),3.18(3H,s),3.27-3.63(8H,m),3.90(3H,s),4.80(1H,m),6.96(1H,d),7.05(1H,s),7.72(1H,s),8.07(1H,s),8.30(1H,d);HPLCrt(min)9.98。
      實(shí)施例8 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯基(哌嗪-1-基)甲酮(I-8)

      利用方法F從化合物I-7制備。NMR DMSO D61.50-1.91(8H,m),2.65-2.73(2H,m),3.15-3.22(7H,m),7.63-7.70(6H,m),3.94(3H,s),4.80(1H,m),7.12(1H,d),7.20(1H,s),8.04(1H,d),8.10(1H,s),9.02-9.11(2H,m).HPLC rt(min)7.81。
      實(shí)施例9 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-9)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.62-1.73(6H,m),1.92-1.97(2H,m),2.58-2.60(2H,m),2.78-2.80(3H,m),3.17(3H,s),3.62-3.64(2H,m),3.94(3H,s),4.82(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.73(1H,s),8.08(1H,s),8.35(1H,m),8.38(1H,m);HPLC rt(min)8.45;MS(ES+)425,(ES-)423。
      實(shí)施例10 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-10)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.08(3H,d),1.48-1.86(7H,m),1.98-2.10(1H,m),2.90-3.00(1H,m),3.20(3H,s),3.37(1H,d),3.56(1H,t),3.95(3H,s),4.72-4.85(1H,m),7.56(1H,s),7.60(1H,d),8.13(1H,s),8.31(1H,d),8.66(1H,br s);HPLC rt(min)7.47;MS(ES+)426,(ES-)424。
      實(shí)施例11 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-11)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.62-1.73(6H,m),1.90-2.0(2H,m),2.54-2.60(2H,m),3.17(3H,s),3.25(3H,s),3.42-3.46(4H,m),3.62-3.64(2H,m),3.95(3H,s),4.82(1H,m),7.49-7.52(2H,m),7.74(1H,s),8.09(1H,s),8.41(2H,m);HPLC rt(min)8.65;MS(ES+)469,(ES-)467。
      實(shí)施例12 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-12)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.03(3H,d),1.50-2.15(14H,m),2.18(3H,s),2.76-2.90(3H,m),3.20(3H,s),3.28-3.48(2H,m),3.70-3.80(1H,m),3.98(3H,s),7.49-7.52(2H,m),7.74(1H,s),8.05-8.12(2H,m),8.40(1H,d);HPLC rt(min)8.95;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例13 方法G乙基4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯(I-13)

      將2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5-甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(100mg,0.357mmol)和乙基4-氨基和-1-羧酸酯(129μl,0.714mmol)在異丙醇(2ml)中、在90℃下加熱24小時(shí)。加入二異丙基乙基胺(125μl,0.714mmol),將反應(yīng)混合物在105℃下加熱另外24小時(shí)。在真空中濃縮粗混合物,經(jīng)過反相制備型HPLC純化[Waters Sunfire C18,10uM,100

      柱,梯度10%-95%B(溶劑A0.05% TFA水溶液;溶劑BCH3CN)歷經(jīng)16分鐘,流速25mL/min],得到標(biāo)題化合物(18mg),為灰白色粉末。NMR DMSO D6 1.20(3H,t),1.28-1.91(14H,m),2.80-2.96(2H,m),3.11(3H,s),3.50-3.58(2H,m),3.70-3.85(1H,m),3.90-3.98(2H,m),4.03(2H,q),4.60-4.70(1H,m),6.65(1H,br s),7.88(1H,s);HPLC rt(min)8.09;MS(ES+)417,(ES-)415。
      實(shí)施例14 4-(6,7,8,9-四氫-5,9-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨-基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-14)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.65-1.67(2H,m),1.83-1.85(2H,m),2.33-2.36(3H,m),2.50-2.53(2H,m),2.60-2.63(2H,m),3.07(3H,s),3.18(3H,s),3.29(3H,s),3.69-3.71(2H,m),3.94(3H,s),7.48-7.53(2H,m),7.75(1H,s),8.11(2H,m),8.46(1H,m);HPLC rt(min)6.75;MS(ES+)454,(ES-)452。
      實(shí)施例15 4-((3aR,10aS)-4-環(huán)戊基-9-甲基-10-氧代-1,2,3,3a,4,9,10,10a-八氫-4,5,7,9-四氮雜-苯并[f]奧-6-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-15)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.40-1.60(9H,m),1.66-1.69(2H,m),1.79(1H,m),1.86-1.87(2H,m),2.04(1H,m),2.15(1H,m),2.80(3H,d),3.20(3H,s),3.92(3H,s),4.14(1H,m),7.55(1H,d),7.57(1H,s),7.95(1H,d),8.22(1H,s),8.44(1H,d),8.95(1H,br s);HPLC rt(min)9.45;MS(ES+)465,(ES-)463。
      實(shí)施例16 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-16)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.62-1.65(4H,m),1.74(2H,m),1.88(2H,m),2.79(3H,d),3.19(3H,s),3.36-3.40(2H,m),3.94(3H,s),5.18(1H,m),7.45-7.50(2H,m),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.30(1H,m),8.37(1H,d);HPLC rt(min)9.23;MS(ES+)453,(ES-)451。
      實(shí)施例17 4-((S)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-17)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.03-1.07(3H,m),1.55-1.61(4H,m),1.70-1.78(4H,m),1.99(1H,m),2.80(3H,m),3.18(3H,s),3.56-3.61(2H,m),3.94(3H,s),4.80(1H,m),7.50-7.52(1H,m),7.58(1H,m),8.07-8.10(1H,m),8.13(1H,br s),8.47(1H,m),9.25(1H,br s);HPLC rt(min)8.92;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例18 4-((R)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-18)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.03-1.07(3H,m),1.56-1.60(4H,m),1.72-1.78(4H,m),1.98(1H,m),2.80(3H,m),3.19(3H,m),3.57-3.63(2H,m),3.94(3H,s),4.81(1H,m),7.50-7.53(1H,m),7.60(1H,m),8.06(1H,d),8.15(1H,m),8.50(1H,d),9.49(1H,br s);HPLC rt(min)8.92;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例19 4-(6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-9-((R)-吡咯烷-3-基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-19)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.118(3H,s),1.124(3H,s),2.04(1H m),2.27(1H,m),2.80(3H,d),3.11-3.28(5H,m),3.40-3.56(4H,m),3.93(3H,s),5.42(1H,五重峰),7.53-7.57(2H,m),8.10(1H,s),8.17(1H,d),8.39(1H,q),8.55(1H,br s),9.05(1H,br s),9.12(1H,br s);HPLC rt(min)6.14;MS(ES+)454,(ES-)452。
      實(shí)施例20 4-(6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-9-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-20)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11-1.15(6H,m),2.00-2.41(2H m),2.80(3H,d),2.85-2.95(3H,m),3.10-3.40(5H,m),3.51-3.80(4H,m),3.93(3H,s),5.36-5.60(1H,m),7.56-7.59(2H,m),8.04-8.13(2H,m),8.46(1H,m),8.93-9.13(1H,br s),10.38-10.77(1H,br s);HPLC rt(min)7.25;MS(ES+)468,(ES-)466。
      實(shí)施例21 4-((S)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-21)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.06-1.07(3H,d),1.56-2.03(14H,m),2.70(3H,d),3.09(3H,m),3.19(3H,s),3.58-3.64(2H,m),3.95(3H,s),4.04(1H,m),4.84(1H,m),7.56-7.64(2H,m),8.08(1H,d),8.22(1H,s),8.59(1H,d),9.61(1H,br s),10.77(1H,br s);HPLC rt(min)9.00;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例22 4-((R)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-22)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.06-1.07(3H,d),1.56-1.98(14H,m),2.71(3H,d),3.02-3.08(3H,m),3.19(3H,s),3.58-3.64(2H,m),3.95(3H,s),4.05(1H,m),4.83(1H,m),7.57-7.64(2H,m),8.09(1H,m),8.23(1H,s),8.60(1H,d),9.64(1H,br s),10.81(1H,br s);HPLC rt(min)9.11;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例23 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-23)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.20(6H,s),1.55-2.08(12H,m),2.70(3H,s),3.00-3.14(2H,m),3.52(3H,s),3.50-3.85(4H,m),3.96(3H,s),3.98-4.08(1H,m),5.07-5.18(1H,m),7.56(1H,d),7.65(1H,s),8.07(1H,d),8.10(1H,s),8.57(1H,d),9.50(1H,br s),10.60(1H,br s);HPLC rt(min)9.55;MS(ES+)536,(ES-)534。
      實(shí)施例24 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(I-24)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.20(6H,s),1.55-1.90(8H,m),3.19(3H,s),3.50-3,60(2H,m),4.04(3H,s),5.13-5.22(1H,m),7.85(1H,d),7.90(1H,s),8.11(1H,s),8.31(1H,d),8.45(2H,d),8.77(2H,d),9.18(1H,brs),11.78(1H,s);HPLC rt(min)9.94;MS(ES+)516,(ES-)514。
      實(shí)施例25 方法H4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯甲酰胺(I-25)

      將4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(69mg,0.14mmol)溶于甲醇(1.5ml)。連續(xù)加入37%含水甲醛(66μl,0.84mmol)和氰基硼氫化鈉(26mg,0.42mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將粗混合物用2N HCl稀釋,然后用飽和NaHCO3溶液堿化?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿纱?。合并有機(jī)相,干燥(MgSO4),在真空中濃縮。從乙酸乙酯中結(jié)晶后,得到標(biāo)題化合物(33mg),為白色固體。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.55-1.69(4H,m),1.69-1.80(2H,m),1.82-1.95(2H,m),2.28(3H,s),3.01(2H,t),3.38(2H,s),3.57(2H,t),3.95(3H,s),4.39-4.50(1H,m),5.12-5.25(1H,m),7.43-7.52(2H,m),7.71(1H,s),8.00(1H,s),8.38(1H,d),8.63(1H,d);HPLC rt(min)9.60;MS(ES+)508,(ES-)506。
      實(shí)施例26 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(I-26)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR DMSO D6 1.01(6H,s),1.52-1.94(9H,m),2.12-2.20(1H,m),2.27(3H,s),2.35-2.42(1H,m),2.8-2.68(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.36-4.475.13-5.26(1H,m),7.46-7,56(2H,m),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.33-8.41(2H,m);HPLC rt(min)9.71;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例27 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-27)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D61.01(6H,s),1.55-1.94(8H,m),2.77-2.85(2H,m),3.20(3H,s),3.38(2H,s),3.45-3.50(2H,m),3.58(3H,s),5.15-5.25(1H,m),6.73(1H,s),7.45-7.55(2H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.49(1H,d),8.55-8.59(1H,m);HPLC rt(min)9.10;MS(ES+)547,(ES-)545。
      實(shí)施例28 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)苯甲酰胺(I-28)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.53-1.95(12H,m),2.15(3H,s),2.20-2.45(8H,m),3.19(3H,s),3.22-3.30(2H,m),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.10-5.21(1H,m),7.48(1H,d),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.30-8.40(2H,m);HPLC rt(min)9.37;MS(ES+)579,(ES-)577。
      實(shí)施例29 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-7,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-29)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.59-1.60(4H,m),1.75-1.82(4H,m),2.80(3H,d),3.45(2H,m),3.93(3H,s),5.21(1H,m),7.48(1H,m),7.56(1H,s),7.79(1H,s),8.05(1H,m),8.44(1H,m),9.00(1H,v br s),9.76(1H,s);HPLC rt(min)8.97;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例30 4-(9-環(huán)丙基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-30)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.83(2H,m),0.96(2H,q),1.16(6H,s),2.79(3H,d),3.09(1H,m),3.17(3H,s),3.71(2H,s),3.96(3H,s),7.52-7.56(2H,m),8.12(1H,s),8.38(1H,q),8.53(1H,d),9.12(1H,br s);HPLC rt(min)8.26;MS(ES+)425,(ES-)423。
      實(shí)施例31 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)苯甲酰胺(I-31)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.55-1.68(4H,m),1.70-1.78(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.70(2H,t),3.19(3H,s),3.39(2H,s),3.93-3.51(2H,m),3.60(3H,s),3.95(3H,s),5.14-5.25(1H,m),6.91(1H,s),7.43-7.52(3H,m),7.65(1H,s),7.99(1H,s),8.37(1H,d),8.41-8.46(1H,m);HPLC rt(min)9.16;MS(ES+)547,(ES-)545。
      實(shí)施例32 9-環(huán)戊基-2-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基]-5,7,7-三甲基-5,7,8,9-四氫嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6-酮(I-32)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.60-2.27(10H,m),3.25(3H,s),3.43(2H,s),3.65-3.90(4H,m),3.98(3H,s),5.18-5.29(1H,m),5.30-5.53(1H,m),7.15-7.25(2H,m),7.73(1H,s),8.03(1H,s),8.39(1H,d);HPLC rt(min)9.67;MS(ES+)411,(ES-)409。
      實(shí)施例33 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-嗎啉代乙基)苯甲酰胺(I-33)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.55-1.92(8H,m),2.38-2.52(6H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.36-3.44(2H,m),3.54-3.63(4H,m),3.94(3H,s),5.12-5.22(1H,m),7.45(1H,d),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.26(1H,br s),8.37(1H,d);HPLC rt(min)9.26;MS(ES+)552,(ES-)550。
      實(shí)施例34 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(I-34)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.55-1.93(12H,m),2.52-2.73(6H,m),3.19(3H,s),3.39(2H,s),2.28-2.46(2H,m),3.95(3H,s),5.13-5.22(1H,m),7.43-7.50(2H,m),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.34-8.42(2H,m);HPLC rt(min)9.17;MS(ES+)536,(ES-)534。
      實(shí)施例35 4-(6,7,8,9-四氫-9-異丙基-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-35)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.23(6H,d),2.80(3H,d),3.18(3H,s),3.50(2H,s),3.95(3H,s),5.09(1H,七重峰),7.53(1H,dd),7.57(1H,d),8.01(1H,s),8.07(1H,d),8.41(1H,q),9.15(1H,br s);HPLC rt(min)8.63;MS(ES+)527,(ES-)525。
      實(shí)施例36 4-(6-環(huán)戊基-4,4-二甲基-5,6-二氫-4H-2,3,6,7,9,10b-六氮雜苯并[e]奧-8-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-36)
      方法I8-氯-6-環(huán)戊基-4,4-二甲基-5,6-二氫-4H-2,3,6,7,9,10b-六氮雜苯并[e]奧

      將2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-7,7-二甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(0.21g,0.73mmol)在磷酰氯(6ml)中、在110℃下加熱4小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物,重新溶于二氯甲烷(4ml)。然后將這種最新的溶液滴加到1M肼的四氫呋喃溶液(7.27ml,7.27mmol)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和NaHCO3溶液,混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4),過濾,在真空中濃縮。將所得混合物溶于原甲酸三甲酯(4ml),加熱至110℃達(dá)90分鐘。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物,經(jīng)過硅膠色譜純化,用乙酸乙酯洗脫,得到標(biāo)題化合物,為灰白色固體(0.16g,69%收率)。NMR DMSO D6 1.37(6H,s),1.52-1.88(8H,m),3.44(2H,s),5.23(1H,五重峰),8.56(1H,s),9.02(1H,s);MS(ES+)319。
      4-(6-環(huán)戊基-4,4-二甲基-5,6-二氫-4H-2,3,6,7,9,10b-六氮雜苯并[e]奧-8-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-36)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.41(6H,s),1.55-1.90(8H,m),2.80(3H,d),3.50(2H,s),3.94(3H,s),5.27(1H,五重峰),7.51(1H,dd),7.57(1H,d),8.08(1H,d),8.47(1H,q),8.51(1H,s),8.97(1H,br s),9.12(1H,s);HPLC rt(min)8.54;MS(ES+)463,(ES-)461。
      實(shí)施例37 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-37)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D61.16(6H,s),1.62-2.04(9H,m),2.08-2.50(2H,m),2.60-3.00(5H,m),3.25(3H,s),3.43-3.48(2H,m),3.44(2H,s),4.00(3H,s),5.17-5.38(2H,m),7.51(1H,d),7.56(1H,s),7.74(1H,s),8.05(1H,s),8.35-8.48(1H,m),8.43(1H,d);HPLC rt(min)9.57;MS(ES+)554,(ES-)552。
      實(shí)施例38 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-38)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D61.10(6H,s),1.55-2.04(10H.m),2.35-2.55(2H,m),3.08-3.25(6H,m),3.20(3H,s),3.38(2H,s),3.75-3.95(1H,m),3.94(3H,s),5.15-5.25(1H,m),7.46(1H,s),7.50(1H,s),7.68(1H,s),7.80(1H,s),8.24-8.30(1H,m),8.36(1H,d);HPLC rt(min)9.31;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例39 (R)-3-氟-吡咯烷-1-羧酸2-[4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基]-乙基酯(I-39)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.55-1.96(8H,m),2.05-2.15(2H,m),3.19(3H,s),3.88(2H,s),3.45-3.58(6H,m),3.94(3H,s),4.09-4.20(2H,m),7.46(1H,d),7.50(1H,s),7.72(1H,s),7.99(1H,s),8.37(1H,d),8.43-8.47(1H,m);HPLC rt(min)9.49;MS(ES+)598,(ES-)596。
      實(shí)施例40 4-(6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-9-苯基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-40)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.29(6H,s),2.78(3H,d),3.29(3H,s),3.89(3H,s),3.93(2H,s),6.86(1H,dd),7.08(1H,d),7.38-7.42(3H,m),7.52-7.57(1H,m),7.61(2H,t),8.26-8.30(2H,m),8.86(1H,br s);HPLC rt(min)8.59;MS(ES+)461,(ES-)459。
      實(shí)施例41 4-(9-環(huán)戊基-5-乙基-6,7,8,9-四氫-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-41)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.00(3H,t),1.56-1.76(6H,m),1.88-2.02(2H,m),2.50-2.56(2H,m),2.79(3H,d),3.61-3.64(2H,m),3.70(2H,q),3.94(3H,s),4.74(1H,dt),7.47(1H,dd),7.51(1H,d),7.86(1H,brs),8.13(1H,s),8.28-8.33(1H,m),8.36(1H,d);HPLC rt(min)8.76;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例42 4-(6-環(huán)戊基-5,6-二氫-4H-2,3,6,7,9,10b-六氮雜-苯并[e]奧-8-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-42)
      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。
      NMR DMSO D6 1.63-1.71(4H,m),1.73-1.85(2H,m),1.88-2.00(2H,m),2.85(3H,d),3.26-3.31(2H,m),3.62-3.67(2H,m),3.99(3H,s),5.26(1H,dt),7.53(1H,dd),7.57(1H,d),8.02(1H,s),8.34(1H,d),8.34-8.39(1H,m),8.45(1H,s),9.01(1H,s);HPLCrt(min)7.88;MS(ES+)435,(ES-)433。
      實(shí)施例43 2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-43)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.52-1.65(4H,m),1.66-1.76(2H,m),1.82-1.93(2H,m),3.20(3H,s),3.40(2H,s),5.25(1H,dt),7.69-7.76(2H,m),7.97(1H,s),8.26(1H,br s),9.31(1H,br s),9.67(1H,br s);HPLC rt(min)8.52;MS(ES+)406,(ES-)404。
      實(shí)施例44 2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-44)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.57-1.68(4H,m),1.69-1.79(2H,m),1.82-1.94(2H,m),3.20(3H,s),3.43(2H,s),5.22(1H,dt),7.62(1H,dd),7.97(1H,s),7.99(1H,d),8.65(1H,br s),9.21(1H,s),9.70(1H,br s);HPLCrt(min)9.99;MS(ES+)423,(ES-)421。
      實(shí)施例45 2-(2-氧代二氫吲哚-5-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-45)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.47-1.63(4H,m),1.64-1.78(2H,m),1.79-1.90(2H,m),3.17(3H,s),3.45(2H,s),3.47(2H,s),5.13(1H,dt),6.79(1H,d),7.29(1H,d),7.49(1H,s),7.83(1H,s),9.60(1H,br s),10.33(1H,s);HPLC rt(min)8.59;MS(ES+)421,(ES-)419。
      實(shí)施例46 3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(I-46)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.50-1.62(4H,m),1.62-1.75(2H,m),1.78-1.90(2H,m),2.77(3H,d),3.19(3H,s),3.44(2H,s),7.39(1H,dd),7.47(1H,d),7.59(1H,d),7.94(1H,s),8.19(1H,dd),8.34-8.39(1H,m),9.85(1H,br s);HPLC rt(min)8.80;MS(ES+)423,(ES-)421。
      實(shí)施例47 2-(1H-吲唑-6-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-47)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.51-1.77(6H,m),1.81-1.90(2H,m),3.19(3H,s),3.46(2H,s),5.21(1H,dt),7.25(1H,dd),7.69(1H,d),7.85(1H,s),7.93(1H,s),8.01(1H,s),9.98(1H,brs),12.97(1H,brs);HPLCrt(min)9.25;MS(ES+)406,(ES-)404。
      實(shí)施例48 2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-48)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.56-1.69(4H,m),1.70-1.77(2H,m),1.83-1.94(2H,m),3.19(3H,s),3.42(2H,s),5.23(1H,dt),7.69(1H,s),7.72(1H,s),7.87-7.93(2H,m),7.93(1H,s),8.01(1H,s),8.23(1H,dd),9.58(1H,s),9.79(1H,br s);HPLCrt(min)9.75;MS(ES+)432,(ES-)430。
      實(shí)施例49 2-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-49)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.57-1.68(4H,m),1.69-1.79(2H,m),1.82-1.95(2H,m),3.19(3H,s),3.45(2H,s),5.19(1H,dt),7.75-7.83(4H,m),7.96(1H,s),8.22(1H,s),9.23(1H,s),9.88(1H,br s);HPLC rt(min)9.45;MS(ES+)433,(ES-)431。
      實(shí)施例50 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-異丙氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-50)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.36(6H,d),1.57-1.70(4H,m),1.70-1.81(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.78(3H,d),3.19(3H,s),3.39(2H,s),4.68-4.78(1H,m),5.08-5.18(1H,m),7.44(1H,d),7.50(1H,s),7.62(1H,s),7.98(1H,s),8.30-8.35(1H,m),8.38(1H,d);HPLC rt(min)9.84;MS(ES+)481,(ES-)479。
      實(shí)施例51 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-異丙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-51)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.35(6H,d),1.55-2.05(14H,m),2.19(3H,s),2.78-2.87(2H,m),3.19(3H,s),3.39(2H,s),3.22-3.30(1H,m),4.73-4.82(1H,m),5.09-5.20(1H,m),7.47(1H,d),7.52(1H,s),7.34(1H,s),7.98(1H,s),8.09(1H,d),8.38(1H,d);HPLCrt(min)10.05;MS(ES+)564,(ES-)562。
      實(shí)施例52 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-52)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR DMSO D6 0.89(6H,d),1.10(6H,s),1.55-1.93(8H,m),2.32-2.42(1H,m),2.90-3.06(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.48-3.61(2H,m),3.95(3H,s),4.35-4.47(1H,m),5.17-5.26(1h,m),7.49(1H,d),7.50(1H,s),7.71(1H,s),7.99(1H,s),8.38(1H,d),8.63(1H,br s);HPLCrt(min)9.60;MS(ES+)536,(ES-)534。
      實(shí)施例53 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(環(huán)丙基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-53)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR DMSO D6 0.00-0.05(2H,m),0.30-0.35(2H,m),0.50-0.71(1H,m),1.00(6H,s),1.47-1.85(8H,m),2.17-2.26(2H,m),2.88-3.00(2H m),3.09(3H,s),3.29(2H,s),3.48-3.57(2H,m),3.85(3H,s),4.32-4.42(1H,m),5.04-5.14(1H,m),7.38(1H,d),4.41(1H,s),7.61(1H,s),7.90(1H,s),8.28(1H,d),8.53(1H,d);HPLC rt(min)9.68;MS(ES+)548,(ES-)546。
      實(shí)施例54 方法J2-(芐基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-54)

      向2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(50mg,0.162mmol)的正丁醇(2ml)溶液加入芐基胺(71μl,0.648mmol)和二異丙基乙基胺(113μl,0.648mmol)。將反應(yīng)混合物在微波中加熱至140℃達(dá)90分鐘。在真空中濃縮粗混合物,經(jīng)過反相制備型HPLC純化[Waters Sunfire C18,10uM,100

      柱,梯度10%-95%B(溶劑A0.05% TFA溶劑溶劑BCH3CN)歷經(jīng)16分鐘,流速25mL/min],得到標(biāo)題化合物(33mg),為灰白色粉末。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.46-1.58(4H,m),1.60-1.74(4H,m),3.13(3H,s),3.42(2H,s),4.52(2H,d),4.95-5.04(1H,m),7.24-7.30(1H,m),7.31-7.39(4H,m),7.83(1H,s),8.64(1H,brs);HPLC rt(min)10.36;MS(ES+)380,(ES-)378。
      實(shí)施例55 9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-2-(苯乙基氨基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-55)

      使用合適的試劑根據(jù)方法J制備。NMR DMSO D6 1.07(6H,s),1.51-1.60(4H,m),1.62-1.72(2H,m),1.77-1.89(2H,m),2.78-2.84(2H,m),3.13(3H,s),3.31(2H,d),3.36-3.45(2H,m),5.18-5.28(1H,m),7.17-7.24(3H,m),7.26-7.32(2H,m),7.78(1H,s);HPLC rt(min)10.64;MS(ES+)394,(ES-)392。
      實(shí)施例56 4-(6,7,8,9-四氫-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-56)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.63(2H,br d),1.91(2H,dq),2.82(3H,d),3.18(3H,s),3.37(2H,t),3.57(2H,s),3.94(3H,s),4.01(2H,dd),4.92(1H,tt),7.57(1H,dd),7.60(1H,d),8.06(1H,d),8.09(1H,s),8.51(1H,q),9.32(1H,br s);HPLC rt(min)7.94;MS(ES+)469,(ES-)467。
      實(shí)施例57 2-((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-57)

      使用合適的試劑根據(jù)方法J制備。NMR DMSO D6 1.08(6H,s),1.41-1.57(4H,m),1.59-1.82(4H,m),1.91-2.04(1H,m),2.36-2.45(1H,m),2.74-2.84(1H,m),2.90-2.98(1H,m),3.15(3H,s),3.29(2H,d),5.01-5.16(1H,m),5.32-5.44(1H,m),6.94(1H,br s),7.11-7.24(4H,m),7.81(1H,s);HPLC rt(min)10.83;MS(ES+)406,(ES-)404。
      實(shí)施例58 4-(9-(環(huán)丙基甲基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-58)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.27-0.35(2H,m),0.47-0.53(2H,m),1.15-1.25(7H,m),2.80(3H,d),3.19(3H,s),3.66(2H,d),3.72(2H,s),3.94(3H,s),7.51(1H,dd),7.57(1H,d),8.03(1H,s),8.07(1H,d),8.46(1H,q),9.15(1H,br s);HPLC rt(min)8.72;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例59 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-59)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR DMSO D6 0.00-0.05(2H,m),0.30-0.35(2H,m),0.50-0.71(1H,m),1.00(6H,s),1.47-1.85(8H,m),2.17-2.26(2H,m),2.88-3.00(2H m),3.09(3H,s),3.29(2H,s),3.48-3.57(2H,m),3.85(3H,s),4.32-4.42(1H,m),5.04-5.14(1H,m),7.38(1H,d),4.41(1H,s),7.61(1H,s),7.90(1H,s),8.28(1H,d),8.53(1H,d);HPLC rt(min)9.68;MS(ES+)548,(ES-)546。
      實(shí)施例60 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丁烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-60)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.67-1.89(9H,m),2.08-2.10(2H,m),2.30-2.40(3H,m),2.85(3H,d),3.27(3H,s),3.70(2H,s),3.99(3H,s),4.88(1H,五重峰),7.52(1H,d),7.56(1H,s),7.79(1H,s),8.11(1H,s),8.40(1H,d),8.44(1H,d);HPLC rt(min)9.30;MS(ES+)465,(ES-)463。
      實(shí)施例61 4-((R)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,8-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-61)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.18(3H,d),1.31-1.49(1H,m),1.60-1.81(5H,m),1.90-1.96(1H,m),1.97-2.02(1H,m),2.33-2.40(2H,m),2.78(3H,d),3.19(3H,s),3.96(3H,s),4.03(1H,t),4.66(1H,五重峰),7.46(1H,d),7.50(1H,s),7.78(1H,m),8.10(1H,s),8.30-8.34(2H,m);HPLC rt(min)8.70;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例62 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-62)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H,m),0.88-0.92(2H,m),1.48-1.72(6H,m),1.85-1.91(2H,m),2.78(3H,d),3.17(3H,s),3.48(2H,s),3.94(3H,s),4.85(1H,五重峰),7.46(1H,d),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.90(1H,s),8.33(1H,m),8.40(1H,d);HPLC rt(min)8.80;MS(ES+)451,(ES-)449。
      實(shí)施例63 2-(4-嗎啉代苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-63)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.48-1.85(8H,m),3.10(4H,t),3.16(3H,s),3.48(2H,s),3.75(4H,t),5.11(1H,dt),6.98(2H,d),7.38(2H,d),7.84(1H,s),10.01(1H,br s);HPLC rt(min)9.47;MS(ES+)451,(ES-)449。
      實(shí)施例64 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丁烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-64)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.53-1.71(9H,m),1.78-1.99(6H,m),2.08-2.12(2H,m),2.20-2.33(6H,m),2.77-2.96(2H,m),3.19(3H,s),3.65(2H,s),3.75-3.84(1H,m),3.95(3H,s),4.83(1H,五重峰),7.48(1H,d),7.50(1H,s),7.73(1H,s),8.06(1H,s),8.13(1H,br d),8.37(1H,d);HPLC rt(min)9.50;MS(ES+)548,(ES-)546。
      實(shí)施例65 4-((R)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,8-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-65)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.27(3H,d),1.33-1.42(1H,m),1.56-1.79(9H),1.91-2.02(4H,m),2.20(3H,s),2.41-2.54(1H,m),2.66-2.75(1H,m),2.76-2.86(2H,m),3.21(3H,s),3.71-3.79(1H,m),3.94(3H,s),4.00-4.05(1H,m),4.64(1H,五重峰),7.48(1H,d),7.49(1H,s),7.74(1H,s),8.11(1H,s),8.13(1H,s),8.32(1H,d);HPLC rt(min)8.50;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例66 4-(9-((R)-1-環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-66)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.27-0.35(2H,m),0.47-0.53(2H,m),1.15-1.25(7H,m),2.80(3H,d),3.19(3H,s),3.66(2H,d),3.72(2H,s),3.94(3H,s),7.51(1H,dd),7.57(1H,d),8.03(1H,s),8.07(1H,d),8.46(1H,q),9.15(1H,br s);HPLC rt(min)7.93;MS(ES+)508,(ES-)507。
      實(shí)施例67 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(異丙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-67)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR CDCl3 1.05(6H,d),1.13(6H,s),1.40-2.41(13H,m),2.78-2.95(3H,m),3.20(3H,s),3.30(2H,s),3.90(3H,s),3.90-4.01(1H,m),5.18-5.30(1H,m),5.96-6.01(1H,m),7.17(1H,d),7.19(1H,s),7.34(1H,s),7.55(1H,s),7.78(1H,s),8.41(1H,d);HPLC rt(min)9.06;MS(ES+)564,(ES-)562。
      實(shí)施例68 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-68)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 1.07(12H,s),1.20(6H,s),1.40-1.95(11H,m),2.28(3H,s),3.22(3H,s),3.30(2H,s),3.90(3H,s),4.30-4.40(1H,m),5.20-5.29(1H,m),5.33-5.43(1H,m),7.16(1H,d),7.19(1H,s),7.36(1H,s),7.56(1H,s),7.78(1H,s),8.41(1H,d);HPLC rt(min)9.07;MS(ES+)591,(ES-)590。
      實(shí)施例69 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-69)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR CDCl3 0.85(3H,t),1.13(6H,s),1.17-1.21(2H,m),1.47-2.40(19H,m),2.90-2.99(2H,m),3.22(3H,s),3.30(2H,s),3.90(3H,s),3.91-4.02(1H,m),5.18-5.28(1H,m),5.95-6.00(1H,m),7.16(1H,d),7.18(1H,s),7.34(1H,s),7.55(1H,s),7.78(1H,s),8.41(1H,d);HPLCrt(min)9.45;MS(ES+)564,(ES-)562。
      實(shí)施例70 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(異丁基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-70)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR CDCl3 0.85(6H,d),1.13(6H,s),1.41-2.15(16H,m),2.75-2.85(2H,m),3.23(3H,s),3.30(2H,s),3.90(3H,s),3.90-3.97(1H,m),5.20-5.29(1H,m),5.91-5.97(1H,m),7.14(1H,s),7.20(1H,s),7.34(1H,s),7.55(1H,s),7.78(1H,s),8.41(1H,d);HPLC rt(min)9.83;MS(ES+)578,(ES-)576。
      實(shí)施例71 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-71)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 1.10(9H,s),1.13(6H,s),1.40-2.09(12H,m),2.26-2.36(2H,m),2.97-3.10(2H,m),3.23(3H,s),3.30(2H,s),3.90(3H,s),3.30-3.10(1H,m),5.18-5.28(1H,m),5.95-6.01(1H,m),7.15(1H,d),7.20(1H,s),7.35(1H,s),7.55(1H,s),7.78(1H,s),8.41(1H,d);HPLCrt(min)8.83;MS(ES+)578,(ES-)576。
      實(shí)施例72 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-72)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR CDCl3 1.22(3H,t),1.26(6H,s),1.50-2.18(11H,m),2.20-2.34(2H,m),2.58(2H,q),3.06-3.13(2H,m),3.32(3H,s),3.39(2H,s),4.00(3H,s),4.02-4.15(1H,m),5.27-5.37(1H,m),6.00-6.07(1H,m),7.25(1H,d),7.28(1H,s),7.43(1H,s),7.65(1H,s),7.87(1H,s),8.50(1H,s);HPLC rt(min)9.12;MS(ES+)550,(ES-)548。
      實(shí)施例73 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((S)-1-異丙基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-73)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR DMSO D6 1.02-1.14(12H,m),1.53-2.23(10H,m),2.08-2.15(1H,m),2.45-3.00(4H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.40(1H,m),5.19(1H,m),7.47-7,53(2H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.33-8.40(2H,m);HPLC rt(min)9.42;MS(ES+)551,(ES-)549。
      實(shí)施例74 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-74)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR CDCl3 1.18(6H,s),1.43(3H,t),1.50(2H,br m),1.69(6H,br m),1.97(4H,brm),2.22(2H,br m),2.32(3H,s),2.89(2H,br m),3.21(3H,s),3.31(2H,s),4.05(1H,br m),4.15(2H,q),5.22(1H,m),6.10(NH),7.17(1H,m),7.31(1H,s),7.60(NH),7.78(1H,s),8.41(1H,m);HPLC rt(min)9.93;MS(ES+)550,(ES-)548。
      實(shí)施例75 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((S)-1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-75)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR DMSO D6 -0.01(2H,q),0.35(2H,m),0.76(1H,七重峰),1.00(6H,s),1.45-1.85(9H,m),2.07(1H,m),2.18(2H,d),2.35-2.47(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.09(3H,s),3.28(2H,s),3.85(3H,s),4.31(1H,六重峰),5.09(1H,五重峰),7.40-7,47(2H,m),7.60(1H,s),7.90(1H,s),8.24-8.29(2H,m);HPLC rt(min)9.67;MS(ES+)562,(ES-)561。
      實(shí)施例76 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-76)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.73-0.75(2H,m),0.91-0.98(2H,m),1.51-1.79(8H,m),1.84-2.00(5H,m),2.31-2.42(4H,m),2.95-3.05(2H,m),3.23(3H,s),3.54(2H,s),3.81-3.94(1H,m),4.01(3H,s),4.91(1H,quin),7.54(1H,d),7.55(1H,s),7.58(1H,s),8.05(1H,s),8.20(1H,d),8.45(1H,d);HPLC rt(min)8.90;MS(ES+)532,(ES-)534。
      實(shí)施例77 4-(-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-77)

      使用合適的試劑根據(jù)方法H制備。NMR CDCl3 1.13(6H,s),1.40-1.80(7H,m),1.85-1.95(2H,m),1.97-2.05(2H,m),2.23-2.34(2H,m),2.66-2.78(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.23(3H,s),3.30(2H,s),3.91(3H,s),3.90-4.04(1H,m),1.45-1.64(2H,m),5.16-5.28(1H,m),5.85-5.95(1H,m),7.15(1H,d),7.20(1H,s),7.34(1H,s),7.56(1H,s),7.78(1H,s),8.42(1H,d);HPLCrt(min)9.58;MS(ES+)568,(ES-)566。
      實(shí)施例78 N-(4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(I-78)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.52-1.68(4H,m),1.69-1.78(2H,m),1.79-1.94(2H,m),3.17(3H,s),3.43(2H,s),5.16(1H,dt),7.60(2H,d),7.65(2H,d),7.92(1H,s),9.64(1H,br s),11.19(1H,s);HPLC rt(min)9.90;MS(ES+)477,(ES-)475。
      實(shí)施例79 2-(1-乙?;溥胚?5-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-79)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.50-1.68(4H,m),1.69-1.77(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.14(3H,s),3.12(2H,t),3.16(3H,s),3.44(2H,s),4.10(2H,t),5.15(1H,dt),7.26(1H,d),7.54(1H,s),7.86(1H,s),7.97(1H,d),9.65(1H,br s);HPLC rt(min)9.37;MS(ES+)449,(ES-)447。
      實(shí)施例80 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(I-80)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.55-1.69(4H,m),1.70-1.80(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.78(3H,d),3.18(3H,s),3.45(2H,s),5.20(1H,dt),7.71(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,s),8.27-8.34(1H,m),9.86(1H,br s);HPLC rt(min)8.73;MS(ES+)423,(ES-)421。
      實(shí)施例81 2-(1H-吲唑-4-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-81)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.41-1.79(8H,m),3.20(3H,s),3.44(2H,s),5.10(1H,dt),7.22-7.34(2H,m),7.51-7.59(1H,m),7.95(1H,s),8.27(1H,s),9.91(1H,br s),13.10(1H,br s);HPLC rt(min)9.32;MS(ES+)406,(ES-)404。
      實(shí)施例82 2-(1,6-二氫-6-氧代吡啶-3-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-82)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.48-1.84(8H,m),3.16(3H,s),3.45(2H,s),5.00-5.09(1H,m),6.39(1H,d),7.54(1H,d),7.61(1H,s),7.81(1H,s),9.45(1H,br s);HPLC rt(min)7.77;MS(ES+)383,(ES-)381。
      實(shí)施例83 2-(1,6-二氫-4-甲基-6-氧代吡啶-3-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-83)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.39-1.78(8H,m),2.04(3H,s),3.16(3H,s),3.48(2H,s),6.30(1H,s),7.49(1H,s),7.75(1H,br s),9.39(1H,br s);HPLCrt(min)7.86;MS(ES+)397,(ES-)395。
      實(shí)施例84 2-(3-甲氧基-5-硝基苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-84)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.56-1.77(6H,m),1.83-1.96(2H,m),3.19(3H,s),3.42(2H,s),3.86(3H,s),5.29(1H,dt),7.33(1H,t),7.60(1H,t),8.01(1H,s),8.41(1H,t),9.88(1H,br s);HPLC rt(min)10.48;MS(ES+)441,(ES-)439。
      實(shí)施例85 2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-85)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.51-1.65(4H,m),1.66-1.75(2H,m),1.76-1.86(2H,m),2.88(3H,s),2.86-2.94(2H,m),3.17(3H,s),3.12-3.24(2H,m),3.45(2H,s),3.53(2H,d),3.79(2H,d),5.13(1H,dt),7.00(2H,d),7.46(2H,d),7.90(1H,s),9.75(1H,br s),9.86(1H,br s);HPLCrt(min)9.66;MS(ES+)464,(ES-)462。
      實(shí)施例86 2-(4嗎啉代甲基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-86)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.53-1.67(4H,m),1.69-1.78(2H,m),1.80-1.94(2H,m),3.02-3.17(2H,m),3.19(3H,s),3.26(2H,d),3.40(2H,s),3.62(2H,t),3.97(2H,d),4.28(2H,d),5.21(1H,dt),7.39(2H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,s),9.62(1H,br s),9.75(1H,br s);HPLCrt(min)9.82;MS(ES+)465,(ES-)463。
      實(shí)施例87 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺(I-87)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.56-1.66(4H,m),1.68-1.81(2H,m),1.83-1.95(2H,m),3.20(3H,s),3.20-3.28(2H,m),3.41(2H,s),4.40(2H,t),5.23(1H,dt),7.86(2H,d),7.92-7.99(4H,m),8.01(1H,s),9.80(1H,brs);HPLC rt(min)8.74;MS(ES+)453,(ES-)451。
      實(shí)施例88 N-(4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(I-88)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.52-1.65(4H,m),1.66-1.73(2H,m),1.77(3H,s),1.77-1.86(2H,m),3.13(3H,s),3.18(3H,s),3.44(2H,s),5.13(1H,dt),7.29(2H,d),7.65(2H,d),7.93(1H,s),9.80(1H,brs);HPLCrt(min)9.38;MS(ES+)437,(ES-)435。
      實(shí)施例89 2-(1H-吲唑-7-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-89)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.40-1.79(8H,m),3.20(3H,s),3.45(2H,s),5.09(1H,dt),7.25-7.34(2H,m),7.53(1H,d),7.94(1H,s),8.26(1H,s),9.95(1H,br s),13.11(1H,br s);HPLC rt(min)9.33;MS(ES+)406,(ES-)404。
      實(shí)施例90 9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-2-(苯基氨基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-90)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.51-1.89(8H,m),3.18(3H,s),3.45(2H,s),5.16(1H,dt),7.07(1H,t),7.34(2H,t),7.59(2H,d),7.91(1H,s),9.77(1H,br s);HPLC rt(min)10.38;MS(ES+)366,(ES-)364。
      實(shí)施例91 2-(2-甲基-2H-吲唑-7-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-91)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.53-1.78(6H,m),1.81-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.53(2H,s),4.22(3H,s),5.18(1H,dt),7.05(1H,t),7.47(1H,d),7.80(1H,d),8.02(1H,s),8.43(1H,s),9.60(1H,br s);HPLC rt(min)10.19;MS(ES+)420。
      實(shí)施例92 方法K2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-92)

      向2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(50mg,0.16mmol)與三唑并吡啶胺(22mg,0.16mmol)的二噁烷(1.5mL)溶液加入xantphos(2.8mg,0.005mmol)、乙酸鈀(II)(0.7mg,0.003mmol)和碳酸銫(106mg,0.32mmol)。將反應(yīng)混合物在微波中加熱至160℃達(dá)40分鐘。將粗混合物通過C鹽墊過濾,用甲醇洗滌。在真空中濃縮所得混合物,經(jīng)過反相制備型HPLC純化[Water s Sunfire C18,10uM,100

      柱,梯度10%-95%B(溶劑A0.05% TFA水溶液;溶劑BCH3CN)歷經(jīng)16分鐘,流速25mL/min],得到標(biāo)題化合物,為TFA鹽(6.2mg)。
      NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.53-1.66(4H,m),1.68-1.77(2H,m),1.81-1.90(2H,m),3.20(3H,s),3.46(2H,s),5.15(1H,dt),7.21(1H,t),8.05(1H,s),8.23(1H,d),8.53(1H,s),8.64(1H,d),9.05(1H,br s);HPLC rt(min)9.71;MS(ES+)407,(ES-)405。
      實(shí)施例93 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-93)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.55-0.59(2H,m),0.68-0.73(2H,m),1.09(6H,s),1.54-1.68(4H,m),1.70-1.78(2H,m),1.83-1.95(2H,m),2.79-2.84(1H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),4.03(3H,s),5.16-5.22(1H,m),7.43-7.47(2H,m),7.70(1H,br s),7.99(1H,s),8.32-8.35(2H,m);HPLC rt(min)9.60;MS(ES+)479,(ES-)477。
      實(shí)施例94 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-94)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.58-1.78(8H,m),1.84-1.91(2H,m),2.03-2.13(2H,m),2.18-2.23(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.37-4.46(1H,m),5.15-5.23(1H,m),7.46-7.49(2H,m),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.36(1H,d),8.46(1H,d);HPLC rt(min)10.10;MS(ES+)493,(ES-)491。
      實(shí)施例95 4-[4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-95)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.45(3H,s),1.48(9H,s),1.64-1.97(10H,m),2.90(2H,brs),3.25(3H,s),3.44(2H,s),4.01(3H,s),4.02-4.10(2H,brs),5.21-5.32(1H,m),7.51-7.54(2H,m),7.76(1H,s),8.06(1H,s),8.18(1H,d),8.43(1H,s);HPLC rt(min)10.50;MS(ES+)622,(ES-)620。
      實(shí)施例96 4-(6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-9-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-96)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.08(3H,s),1.10(3H,s),1.5-1.92(5H,m),2.00-2.10(2H,m),2.23(3H,s),2.79(3H,d),2.87(1H,br d),3.18(3H,s),3.42(2H,s),3.94(3H,s),4.86(1H,tt),7.45(1H,dd),7.49(1H,d),7.66(1H,s),7.99(1H,s),8.30(1H,q),8.38(1H,d);HPLC rt(min)7.64;MS(ES+)482,(ES-)480。
      實(shí)施例97 4-(6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-9-((R)-1-甲基哌啶-4-基)-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-97)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.66(2H,br d),1.83(2H,dq),2.00-2.15(2H,m),2.24(3H,s),2.79(3H,d),2.92(2H,br d),3.18(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),4.71(1H,tt),7.47(1H,dd),7.50(1H,d),7.68(1H,s),7.98(1H,s),8.25-8.34(2H,m);HPLC rt(min)7.28;MS(ES+)482,(ES-)480。
      實(shí)施例98 2-(4-(5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-98)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.51-1.77(6H,m),1.81-1.92(2H,m),2.12(3H,s),3.19(3H,s),3.46(2H,s),5.17(1H,dt),5.36(1H,s),7.56-7.68(4H,m),7.90(1H,s),9.79(1H,br s);HPLC rt(min)8.75;MS(ES+)462,(ES-)460。
      實(shí)施例99 2-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-99)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.55-1.78(6H,m),1.82-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.48(2H,s),5.19(1H,dt),6.67(1H,d),7.62(2H,d),7.70(1H,d),7.78(2H,d),7.92(1H,s),9.93(1H,br s);HPLC rt(min)8.45;MS(ES+)432,(ES-)430。
      實(shí)施例100 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基硫基)-N-甲基苯甲酰胺(I-100)
      方法L4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基硫基)-苯甲酸

      將2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(100mg,0.324mmol)與4-巰基苯甲酸(50mg,0.324mmol)的乙腈(5mL)溶液在回流下加熱4小時(shí)。加入另外的4-巰基苯甲酸(50mg,0.324mmol),將反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時(shí)。冷卻后,將粗反應(yīng)混合物通過C鹽過濾,用乙腈洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(0%-10% MeOHCH2Cl2),用MeOH研制,得到標(biāo)題化合物(37mg,27%收率),為白色固體。NMR DMSO D6 1.03(6H,s),1.20-1.38(6H,m),1.42-1.53(2H,m),3.17(3H,s),3.27(2H,s),4.47(1H,dt),7.72(2H,dd),7.99(2H,dd),8.02(1H,s);MS(ES+)427,(ES-)425。

      4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基硫基)-N-甲基苯甲酰胺(I-100)已經(jīng)使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。
      NMR DMSO D6 1.03(6H,s),1.22-1.44(6H,m),1.46-1.58(2H,m),2.80(3H,d),3.17(3H,s),3.28(2H,s),4.51(1H,dt),7.68(2H,d),7.91(2H,d),8.02(1H,s),8.47-8.53(1H,m);HPLC rt(min)8.86;MS(ES+)440,(ES-)438。
      實(shí)施例101 2-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-101)

      利用方法F制備。NMR MeO D 1.21(6H,s),1.61-1.85(8H,m),2.02-2.15(4H,m),2.85(2H,br t),3.23(2H,br d),3.39(3H,s),3.48(2H,s),4.02(3H,s),4.03-4.10(1H,m),5.36(1H,五重峰),7.50-7.54(2H,m),7.94(1H,s),8.48(1H,d);HPLC rt(min)9.00;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例102 2-(2-甲氧基苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-102)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.48-1.84(8H,m),3.18(3H,s),3.49(2H,s),3.87(3H,s),5.07(1H,dt),6.99(1H,dt),7.14(1H,dt),7.19(1H,dt),7.83(1H,d),7.94(1H,s),9.13(1H,br s);HPLC rt(min)10.65;MS(ES+)396,(ES-)394。
      實(shí)施例103 甲基4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯基氨基甲酸酯(I-103)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.56(4H,br m),1.71(2H,br m),1.82(2H,br m),3.17(3H,s),3.35(2H,s),3.66(3H,s),3.81(3H,s),5.11(1H,br m),6.96(1H,dd),7.23(1H,s),7.44(1H,s),7.90(1H,s),7.98(1H,d),9.46(1Hbr s);HPLC rt(min)9.60;MS(ES+)469,(ES-)467。
      實(shí)施例104 N-(4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-104)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.57(4H,br m),1.71(2H,br m),1.84(2H,br m),3.18(3H,s),3.35(2H,s),3.39(3H,s),3.83(3H,s),3.98(2H,s),5.13(1H,brm),7.23(1H,dd),7.46(2H,s),7.92(1H,s),8.06(1H,d),9.60(1H,br s);HPLC rt(min)9.50;MS(ES+)483,(ES-)481。
      實(shí)施例105 [4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-105)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.63(4H,br m),1.75(2H,br m),1.89(2H,br m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.10(2H,m),5.20(1H,m),7.54(2H,m),7.73(NH),8.00(1H,s),8.43(1H,m),8.41(1H,s);HPLCrt(min)9.94;MS(ES+)521,(ES-)519。
      實(shí)施例106 9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-5,7,8,9-四氫嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6-酮(I-106)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.57(4H,br m),1.71(2H,br m),1.85(2H,br m),2.82-3.34(8H,br m),3.19(3H,s),3.36(3H,s),5.23(1H,m),6.97(1H,m),7.31(1H,m),7.69(1H,m),7.96(2H,m),9.33(1H,s);HPLCrt(min)9.12;MS(ES+)492,(ES-)490。
      實(shí)施例107 方法M4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氧基)-3-甲氧基苯甲酸(I-107)

      向2-氯-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(100mg,0324mmol)的DMF(5mL)溶液加入香草酸(55mg,0.324mmol)和碳酸鉀(90mg,0.648mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱48小時(shí)。冷卻后,在真空中除去溶劑,將殘余物溶于甲醇,經(jīng)過反相制備型HPLC純化[Waters Sunfire C18,10uM,100

      柱,梯度10%-95%B(溶劑A0.05% TFA水溶液;溶劑BCH3CN)歷經(jīng)16分鐘,流速25mL/min],得到標(biāo)題化合物,為TFA鹽(12mg,7%收率)。NMR DMSO D6 1.06(6H,s),1.23-1.37(2H,m),1.38-1.50(2H,m),1.51-1.62(4H,m),3.18(3H,s),3.34(2H,s),3.76(3H,s),4.58(1H,dt),7.26(1H,d),7.56-7.62(2H,m),7.99(1H,s);HPLCrt(min)7.18;MS(ES+)441,(ES-)439。
      實(shí)施例108 2-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-108)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.44-1.76(6H,m),1.78-1.92(2H,m),3.17(3H,s),3.46(2H,s),5.13(1H,dt),6.89(1H,d),7.05(1H,d),7.13(1H,s),7.81(1H,s),9.75(1H,br s),10.57(1H,s),10.67(1H,s);HPLC rt(min)8.21;MS(ES+)422,(ES-)420。
      實(shí)施例109 2-(2,3-二氫-3-氧代-1H-吲唑-5-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-109)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.50-1.74(6H,m),1.79-1.90(2H,m),3.18(3H,s),3.46(2H,s),5.18(1H,dt),7.27(1H,d),7.37(1H,dd),7.85(1H,s),7.88(1H,s),9.76(1H,br s),11.28(1H,br s);HPLC rt(min)8.01;MS(ES+)422,(ES-)420。
      實(shí)施例110 2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-110)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.43-1.77(6H,m),1.78-1.88(2H,m),3.18(3H,s),3.48(2H,s),4.05(3H,s),5.14(1H,dt),7.48(1H,dd),7.66(1H,d),7.87(1H,s),7.96(1H,s),7.99(1H,s),10.01(1H,br s);HPLC rt(min)9.65;MS(ES+)420,(ES-)418。
      實(shí)施例111 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)乙酰胺(I-111)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。HPLC rt(min)8.95;MS(ES+)423,(ES-)421。
      實(shí)施例112 N-(4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)乙酰胺(I-112)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。HPLC rt(min)8.74;MS(ES+)423,(ES-)421。
      實(shí)施例113 4-((S)-9-環(huán)戊基-7-乙基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-113)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.88(3H,t),1.04(1H,d),1.25-1.36(1H,m),1.52-1.85(11H,m),1.95-2.12(3H,m),2.20(3H,s),2.57-2.64(1H,m),2.78-2.83(2H,m),3.20(3H,s),3.41-3.45(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.95(3H,s),4.78(1H,五重峰),7.48(1H,d),7.49(1H,s),7.75(1H,s),8.07(1H,d),8.10(1H,s),8.39(1H,d);HPLC rt(min)9.70;MS(ES+)536,(ES-)534。
      實(shí)施例114 2-(1H-吲唑-5-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-114)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.44-1.93(8H,m),3.18(3H,s),3.47(2H,s),5.14(1H,dt),7.43(1H,dd),7.55(1H,d),7.86(1H,s),7.98(1H,s),8.02(1H,s),9.92(1H,br s),13.06(1H,br s);HPLC rt(min)8.99;MS(ES+)406,(ES-)404。
      實(shí)施例115 2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-115)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.38-1.73(8H,m),3.20(3H,s),3.42(2H,s),4.96(1H,dt),7.42(1H,t),7.50(1H,d),7.70(1H,d),8.01(1H,s),9.09(1H,br s),9.85(1H,br s);HPLC rt(min)9.37;MS(ES+)406,(ES-)404。
      實(shí)施例116 2-(3-氨基苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-116)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.53-1.73(6H,m),1.80-1.92(2H,m),3.18(3H,s),3.43(2H,s),5.19(1H,dt),6.61(1H,d),7.14-7.24(3H,m),7.89(1H,s),9.67(1H,br s);HPLC rt(min)9.16;MS(ES+)381,(ES-)379。
      實(shí)施例117 2-(4-氨基苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-117)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.50-1.92(8H,m),3.18(3H,s),3.43(2H,s),5.16(1H,dt),7.01-7.10(2H,m),7.50-7.63(2H,m),7.89(1H,s),9.67(1H,brs);HPLC rt(min)8.76;MS(ES+)381,(ES-)379。
      實(shí)施例118 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-乙基-N-甲基苯甲酰胺(I-118)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.18(3H,t),1.44(2H,br m),1.57-1.69(6H,br m),2.51(2H,q),2.64(3H,m),2.79(3H,s),3.45(3H,s),4.95(1H,m),7.69(2H,m),7.78(1H,m),7.87(1H,s),8.38(1H,s);HPLC rt(min)9.24;MS(ES+)451,(ES-)449。
      實(shí)施例119 4-((S)-9-環(huán)戊基-7-乙基-6,7,8,9-四氫-5-甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-119)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.18(3H,t),1.44(2H,br m),1.57-1.69(6H,br m),2.51(2H,q),2.64(3H,m),2.79(3H,s),3.45(3H,s),4.95(1H,m),7.69(2H,m),7.78(1H,m),7.87(1H,s),8.38(1H,s);HPLC rt(min)10.10;MS(ES+)493,(ES-)491。
      實(shí)施例120 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸(I-120)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。HPLC rt(min)7.81;MS(ES+)440,(ES-)438。
      實(shí)施例121 3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(I-121)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.61(4H,br m),1.74(2H,br m),1.84(2H,br m),1.91(2H,br m),2.06(2H,br m),2.79(3H,m),3.19(5H,m),3.43(2H,s),3.68(4H,br m),4.42(2H,m),5.14(1H,m),7.50-7.55(2H,m),8.02(1H,s),8.24(1H,m),8.38(1H,s);HPLC rt(min)8.87;MS(ES+)536,(ES-)534。
      實(shí)施例122 4-(9-芐基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-122)
      方法N2-氯-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮

      在壓力試管中,將9-烯丙基-2-氯-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(1.21g,4.34mmol,借助方法C制備)和二氯(2,7-二甲基-辛-2,6-二烯-1,8-基)釕(IV)(0.26g,0.43mmol,按照Tetrahedron Letters,1965,47,4187制備)懸浮在二噁烷(10mL)和水(30mL)中。將所得懸液在100℃下攪拌兩夜。使反應(yīng)冷卻至室溫,通過C鹽過濾。C鹽用大量水和DCM洗滌。合并濾液,在減壓下濃縮,在鹽水與DCM之間分配。水層用二氯甲烷萃取(5 x 20mL),合并有機(jī)層,經(jīng)硫酸鈉干燥,過濾,在減壓下濃縮,得到褐色膠狀物。這種膠狀物經(jīng)過柱色譜純化(50% EtOAc己烷溶液,裝載在二氧化硅上,~100mL二氧化硅),得到白色固體,用二乙醚研制。過濾收集固體,用二乙醚(1 x 2mL)和戊烷(3 x 2mL)洗滌,得到乳狀粉末(351mg,34%收率)。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),3.22(3H,s),3.25(2H,d),8.08(1H,s),8.48(1H,br d);MS(ES+)241。
      方法O9-芐基-2-氯-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮

      在室溫下,將2-氯-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(50mg,0.21mmol)和芐基溴(30μl,0.25mmol)在DMA(0.5ml)中用氫化鈉60%油分散體(9mg,0.23mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(50% EtOAc己烷溶液,裝載在二氧化硅上,~50mL二氧化硅),得到標(biāo)題化合物,為白色固體(63mg,91%)。NMR DMSO D6 1.00(6H,s),3.22(3H,s),3.53(2H,s),4.91(2H,s),7.28-7.39(5H,m),8.12(1H,s);MS(ES+)331。
      4-(9-芐基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-122)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.03(6H,s),2.75(3H,d),3.23(3H,s),3.47(2H,s),3.90(3H,s),4.98(2H,brs),7.2-7.4(6H,m),7.45(1H,s),7.72(1H,s),8.07(1H,s),8.19(1H,d),8.27(1H,br d);HPLC rt(min)9.00;MS(ES+)475,(ES-)473。
      實(shí)施例123 4-(9-(環(huán)丁基甲基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-123)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.84(4H,br m),2.05(2H,br m),2.78(4H,br m),3.18(3H,s),3.50(2H,s),3.78(2H,d),3.94(3H,s),7.47(2H,m),7.67(1H,s),7.97(1H,s),8.34(2H,br m);HPLC rt(min)9.20;MS(ES+)453,(ES-)451。
      實(shí)施例124 2-(1-氧代異二氫吲哚-4-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-124)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.52(4H,br m),1.69(2H,br m),1.76(2H,br m),3.18(3H,s),3.34(2H,s),4.40(2H,s),5.15(1H,m),7.31(1H,d),7.40(1H,t),7.96(1H,s),8.08(1H,d),8.52(1H,s),8.86(1H,s);HPLC rt(min)8.90;MS(ES+)421,(ES-)419。
      實(shí)施例125 2-(1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-125)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.54(4H,br m),1.62(2H,br m),1.82(2H,br m),3.12(3H,s),3.17(3H,s),3.46(2H,s),3.55(2H,s),5.13(1H,m),6.96(1H,m),7.39(1H,m),7.54(1H,s),7.86(1H,s),9.89(1H,s);HPLC rt(min)9.24;MS(ES+)435,(ES-)433。
      實(shí)施例126 6-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-甲基吡啶-3-酰胺(I-126)

      使用合適的試劑根據(jù)方法J制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.61(4H,br m),1.74(2H,br m),1.90(2H,br m),2.79(3H,m),3.20(3H,s),3.38(2H,s),5.20(1H,m),8.02(1H,s),8.15(1H,m),8.24(1H,m),8.42(1H,s),8.70(1H,s),9.71(1H,s);HPLC rt(min)8.63;MS(ES+)424,(ES-)422。
      實(shí)施例127 2-(3-氨基-1H-吲唑-1-基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-127)

      利用方法K制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.61-1.84(6H,m),1.89-1.96(2H,m),3.24(3H,s),3.43(2H,s),5.39(1H,dt),6.04(2H、S、NH2),7.18(1H,t),7.46(1H,t),7.85(1H,d),8.14(1H,s),8.44(1H,d);HPLC rt(min)9.84;MS(ES+)406。
      實(shí)施例128 2-(3-硝基苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-128)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.52-1.65(4H,m),1.69-1.75(2H,m),1.84-1.96(2H,m),3.20(3H,s),3.39(2H,s),5.34(1H,五重峰),7.52(1H,t),7.73(1H,dd),7.88(1H,d),8.02(1H,s),8.92(1H,d),9.74(1H,s);HPLCrt(min)10.50;MS(ES+)411,(ES-)409。
      實(shí)施例129 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)戊基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-129)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR CDCl3 1.13(6H,m),1.36-1.78(12H,m),1.88-1.98(2H,m),2.00-2.10(2H,m),3.22(3H,s),3.31(2H,s),3.91(3H,s),4.28-4.37(1H,m),5.18-5.30(1H,m),5.93(1H,d),7.14(1H,d),7.35(1H,s),7.64(1H,brs),7.77(1H,s),8.38(1H,d);HPLC rt(min)10.33;MS(ES+)507,(ES-)505。
      實(shí)施例130 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-130)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 1.22(6H,s),1.51(9H,s),1.50-1.87(6H,m),1.96-2.06(2H,m),3.32(3H,s),3.99(2H,s),5.26-5.38(1H,m),5.95(1H,s),7.19(1H,d),7.43(1H,s),7.22(1H,br s),7.86(1H,s),8.45(1H,d);HPLCrt(min)10.36;MS(ES+)495,(ES-)493。
      實(shí)施例131 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(環(huán)丙基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-131)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 0.08-0.13(2H,m),0.35-0.41(2H,m),0.75-0.84(1H,m),1.01(6H,s),1.27-1.65(6H,m),1.76-1.85(2H,m),3.08-3.18(2H,m),3.11(3H,s),3.19(2H,s),3.79(3H,s),5.08-5.18(1H,m),6.00(1H,t),7.09(1H,d),7.25(1H,s),7.57(1H,brs),7.64(1H,s),8.26(1H,d);HPLC rt(min)10.00;MS(ES+)493,(ES-)491。
      實(shí)施例132 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-132)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 1.13(6H,s),1.45-1.80(6H,m),1.88-1.97(2H,m),2.35-2,49(2H,m),3.22(3H,s),3.31(2H,s),3.64-3.70(2H,m),3.91(3H,s),5.18-5.28(2H,m),6.28(1H,t),7.17(1H,d),7.34(1H,s),7.68(1H,brs),7.77(1H,s),8.41(1H,d);HPLC rt(min)10.03;MS(ES+)535,(ES-)533。
      實(shí)施例133 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)己基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-133)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 1.13(6H,s),1.10-1.74(14H,m),1.88-2.05(4H,m),3.22(3H,s),3.31(2H,s),3.95-4.00(1H,m),3.91(3H,s),5.18-5.29(1H,m),5.85(1H,d),7.14(1H,d),7.35(1H,s),7.68(1H,br s),7.76(1H,s),8.37(1H,d);HPLC rt(min)10.56;MS(ES+)521,(ES-)519。
      實(shí)施例134 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-134)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 1.22(6H,s),1.48-1.85(12H,m),1.97-2.08(4H,m),3.32(3H,s),3.40(2H,s),3.53-3.61(2H,m),3.97-4.07(2H,m),4.00(3H,s),5.29-5.40(1H,m),5.97(1H,d),7.24(1H,d),7.43(1H,s),7.77(1H,brs),7.86(1H,s),8.48(1H,d);HPLC rt(min)9.52;MS(ES+)523,(ES-)521。
      實(shí)施例135 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-乙氧基-N-(1-異丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-135)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR CDCl3 1.10(6H,d),1.22(6H,s),1.52(3H,t),1.54-1.86(8H,m),1.97-2.16(4H,m),2.35-2.43(2H,m),2.77-2.89(1H,m),2.90-3.00(2H,m),3.32(3H,s),3.40(2H,s),3.98-4.07(1H,m),4.22(2H,q),5.25-5.36(1H,m),6.00(1H,d),7.23(1H,d),7.41(1H,s),7.66(1H,s),7.87(1H,s),8.49(1H,d);HPLC rt(min)9.47;MS(ES+)578,(ES-)576。
      實(shí)施例136 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-136)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.05(3H,s),1.14(6H,s),1.55-1.94(8H,m),3.13-3.26(2H,m),3.18(3H,s),3.28-3.37(2H,m),3.49(2H,s),3.96(3H,s),5.10-5.20(1H,m),7.54(1H,d),7.60(1H,s),8.01(1H,s),8.15(1H,d),8.40-8.47(1H,m),8.85(1H,br s);HPLC rt(min)9.47;MS(ES+)527,(ES-)526。
      實(shí)施例137 2-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-137)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.24-1.36(2H,m),1.50-1.63(4H,m),1.71-1.86(2H,m),3.19(3H,s),3.47(2H,s),5.21(1H,dt),6.67(1H,d),7.38(2H,d),7.48-7.56(1H,m),7.75(1H,s),7.93(1H,d),8.12(1H,s),10.01(1H,br s);HPLC rt(min)9.58;MS(ES+)432,(ES-)430。
      實(shí)施例138 9-環(huán)戊基-2-(1-甲磺?;?2,3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-5,7,7-三甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6-酮(I-138)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.13(6H,s),1.52-1.85(8H,m),2.97(3H,s),3.11(2H,t),3.17(3H,s),3.45(3H,s),3.95(2H,t),5.14(1H,dt),7.20(1H,d),7.31(1H,d),7.62(1H,s),7.88(1H,s),9.75(1H,br s);HPLC rt(min)9.42;MS(ES+)485,(ES-)484。
      實(shí)施例139 5-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)二氫吲哚-2,3-二酮(I-139)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.56-1.76(6H,m),1.81-1.90(2H,m),3.18(3H,s),3.42(2H,s),5.15(1H,dt),6.88(1H,d),7.63(1H,d),7.92(1H,s),7.99(1H,s),9.63(1H,br s),10.96(1H,s);HPLC rt(min)8.75;MS(ES+)435,(ES-)433。
      實(shí)施例140 3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-5-(三氟甲基)-N-甲基苯甲酰胺(I-140)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.48-1.70(6H,m),1.80-1.89(2H,m),2.78(3H,d),3.19(3H,s),3.40(2H,s),5.25(1H,dt),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.23(1H,s),8.34(1H,s),8.58-8.65(1H,m),9.87(1H,br s);HPLCrt(min)9.99;MS(ES+)491,(ES-)490。
      實(shí)施例141 3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-141)

      使用合適的試劑根據(jù)方法B制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.53-1.80(12H,m),3.18(3H,s),3.36-3.43(5H,m),3.90(2H,m),3.98(1H,m),5.18(1H,m),7.39(1H,m),7.48(1H,m),7.63(1H,m),7.93(1H,s),8.27(1H,m),9.75(1H,s);HPLC rt(min)9.07;MS(ES+)493,(ES-)492。
      實(shí)施例142 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(I-142)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.55(4H,br m),1.69-1.81(4H,br m),2.79(3H,m),3.18(3H,s),3.36(2H,s),5.11(1H,m),7.83(2H,m),7.98(1H,s),8.28(1H,m),8.50(1H,s),8.64(1H,s);HPLC rt(min)9.78;MS(ES+)507,(ES-)505。
      實(shí)施例143 3-[3-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-苯甲酰氨基]-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(I-143)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.39(9H,s),1.53(4H,m),1.66(2H,m),1.83(2H,m),3.19(3H,s),3.31(2H,s),3.85(2H,m),4.10(2H,m),4.61(1H,m),5.25(1H,m),7.30-7.37(2H,m),7.68(1H,m),7.96(1H,s),8.27(1H,s),8.89(1H,m),9.29(1H,s);HPLC rt(min)9.98;MS(ES+)565,(ES-)563。
      實(shí)施例144 3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-144)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.54(4H,m),1.67(2H,m),1.82(2H,m),3.19(3H,s),3.27(2H,m),3.85掩蔽的訊號(hào),4.10(2H,m),5.22(1H,m),7.35(1H,m),7.46(1H,m),7.65(1H,m),7.93(1H,s),8.20(1H,s),8.46(1H,m),9.68(1H,s);HPLC rt(min)9.04;MS(ES+)467,(ES-)466。
      實(shí)施例145 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基-3,3,3-三氟丙酰胺(I-145)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.50-1.67(6H,br m),1.81(2H,br m),3.18(3H,s),3.44(2H,s),3.50(2H,m),5.21(1H,m),7.14(1H,m),7.28(2H,m),7.92(2H,m),9.87(NH),10.34(1H,s);HPLC rt(min)9.63;MS(ES+)491,(ES-)489。
      實(shí)施例146 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺(I-146)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.52-1.63(4H,m),1.67-1.73(2H,m),1.78(3H,s),1.81-1.88(2H,m),3.14(3H,s),3.18(3H,s),3.36(2H,s),5.23(1H,五重峰),6.84(1H,d),7.29(1H,t),7.49(1H,d),7.93(1H,s),7.98(1H,s),9.38(1H,s);HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)437,(ES-)435。
      實(shí)施例147 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-147)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.51-1.57(4H,m),1.65-1.71(2H,m),1.81-1.87(2H,m),3.18(3H,s),3.32(2H,s),3.37(3H,s),3.97(2H,s),5.26(1H,五重峰),7.10-7.17(2H,m),7.34(1H,d),7.94(1H,s),8.00(1H,s),9.14(1H,s),9.59(1H,s);HPLC rt(min)9.30;MS(ES+)453,(ES-)451。
      實(shí)施例148 3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-148)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.56(4H,m),1.70(2H,m),1.81(2H,m),2.91(3H,s),2.98(3H,s),3.18(3H,s),3.42(2H,s),5.19(1H,m),7.00(1H,m),7.34(1H,m),7.53(1H,m),7.86(1H,s),7.95(1H,s),9.70(1H,s);HPLC rt(min)9.21;MS(ES+)437,(ES-)435。
      實(shí)施例149 2-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-149)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.60(4H,m),1.77(2H,m),1.91(2H,m),2.12(2H,m),2.51掩蔽的訊號(hào),3.24(3H,s),3.37(2H,s),3.87(2H,m),5.32(1H,m),7.19(1H,m),7.27(1H,m),7.52(1H,m),8.01(1H,s),8.04(1H,m),9.22(1H,s);HPLC rt(min)9.52;MS(ES+)449,(ES-)447。
      實(shí)施例150 N-[3-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺(I-150)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.55-1.65(4H,s),1.68-1.73(2H,m),1.80-1.89(2H,m),2.94(3H,s),3.18(3H,s),3.32(2H,s),5.25(1H,五重峰),6.71(1H,d),7.15(1H,t),7.47(1H,d),7.59(1H,s),7.93(1H,s),9.16(1H,s),9.56(1H,br s);HPLC rt(min)9.10;MS(ES+)459,(ES-)457。
      實(shí)施例151 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)環(huán)丁烷酰胺(I-151)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.48-1.59(4H,m),1.63-1.73(2H,m),1.76-1.89(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.04-2.14(2H,m),2.16-2.27(2H,m),3.19(3H,s),3.18-3.26(1H,m),3.34(2H,s),5.27(1H,五重峰),7.03-7.12(2H,m),7.27(1H,d),7.93(1H,s),7.99(1H,s),9.08(1H,s),9.59(1H,s);HPLC rt(min)9.80;MS(ES+)463,(ES-)461。
      實(shí)施例152 9-環(huán)戊基-2-[3-(3-環(huán)丙基-3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-苯基氨基]-5,7,7-三甲基-5,7,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6-酮(I-152)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.20(2H,m),0.36(2H,m),0.86(6H,s),1.16(1H,m),1.34(4H,m),1.46(2H,m),1.63(2H,m),2.95(3H,s),3.08掩蔽的訊號(hào),3.79(2H,m),3.96-4.08(2H,m),5.01(1H,m),6.89(1H,m),7.07(1H,m),7.73(1H,s),7.83(1H,s),9.09(1H,s);HPLC rt(min)10.03;MS(ES+)507,(ES-)505。
      實(shí)施例153 2-(3-(吡啶-3-基)苯基氨基)-9-環(huán)戊基-8,9-二氫-5,7,7-三甲基-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-153)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.06(6H,s),1.19-1.28(2H,m),1.47-1.58(4H,m),1.70-1.83(2H,m),3.19(3H,s),3.33(2H,s),5.16-5.24(1H,m),7.20(1H,d),7.37(1H,t),7.49(1H,dd),7.62(1H,d),7.98(1H,s),8.00-8.02(1H,m),8.14-8.15(1H,m),8.58(1H,dd),8.82(1H,d),9.30(1H,s);HPLCrt(min)10.10;MS(ES+)443,(ES-)441。
      實(shí)施例154 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)苯甲酰胺(I-154)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.08(6H,s),1.34-1.42(2H,m),1.49-1.56(4H,m),1.78-1.86(2H,m),3.19(3H,s),3.33(2H,s),5.28(1H,五重峰),7.15-7.22(2H,m),7.30-7.32(1H,m),7.51-7.61(3H,m),7.94-8.00(3H,m),8.26(1H,s),9.20(1H,s),10.17(1H,s);HPLC rt(min)9.70;MS(ES+)485,(ES-)483。
      實(shí)施例155 甲基3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)氨基甲酸酯(I-155)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.08(6H,s),1.48-1.57(4H,m),1.64-1.73(2H,m),1.79-1.88(2H,m),3.18(3H,s),3.29(2H,s),3.64(3H,s),5.26(1H,五重峰),6.88(1H,d),7.11(1H,t),7.26(1H,d),7.90(1H,s),7.93(1H,s),9.11(1H,s),9.50(1H,s);HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例156 3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯甲酰胺(I-156)

      利用方法F制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),1.53(4H,m),1.67(2H,m),1.81(2H,m),3.18(3H,s)4.07(4H,m),4.81(1H,m),5.24(1H,m)7.41(2H,m),7.70(1H,m),7.97(1H,s),8.24(1H,m),8.72(2H,brs),9.05(1H,m),9.72(1H,m);HPLCrt(min)8.38;MS(ES+)464,(ES-)463。
      實(shí)施例157 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)-1-甲基哌啶-4-酰胺(I-157)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.35(2H,br m),1.50-1.81(8H,br m),1.96(2H,br m),2.51(1H,br m),2.72(3H,s),2.91(2H,m),3.12(3H,s),3.43(2H,m),3.44(2H,s),5.07(1H,m),7.10(2H,m),7.31(1H,m),7.73(1H,s),7.96(1H,s),10.20(1H,s);HPLC rt(min)8.96;MS(ES+)506,(ES-)504。
      實(shí)施例158 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(I-158)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.45-1.70(6H,m),1.76-1.88(2H,m),2.00(3H,s),3.17(3H,s),3.46(2H,s),3.83(3H,s),5.21(1H,dt),7.01-7.11(2H,m),7.93-7.96(1H,m),8.26-8.34(1H,m),9.84(1H,s);HPLC rt(min)8.85;MS(ES+)453,(ES-)452。
      實(shí)施例159 3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺(I-159)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.56(2H,m),0.68(2H,m),1.12(6H,s),1.55(4H,m),1.67(2H,m),1.91(2H,m),2.83(1H,m),3.18(3H,s),3.43(2H,s),5.20(1H,m),7.36-7.44(2H,m),7.60(1H,m),7.93(1H,s),8.16(1H,s),8.38(1H,m),9.70(1H,s);HPLC rt(min)9.19;MS(ES+)449,(ES-)448。
      實(shí)施例160 4-(9-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-160)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,s),2.79(3H,d),3.22(3H,s),3.66(2H,s),3.92(3H,s),4.83(2H,t),7.42(1H,dd),7.50(1H,d),7.89(1H,s),8.14(1H,d),8.15(1H,s),8.35(1H,q);HPLC rt(min)9.00;MS(ES+)517,(ES-)515。
      實(shí)施例161 4-(9-(3-氯苯基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-161)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.23(6H,s),2.77(3H,d),3.29(3H,s),3.82(2H,s),3.87(3H,s),6.96(1H,dd),7.32(1H,d),7.34-7.38(2H,m),7.49-7.54(2H,m),7.57(1H,d),7.60(1H,s),8.17(1H,s),8.23(1H,q);HPLC rt(min)8.99;MS(ES+)495,(ES-)493。
      實(shí)施例162 N-(5-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺(I-162)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.08(6H,s),1.57(4H,br m),1.70(2H,br m),1.84(2H,br m),2.02(3H,s),2.11(3H,s),3.17(3H,s),3.34(2H,s),5.24(1H,m),7.02(1H,m),7.28(1H,m),7.83(1H,s),7.92(1H,s),9.09(1H,s),9.27(1H,s);HPLC rt(min)8.91;MS(ES+)437,(ES-)435。
      實(shí)施例163 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-4-甲基苯基)乙酰胺(I-163)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.07(6H,s),1.41(4H,br m),1.45-1.70(4H,br m),1.99(3H,s),2.17(3H,s),3.17(3H,s),3.30(2H,s),5.07(1H,m),7.04-7.13(2H,m),7.89(2H,m),8.21(1H,s),9.77(1H,s);HPLC rt(min)9.01;MS(ES+)437,(ES-)435。
      實(shí)施例164 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯基)哌啶-1-酰胺(I-164)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.46-1.61(10H,m),1.64-1.69(2H,m),1.81-1.89(2H,m),3.18(3H,s),3.32(2H,s),3.38-3.41(4H,m),5.26(1H,五重峰),6.89(1H,d),7.06(1H,t),7.16(1H,d),7.88-7.90(1H,m),7.92(1H,s),8.31(1H,s),9.03(1H,s);HPLC rt(min)9.70;MS(ES+)492,(ES-)490。
      實(shí)施例165 N-(3-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-2,6-二氟苯基)乙酰胺(I-165)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.17(6H,s),1.53(4H,br m),1.60-1.76(4H,br m),2.13(3H,s),3.23(3H,s),3.48(2H,s),5.03(1H,m),7.23(1H,m),7.64(1H,m),7.95(1H,s),9.57(1H,s),9.83(1H,s);HPLC rt(min)8.90;MS(ES+)459,(ES-)457。
      實(shí)施例166 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(3,3-二氟環(huán)丁基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-166)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.53-1.68(4H,m),1.69-1.80(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.69-2.86(2H,m),2.90-3.04(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.28(1H,dt),5.19(1H,dt),7.48(1H,d),7.49(1H,s),7.72(1H,s),8.00(1H,s),8.40(1H,d),8.66(1H,d);HPLCrt(min)10.04;MS(ES+)529,(ES-)528。
      實(shí)施例167 4-(9-環(huán)丁基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-167)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR CDCl3 1.22(6H,s),1.76-1.85(2H,m),2.14(2H,雙五重峰),2.30-2.33(2H,m),3.05(3H,d),3.32(3H,s),3.51(2H,s),4.00(3H,s),5.09(1H,五重峰),6.14(1H,q),7.30(1H,dd),7.47(1H,d),7.64(1H,s),7.90(1H,s),8.58(1H,d);HPLC rt(min)8.98;MS(ES+)439,(ES-)437。
      實(shí)施例168 4-(6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-9-新戊基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-168)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.96(9H,s),1.10(6H,s),2.78(3H,s),3.21(3H,s),3.60(2H,s),3.79(2H,s),3.93(3H,s),7.49(2H,m),7.71(1H,s),8.00(1H,s),8.35(2H,m);HPLC rt(min)9.30;MS(ES+)455,(ES-)453。
      實(shí)施例169 4-(9-((2,2-二氟環(huán)丙基)甲基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-169)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.11(6H,d),1.44(1H,br m),1.67(1H,br m),2.17(1H,br m),2.78(3H,d),3.20(3H,s),3.46(2H,br m),3.63(1H,d),3.93(3H,s),4.14(1H,br m),7.46(2H,br m),7.76(1H,s),8.04(1H,s),8.32(2H,br d);HPLC rt(min)8.70;MS(ES+)475,(ES-)473。
      實(shí)施例170 4-(9-(3,3-二氟環(huán)丁基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-170)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),2.76-2.95(4H,m),2.78(3H,d),3.21(3H,s),3.48(2H,s),3.93(3H,s),4.58-4.64(1H,m),7.43-7.54(2H,m),7.87(1H,s),8.09(1H,s),8.30-8.38(2H,m);HPLC rt(min)8.35;MS(ES+)475,(ES-)473。
      實(shí)施例171 4-(9-(3,3-二氟環(huán)丁基)-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-171)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.54-1.65(2H,m),1.75-1.79(2H,m),2.78-2.98(4H,m),3.21(3H,s),3.34-3.43(2H,m),3.48(2H,s),3.85-3.89(1H,m),3.90-3.93(1H,m),3.95(3H,s),3.98-4.05(1H,m),4.56-4.63(1H,m),7.48-7.51(2H,m),7.88(1H,s),8.10(1H,s),8.19(1H,d),8.33(1H,d);HPLC rt(min)8.86;MS(ES+)545,(ES-)544。
      實(shí)施例172 4-(9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((S)-四氫呋喃-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-172)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,m),1.55-1.68(4H,m),1.69-1.77(2H,m),1.84-1.95(4H,m),2.12-2.21(1H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.59(1H,dd),3.68-3.76(1H,m),3.83-3.91(2H,m),3.95(3H,s),4.45-4.49(1H,m),5.19(1H,dt),7.47-7.52(2H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.35-8.41(2H,m);HPLC rt(min)9.37;MS(ES+)509,(ES-)507。
      實(shí)施例173 4-((S)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)戊基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-173)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.02(3H,d),1.50-1.83(14H,m),1.89-1.94(2H,m),2.08-2.11(1H,m),2.83-2.88(1H,m),3.19(3H,s),3.37-3.45(1H,m),3.95(3H,s),4.20-4.26(1H,m),4.71-4.76(1H,m),7.47(1H,d),7.49(1H,s),7.75(1H,s),8.10(1H,s),8.14(1H,d),8.38(1H,d);HPLC rt(min)10.10;MS(ES+)493,(ES-)491。
      實(shí)施例174 4-((S)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-174)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.02(3H,s),1.52-1.78(11H,m),2.04-2.12(1H,m),2.84-2.90(1H,m),3.19(3H,s),3.39-3.46(4H,m),3.89(2H,br dd),3.95(3H,s),3.96-4.06(1H,m),4.74(1H,五重峰),7.49(1H,d),7.50(1H,s),7.76(1H,s),8.10(1H,s),8.17(1H,d),8.40(1H,d);HPLC rt(min)9.20;MS(ES+)509,(ES-)507。
      實(shí)施例175 4-((S)-9-環(huán)戊基-6,7,8,9-四氫-5,7-二甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-175)
      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.55-0.59(2H,m),0.68-0.73(2H,m),1.02(3H,d),1.47-1.85(7H,m),2.04-2.12(1H,m),2.79-2.88(2H,m),3.19(3H,s),3.36-3.46(2H,m),3.94(3H,s),4.69-4.75(1H,m),7.45(1H,d),7.47(1H,s),7.75(1H,s),8.10(1H,s),8.34(1H,d),8.38(1H,d);HPLC rt(min)9.10;MS(ES+)465,(ES-)463。
      實(shí)施例176 N-環(huán)戊基-4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-176)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H,m),0.89-0.91(2H,m),1.46-1.71(12H,m),1.85-1.95(4H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,s),3.95(3H,s),4.23(1H,五重峰),4.85(1H,五重峰),7.47(1H,d),7.49(1H,s),7.66(1H,s),7.99(1H,s),8.13(1H,d),8.38(1H,d);HPLC rt(min)10.00;MS(ES+)505,(ES-)503。
      實(shí)施例177 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-177)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.67(2H,br t),0.90(2H,br t),1.51-1.78(11H,m),1.75-1.85(2H,m),3.17(3H,s),3.36-3.42(2H,m),3.48(2H,s),3.89(2H,br d),3.99(3H,s),3.99-4.03(1H,m),4.85(1H,五重峰),7.93(1H,d),7.94(1H,s),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.16(1H,d),8.40(1H,d);HPLC rt(min)9.10;MS(ES+)521,(ES-)519。
      實(shí)施例178 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-N-環(huán)丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-178)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.56-0.59(2H,m),0.66-0.73(4H,m),0.84-0.91(2H,m),1.50-1.76(6H,m),1.85-1.95(2H,m),2.79-2.83(1H,m),3.10(3H,s),3.49(2H,s),3.94(3H,s),4.85(1H,五重峰),7.45(1H,d),7.47(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.33(1H,d),8.38(1H,d);HPLC rt(min)9.00;MS(ES+)477,(ES-)475。
      實(shí)施例179 (S)-4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲酰胺(I-179)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.67(2H,br m),0.90(2H,br m),1.50-1.69(6H,br m),1.88-1.91(3H,m),2.16(1H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,s),3.60(1H,m),3.61(1H,m),3.84(2H,m),3.95(3H,s),4.46(1H,m),4.85(1H,m),7.50(2H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.38(1H,m),8.41(1H,s);HPLC rt(min)7.39;MS(ES+)507,(ES-)505。
      實(shí)施例180 4-(6,7,8,9-四氫-9-((S)-四氫呋喃-3-基)-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-180)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,d),1.92(1H,m),2.31(1H,m),2.78(3H,d),3.19(3H,s),3.47(2H,m),3.63(1H,q),3.80(2H,m),3.93(3H,s),3.98(1H,m),5.44(1H,m),7.48(2H,m),7.77(1H,s),8.03(1H,s),8.35(2H,m);HPLC rt(min)7.80;MS(ES+)455,(ES-)453。
      實(shí)施例181 4-(6,7,8,9-四氫-9-((R)-四氫呋喃-3-基)-5,7,7-三甲基-6-氧代-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-181)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,d),1.92(1H,m),2.31(1H,m),2.78(3H,d),3.19(3H,s),3.47(2H,m),3.63(1H,q),3.80(2H,m),3.93(3H,s),3.98(1H,m),5.44(1H,m),7.48(2H,m),7.77(1H,s),8.03(1H,s),8.35(2H,m);HPLC rt(min)7.80;MS(ES+)455,(ES-)453。
      實(shí)施例182 (R)-4-(9-環(huán)戊基-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-182)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(3H,d),1.58-1.91(11H,m),2.10-2.20(1H,m),2.88-2.96(1H,m),3.25(3H,s),3.36-3.54(4H,m),3.90-3.97(2H,m),4.02(3H,s),4.03-4.12(1H,m),4.75-4.85(1H,m),7.54-7.57(2H,m),7.83(1H,s),8.17(1H,s),8.24(1H,d),8.46(1H,d);HPLC rt(min)9.24。
      實(shí)施例183 4-((R)-9-環(huán)戊基-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)苯甲酰胺(I-183)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(3H,d),1.48-1.63(3H,m),1.65-1.85(4H,m),1.85-2.022.10-2.23(1H,m),2.30(3H,s),2.95-3.05(1H,m),3.19(3H,s),3.35-3.42(1H,m),3.54-3.65(2H,m),3.66-3.75(1H,m),3.80-3.90(2H,m),3.97(3H,s),4.42-4.52(1H,m),4.76-4.87(1H,m),7.52-7.62(2H,m),8.04-8.15(2H,m),8.52(1H,d),9.27(1H,br s);HPLC rt(min)9.11。
      實(shí)施例184 (R)-4-(9-環(huán)戊基-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-環(huán)丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-184)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.55-0.59(2H,m),0.67-0.73(2H,m),1.02(3H,d),1.52-1.83(7H,m),2.05-2.10(1H,m),2.79-2.88(2H,m),3.19(3H,s),3.59-3.45(2H,m),3.94(3H,s),4.73(1H,五重峰),7.45(1H,d),7.47(1H,s),7.78(1H,s),8.09(1H,s),8.33(1H,d),8.83(1H,d);HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)465,(ES-)463。
      實(shí)施例185 (R)-N-環(huán)戊基-4-(9-環(huán)戊基-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-185)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.02(3H,d),1.50-1.61(6H,m),1.63-1.83(8H,m),1.86-1.96(2H,m),2.04-2.11(1H,m),2.83-2.88(1H,m),3.19(3H,s),3.36-3.46(1H,m),3.95(3H,s),4.18-4.28(1H,m),4.74(1H,五重峰),7.47(1H,d),7.48(1H,s),7.75(1H,s),8.10(1H,s),8.15(1H,s),8.38(1H,d);HPLC rt(min)10.10;MS(ES+)493,(ES-)491。
      實(shí)施例186 (R)-N-環(huán)丁基-4-(9-環(huán)戊基-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-186)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.02(3H,d),1.50-1.83(9H,m),2.03-2.12(3H,m),2.19-2.23(2H,m),2.81-2.90(1H,m),3.19(3H,s),3.30-3.33(1H,m),3.43(1H,t),3.65(3H,s),4.43(1H,q),4.73(1H,五重峰),7.48(1H,dd),7.49(1H,s),7.76(1H,s),8.10(1H,s),8.39(1H,d),8.47(1H,d);HPLC rt(min)9.90;MS(ES+)479。
      實(shí)施例187 (R)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲酰胺(I-187)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.62(4H,br m),1.74(2H,br m),1.89(3H,br m),2.16(1H,br m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.60(1H,m),3.71(1H,m),3.86(2H,m),3.95(3H,s),4.45(1H,m),5.20(1H,m),7.51(2H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.39(2H,m);HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)509。
      實(shí)施例188 9-環(huán)戊基-2-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-188)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.52-1.75(6H,m),1.85-1.95(2H,m),2.52-2.58(2H,m),3.16(3H,s),3.58-3.62(2H,m),3.86(3H,s),4.75(1H,五重峰),6.93(2H,dt)7.02(1H,dd),7.61(1H,s),8.04(1H,s),8.21(1H,dd);HPLCrt(min)10.07;MS(ES+)368。
      實(shí)施例189 2-(2-甲氧基苯基氨基)-5,9-二甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-189)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 2.58-2.61(2H,m),3.03(3H,s),3.17(3H,s),3.65-3.69(2H,m),3.87(3H,s),6.90-6.97(2H,m)7.01-7.03(1H,m),7.62(1H,s),8.07(1H,s),8.30-8.33(1H,m);HPLC rt(min)8.61;MS(ES+)314。
      實(shí)施例190 4-(9-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-190)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.87(3H,t),1.09(1H,t),1.28(1H,m),1.69(8H,br m),2.07(1H,br m),2.60(1H,m),2.78(3H,d),3.19(3H,s),3.40(2H,m),3.94(3H,s),4.77(1H,br m),7.48(2H,m),7.76(1H,s),8.11(1H,s),8.33(1H,br d),8.38(1H,d);HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)453。
      實(shí)施例191 4-(9-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-191)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 0.95-1.08(2H,m),1.06(3H,s),1.08(3H,s),1.16-1.58(6H,m),1.95-2.06(1H,m),2.18-2.23(1H,m),2.58-2.65(1H,m),2.79(3H,d),3.22(3H,s),3.30(1H,d),3.52(1H,d),3.94(3H,s),4.24-4.31(1H,m),7.44-7.51(2H,m),7.77(1H,s),8.12(1H,s),8.30-8.36(1H,m),8.39(1H,d);HPLC rt(min)9.78;MS(ES+)479。
      實(shí)施例192 3-甲氧基-N-甲基-4-(5,7,7-三甲基-9-(嗎啉-2-基甲基)-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)苯甲酰胺(I-192)

      使用合適的試劑根據(jù)方法O制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),2.40-2.48(1H,m),2.60-2.69(2H,m),2.78(3H,d),2.78-2.85(1H,m),3.19(3H,s),3.34(2H,s),3.34-3.44(1H,m),3.52-3.60(2H,m),3.68-3.78(2H,m),3.85-3.95(1H,m),3.93(3H,s),7.45(1H,d),7.48(1H,d),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.30-8.35(1H,m),8.31(1H,d);HPLC rt(min)6.88;MS(ES+)484。
      實(shí)施例193 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-193)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.90;MS(ES+)519。
      實(shí)施例194 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(I-194)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.70;MS(ES+)523。
      實(shí)施例195 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-((四氫呋喃-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺(I-195)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.60;MS(ES+)537。
      實(shí)施例196 N-(環(huán)己基甲基)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-196)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.90-0.96(2H,m),1.10(6H,s),1.15-1.14(3H,m),1.54-1.73(12H,m),1.84-1.91(2H,m),3.11(2H,t),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.18(1H,五重峰),7.47(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.32-8.37(2H,m);HPLC rt(min)10.90;MS(ES+)535。
      實(shí)施例197 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-197)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)497。
      實(shí)施例198 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺(I-198)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.60;MS(ES+)511。
      實(shí)施例199 9-環(huán)戊基-2-(2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基)-5,7,7-三甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-199)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.50;MS(ES+)509。
      實(shí)施例200 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺(I-200)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)10.30;MS(ES+)515。
      實(shí)施例201 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(I-201)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)10.20;MS(ES+)529。
      實(shí)施例202 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(I-202)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.50;MS(ES+)530。
      實(shí)施例203 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-苯乙基苯甲酰胺(I-203)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.58-1.66(4H,m),1.70-1.78(2H,m),1.84-1.92(2H,m),2.85(2H,t),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.48(2H,q),3.94(3H,s),5.18(1H,五重峰),7.19-7.33(5H,m),7.45(1H,d),7.49(1H,s),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.37(1H,d),8.47(1H,br t);HPLCrt(min)10.40;MS(ES+)543。
      實(shí)施例204 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1R,4R)-4-羥基環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-204)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.19-1.43(4H,m),1.55-1.93(12H,m),3.19(3H,s),3.34-3.45(1H,m),3.38(2H,s),3.68-3.79(1H,m),3.94(3H,s),4.57(1H,d),5.19(1H,dt),7.46(1H,d),7.47(1H,s),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.02(1H,s),8.36(1H,d);HPLC rt(min)9.21;MS(ES+)537。
      實(shí)施例205 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1-羥基環(huán)己基)甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-205)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.16-1.26(1H,m),1.29-1.80(15H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.28(2H,d),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.43(1H,s),5.19(1H,dt),7.51(1H,d),7.53(1H,s),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.16(1H,t),8.38(1H,d);HPLC rt(min)10.06;MS(ES+)551。
      實(shí)施例206 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(I-206)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.57-1.92(12H,m),2.90-2.99(4H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.18(1H,dt),7.41(1H,d),7.43(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.37(1H,d),9.27(1H,s);HPLC rt(min)9.57;MS(ES+)508。
      實(shí)施例207 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-207)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.85;MS(ES+)516。
      實(shí)施例208 9-環(huán)戊基-2-(4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-5,7,7-三甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7)-酮(I-208)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.44(2H,br s),0.61(2H,d),1.09(6H,s),1.35-1.45(1H,m),1.53-1.80(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),3.96-4.13(2H,m),4.20-4.51(2H,m),5.19(1H,dt),7.24(1H,s),7.25(1H,d),7.73(1H,s),7.99(1H,s),8.37(1H,d);HPLCrt(min)10.37;MS(ES+)537。
      實(shí)施例209 (R)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-209)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,m),1.55-1.79(6H,m),1.82-1.95(2H,m),1.96-2.06(1H,m),2.43-2.51(1H,m),2.82-2.93(1H,m),2.96-3.07(1H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.19(1H,dt),5.61(1H,q),7.18-7.31(4H,m),7.55-7.60(2H,m),7.71(1H,s),8.00(1H,s),8.39(1H,d),8.67(1H,d);HPLC rt(min)10.60;MS(ES+)555。
      實(shí)施例210 N-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-210)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.12-1.23(3H,m),1.48-1.75(11H,m),1.84-1.92(2H,m),2.18-2.28(2H,m),3.18(3H,s),3.37(2H,s),3.67-3.75(1H,m),3.94(3H,s),5.18(1H,五重峰),7.46(1H,d),7.47(1H,s),7.68(1H,s),7.91(1H,d),7.98(1H,s),8.34(1H,d);HPLC rt(min)10.70;MS(ES+)533。
      實(shí)施例211 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-211)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.84(6H,s),1.09(6H,s),1.55-1.65(4H,m),1.70-1.77(2H,m),1.84-1.92(2H,m),3.10(2H,d),3.15(2H,d),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.69(1H,t),5.18(1H,五重峰),7.48(1H,d),7.50(1H,s),7.71(1H,s),7.99(1H,s),8.33-8.39(2H,m);HPLC rt(min)9.80;MS(ES+)525。
      實(shí)施例212 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(I-212)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.56-1.67(4H,m),1.69-1.75(2H,m),1.84-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.51(2H,d),5.19(1H,五重峰),7.31(2H,d),7.55(1H,d),7.56(1H,s),7.73(1H,s),8.00(1H,s),8.41(1H,d),8.51(2H,d),9.02(1H,t);HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)530。
      實(shí)施例213 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲氧基芐基)苯甲酰胺(I-213)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)10.20;MS(ES+)559。
      實(shí)施例214 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-(甲基磺酰基)芐基)苯甲酰胺(I-214)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)607。
      實(shí)施例215 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(I-215)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.70;MS(ES+)467。
      實(shí)施例216 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(((1S,2S)-2-羥基環(huán)己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-216)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.14-1.25(1H,m),1.28-1.40(4H,m),1.51-1.67(10H,m),1.84-1.92(2H,m),3.09-3.19(1H,m),3.19(3H,s),3.24-3.31(1H,m),3.38(2H,s),3.73(1H,br s),3.94(3H,s),4.42(1H,d),5.18(1H,五重峰),7.47(1H,d),7.50(1H,s),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.36-8.38(2H,m);HPLC rt(min)10.20;MS(ES+)551。
      實(shí)施例217 (S)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺(I-217)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。HPLC rt(min)9.80;MS(ES+)511。
      實(shí)施例218 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-丙基苯甲酰胺(I-218)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.89(3H,t),1.09(6H,s),1.53(2H,dt),1.53-1.77(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.18-3.25(2H,m),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.18(1H,dt),7.47(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.32-8.39(2H,m);HPLC rt(min)9.97;MS(ES+)481。
      實(shí)施例219 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-219)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.13(3H,t),1.57-1.78(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.18(3H,s),3.24-3.34(2H,m),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.18(1H,dt),7.47(1H,d),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.35-8.39(2H,m);HPLC rt(min)9.65;MS(ES+)467。
      實(shí)施例220 9-環(huán)戊基-2-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)苯基氨基)-5,7,7-三甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-220)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.53-1.77(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.18(3H,s),3.22(3H,s),3.37(2H,s),3.79-3.89(1H,m),3.92(3H,s),4.13-4.27(3H,m),4.43-4.53(1H,m),5.17(1H,dt),7.21(1H,d),7.23(1H,s),7.71(1H,s),7.98(1H,s),8.35(1H,d);HPLC rt(min)9.69;MS(ES+)509。
      實(shí)施例221 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-221)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.56-1.77(6H,m),1.86-1.94(2H,m),3.20(3H,s),3.42(2H,s),4.00(3H,s),5.21(1H,五重峰),7.16(1H,dd),7.72-7.77(3H,m),7.82-7.86(1H,m),8.01(1H,s),8.21(1H,d),8.38(1H,dd),8.46(1H,d),10.69(1H,s);HPLC rt(min)10.30;MS(ES+)516。
      實(shí)施例222 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺(I-222)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.03(6H,s),1.51-1.70(6H,m),1.79-1.86(2H,m),3.13(3H,s),3.32(2H,s),3.93(3H,s),5.13(1H,五重峰),7.66-7.69(2H,m),7.74(1H,s),7.95(1H,s),8.16(1H,d),8.40-8.43(1H,m),8.64(1H,d),8.88(1H,s),11.07(1H,s);HPLC rt(min)10.10;MS(ES+)517。
      實(shí)施例223 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-223)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.03(6H,s),1.52-1.73(6H,m),1.78-1.84(2H,m),3.13(3H,s),3.32(2H,s),3.93(3H,s),5.13(1H,五重峰),7.19(1H,d),7.49(1H,d),7.71-7.74(3H,m),7.95(1H,s),8.44(1H,d),12.42(1H brs);HPLC rt(min)10.30;MS(ES+)522。
      實(shí)施例224 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)苯甲酰胺(I-224)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.58-1.80(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.50(2H,s),4.01(3H,s),5.17(1H,dt),7.79(1H,d),7.83(1H,s),8.05(1H,s),8.29(1H,t),8.43(1H,d),8.50(1H,s),9.46(1H,s),11.12(1H,s);HPLC rt(min)9.99;MS(ES+)517。
      實(shí)施例225 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-((1R,2S)-2-苯基環(huán)丙基)苯甲酰胺(I-225)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.21-1.27(1H,m),1.32-1.39(1H,m),1.56-1.79(6H,m),1.82-1.92(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.86-3.04(1H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.19(1H,dt),7.15-7.20(3H,m),7.24-7.32(2H,m),7.45-7.51(2H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.38(1H,d),8.57(1H,d);HPLC rt(min)10.50;MS(ES+)555。
      實(shí)施例226 (R)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺(I-226)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.50(3H,d),1.53-1.78(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),5.16-5.23(2H,m),7.23(1H,t),7.33(2H,t),7.39(2H,d),7.53(2H,d),7.71(1H,s),7.99(1H,s),8.38(1H,d),8.66(1H,d);HPLC rt(min)10.39;MS(ES+)543。
      實(shí)施例227 N-(2-氯吡啶-4-基)4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-227)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.58-1.80(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.51(2H,s),4.01(3H,s),5.17(1H,dt),7.66(1H,s),7.67(1H,d),7.77(1H,dd),7.95(1H,s),8.05(1H,d),8.27(1H,t),8.33(1H,d),10.69(1H,s);HPLC rt(min)10.46;MS(ES+)550。
      實(shí)施例228 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-228)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.58-1.80(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.50(2H,s),3.93(3H,s),3.99(3H,s),5.15(1H,dt),7.06(1H,dd),7.66(1H,d),7.69(1H,s),7.98-8.05(3H,m),8.23(1H,t),8.88(1H,bs),9.64(1H,s);HPLC rt(min)10.51;MS(ES+)546。
      實(shí)施例229 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(((1S,2R)-2-羥基環(huán)己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-229)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.93-0.99(1H,m),1.09(6H,s),1.10-1.20(2H,m),1.36-1.46(1H,m),1.52-1.91(12H,m),3.07-3.13(1H,m),3.19(3H,s),3.35-3.45(2H,m),3.38(2H,s),3.94(3H,s),4.82(1H,d),5.18(1H,dt),7.48(1H,d),7.50(1H,s),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.32(1H,t),8.36(1H,d);HPLC rt(min)10.17;MS(ES+)551。
      實(shí)施例230 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(環(huán)戊基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-230)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.21-1.30(2H,m),1.43-1.79(12H,m),1.83-1.96(2H,m),2.11-2.19(1H,m),3.15-3.22(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.18(1H,dt),7.47(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.36(1H,d);HPLCrt(min)10.65;MS(ES+)521。
      實(shí)施例231 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(I-231)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.59-1.90(8H,m),2.23(3H,s),3.18(3H,s),3.50(2H,s),3.99(3H,s),5.15(1H,dt),6.41(1H,br s),7.70(1H,d),7.76(1H,s),8.03(1H,s),8.19(1H,d),10.69(1H,s);HPLCrt(min)9.57;MS(ES+)519。
      實(shí)施例232 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-甲基異噻唑-5-基)苯甲酰胺(I-232)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.59-1.82(6H,m),1.84-1.98(2H,m),2.36(3H,s),3.19(3H,s),3.51(2H,s),4.01(3H,s),5.16(1H,dt),6.93(1H,s),7.74(1H,d),7.75(1H,s),8.05(1H,s),8.27(1H,d),9.01(1H,brs),12.19(1H,s);HPLC rt(min)10.15;MS(ES+)536。
      實(shí)施例233 N-(氰基甲基)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-233)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.56-1.80(6H,m),1.82-1.88(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.31(2H,d),5.18(1H,dt),7.50(1H,d),7.52(1H,s),7.75(1H,s),8.00(1H,s),8.43(1H,d),9.07(1H,t);HPLC rt(min)9.34;MS(ES+)478。
      實(shí)施例234 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-三氟甲基)吡啶-4-基))苯甲酰胺(I-234)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.58-1.78(6H,m),1.82-1.92(2H,m),3.19(3H,s),3.52(2H,s),3.99(3H,s),5.14(1H,五重峰),7.64-7.69(2H,m),7.75-7.79(1H,m),8.05(1H,d),8.20-8.24(1H,m),8.89(1H,d),9.00(1H,s),9.15(1H,br s),10.23(1H,br s);HPLC rt(min)10.70;MS(ES+)584。
      實(shí)施例235 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)苯甲酰胺(I-235)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.54-1.67(4H,m),1.69-1.76(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.37(3H,s),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),4.46(2H,d),5.18(1H,五重峰),6.15(1H,s),7.52(1H,d),7.53(1H,s),7.72(1H,s),7.99(1H,s),8.40(1H,d),8.96(1H,t);HPLC rt(min)9.70;MS(ES+)534。
      實(shí)施例236 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-236)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.12(6H,s),1.58-1.82(6H,s),1.83-1.91(2H,m),2.38(3H,s),3.19(3H,s),3.50(2H,s),4.00(3H,s),5.16(1H,五重峰),7.24(1H,s),7.79(1H,d),7.85(1H,s),8.05(1H,s),8.27(1H,d),8.78(1H,brs),12.44(1H,brs);HPLC rt(min)10.50;MS(ES+)536。
      實(shí)施例237 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-237)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.54-1.69(4H,s),1.70-1.81(2H,m),1.84-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.40-3.47(4H,m),3.49-3.55(4H,m),3.94(3H,s),4.62(1H,t),5.18(1H,五重峰),7.48(1H,d),7.51(1H,s),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.38(1H,d),8.42(1H,t);HPLCrt(min)9.00;MS(ES+)527。
      實(shí)施例238 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-異丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-238)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.17(6H,s),1.54-1.69(4H,m),1.72-1.79(2H,m),1.82-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),4.11(1H,dt),5.19(1H,五重峰),7.48(1H,d),7.49(1H,s),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.08(1H,d),8.36(1H,d);HPLC rt(min)10.10;MS(ES+)481。
      實(shí)施例239 (S)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-239)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.89(3H,d),0.91(3H,d),1.09(6H,s),1.58-1.77(6H,m),1.83-1.97(3H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.53(2H,t),3.76-3.85(1H,m),3.95(3H,s),4.60(1H,t),5.19(1H,dt),7.51(1H,d),7.52(1H,s),7.69(1H,s),7.86(1H,d),7.99(1H,s),8.36(1H,d);HPLCrt(min)9.75;MS(ES+)525。
      實(shí)施例240 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-240)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.32(6H,s),1.57-1.90(8H,m),3.18(3H,s),3.38(2H,s),3.52(2H,d),3.94(3H,s),4.96(1H,t),5.19(1H,dt),7.40-7.44(3H,m),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.36(1H,d);HPLC rt(min)9.61;MS(ES+)511。
      實(shí)施例241 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(3-羥基丙基)-3-甲氧基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(I-241)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.54-1.79(8H,m),1.82-1.93(2H,m),3.18(3H,s),3.28-3.36(2H,m),3.38(2H,s),3.46(2H,dd),3.94(3H,s),4.50(1H,t),5.18(1H,dt),7.47(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.34-8.39(2H,m);HPLC rt(min)9.02;MS(ES+)497。
      實(shí)施例242 (S)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-242)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.53-1.77(6H,m),1.82-1.94(2H,m),3.19(3H,s),3.18-3.24(1H,m),3.38(2H,s),3.30-3.43(3H,m),3.60-3.66(1H,m),3.94(3H,s),4.61(1H,t),4.85(1H,d),5.19(1H,dt),7.50(1H,d),7.53(1H,s),7.70(1H,s),7.99(1H,s),8.34-8.41(2H,m);HPLCrt(min)8.62;MS(ES+)513。
      實(shí)施例243 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(3-羥基丁基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-243)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.07-1.10(3H,m),1.09(6H,s),1.51-1.89(10H,m),3.18(3H,s),3.28-3.38(2H,m),3.39(2H,s),3.63-3.70(1H,m),3.93(3H,s),4.54(1H,d),5.18(1H,dt),7.46(1H,d),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.32-8.39(2H,m);HPLC rt(min)9.31;MS(ES+)511。
      實(shí)施例244 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1R,2R)-2-羥基環(huán)戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-244)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.44-1.52(2H,m),1.53-1.78(8H,m),1.81-1.96(3H,m),1.97-2.04(1H,m),3.18(3H,s),3.38(2H,s),3.94(3H,s),3.94-4.03(2H,m),4.80(1H,d),5.19(1H,dt),7.48(1H,d),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.11(1H,d),8.36(1H,d);HPLC rt(min)9.55;MS(ES+)523。
      實(shí)施例245 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((2,2-二氟環(huán)丙基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-245)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.26-1.36(1H,m),1.55-1.70(5H,m),1.70-1.79(2H,m),1.82-1.94(2H,m),1.95-2.09(1H,m),3.19(3H,s),3.31-3.39(2H,m),3.39(2H,s),3.95(3H,s),5.18(1H,dt),7.50(1H,d),7.52(1H,s),7.76(1H,bs),7.99(1H,s),8.38(1H,d),8.65(1H,t);HPLC rt(min)10.00;MS(ES+)529。
      實(shí)施例246 N-(環(huán)丁基甲基)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-246)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.58-2.04(14H,m),2.50-2.56(1H,m),3.18(3H,s),3.30(2H,t),3.38(2H,s),3.94(3H,s),5.18(1H,dt),7.47(1H,d),7.49(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.32-8.38(2H,m);HPLC rt(min)10.42;MS(ES+)507。
      實(shí)施例247 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(I-247)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H,m),0.89-0.91(2H,m),1.51-1.55(2H,m),1.60-1.64(2H,m),1.69(2H,m),1.89(2H,m),3.17(3H,s),3.44(2H,m),3.95(3H,s),4.50-4.52(2H,m),4.85(1H,m),7.30-7.31(2H,m),7.55-7.57(2H,m),7.73(1H,s),8.00(1H,s),8.44(1H,s),8.50-8.51(2H,m),9.03(1H,m);HPLC rt(min)9.08;MS(ES+)528。
      實(shí)施例248 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-248)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.72(2H,m),0.90(2H,m),1.50-1.54(2H,m),1.60-1.64(2H,m),1.69(2H,m),1.89(2H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,brs),3.94(3H,s),4.47-4.48(2H,m),4.85(1H,m),6.27(1H,m),6.41(1H,m),7.53(2H,m),7.59(1H,br s),7.70(1H,br s),7.99(1H,br s),8.41(1H,d);HPLC rt(min)9.58;MS(ES+)517。
      實(shí)施例249 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(I-249)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.67-0.68(2H,m),0.90-0.91(2H,m),1.50-1.54(2H,m),1.59-1.64(2H,m),1.69(2H,m),1.89(2H,m),3.17(3H,s),3.45-3.48(2H,m),3.94(3H,s),4.50-4.51(2H,m),4.58(1H,m),7.37(1H,m),7.52-7.55(2H,m),7.71-7.73(2H,m),7.99(1H,s),8.42-8.47(2H,m),8.56(1H,s),9.00(1H,m);HPLC rt(min)9.12;MS(ES+)528。
      實(shí)施例250 2-(4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基氨基)-9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-250)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.56-1.81(6H,m),1.82-1.97(2H,m),3.19(3H,s),3.30-3.40(2H,m),3.94(3H,s),5.14-5.25(1H,m),7.1(2H,br s),7.49-7.54(1H,m),7.59-7.65(2H,m),7.97(1H,s),8.30-8.36(1H,m),12.40(1H,s);HPLC rt(min)9.50;MS(ES+)462。
      實(shí)施例251 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-((1R,4R)-4-羥基環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-251)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.67(2H,m),0.90(2H,m),1.20-1.28(2H,m),1.34-1.43(2H,m),1.50-1.54(2H,m),1.59-1.87(10H,m),3.16(3H,s),3.47(2H,m),3.73(1H,m),3.94(3H,s),4.58(1H,m),4.86(1H,m),7.45-7.47(2H,m),7.68(1H,m),7.98-8.04(2H,m),8.38(1H,m);HPLC rt(min)8.84;MS(ES+)535。
      實(shí)施例252 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-(((1S,2S)-2-羥基環(huán)己基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-252)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.66-0.67(2H,m),0.90-0.91(2H,m),1.15-1.18(2H,m),1.23-1.35(4H,m),1.501-1.69(10H,m),1.88(2H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,m),3.73(1H,m),3.94(3H,s),4.42(1H,m),4.84(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.70(1H,br s),7.99(1H,brs),8.36-8.41(2H,m);HPLCrt(min)9.85;MS(ES+)549。
      實(shí)施例253 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(I-253)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.66-0.68(2H,m),0.90-0.91(2H,m),1.49(2H,m),1.50-1.54(2H,m),1.60-1.61(2H,m),1.64-1.78(4H,m),1.88(2H,m),2.95(4H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,m),3.94(3H,s),4.84(1H,m),7.41(2H,m),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.40(1H,m),9.28(1H,s);HPLCrt(min)9.20;MS(ES+)506。
      實(shí)施例254 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(羥基甲基)環(huán)戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-254)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.52-1.78(12H,m),1.83-1.92(2H,m),1.95-2.05(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.58(2H,d),3.94(3H,s),4.89(1H,t),5.19(1H,五重峰),7.44-7.46(2H,m),7.63(1H,s),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.36(1H,d);HPLC rt(min)10.10;MS(ES+)537。
      實(shí)施例255 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(I-255)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.08(6H,s),1.54-1.67(4H,m),1.68-1.78(2H,m),1.85-1.93(2H,m),3.16(3H,s),3.38(2H,s),3.95(3H,s),4.57(2H,d),5.19(1H,五重峰),7.25-7.28(1H,m),7.32(1H,d),7.57(1H,d),7.58(1H,s),7.74(1H,s),7.76(1H,t),8.00(1H,s),8.41(1H,d),8.51(1H,d),9.04(1H,t);HPLC rt(min)9.60;MS(ES+)530。
      實(shí)施例256 9-環(huán)戊基-2-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5,7,7-三甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-256)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.55-1.95(8H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.65(4H,s),3.92(3H,s),5.20(1H,五重峰),7.42(1H,d)7.50(1H,s),7.71(1H,s),7.99(1H,s),8.38(1H,d);HPLC rt(min)9.06;MS(ES+)464。
      實(shí)施例257 9-環(huán)戊基-2-(4-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5,7,7-三甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -6(7H)-酮(I-257)

      使用合適的試劑根據(jù)方法D制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.24(6H,s),1.55-1.95(8H,m),3.18(3H,s),3.32(2H,s),3.38(2H,s),3.92(3H,s),5.18(1H,五重峰),7.38(1H,dd)7.46(1H,s),7.67(1H,s),7.99(1H,s),8.36(1H,d);HPLC rt(min)9.43;MS(ES+)492。
      實(shí)施例258 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1R,3R)-3-(羥基環(huán)戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-258)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.87(6H,s),1.21-1.31(2H,m),1.37-1.53(7H,m),1.60-1.74(4H,m),1.80-1.87(1H,m),2.96(3H,s),3.16(2H,s),3.72(3H,s),4.00(1H,br s),4.23(1H,dd),4.31(1H,d),4.96(1H,五重峰),7.23(1H,d),7.25(1H,s),7.46(1H,s),7.77(1H,s),7.91(1H,d),8.13(1H,d);HPLC rt(min)9.20;MS(ES+)523。
      實(shí)施例259 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1R,3R)-3-(羥基環(huán)戊基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-259)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.18-1.27(1H,m),1.34-1.47(2H,m),1.57-1.69(5H,m),1.72-.93(6H,m),2.33-2.41(1H,m),3.19(3H,s),3.34(2H,s),3.39(2H,s),3.94(3H,s),4.14(1H,br d),4.38(1H,d),5.18(1H,五重峰),7.47(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.35-8.37(2H,m);HPLC rt(min)9.30;MS(ES+)537。
      實(shí)施例260 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1R,3R)-3-(羥基甲基)環(huán)戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-260)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.08(6H,s),1.23-1.29(1H,m),1.50-1.68(6H,m),1.70-1.76(2H,m),1.78-1.98(5H,m),2.16-2.24(1H,m),3.19(3H,s),3.30(2H,t),3.38(2H,s),3.94(3H,s),4.22-4.28(1H,m),4.55(1H,t),5.18(1H,五重峰),7.46(1H,d),7.47(1H,s),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.13(1H,d),8.35(1H,d);HPLC rt(min)9.40;MS(ES+)537。
      實(shí)施例261 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(I-261)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.56-1.69(4H,m),1.70-1.79(2H,m),1.83-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.39(2H,s),3.75(3H,s),3.98(3H,s),5.21(1H,五重峰),6.93(2H,d),7.59-7.66(4H,m),7.76(1H,s),8.01(1H,s),8.44(1H,d),9.98(1H,s);HPLC rt(min)10.19;MS(ES+)545。
      實(shí)施例262 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-(3-羥基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-262)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.67(2H,m),0.90(2H,m),1.50-1.71(6H,m),1.89-1.91(2H,m),3.17(3H,s),3.29-3.34(4H,m),3.44-3.47(4H,m),3.94(3H,s),4.50(1H,m),4.84(1H,m),7.46-7.50(2H,m),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.35-8.41(2H,m);HPLC rt(min)8.58;MS(ES+)495。
      實(shí)施例263 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-異丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(I-263)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.67(2H,m),0.90(2H,m),1.17(3H,s),1.18(3H,s),1.50-1.70(6H,m),1.80(2H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,s),3.95(3H,s),,4.10(1H,m),4.85(1H,m),7.49(2H,m),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.10(1H,d),8.40(1H,d);HPLC rt(min)9.58;MS(ES+)479。
      實(shí)施例264 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-264)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.19(6H,s),1.52-1.67(4H,m),1.69-1.81(2H,m),1.82-1.94(2H,m),3.19(3H,s),3.30-3.34(2H,br m),3.38(2H,s),3.48-3.53(2H,m),3.94(3H,s),4.75(1H,t),5.18(1H,五重峰),7.49(1H,d),7.51(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.35(1H,s),8.37(1H,d).;HPLC rt(min)8.87;MS(ES+)483。
      實(shí)施例265 (S)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(羥基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-265)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.10(6H,s),1.14(3H,d),1.52-1.67(4H,m),1.69-1.81(2H,m),1.82-1.94(2H,m),3.19(3H,s),3.31-3.34(1H,m),3.38(2H,s),3.44-3.50(1H,m),3.95(3H,s),3.99-4.06(1H,m),4.74(1H,t),5.19(1H,五重峰),7.49(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.96(1H,s),7.99(1H,s),8.37(1H,d);HPLC rt(min)9.15;MS(ES+)497。
      實(shí)施例266 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(1-(羥基甲基)環(huán)戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-266)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.65-0.72(2H,m),0.75-0.80(2H,m),1.09(6H,s),1.57-1.94(8H,m),3.18(3H,s),3.38(2H,s),3.53(2H,d),3.93(3H,s),4.80(1H,t),5.18(1H,dt),7.50(1H,d),7.52(1H,s),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.37(1H,d),8.61(1H,s);HPLC rt(min)9.26;MS(ES+)510,(ES-)508。
      實(shí)施例267 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1S,4S)-4-氟環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-267)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.55-1.79(12H,m),1.85-2.02(4H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.85-3.94(1H,m),3.94(3H,s),4.85(1H,d),5.19(1H,dt),7.49(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.13(1H,d),8.37(1H,d);HPLC rt(min)10.17;MS(ES+)540,(ES-)538。
      實(shí)施例268 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-268)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.19-1.30(4H,m),1.55-1.79(8H,m),1.81-1.96(4H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,m),3.38-3.48(1H,m),3.56-3.67(1H,m),3.95(3H,s),4.62(1H,d),5.19(1H,dt),7.49(1H,d),7.51(1H,s),7.69(1H,s),7.98(1H,d),7.99(1H,s),8.37(1H,d);HPLC rt(min)9.74;MS(ES+)538,(ES-)536。
      實(shí)施例269 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-(3,3-二氟環(huán)丁基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-269)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.63-0.71(2H,m),0.87-0.93(2H,m),1.44-1.76(6H,m),1.84-1.94(2H,m),2.70-2.82(2H,m),2.90-3.02(2H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,s),3.95(3H,s),4.23-4.31(1H,m),4.85(1H,dt),7.48(1H,d),7.49(1H,s),7.72(1H,s),7.99(1H,s),8.43(1H,d),8.66(1H,d);HPLC rt(min)9.75;MS(ES+)528,(ES-)526。
      實(shí)施例270 (S)-4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2-羥基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-270)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.06(3H,d),1.14(6H,s),1.54-1.78(6H,m),1.82-1.94(2H,m),3.13-3.24(2H,m),3.16(3H,s),3.38(2H,s),3.73-3.82(1H,m),3.95(3H,s),4.77(1H,d),5.18(1H,dt),7.50(1H,d),7.52(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.30-8.40(2H,m);HPLC rt(min)9.10;MS(ES+)498,(ES-)496。
      實(shí)施例271 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-271)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H,m),0.89-0.92(2H,m),1.32(6H,s),1.48-1.69(6H,m),1.89(2H,m),3.17(3H,s),3.44-3.48(2H,m),3.51-3.52(2H,m),3.95(3H,s),4.85(1H,m),4.96(1H,m),7.42-7.43(3H,m),7.68(1H,s),7.99(1H,s),8.38(1H,d);HPLCrt(min)9.23;MS(ES+)510,(ES-)508。
      實(shí)施例272 4-(9’-環(huán)戊基-5’-甲基-6’-氧代-5’,6’,8’,9’-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7’-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2’-基氨基)-N-((1R,2R)-2-羥基環(huán)戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-272)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.67(2H,m),0.90(2H,m),1.49-1.50(2H,m),1.55-1.68(8H,m),1.86-1.89(3H,m),2.00-2.01(1H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,m),3.95(3H,s),3.97-4.00(2H,m),4.80(1H,m),4.85(1H,m),7.47-7.49(2H,m),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.11(1H,m),8.39(1H,d);HPLCrt(min)9.16;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例273 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)苯甲酰胺(I-278)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.57-1.94(8H,m),3.19(3H,s),3.21-3.28(1H,m),3.38(2H,s),3.59-3.68(1H,m),3.94(3H,s),4.12-4.24(1H,m),5.18(1H,dt),6.54(1H,d),7.52(1H,d),7.53(1H,s),7.72(1H,s),7.99(1H,s),8.39(1H,d),8.65(1H,t);HPLC rt(min)9.67;MS(ES+)552,(ES-)550。
      實(shí)施例274 4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-N-(2-氟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-279)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.09(6H,s),1.55-1.80(6H,m),1.82-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.38(2H,s),3.53(1H,q),3.60(1H,q),3.94(3H,s),4.48(1H,t),4.60(1H,t),5.18(1H,dt),7.52(1H,d),7.53(1H,s),7.71(1H,s),7.99(1H,s),8.39(1H,d),8.61(1H,t);HPLC rt(min)9.54;MS(ES+)486,(ES-)484。
      實(shí)施例275 3-(4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙基乙酸酯(I-273)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.15(6H,s),1.58-1.70(8H,m),1.83-1.87(2H,m),2.01(3H,s),3.18(3H,s),3.33-3.37(2H,m),3.47-3.52(2H,m),3.94(3H,s),4.04-4.08(2H,m),5.11(1H,m),7.52(1H,d),7.59(1H,s),8.03(2H,m),8.54(1H,m),9.28(1H,br s);HPLCrt(min)9.64;MS(ES+)540,(ES-)538。
      實(shí)施例276 (1r,4r)-4-(4-(9-環(huán)戊基-5,7,7-三甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      -2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)環(huán)己基乙酸酯(I-280)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 1.14(6H,s),1.44-1.96(15H,m),2.00(3H,s),3.17(3H,s),3.50(3H,s),3.82(1H,m),3.95(3H,s),4.59(1H,m),5.13(1H,m),7.50-7.55(2H,m),8.01(1H,s),8.08(1H,d),8.20(1H,d),9.00(1H,brs);HPLC rt(min)10.04;MS(ES+)580,(ES-)578。
      實(shí)施例277 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-N-((1s,4s)-4-氟環(huán)己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-281)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.63-0.71(2H,m),0.86-0.94(2H,m),1.47-1.99(16H,m),3.17(3H,s),3.47(2H,s),3.83-3.91(1H,m),3.95(3H,s),4.78-4.89(2H,m),7.49(1H,d),7.50(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.13(1H,d),8.39(1H,d);HPLC rt(min)9.88;MS(ES+)538,(ES-)536。
      實(shí)施例278 4-(9′-環(huán)戊基-5′-甲基-6′-氧代-5′,6′,8′,9′-四氫螺[環(huán)丙烷-1,7′-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜

      ]-2′-基氨基)-N-((1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基)-3-甲氧基苯甲酰胺(I-282)

      使用合適的試劑根據(jù)方法E制備。NMR DMSO D6 0.63-0.69(2H,m),0.86-0.93(2H,m),1.43-1.75(9H,m),1.83-2.09(5H,m),3.17(3H,s),3.48(2H,s),3.94(3H,s),4.19-4.26(1H,m),4.46(1H,dt),4.53(1H,d),4.85(1H,dt),7.46(1H,d),7.48(1H,s),7.69(1H,s),7.99(1H,s),8.14(1H,d),8.39(1H,d);HPLC rt(min)8.83;MS(ES+)522,(ES-)520。
      實(shí)施例279Plk1測(cè)定法
      利用下列測(cè)定法,本發(fā)明化合物可以被評(píng)價(jià)為人Plk激酶抑制劑。
      Plk1抑制作用測(cè)定法
      利用放射性磷酸鹽結(jié)合測(cè)定法能夠篩選化合物抑制Plk1的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2與1mM DTT的混合物中進(jìn)行測(cè)定。最終的底物濃度為50μM[γ-33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmolATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下,在15nM Plk1(A20-K338)的存在下進(jìn)行測(cè)定。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液,其中含有如上列舉的全部試劑,ATP和有關(guān)供試化合物除外。將30μL儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中,繼之以加入2μL DMSO儲(chǔ)備液,其中含有供試化合物的系列稀釋液(通常始于10μM的最終濃度,按2倍系列稀釋),一式兩份(最終DMSO濃度5%)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘,加入8μL[γ-33P]ATP(最終濃度50μM)引發(fā)反應(yīng)。

      60分鐘后加入100μL 0.14M磷酸,終止反應(yīng)。將多篩磷酸纖維素過濾96孔平板(Millipore,Cat no.MAPHNOB50)用100μL 0.2M磷酸預(yù)處理,然后加入125μL所終止的測(cè)定混合物。將平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗滌。干燥后,向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(Perkin Elmer),然后閃爍計(jì)數(shù)(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter,Wallac)。

      除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后,利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh,GraphPad Software,San Diego California,USA)從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。
      Plk1抑制作用測(cè)定法
      利用放射性磷酸鹽結(jié)合測(cè)定法篩選化合物抑制Plk1的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA與2mM DTT的混合物中進(jìn)行測(cè)定。最終的底物濃度為150μM(對(duì)于<1nM的確定值350μM)[γ-33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM(對(duì)于<1nM的確定值450μM)肽(KKKISDELMDATFADQEAK)。在25℃下,在4nM(對(duì)于<1nM的確定值1nM)Plk1的存在下進(jìn)行測(cè)定。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液,其中含有如上列舉的全部試劑,ATP和有關(guān)供試化合物除外。將30μL儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中,繼之以加入2μL DMSO儲(chǔ)備液,其中含有供試化合物的系列稀釋液(通常始于10μM的最終濃度,按2倍系列稀釋),一式兩份(最終DMSO濃度5%)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘,加入8μL[γ-33P]ATP(最終濃度150μM(對(duì)于<1nM的確定值350μM))引發(fā)反應(yīng)。

      90分鐘(對(duì)于<1nM的確定值240分鐘)后加入100μL0.14M磷酸,終止反應(yīng)。將多篩磷酸纖維素過濾96孔平板(Millipore,Catno.MAPHNOB50)用100μL 0.2M磷酸預(yù)處理,然后加入125μL所終止的測(cè)定混合物。將平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗滌。干燥后,向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(Perkin Elmer),然后閃爍計(jì)數(shù)(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter,Wallac)。

      除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后,利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh,GraphPad Software,San Diego California,USA)從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。

      一般而言,本發(fā)明化合物就Plk1的抑制而言是有效的。下列化合物在放射性結(jié)合測(cè)定法中顯示低于10nM的KiI-2,I-5,I-4,I-6,I-9,I-11,I-12,I-16,I-17,I-18,I-21,I-22,I-23,I-24,I-25,I-26,I-27,I-28,I-31,I-32,I-33,I-34,I-36,I-37,I-38,I-39,I-47,I-48,I-51,I-52,I-53,I-58,I-59,I-60,I-62,I-64,I-67,I-68,I-69,I-70,I-71,I-72,I-73,I-74,I-75,I-76,I-77,I-80,I-85,I-87,I-93,I-94,I-95,I-96,I-99,I-101,I-103,I-104,I-105,I-108,I-113,I-118,I-119,I-123,I-129,I-130,I-131,I-132,I-133,I-134,I-135,I-136,I-157,I-158,I-163,I-166,I-167,I-169,I-170,I-171,I-172,I-173,I-174,I-175,I-176,I-177,I-178,I-179,I-180,I-181,I-182,I-183,I-184,I-185,I-186,I-187,I-190,I-191,I-192,I-193,I-194,I-195,I-196,I-197,I-198,I-199,I-200,I-201,I-202,I-203,I-204,I-205,I-206,I-207,I-208,I-209,I-210,I-211,I-212,I-213,I-214,I-216,I-217,I-218,I-219,I-220,I-221,I-222,I-223,I-224,I-225,I-226,I-227,I-228,I-229,I-230,I-231,I-232,I-233,I-234,I-235,I-236,I-237,I-238,I-239,I-240,I-241,I-242,I-243,I-244,I-245,I-246,I-247,I-248,I-249,I-250,I-251,I-252,I-253,I-254,I-255,I-256,I-257,I-258,I-259,I-260,I-261,I-262,I-263,I-264,I-265,I-266,I-267,I-268,I-269,I-270,I-271,I-272,I-273,I-278,I-279,I-280,I-282。下列化合物在放射性結(jié)合測(cè)定法中顯示10nM與100nM之間的KiI-1,I-3,I-7,I-8,I-10,I-14,I-15,I-19,I-20,I-30,I-35,I-40,I-42,I-43,I-44,I-45,I-46,I-49,I-50,I-56,I-63,I-65,I-66,I-78,I-79,I-81,I-86,I-89,I-90,I-91,I-92,I-97,I-98,I-102,I-109,I-110,I-111,I-112,I-114,I-116,I-117,I-120,I-122,I-124,I-125,I-137,I-138,I-139,I-141,I-143,I-144,I-145,I-147,I-149,I-150,I-151,I-152,I-153,I-154,I-155,I-156,I-159,I-160,I-161,I-162,I-164,I-165,I-168,I-188,I-192,I-215。下列化合物在放射性結(jié)合測(cè)定法中顯示100nM與4μM之間的KiI-29,I-41,I-54,I-55,I-57,I-61,I-82,I-83,I-84,I-88,I-100,I-106,I-115,I-121,I-127,I-128,I-140,I-146,I-148,I-189。下列化合物在測(cè)定條件下不可溶I-126和I-142。下列化合物在測(cè)定限度內(nèi)沒有活性I-13和I-107。
      Plk2抑制作用測(cè)定法
      利用放射性磷酸鹽結(jié)合測(cè)定法能夠篩選化合物抑制Plk2的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA與2mM DTT的混合物中進(jìn)行測(cè)定。最終的底物濃度為200μM[γ-33P]ATP(57mCi 33PATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)。在25℃下,在25nM Plk2的存在下進(jìn)行測(cè)定。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液,其中含有如上列舉的全部試劑,ATP和有關(guān)供試化合物除外。將30μL儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中,繼之以加入2μL DMSO儲(chǔ)備液,其中含有供試化合物的系列稀釋液(通常始于10μM的最終濃度,按2倍系列稀釋),一式兩份(最終DMSO濃度5%)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘,加入8μL[γ-33P]ATP(最終濃度200μM)引發(fā)反應(yīng)。

      90分鐘后加入100μL 0.14M磷酸,終止反應(yīng)。將多篩磷酸纖維素過濾96孔平板(Millipore,Cat no.MAPHNOB50)用100μL 0.2M磷酸預(yù)處理,然后加入125μL所終止的測(cè)定混合物。將平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗滌。干燥后,向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(Perkin Elmer),然后閃爍計(jì)數(shù)(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter,Wallac)。

      除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后,利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh,GraphPad Software,San Diego California,USA)從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。
      Plk3抑制作用測(cè)定法
      利用放射性磷酸鹽結(jié)合測(cè)定法能夠篩選化合物抑制Plk3的能力。在25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2與1mM DTT的混合物中進(jìn)行測(cè)定。最終的底物濃度為75μM[γ-33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下,在5nM Plk3(S38-A340)的存在下進(jìn)行測(cè)定。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液,其中含有如上列舉的全部試劑,ATP和有關(guān)供試化合物除外。將30μL儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中,繼之以加入2μLDMSO儲(chǔ)備液,其中含有供試化合物的系列稀釋液(通常始于10μM的最終濃度,按2倍系列稀釋),一式兩份(最終DMSO濃度5%)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘,加入8μL[γ-33P]ATP(最終濃度75μM)引發(fā)反應(yīng)。

      60分鐘后加入100μL 0.14M磷酸,終止反應(yīng)。將多篩磷酸纖維素過濾96孔平板(Millipore,Catno.MAPHNOB50)用100μL 0.2M磷酸預(yù)處理,然后加入125μL所終止的測(cè)定混合物。將平板用4 x 200μL 0.2M磷酸洗滌。干燥后,向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(Perkin Elmer),然后閃爍計(jì)數(shù)(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter,Wallac)。

      除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后,利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0 cx for Macintosh,GraphPad Software,San Diego California,USA)從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。
      Plk4抑制作用測(cè)定法
      利用放射性磷酸鹽結(jié)合測(cè)定法能夠篩選化合物抑制Plk4的能力。在8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1% BSA與2mM DTT的混合物中進(jìn)行測(cè)定。最終的底物濃度為15μM[γ-33P]ATP(227mCi 33PATP/mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKMDATFADQ)。在25℃下,在25nM Plk4的存在下進(jìn)行測(cè)定。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液,其中含有如上列舉的全部試劑,ATP和有關(guān)供試化合物除外。將30μL儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中,繼之以加入2μLDMSO儲(chǔ)備液,其中含有供試化合物的系列稀釋液(通常始于10μM的最終濃度,按2倍系列稀釋),一式兩份(最終DMSO濃度5%)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘,加入8μL[γ-33P]ATP(最終濃度15μM)引發(fā)反應(yīng)。

      180分鐘后加入100μL 0.14M磷酸,終止反應(yīng)。將多篩磷酸纖維素過濾96孔平板(Millipore,Cat no.MAPHNOB50)用100μL0.2M磷酸預(yù)處理,然后加入125μL所終止的測(cè)定混合物。將平板用4 x200μL 0.2M磷酸洗滌。干燥后,向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(Perkin Elmer),然后閃爍計(jì)數(shù)(1450Microbeta Liquid Scintillation Counter,Wallac)。

      除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后,利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh,GraphPad Software,San Diego California,USA)從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。
      盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的大量實(shí)施方式,不過顯然可以改變我們的基本實(shí)例,以提供其他采用或涵蓋本發(fā)明化合物、方法和過程的實(shí)施方式。因此,將被領(lǐng)會(huì)到,本發(fā)明的范圍受權(quán)利要求而非借助實(shí)例所代表的具體實(shí)施方式
      的限制。
      權(quán)利要求
      1.式I化合物
      其中
      X1是價(jià)鍵、O、NR8、S、SO或SO2;
      Y1是O或NR9;
      R1是H、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-10元雜環(huán)基;其中所述R1可選地被0-5個(gè)J1取代;其條件是當(dāng)X1是價(jià)鍵時(shí),R1不是H;
      R2是H、C1-10脂族基、-(C1-10脂族基)-(C3-10環(huán)脂族基)、C3-8環(huán)脂族基、鹵代C1-4脂族基;其中所述R2可選地被0-4個(gè)J2取代;
      每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是H、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基或5-10元雜芳基;其中每個(gè)R3、R4、R5和R6可選地和獨(dú)立地分別被0-5個(gè)J3、J4、J5和J6取代;
      R7是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、3-10元雜環(huán)基、-(C1-6脂族基)-(C3-10環(huán)脂族基)、-(C1-6脂族基)-(C6-10芳基)或-(C1-6脂族基)-(5-10元雜芳基)或-(C1-6脂族基)-(3-6元雜環(huán)基;其中所述R7可選地被0-5個(gè)J7取代;
      或者
      R3和R4與它們所連接的碳原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R3和R4構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J34取代;
      R5和R6與它們所連接的碳原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R5和R6構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J56取代;
      R3和R5與它們所連接的碳原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R3和R5構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J35取代;
      R3和R7與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成4-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R3和R7構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J37取代;
      R5和R7與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R5和R7構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J57取代;
      R8是H、C1-6脂族基、C3-8環(huán)脂族基、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’;
      R9是H或者未取代的C1-6脂族基;或者
      R2和R9與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成5-8元芳族或非芳族單環(huán)的環(huán),含有2-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;所述由R2和R9構(gòu)成的單環(huán)的環(huán)可選地被0-4個(gè)J29取代;
      每個(gè)J1獨(dú)立地是C1-6鹵代烷基、鹵代基、NO2、CN、Q或-Z-Q;或者,兩個(gè)J1一起可以可選地構(gòu)成=O;
      Z是C1-6脂族基,可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-SO-或-SO2-代替;每個(gè)Z可選地被0-2個(gè)JZ取代;
      Q是H;C1-6脂族基;3-8元芳族或非芳族單環(huán)的環(huán),具有0-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;或者7-12元芳族或非芳族二環(huán)環(huán)系,具有0-5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;每個(gè)Q可選地被0-5個(gè)JQ取代;
      每個(gè)J2是鹵代基或鹵代C1-4脂族基;
      每個(gè)J3、J4、J5和J6獨(dú)立地是C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基或-(C1-4烷基)n-V1;其中
      n是0或1;
      V1是鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、鹵代基、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”;
      或者V1是二環(huán)基團(tuán),選自C3-6環(huán)脂族基、苯基、5-6元雜芳基或3-6元雜環(huán)基;其中所述環(huán)狀基團(tuán)可選地被0-3個(gè)JV取代;
      R”是未取代的C1-4脂族基;
      或者鍵合于同一原子的兩個(gè)相同的J3、J4、J5或J6一起可以可選地構(gòu)成=O;
      每個(gè)JZ和JV獨(dú)立地是鹵代基、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)或鹵代(C1-4脂族基);
      每個(gè)JQ、J7、J29、J34、J56、J35、J37和J57獨(dú)立地是M或-Y-M;
      每個(gè)Y獨(dú)立地是未取代的C1-6脂族基,可選地被0-3次出現(xiàn)的-NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO-或-SO2-代替;
      每個(gè)M獨(dú)立地是H、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、3-6元雜環(huán)基、C6-10芳基、鹵代基、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’或NR’SO2R’,或者兩個(gè)M一起可以可選地構(gòu)成=O;
      R是H或者未取代的C1-6脂族基;
      R’是未取代的C1-6脂族基;或者兩個(gè)R’基團(tuán)與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成未取代的3-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),具有0-1個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子。
      2.權(quán)利要求1的化合物,其中
      R1是H、C1-10脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或3-10元雜環(huán)基;其中所述R1可選地被0-5個(gè)J1取代;其條件是當(dāng)X1是價(jià)鍵時(shí),R1不是H;
      R7是H、C(O)R、C(O)OR或C(O)NRR’、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基、3-10元雜環(huán)基、-(C1-6脂族基)-(C3-10環(huán)脂族基)、-(C1-6脂族基)-(C6-10芳基)或-(C1-6脂族基)-(5-10元雜芳基);其中所述R7可選地被0-5個(gè)J7取代;
      Q是H;C1-6脂族基;3-8元芳族或非芳族單環(huán)的環(huán),具有0-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;或者8-12元芳族或非芳族二環(huán)環(huán)系,具有0-5個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子;每個(gè)Q可選地被0-5個(gè)JQ取代;和
      每個(gè)M獨(dú)立地是H、C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基、鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、3-6元雜環(huán)基、鹵代基、NO2、CN、OH、OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、N(R’)2、COH、COR’、CO2H、CO2R’、CONH2、CONHR’、CONR’2、OCOR’、OCONH2、OCONHR’、OCON(R’)2、NHCOR’、NR’COR’、NHCO2R’、NR’CO2R’、NHCO2H、NR’CO2H、NHCONH2、NHCONHR’、NHCON(R’)2、SO2NH2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、NHSO2R’或NR’SO2R’。
      3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物,其中X1是NR8。
      4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的化合物,其中Y1是O。
      5.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的化合物,其中R1是C6-10芳基或5-10元雜芳基,其中R1被0-5個(gè)J1取代。
      6.權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的化合物,其中R2是C1-10脂族基或C3-10環(huán)脂族基,其中R2被0-4個(gè)J2取代。
      7.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)的化合物,其中R2是-CH3。
      8.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物,其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-6元單環(huán)的環(huán),被0-5個(gè)R3或R4取代。
      9.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物,其中R3和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-6元單環(huán)的環(huán),被0-5個(gè)R3或R5取代。
      10.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物,其中每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是選自H、C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基或5-10元雜芳基的基團(tuán),其中每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地分別被0-5個(gè)J3、J4、J5和J6取代。
      11.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物,其中每個(gè)R3和R4獨(dú)立地是H、C1-6脂族基或C3-8環(huán)脂族基,其中每個(gè)R3和R4獨(dú)立地分別被0-5個(gè)J3和J4取代。
      12.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物,其中R3和R4之一是H,另一個(gè)是C1-6脂族基或C3-8環(huán)脂族基,其中不是H的R3和R4獨(dú)立地分別被0-5個(gè)J3和J4取代。
      13.權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)的化合物,其中每個(gè)J3和J4獨(dú)立地是鹵代基。
      14.權(quán)利要求1-8和11-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R5和R7與它們所連接的原子一起構(gòu)成3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán),被0-5個(gè)J5或J7取代。
      15.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是選自C1-10脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和3-10元雜環(huán)基的基團(tuán),其中R7被0-5個(gè)J7取代。
      16.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是選自C1-10脂族基、C3-8環(huán)脂族基、苯基、5-元雜芳基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,5-噠嗪基、3,5-嘧啶基和3-8元雜環(huán)基的基團(tuán),其中R7被0-5個(gè)J7取代。
      17.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7不是3-氨基-2,4-嘧啶。
      18.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是選自C3-6烷基、C3-6烷基、苯基或5-6元雜環(huán)基的基團(tuán),其中雜環(huán)基含有1個(gè)氧雜原子,其中R7被0-5個(gè)J7取代。
      19.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是C4-5環(huán)烷基,其中R7被0-5個(gè)J7取代。
      20.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是C4-5環(huán)烷基,被1或2個(gè)-F取代。
      21.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是未取代的C4-5環(huán)烷基。
      22.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是環(huán)戊基,被0-5個(gè)J7取代。
      23.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是環(huán)戊基,被1或2個(gè)-F取代。
      24.權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物,其中R7是未取代的環(huán)戊基。
      25.權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)的化合物,其中R8是H。
      26.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物,由式II代表
      其中
      R1是可選被取代的C6-10芳基或可選被取代的5-10元雜芳基;
      R2是H或者可選被取代的基團(tuán),選自C1-10脂族基和C3-10環(huán)脂族基;
      每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是H、C1-10脂族基或C3-10環(huán)脂族基;其中每個(gè)R3、R4、R5和R6可選地分別被0-5個(gè)J3、J4、J5和J6取代;或者
      R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán);
      R3和R5與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán);
      R5和R7與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán);
      R2和R9與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的5-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán)。
      27.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物,由式III代表
      其中
      R1是可選被取代的C6-10芳基或可選被取代的5-10元雜芳基;
      R2是H或者可選被取代的基團(tuán),選自C1-10脂族基和C3-10環(huán)脂族基;
      每個(gè)R3、R4、R5和R6獨(dú)立地是H、C1-10脂族基或C3-10環(huán)脂族基;其中每個(gè)R3、R4、R5和R6可選地分別被0-5個(gè)J3、J4、J5和J6取代;或者
      R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán);
      R3和R5與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán);
      R5和R7與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的3-6元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán);
      R2和R9與它們所連接的原子一起可以構(gòu)成可選被取代的5-8元飽和或部分不飽和的單環(huán)的環(huán)。
      28.權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)的化合物,其中
      每個(gè)J3、J4、J5和J6獨(dú)立地是C1-6脂族基、C3-6環(huán)脂族基或-(C1-4烷基)n-V1;其中
      n是0或1;
      V1是鹵代(C1-4脂族基)、-O(鹵代C1-4脂族基)、鹵代基、NO2、CN、OH、OR”、SH、SR”、NH2、NHR”、N(R”)2、COH、COR”、CO2H、CO2R”、CONH2、CONHR”、CONR”2、OCOR”、OCONH2、OCONHR”、OCON(R”)2、NHCOR”、NR”COR”、NHCO2R”、NR”CO2R”、NHCO2H、NR”CO2H、NHCONH2、NHCONHR”、NHCON(R”)2、SO2NH2、SO2NHR”、SO2N(R”)2、NHSO2R”、NR”SO2R”;
      R”是未取代的C1-4脂族基;
      或者鍵合于同一原子的兩個(gè)相同的J3、J4、J5或J6一起可以可選地構(gòu)成=O。
      29.選自如下的化合物
      30.選自如下的化合物
      31.組合物,包含權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或媒介。
      32.抑制患者的蛋白激酶活性的方法,包含對(duì)所述患者給予
      a)權(quán)利要求31的組合物;或者
      b)權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物。
      33.抑制生物樣品的蛋白激酶活性的方法,包含使所述生物樣品接觸
      a)權(quán)利要求31的組合物;或者
      b)權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物。
      34.權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的方法,其中所述蛋白激酶是PLK。
      35.權(quán)利要求34的方法,其中所述蛋白激酶是PLK1。
      36.治療患者的增殖疾患、神經(jīng)變性疾患、自體免疫疾患、炎性疾患或免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾患的方法,包含對(duì)患者給予
      a)權(quán)利要求31的組合物;或者
      b)權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物。
      37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法,包含對(duì)所述患者給予選自如下的附加治療劑化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療破壞性骨疾患的藥物、治療肝疾病的藥物、抗病毒劑、治療血液疾患的藥物、治療糖尿病的藥物或者治療免疫缺陷疾患的藥物,其中
      a)所述另外的治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)模缓?br> b)所述另外的治療劑與所述組合物一起作為單一劑型給藥或者與所述組合物分開作為多元?jiǎng)┬偷囊徊糠纸o藥。
      38.治療患者的黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤或者選自如下的癌癥的方法結(jié)腸、乳腺、胃、卵巢、宮頸、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、腎、前列腺、膀胱或胰腺,其中所述方法包含對(duì)所述患者給予
      a)權(quán)利要求31的組合物;或者
      b)權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物。
      39.治療患者的癌癥的方法,其中所述方法包含對(duì)所述患者給予
      a)權(quán)利要求31的組合物;或者
      b)權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物。
      40.權(quán)利要求39的方法,其中所述方法包含破壞癌細(xì)胞的有絲分裂的步驟,這是通過用
      a)權(quán)利要求31的組合物;或者
      b)權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)的化合物
      抑制PLK來實(shí)現(xiàn)的。
      41.制備式I化合物的方法
      其中
      Y1是O,X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-30任意一項(xiàng)所定義的;
      包含使式5化合物
      其中
      R2、R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;LG2是適合的離去基團(tuán);
      與X1R1在適合的條件下反應(yīng),生成式I化合物。
      42.權(quán)利要求41的方法,進(jìn)一步包含使式4化合物
      其中R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;LG2是適合的離去基團(tuán);
      與R2-LG3反應(yīng)的步驟,其中LG3是能夠被NH-酰胺置換的離去基團(tuán);生成式5化合物。
      43.權(quán)利要求42的方法,進(jìn)一步包含環(huán)化式3-a化合物
      其中LG2是適合的離去基團(tuán),R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;
      在環(huán)縮合條件下生成式4化合物。
      44.權(quán)利要求43的方法,進(jìn)一步包含使式3化合物
      其中LG2是適合的離去基團(tuán),R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;
      在適合的反應(yīng)條件下反應(yīng)的步驟,生成式3-a化合物。
      45.權(quán)利要求43的方法,進(jìn)一步包含
      a)在適合的條件下官能化式3-a化合物中的氨基,生成式3-b化合物
      其中LG2是適合的離去基團(tuán),R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;
      b)在適合的環(huán)縮合條件下環(huán)化式3-b化合物,生成式4化合物。
      46.權(quán)利要求44的方法,進(jìn)一步包含使式2化合物
      其中R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;
      與式1化合物
      其中LG1和LG2各自獨(dú)立地是適合的離去基團(tuán);
      在適合的置換條件下反應(yīng)反應(yīng),生成式3化合物。
      47.制備式I化合物的方法
      其中Y1是NR9,以及X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的;
      包含使式I化合物,其中Y1是O,以及X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的;
      在本領(lǐng)域已知適合于轉(zhuǎn)化酰胺為脒的條件下反應(yīng),生成式I化合物,其中Y1是NR9。
      48.制備式5-a化合物的方法
      其中LG2是適合的離去基團(tuán),以及R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;
      包含使式5化合物
      其中LG2是適合的離去基團(tuán),以及R2、R3、R4、R5、R6和R7是按照權(quán)利要求1-29任意一項(xiàng)所定義的;
      在本領(lǐng)域已知適合于轉(zhuǎn)化酰胺為脒的條件下反應(yīng),生成式5-a化合物。
      49.權(quán)利要求48的方法,進(jìn)一步包含用X1R1置換LG2,生成式I化合物,其中Y1是NR9,以及X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是如本文定義的。
      50.權(quán)利要求47-48任意一項(xiàng)的方法,其中R2和R9一起構(gòu)成環(huán)A,其中本領(lǐng)域已知適合于轉(zhuǎn)化酰胺為脒的條件包含生成環(huán)A的多步環(huán)化順序。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的過程。
      文檔編號(hào)A61P31/08GK101420955SQ200780013031
      公開日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2007年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月14日
      發(fā)明者J·達(dá)米恩-查理爾, D·凱, R·克奈格泰爾, H·特溫 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
      1