專利名稱：用于治療呼吸道疾病的苯酚衍生物的制作方法
專利說明用于治療呼吸道疾病的苯酚衍生物 本發(fā)明涉及用作藥物活性劑的有機(jī)化合物、包含該類化合物的藥物組合物、其在制備藥物中的應(yīng)用、其制備方法以及用于其制備的中間體。更具體地講，本發(fā)明涉及具有β2腎上腺素受體激動(dòng)劑活性并任選地具有磷酸二酯酶抑制劑和/或M3毒蕈堿拮抗劑活性的有機(jī)化合物。
已經(jīng)公開了β2-腎上腺素能受體拮抗劑適用于治療哮喘、阻塞性肺病(如支氣管炎)、早產(chǎn)、糖尿病等。還已知磷酸二酯酶抑制劑，特別是PDE-4抑制劑在哮喘、阻塞性肺病(如支氣管炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和克羅恩氏病的治療中具有有益作用。已經(jīng)報(bào)道了毒蕈堿M3拮抗劑在肺疾病如支氣管收縮性哮喘和其它阻塞性或炎性呼吸道疾病的治療中有益。
希望提供具有β2-腎上腺素受體拮抗劑活性并任選地同時(shí)具有PDE-4抑制活性和/或M3拮抗劑活性的化合物。該類化合物將具有多種藥學(xué)用途，所述用途非限制性地包括用于治療多種肺疾病。β2-腎上腺素能受體和PDE-4及M3受體的活性位點(diǎn)在結(jié)構(gòu)上不同，從而使得難以獲得抑制β2-腎上腺素能受體和/或PDE-4和M3受體的分子。同樣，已經(jīng)進(jìn)行了詳細(xì)研究的β2-腎上腺素能受體拮抗劑、DPE-4抑制劑和M3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)參數(shù)表明在存在大取代基的情況下通常會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生不利影響。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，可以提供具有β2-腎上腺素能受體活性并任選地同時(shí)還具有PDE-4抑制活性和/或M3拮抗劑活性的化合物。
因此，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽
其中Q是

或
或
其中X3是

或—NH—Ar4 其中 X1和X2獨(dú)立地選自S、CH2CH2、CH:CH2或CH2O； Ar1是任選地被一或兩個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺?；幕鶊F(tuán)取代的苯基、吡啶基、二嗪基或三嗪基； Ar2是任選地被一或兩個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺?；幕鶊F(tuán)取代的C3-C10-環(huán)烷基、噻吩基或苯基；在其中R1是任選地被取代的苯基的化合物中，Ar2可以通過CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基團(tuán)直接與R1相連； Ar3是被一或兩個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺?；幕鶊F(tuán)取代的C3-C10-環(huán)烷基、噻吩基或苯基；在其中Ar2是任選地被取代的苯基的化合物中，R可以通過CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基團(tuán)與Ar2相連； Ar4是任選地被一或兩個(gè)選自氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺?；幕鶊F(tuán)取代的聯(lián)苯基； n是0、1或2； L是2至20個(gè)碳原子的烴連接基團(tuán)，其可任選地夾雜有O、N或CO，并且適當(dāng)?shù)厥蔷哂邢旅嫘问降幕鶊F(tuán) Y1-Y2-Y3 其中 Y2不存在或者是式CH-Y4-Q或-N-Y4-Q的基團(tuán)，其中Q獨(dú)立地是上面所定義的基團(tuán)且Y4是鍵或任選地夾雜有O、NH或CO的1-8個(gè)碳原子的烴連接基團(tuán)； Y1與式(I)中所示的NH基團(tuán)相連并且是任選地包含醚氧原子的2至20個(gè)碳原子的烴連接基團(tuán)； Y3不存在或者選自O(shè)或NR2基團(tuán)，其中R2是氫原子或任選地與Y1或Y2中的碳原子相連從而形成具有4、5、6或7個(gè)環(huán)原子的環(huán)的2至3個(gè)碳原子的烷基； 且

表示下式的基團(tuán)

所示的叔胺還任選地被基團(tuán)NN烷基化，從而得到相應(yīng)的季銨。基團(tuán)NN可以是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、C1-C8-烷基雜芳基、CH2CO-芳基或CH2CO-雜芳基。
在式(I)的某些化合物中，L是烷基、鏈烯基或烷基。該類基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的或者包含該類結(jié)構(gòu)的某些組合。該類部分可以?shī)A雜有一個(gè)或多個(gè)氧原子、羰基或氨基(其可以被烷基、芳基或芳烷基取代)或芳基，特別是1，4-二取代的苯基。
構(gòu)成L或其一部分的環(huán)適宜地具有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)成員并且有利地具有4、5或6個(gè)環(huán)成員。這些環(huán)成員通常是碳原子，但是這些環(huán)也可包含氧原子或任選地被取代的NH基團(tuán)，其中任選的取代基適宜地是1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基。
在式(I)的某些化合物中，適宜的基團(tuán)L包括
其中n是0至18，R是氫或烷基，尤其是C1-C4-烷基，且N＊表示可連接部位。
在式(I)的另一些化合物中，適宜的基團(tuán)L包括
其中n是0至18，R是氫或烷基，尤其是C1-C4-烷基，且N＊表示可連接部位。
優(yōu)選的式(I)的化合物包括那些具有下面通式的化合物
其中L和Q如上文所定義。
在某些適宜的式(I)的化合物中，X1是S。
在某些適宜的式(I)的化合物中，稠合苯環(huán)的羥基位于側(cè)鏈連接點(diǎn)的對(duì)位。
式(I)的β2-腎上腺素能受體拮抗劑化合物的一個(gè)子集包括式(II)的那些化合物
以及其可藥用的鹽，其中X1、X2和L如式(I)中所定義。
有利地，在式(II)的化合物中X1是硫且X2是硫。
用于式(II)化合物中的特別適宜的連接基團(tuán)L包括其中Y1是(CH2)m5、(CH2)m6-環(huán)戊基或(CH2)m6-環(huán)己基且Y2是(CH2)m7基團(tuán)(其中m5是1、2、3或4，m6是0、1、2，且m7是1、2、3或4)的那些式Y(jié)1-Y3-的基團(tuán)。
用于式(II)的化合物中的優(yōu)選的基團(tuán)L包括其中p是2、3、4、5、6、7或8的式-(CH2)p-的基團(tuán)?；鶊F(tuán)L還優(yōu)選地是環(huán)己基，尤其是1，4-對(duì)二取代的環(huán)己基。
特別適宜的式(II)的β2-腎上腺素能受體拮抗劑包括 (R)-1-苯并噻唑-7-基-2-[5-(R)-2-苯并噻唑-2-酮-7-基-2-羥基-乙基氨基]-戊基氨基]-乙醇；和 (R)-1-苯并噻唑-7-基-2-[5-(R)-2-苯并噻唑-2-酮-7-基-2-羥基-乙基氨基]-環(huán)己基-乙醇 以及其可藥用的鹽。
具有β2-腎上腺素能受體拮抗劑和PDE-4抑制特性的式(I)化合物的一個(gè)子集包括式(III)的那些化合物以及其可藥用的鹽
其中X1、L和Ar1如式(I)中所定義。
在式(III)的化合物中，X1適宜地是S。
包含在式(III)化合物中的適宜的基團(tuán)L包括式Y(jié)1-Y3的那些基團(tuán)，其中Y1是 -(CH2)m1-(C6H4)m2- 其中m1是1、2、3、4、5或6且m2是0或1； 且Y2是 -(CH2)m3-；CH≡CH(CH2)m3；-C≡C-(CH2)m3-O-、 (CH2)m3O-、-CH≡CH(CH2)m3-NH；-C≡C-(CH2)m3NH-； -(CH2)m3NH-；C≡C(CH2)m3NH-、 -O-(CH2)m3-、-O(CH2)m3O-、 -O-(CH2)m3NH-
其中m3是1、2、3或4；且m4是0、1、2、3或4。
包含在式(III)化合物中的有利的基團(tuán)L包括其中q是3、4、5或6的那些式-(CH2)q-的基團(tuán)。
包含在式(III)化合物中的適宜的基團(tuán)Ar1包括


或
其中R3是氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲氧基甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺?；?。
包含在式(III)化合物中的特別適宜的基團(tuán)Ar1是3-氟-苯基。
有利的式(III)的化合物包括 7-((R)-2-{4-[8-(3-氟苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁基氨基}-1-羥基乙基)-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮； 7-((R)-2-{3-[8-(3-氟苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙基氨基}-1-羥基-乙基)-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮； 以及其可藥用的鹽。
具有β2-腎上腺素能受體和M3受體抑制特性的式(I)化合物的一個(gè)子集是式(IV)的那些化合物
其中X1、L、

和X3如式(I)中所定義。
在式(IV)的化合物中，X1特別適宜地是硫。
在式(IV)的化合物中，X3適宜地是式C(Ar2)(Ar3)(CH2)nOH的基團(tuán)。因此，適宜的式(IV)的化合物包括式(V)的那些化合物
其中L、

Ar2、Ar3如式(I)中所定義。
Ar2和Ar3可獨(dú)立地是式(I)中所定義的任選地被取代的苯基。
在某些適宜的式(V)的化合物中，Ar2是苯基或噻吩基。在某些適宜的式(V)的化合物中，Ar3是苯基或噻吩基。在某些適宜的式(V)的化合物中，C(Ar2)(Ar3)(CH2)nOH是式

或
的基團(tuán)。
用于式(V)化合物中的特別適宜的

包括
從而包括其中所示叔胺基被NN基團(tuán)烷基化而形成的相應(yīng)季銨化合物?；鶊F(tuán)NN可以是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、C1-C8-烷基雜芳基、CH2CO-芳基或CH2CO-雜芳基。
在式(V)的化合物中，特別適宜的L包括式(II)和(III)中所述的這些基團(tuán)。
在式(IV)的另一類化合物中，X3適宜地是式NHAr3的基團(tuán)。因此，另一類適宜的式IV的化合物包括式(VI)的那些化合物
其中L、

和Ar4如式(I)中所定義并且有利地如式(IV)中所定義。
特別適宜的Ar4基團(tuán)是2-聯(lián)苯基。
用于式(VI)化合物中的特別適宜的基團(tuán)

是4-哌啶基，從而使得特別適宜的式(VI)的化合物包括式(VII)的那些化合物
特別是其中L1是下式的基團(tuán) -(CH2)q3-NR2-CO-(CH2)q2-
其中q3是0、1、2或3，q3是0、1、2或3，q4是1、2或3且R2是1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或氫原子。
式(VII)的化合物包括聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羥基-4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯以及其可藥用的鹽。
某些具體的式(I)的化合物如下

本發(fā)明的化合物可以用已知的化學(xué)方法來進(jìn)行制備。因此，例如，式(I)的化合物可以通過將式(VIII)和(IX)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行制備，

D1-L-Q(IX) 其中X1、L和Q如式(I)中所定義且D1是一種可置換的基團(tuán)。
當(dāng)希望時(shí)，可以用常規(guī)方式對(duì)式(VIII)和(IX)化合物中的任何反應(yīng)性官能團(tuán)可逆地進(jìn)行保護(hù)。例如，式(VIII)的化合物可以以其4-叔-丁氧基-2-異丙氧基類似物的形式進(jìn)行使用，并在進(jìn)行偶合反應(yīng)后，以常規(guī)方式除去保護(hù)基團(tuán)。
適宜的可置換基團(tuán)D1包括氯、溴、甲苯磺?；⒓谆酋；取?br> 另一種制備式(I)化合物的方法包括將式(X)和(XI)的化合物反應(yīng)

NH2—L——Q(XI) 其中X1、L和Q如式(I)中所定義，且G是

基團(tuán)或CH(OH)CH2D基團(tuán)，其中D是一種可置換的基團(tuán)。
如上面所概述的那樣，可以根據(jù)需要對(duì)式(X)和(XI)中的反應(yīng)性官能團(tuán)進(jìn)行可逆保護(hù)。適宜的可置換基團(tuán)如上面所概述。
前述偶合反應(yīng)可以在任何適宜的溶劑如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氫呋喃等中來完成。一般而言，使用非極端溫度，例如10°至100℃，更方便地為室溫至80℃。
如果需要，可存在質(zhì)子受體如碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如Na2CO3。
當(dāng)上面的偶合反應(yīng)產(chǎn)生一種旋光異構(gòu)體混合物時(shí)，可以用常規(guī)技術(shù)例如分級(jí)結(jié)晶或柱色譜對(duì)這些混合物進(jìn)行分離。
可以用常規(guī)方式對(duì)這些化合物進(jìn)行回收、純化和結(jié)晶。
從溶劑中對(duì)純化合物進(jìn)行分離可形成溶劑化物如水合物?？梢杂贸Ｒ?guī)方法獲得結(jié)晶化合物。
如果需要的話，可以通過堿化來由鹽獲得游離堿?？梢酝ㄟ^用酸對(duì)游離堿進(jìn)行中和或者用常規(guī)方式進(jìn)行鹽交換來形成鹽。
也可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來制備式(IX)和(XI)的化合物。
因此，例如其中Q是任選地被保護(hù)的式
的基團(tuán)的式(IX)或(XI)的化合物可以通過將上述式(VIII)的化合物與式(XII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備， D1——L——Q (XII) 其中D1和D2是可置換的基團(tuán)。如果需要的話，D2可比D1更容易被置換。
在該連接基團(tuán)為對(duì)稱基團(tuán)的情況中，D2和D3可以相同。
在制備該類對(duì)稱的式(IX)或(XI)化合物的優(yōu)選的方法中，可以將其中L2是連接基團(tuán)L的殘基的式 H2N——L2——NH2 的二胺類化合物與任選地被保護(hù)的式(X)的化合物反應(yīng)，其后除去如果存在的保護(hù)基團(tuán)。
該類反應(yīng)可以在上述溶劑中和上述溫度下進(jìn)行。
對(duì)于其中Q是
的式(I)的化合物而言，根據(jù)與二氮雜萘殘基直接相連的原子的性質(zhì)，可以如下面那樣用各種方法來制備相關(guān)的中間體。
對(duì)其中有一個(gè)與二氮雜萘環(huán)直接相連的碳原子的式(I)的化合物而言，可以通過式(XIII)的化合物來進(jìn)行合成，
式(XIII)的化合物可以通過用亞硝酸鈉在存在三氟磺酸的情況下處理式(XIV)的類似化合物來進(jìn)行制備
該反應(yīng)最初可以在降低的溫度例如0℃下進(jìn)行，然后任選使該反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度，例如在無水四氫呋喃中進(jìn)行。
然后，將式(XIII)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng)， Br——L3——CN(XV) 其中L3是L定義中的基團(tuán)的殘基，從而得到式(XVII)的化合物，
可以將式(XVII)的化合物還原，從而形成式(XVIII)的化合物
化合物(XIII)和(XV)的反應(yīng)可以在無水的非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中在非極端溫度下進(jìn)行。
可以將所得的式(XVII)的化合物與式(X)的化合物反應(yīng)。
下面概括了一種具體的式(I)化合物的制備
具有修飾的連接基團(tuán)的化合物可以通過制備被適宜官能團(tuán)化的L基團(tuán)并將其用于與上述方法類似的方法中來進(jìn)行制備。
式(I)的化合物適宜地以可藥用鹽的形式存在。適宜的鹽包括那些無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。適宜的無機(jī)酸包括氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。適宜的有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、對(duì)-氯-苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、鄰-羥基苯甲酸、對(duì)-羥基苯甲酸、1-羥基萘基-2-甲酸、3-羥基萘基-2-甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
式(I)的化合物包括至少1個(gè)手性中心并且因此以單獨(dú)的光學(xué)活性形式或其混合物例如外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式存在。本發(fā)明涉及這些R-和S-異構(gòu)體以及其混合物。式I的化合物適宜地以基本純(>90％，更適宜地>95％，優(yōu)選地高于98％)的純化合物的形式存在。式(I)的化合物有利地在與式(I)中所示稠合苯環(huán)相連的羥基取代的碳原子的手性中心上具有R構(gòu)型。
本發(fā)明的化合物包括至少一個(gè)手性中心并且因此所述化合物可以以單獨(dú)的光學(xué)活性異構(gòu)體形式或其混合物形式例如外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)混合物的形式存在。雖然本發(fā)明包括所有異構(gòu)體及混合物，但優(yōu)選地使用單一的異構(gòu)體，例如(R)異構(gòu)體(在與式(I)所示苯并噻唑酮環(huán)相連的羥基取代的碳原子上)。
式I的化合物(在本文被稱為“本發(fā)明的活性劑”)可用于治療不利的醫(yī)學(xué)情況。該類醫(yī)學(xué)情況通常是那些涉及β2-腎上腺素能受體活化和任選的磷酸二酯酶(特別是PDE-4)活性和/或M3毒蕈堿受體活性的情況。因此，本發(fā)明的化合物特別是可用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如哮喘、支氣管收縮等。一般而言，在該類應(yīng)用中，可有較低的副作用如心動(dòng)過速、震顫等的發(fā)生率。因此，本發(fā)明的化合物可用于阻塞性或炎性呼吸道疾病的即時(shí)(營(yíng)救性)治療以及預(yù)防性治療。
游離或鹽形式的式I的化合物具有良好的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑活性?？梢愿鶕?jù)R.A.Coleman和A.T.Nials，J.Pharmacol.Methods(1989)，21(1)，71-86的操作，用豚鼠氣管條體外試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明活性劑的β2激動(dòng)劑活性、起效和作用持續(xù)時(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)?？梢愿鶕?jù)Current Protocols inPharmacology(S.J.Enna等人，John Wiley & Son，Inc，1998)的操作用經(jīng)典的過濾結(jié)合試驗(yàn)，或者可以根據(jù)B.January等人，BritishJ.Pharmacol.123701-711(1998)的操作，通過測(cè)定表達(dá)β2-腎上腺素受體的細(xì)胞中的cAMP來測(cè)量結(jié)合能力。
本發(fā)明的化合物通常迅速起效并對(duì)β2-腎上腺素受體具有長(zhǎng)期刺激作用，例如其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)至24小時(shí)。
可以在模型如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163-168，Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766-775的體內(nèi)體積描記模型和類似的模型中測(cè)定對(duì)支氣管收縮的緩解。因此，式I的化合物可用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病。
由于其作用時(shí)間長(zhǎng)，所以可以一天一次地將式I的化合物給藥來治療該類疾病。另一方面，本發(fā)明的活性劑通常表現(xiàn)出較低的β2激動(dòng)劑常有的副作用如心動(dòng)過速、震顫和坐立不安的發(fā)生率的特性，因此，該類活性劑適用于阻塞性或炎性呼吸道疾病的即時(shí)(營(yíng)救性)治療以及預(yù)防性治療。例如，可以如J.R.Fozard等人，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics(2000)14，289-295所述的那樣來測(cè)定副作用的發(fā)生率。
可以在使用放射性標(biāo)記的拮抗劑[3H]n-甲基氯化甲基東莨菪堿(NMS)的競(jìng)爭(zhēng)性過濾結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定式I化合物對(duì)人毒蕈堿乙酰膽堿M3受體的親和力(Ki)以10μg蛋白/孔將由用人M3受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制得的膜與本發(fā)明活性劑的系列稀釋物、[3H]NMS(0.25nM)和試驗(yàn)緩沖液(20mM HEPES、1mM MgCl2，pH7.4)在室溫下培養(yǎng)17小時(shí)。該試驗(yàn)是以250μL的終體積在存在終濃度為1％的二甲亞砜的情況下進(jìn)行的。在不存在本發(fā)明活性劑并代之以相應(yīng)體積的試驗(yàn)緩沖液的情況下測(cè)定[3H]NMS的總結(jié)合。在存在300nM異丙托溴銨的情況下測(cè)定[3H]NMS的非特異性結(jié)合。在培養(yǎng)后，用BrandelTM過濾收獲器9600將這些膜收集到包含0.05％聚乙烯亞胺的UnifilterTM GF/B濾板上。將濾板在35℃下干燥2小時(shí)，然后加入MicroscintTM‘O’閃爍合劑并在Packard TopcountTM閃爍器上用3H-閃爍程序?qū)ζ溥M(jìn)行讀數(shù)。所有的IC50都是借助于XL-Fit軟件和用Cheng-Prusoff校正(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol223099-3109)獲得的Ki值來進(jìn)行計(jì)算的。
PDE4抑制劑是一種表現(xiàn)出環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制活性(對(duì)4型同工酶具有選擇性)的物質(zhì)或活性劑。該類物質(zhì)具有抗炎性、抗呼吸道高反應(yīng)性和支氣管擴(kuò)張?zhí)匦?。其還具有免疫抑制和TNFα分泌抑制活性?？梢杂肳O 03/39544中所述的PDE4同工酶抑制試驗(yàn)來測(cè)定PDE4抑制活性。
本發(fā)明適用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的哮喘，既包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘，又包括外源性(過敏性)哮喘。哮喘的治療還被理解為包括對(duì)表現(xiàn)出喘鳴癥狀和被診斷為或可被診斷為“喘鳴嬰兒”(一種確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類型，且現(xiàn)在常常被鑒定為初期或早期哮喘)的例如年齡小于4或5歲的個(gè)體進(jìn)行的治療。(為了方便，這種特定的哮喘情況被稱為“喘鳴嬰兒綜合征”。) 在哮喘治療中的預(yù)防功效可由例如急性哮喘或支氣管收縮的癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應(yīng)性的改善而得到證明。其可進(jìn)一步由對(duì)其它對(duì)癥治療，即當(dāng)癥狀發(fā)作時(shí)用于或旨在用于限制或中止癥狀發(fā)作的治療(例如抗炎(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張藥)的需求降低而得到證明。預(yù)防哮喘的益處對(duì)于易于出現(xiàn)“早間肺功能下降(morning dipping)”的個(gè)體而言是特別顯而易見的。“早間肺功能下降”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中很常見，且其特征在于哮喘在例如在早晨大約4至6點(diǎn)時(shí)發(fā)作，即在通常十分遠(yuǎn)離之前進(jìn)行的任何對(duì)癥哮喘療法的時(shí)間發(fā)作。
本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥包括成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或呼吸道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支氣管炎或與其有關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及其它藥物治療特別是其它吸入的藥物治療后繼發(fā)的呼吸道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的另一些炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起源的肺塵埃沉著病(一種炎性的且通常為職業(yè)性的肺病，不管是慢性還是急性的，常常伴有呼吸道阻塞，并且是由反復(fù)吸入粉塵引起的)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纖維化、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著癥、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
對(duì)具有抗毒蕈堿活性的本發(fā)明化合物而言，其還可用于治療需要松弛子宮、膀胱或血管系統(tǒng)的平滑肌的病癥。因此，其可用于預(yù)防或緩解妊娠中的早產(chǎn)陣痛。其還可用于治療慢性和急性蕁麻疹、銀屑病、變應(yīng)性結(jié)膜炎、痤瘡疹、鼻炎(包括過敏性鼻炎)、肥大細(xì)胞增生病、泌尿病癥如尿失禁(特別是由膀胱活動(dòng)過度造成的尿失禁)、尿頻、神經(jīng)原性膀胱或不穩(wěn)定膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸病癥如腸應(yīng)激綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；和心血管病癥如迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的竇性心動(dòng)過緩以及眼部干預(yù)。
根據(jù)上面所述，本發(fā)明還提供了治療阻塞性或炎性呼吸道疾病的方法，其包括向需要其的個(gè)體，特別是人類個(gè)體施用上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療阻塞性或炎性呼吸道疾病的藥物的上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明的活性劑還可用作與其它藥物聯(lián)用的共治療劑，所述其它藥物如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥或抗組胺藥，特別是用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病如上述那些疾病，例如作為該類藥物的治療活性增強(qiáng)劑或者作為減低對(duì)該類藥物的劑量需求或降低可能的副作用的手段?？梢詫⒈景l(fā)明的活性劑與其它藥物混合成固定的藥物組合物或者可以將其在其它藥物的給藥前、同時(shí)或給藥后獨(dú)立給藥，。
所述抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松、或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679(尤其是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些化合物)中所述的甾族化合物；和非甾族的類固醇激動(dòng)劑如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO 04/005229中所述的那些化合物；LTB4拮抗劑如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247和SC-53228，以及在US 5451700和WO 04/108720中所述的那些化合物；LTD4拮抗劑如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051；多巴胺受體激動(dòng)劑如卡麥角林、溴隱亭、羅匹羅尼和4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺?；鵠乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮以及其可藥用的鹽(其鹽酸鹽是

-AstraZeneca)；PDE4抑制劑如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和GRC3886(Oglemilast，Glenmark)，以及在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO04/000839和WO 04/005258(Merck)、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO04/103998、WO 04/111044、WO 05/012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO05/087749和WO 05/090345中所述的那些化合物；A2a激動(dòng)劑，如在EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中所述的那些化合物；和A2b拮抗劑，如在WO 02/42298和WO 03/042214中所述的那些化合物。
所述氣管擴(kuò)張藥包括β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑。適宜的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑包括舒喘寧(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，并且尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)以及其可藥用的鹽和WO 00/75114中式I的化合物(游離或鹽或溶劑化物的形式)，該文獻(xiàn)被引入作為參考，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，尤其是式
的化合物以及其可藥用的鹽，以及WO 04/16601的式I的化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，并且還包括EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173的化合物。
該類支氣管擴(kuò)張藥還包括抗膽堿能藥或抗毒蕈堿藥，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨鹽、格隆溴銨、CHF4226(Chiesi)和SVT-40776，并且還包括EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中所述的那些化合物。
適宜的抗組胺/抗過敏藥包括對(duì)乙酰氨基酚、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮

司汀、巴米品、鹽酸西替利嗪、Cexchloro-pheniramine、Chlorophenoxamine、富馬酸氯馬斯汀、地洛他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、鹽酸非索菲那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、非尼拉敏、異丙嗪和特芬那定以及在JP 2004107299、WO 03/99807和WO 04/026841中所述的那些化合物(包括其可能存在的任何藥理學(xué)可接受的酸加成鹽)。
本發(fā)明的活性劑可以通過任何適宜的途徑進(jìn)行給藥，例如可以口服給藥，例如可以以片劑或膠囊的形式口服給藥；胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥；局部給藥于皮膚，例如用于治療銀屑??；鼻內(nèi)給藥，例如用于治療枯草熱；或優(yōu)選地通過吸入進(jìn)行給藥，特別是用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病。本發(fā)明的活性劑特別是可以以可吸入制劑的形式遞送來治療COPD和哮喘。
另一方面，本發(fā)明還提供了包含游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物和任選的用于其的可藥用載體的藥物組合物。所述組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)來進(jìn)行制備。因此，口服劑型可包括片劑和膠囊。用于局部給藥的制劑可以采取霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑或經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)，例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可包含氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)該組合物包含氣霧劑制劑時(shí)，其優(yōu)選地包含例如氫氟-烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或其混合物，并且可包含一種或多種現(xiàn)有技術(shù)中已知的助溶劑如乙醇(最高20％重量)、和/或一種或多種表面活性劑如油酸或脫水山梨醇三油酸酯、和/或一種或多種膨脹劑如乳糖。當(dāng)該組合物包含干粉制劑時(shí)，其優(yōu)選地包含例如具有最大10微米的粒徑的式I化合物，并任選地包含具有所需粒度分布的稀釋劑或載體如乳糖和幫助保護(hù)其性能不會(huì)由于水分而變壞的化合物，例如硬脂酸鎂，其通常含量為0.05-1.5％。當(dāng)該組合物包含霧化制劑時(shí)，其優(yōu)選地包含例如溶解或混懸于包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的載體中的式I化合物。
本發(fā)明還包括(A)可吸入形式的游離或其可藥用鹽形式的上文所述的式I化合物；(B)可吸入的藥物，其包含可吸入形式的該類化合物和可吸入形式的可藥用載體；(C)包含可吸入形式的該類化合物和吸入裝置的藥品；和(D)包含可吸入形式的該類化合物的吸入裝置。
實(shí)施本發(fā)明時(shí)所用本發(fā)明活性劑的劑量當(dāng)然將取決于例如所治療的特定病癥、所需的作用和給藥方式。一般而言，吸入給藥的適宜日劑量為0.0001至30mg/kg，通常為每名患者0.01至10mg，而對(duì)于口服給藥而言，適宜的日劑量為0.01至100mg/kg。
用下面的非限制性實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明 實(shí)施例 實(shí)施例1 7-((R)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁基氨基}-1-羥基-乙基)-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸鹽
將(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁基氨基}-乙醇三氟乙酸鹽(28mg，0.047mmol)溶解于甲酸(3ml)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。將該粗品經(jīng)閃式柱色譜純化(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)。從而得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 505.19(MH+)LCTB09680。
實(shí)施例2 7-((R)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙基氨基}-1-羥基-乙基)-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸鹽
標(biāo)題化合物是由(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙基氨基}-乙醇用與實(shí)施例1類似的操作制得的。MS(ES+)m/e 491.22(MH+)LCTB09195。
實(shí)施例3
該化合物是由(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羥基-乙基-氨基]-環(huán)己基氨基}-乙醇用與實(shí)施例1類似的操作制得的。MS(ES+)m/e533.37(MH+)PLCb58282。
實(shí)施例4
該化合物是由(R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{5-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羥基-乙基氨基]-戊基氨基}-乙醇用與實(shí)施例1類似的操作制得的。MS(ES+)m/e 260.25(1/2MH+)LCTB07786。
實(shí)施例5 聯(lián)苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽
將聯(lián)苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羥基-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽(27mg，0.032mmol)溶解于iPrOH(2ml)和(2M)HCl(aq)(1ml)中。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)48小時(shí)。用閃式柱色譜純化獲得標(biāo)題化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)。MS(ES+)m/e 632.24(MH+)LCTB13053。
制備例1 (R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁基氨基}-乙醇三氟乙酸鹽 將4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁基胺三氟乙酸鹽(25.8mg，0.087mmol)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.011mL，0.044mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環(huán)氧乙烷基-苯并噻唑(WO 2004/016601)(26.8mg，0.087mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)中并將其加入到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)18小時(shí)。用閃式柱色譜獲得標(biāo)題化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)。MS(ES+)m/e 603.35(MH+)LCTB09559。
制備例2 8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基-丁基胺三氟乙酸鹽 將4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁腈(460mg，1.58mmol)溶解于無水四氫呋喃(19mL)中。在0℃下在3小時(shí)內(nèi)向其中分批加入LiAlH4(3.2mL，3.2mmol)。將該反應(yīng)混合物用甲醇淬熄并將其在室溫下攪拌10分鐘。將該反應(yīng)混合物濃縮，并用閃式柱色譜獲得標(biāo)題化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)。MS(ES+)m/e 296.18(MH+)LCTB09158。
制備例3 4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁腈 在氬氣下，將Bu4NI(1.48g，4.03mmol)、Pd(dba)2(56mg，0.098mmol)、(1，1-二(二苯基膦)二茂鐵)(52mg，0.094mmol)和三氟-甲磺酸8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基酯(0.5g，1.34mmol)溶解于四氫呋喃(3.9mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3.9mL)中。向該反應(yīng)混合物中滴加0.5M溴化3-氰基丙基鋅在四氫呋喃中的溶液(5.37mL，2.69mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至40℃達(dá)75分鐘。用兩種閃式柱色譜(二氧化硅，2:1異己烷:EtOAc)和(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)獲得標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 292.14(MH+)LCTB08997。
制備例4 4-三氟-甲磺酸8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基酯 在0℃下，在30分鐘內(nèi)，將三氟甲磺酸(5.2mL，58.4mmol)滴加到無水二甲基甲酰胺(12mL)中。將該反應(yīng)混合物加溫至室溫。將8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基胺(WO 2004/055013)(2.0g，8.35mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中并將其在30分鐘內(nèi)在室溫下滴加到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并在30分鐘內(nèi)向其中加入亞硝酸鈉(1.15g，16.7mmol)。將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并將其攪拌60分鐘。將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、(2M)NaOH(aq)和鹽水洗滌。用MgSO4干燥，過濾并將其減壓濃縮。用閃式柱色譜獲得標(biāo)題化合物(二氧化硅，2:1異己烷:EtOAc)MS(ES+)m/e 373.05(MH+)LCTB08837。
制備例5 (R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙基氨基}-乙醇 標(biāo)題化合物是由3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙基胺用與制備例1類似的操作制得的。MS(ES+)m/e 589.27(MH+)LCTB09037。
制備例6 3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙基胺 標(biāo)題化合物是由3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙腈用與制備例2類似的操作制得的。MS(ES+)m/e 282.19(MH+)LCTB08949。
制備例7 3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙腈三氟乙酸鹽 標(biāo)題化合物是由溴化2-氰基乙基鋅用與制備例3類似的操作制得的。MS(ES+)m/e 278.10(MH+)LCTB08897。
制備例8 (R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{4-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羥基-乙基氨基]-環(huán)己基氨基}-乙醇 將1，4-二氨基環(huán)己烷(46mg，0.41mmol)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.10mL，0.41mmol)溶解于無水二甲基甲酰胺(3mL)中并將其在室溫下攪拌30分鐘。將4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環(huán)氧乙烷基-苯并噻唑(WO2004/016601)(250mg，0.0.81mmol)溶解于無水二甲基甲酰胺(1mL)中并將其加入到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)42小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮并將其溶解于二氯甲烷中。用甲醇使標(biāo)題化合物沉淀并對(duì)其進(jìn)行過濾。MS(ES+)m/e 729.60(MH+)PLCb58171。
制備例9 (R)-1-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-{5-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羥基-乙基氨基]-戊基氨基}-乙醇 標(biāo)題化合物是由1，5-二氨基戊烷用與制備例8類似的操作制得的。MS(ES+)m/e 359.27(1/2MH+)LCTB07668。
制備例10 聯(lián)苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-(4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-苯并噻唑-7-基)-2-羥基-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽 將聯(lián)苯-2-基-氨基甲酸1-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基酯(68mg，0.16mmol)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.011mL，0.09mmol)溶解于無水二甲基甲酰胺(1mL)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入4-叔-丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環(huán)氧乙烷基-苯并噻唑(WO 2004/016601)(50mg，0.16mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)18小時(shí)。用閃式柱色譜獲得標(biāo)題化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)。MS(ES+)m/e 730.37(MH+)LCTB12774。
制備例11 聯(lián)苯-2-基-氨基甲酸1-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基酯 將((R)-1-{2-[4-(聯(lián)苯-2-基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯(1.17g，2.24mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入三氟乙酸(5ml)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用NaHCO3(aq)堿化。將水層用二氯甲烷(x2)進(jìn)行萃取。將有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并在真空下濃縮。從而得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 423.20(MH+)LCTB12601。
制備例12 ((R)-1-{2-[4-(聯(lián)苯-2-基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯 將(R)-{1-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙?；鵠-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯(520mg，1.6mmol)和異氰酸2-聯(lián)苯基酯(630mg，1.75mmol)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。將該反應(yīng)混合物加熱至70℃過夜。再加入一些異氰酸2-聯(lián)苯基酯(300mg，0.9mmol)并將其加熱至70℃達(dá)5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，用閃式柱色譜進(jìn)行純化(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)。在真空下除去MeCN。將該含水物用NaHCO3(aq)堿化并用二氯甲烷對(duì)其進(jìn)行萃取。將有機(jī)物真空濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 523.23(MH+)LCTB12519。
制備例13 ((R)-{1-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙?；鵠-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯 將(R)-(3-(boc)氨基)-吡咯烷(1.5g，8.1mmol)和三乙胺(2.3mL，16.1mmol)溶解于(無水)四氫呋喃(150ml)中。向其中滴加氯乙酰氯(0.67mL，8.5mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入三乙胺(2.3mL，16.1mmol)和哌啶-4-醇(4.07g，40.3mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃過夜。用閃式柱色譜獲得標(biāo)題化合物(C18，H2O+0.1％三氟乙酸中的0％MeCN至100％MeCN梯度洗脫)。MS(ES+)m/e328.19(MH+)LCTB12207。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽
其中Q是
或
或
其中X3是
或—NH—Ar4
其中
X1和X2獨(dú)立地選自S、CH2CH2、CH:CH2或CH2O；
Ar1是任選地被一或兩個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基團(tuán)取代的苯基、吡啶基、二嗪基或三嗪基；
Ar2是任選地被一或兩個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺?；幕鶊F(tuán)取代的C3-C10-環(huán)烷基、噻吩基或苯基；在其中R1是任選地被取代的苯基的化合物中，Ar2可以通過CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基團(tuán)直接與R1相連；
Ar3是被一或兩個(gè)選自甲基、乙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、甲磺?；幕鶊F(tuán)取代的C3-C10-環(huán)烷基、噻吩基或苯基；在其中Ar2是任選地被取代的苯基的化合物中，R可以通過CH2、CH2CH2、CH:CH、OCH2或CH2O基團(tuán)與Ar2相連；
Ar4是任選地被一或兩個(gè)選自氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基或甲磺酰基的基團(tuán)取代的聯(lián)苯基；
n是0、1或2；
L是2至20個(gè)碳原子的烴連接基團(tuán)，其可任選地夾雜有O、N或CO，并且適當(dāng)?shù)厥蔷哂邢旅嫘问降幕鶊F(tuán)
Y1-Y2-Y3
其中
Y2不存在或者是式CH-Y4-Q或-N-Y4-Q的基團(tuán)，其中Q獨(dú)立地是上面所定義的基團(tuán)且Y4是鍵或任選地夾雜有O、NH或CO的1至8個(gè)碳原子的烴連接基團(tuán)；
Y1與式(I)所示的NH基團(tuán)相連并且是任選地包含醚氧原子的2至20個(gè)碳原子的烴連接基團(tuán)；
Y3不存在或者選自O(shè)或NR2基團(tuán)，其中R2是氫原子或任選地與Y1或Y2中的碳原子相連從而形成具有4、5、6或7個(gè)環(huán)原子的環(huán)的2至3個(gè)碳原子的烷基；
且
表示下式的基團(tuán)
2.式(II)的如權(quán)利要求1所述的化合物
其中X1、X2和L如權(quán)利要求1中所定義。
3.式(III)的如權(quán)利要求1所述的化合物
其中X1、L和Ar1如權(quán)利要求1中所定義。
4.式(IV)的如權(quán)利要求1所述的化合物
其中X1、L、
和X3如權(quán)利要求1中所定義。
5.式(V)的如權(quán)利要求1所述的化合物
其中X1、L、
Ar2、Ar3如權(quán)利要求1中所定義。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ar2和Ar3都是苯基或者都是噻吩基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是
7-((R)-2-{4-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丁基氨基}-1-羥基-乙基)-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸鹽；
7-((R)-2-{3-[8-(3-氟-苯基)-[1，7]二氮雜萘-6-基]-丙基氨基}-1-羥基-乙基)-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮三氟乙酸鹽；或
聯(lián)苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽。
8.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物和用于其的可藥用的載體。
9.用于藥物的如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物。
10.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療可以用β2腎上腺素受體激動(dòng)劑治療并任選地可以用PDE-4抑制劑和/或M3毒蕈堿拮抗劑治療的疾病的藥物中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
12.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包括
(a)將式(VIII)和(IX)的化合物反應(yīng)
其中X1、L和Q如權(quán)利要求1中所定義且D是一種可置換的基團(tuán)；或者
(b)將式(X)和(XI)的化合物反應(yīng)
其中X1、L和Q如權(quán)利要求1中所定義且G是
基團(tuán)或CH(OH)CH2D基團(tuán)，其中D是一種可置換的基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離或可藥用鹽形式的式(I)的化合物，其可用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病，其中X1、L和Q具有說明書中所示的含義。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物和用于制備所述化合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/428GK101478967SQ200780024614
公開日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2007年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者S·P·科林伍德, R·A·費(fèi)爾赫斯特, N·J·普雷斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司