專利名稱：：含有苯腎上腺素的藥用混懸劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及液體藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包含苯腎上腺素和至少一種基本不溶于水的活性劑如對乙酰氨基酚的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：口服給予藥劑或藥物可以許多形式給予患者，這些形式包括固體劑型如膠囊、囊片、明膠膠囊或片劑，以及液體劑型如乳劑、混懸劑或溶液劑，例如糖漿劑和酏劑。以固體形式給予的藥物通常需要整個吞服，因此藥物配制中不考慮通常具有令人討厭的味道的活性劑，除非提供在藥物位于口中的短時間內(nèi)能夠阻止味道表現(xiàn)的方式。這些方式可包括在片劑或囊片上提供適當(dāng)?shù)哪軌蚩焖偃芙獾谋∧ぐ?，或者使用明膠膠囊的形式，(膠囊的明膠外殼將活性劑保持在內(nèi)直到膠囊吞咽)，或者只需將片劑牢固壓制，以使其在用于口中的短時間過程中不會開始崩解。兒童、老人以及許多其他非人群，包括殘疾和殘廢患者，對于吞咽固體劑型的藥物(例如片劑，甚至是膠囊)存在困難。因此，當(dāng)需要給予的劑型不能制成非常小的片劑或膠囊時，需要提供可咀嚼固體劑型或液體劑型的藥物。對于許多患者，包括兒童和老年患者，與可咀嚼劑型相比更優(yōu)選液體口服劑型，因為液體劑型容易吞咽而無需咀嚼。與液體劑型相關(guān)的普遍問題是活性劑常常具有令人討厭的味道，在液體劑型吞咽之前位于口腔過程期間呈現(xiàn)這種味道。雖然混懸劑通常為其他液體劑型提供優(yōu)良的味道掩蔽性，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解在制備穩(wěn)定且感官上可接受的混懸劑過程中存在相當(dāng)?shù)募夹g(shù)困難?；鞈覄┦莾上囿w系，具有分散在液體介質(zhì)中的基本上不溶于水的固體活性劑顆粒?；鞈覄┎话ㄈ閯?，乳劑用于描述液體懸浮在液體載體中或含有基本上完全溶解的藥物活性劑的糖漿制劑。過去已解決了以下挑戰(zhàn)使基本不溶于水的活性劑保持懸浮，確?；静蝗苡谒幕钚詣┑姆€(wěn)定性，以及長時間維持劑型均一性。例如參見美國專利5,409,907和5,374,659。在藥物混懸劑中，通常至少一種活性劑基本上以未溶解固體顆粒的形式存在，即基本不溶于水的活性劑。然而，在所有這些體系中，所述活性劑的一部分也可以是溶解狀態(tài)。在配制所述體系的過程中，宜盡可能減少以溶解狀態(tài)存在的藥物的量。盡可能減少溶液中的活性劑含量對于產(chǎn)品的味道以及化學(xué)和物理穩(wěn)定性都是有益的。對乙酰氨基酚(N-乙?；鶎Π被椒踊?APAP")的穩(wěn)定性受到制造可接受的液體產(chǎn)品所需的制劑輔料的影響。因此，制造可接受的APAP液體產(chǎn)品的問題很多。在制備APAP混懸劑產(chǎn)品的過程中，配制者必需確保感官性質(zhì)是使用者可接受的，并且產(chǎn)品是使用者可接受的。在這方面，將必需的調(diào)味劑、甜味劑和稠度調(diào)節(jié)劑加入產(chǎn)品中。此外，配制者還必須注意產(chǎn)品應(yīng)具有的必需藥學(xué)屬性。這些屬性包括可接受的混懸性、穩(wěn)定性和微生物性質(zhì)。所有這些要求使得制造可接受的APAP混懸劑產(chǎn)品的問題復(fù)雜化。本發(fā)明與含有溶解的苯腎上腺素產(chǎn)品的穩(wěn)定的水性APAP混懸劑的發(fā)現(xiàn)有關(guān)，可實現(xiàn)對于老人、尤其是兒童應(yīng)用可口的劑型。
發(fā)明內(nèi)容如本文所示和全面描述，本發(fā)明提供了一種藥物混懸劑組合物，其包含、由和/或基本由以下組分構(gòu)成(a)治療有效量的第一活性劑，大致包括平均粒度約為10-100微米的第一種基本上不溶于水的活性劑，(b)治療有效量的苯腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯、(c)有效量的非還原甜味劑，包括山梨糖醇，(d)有效量的水；和(e)有效量的混懸體系；其中，所述藥物混懸劑的pH約為4-6且基本上不含還原糖。本發(fā)明的另一個實施方式包括一種解充血混懸劑，其包含、由和/或基本由以下組分構(gòu)成(a)治療有效量的APAP,(b)治療有效量的苯腎上腺素，(c)有效量的非還原甜味劑；(d)有效量的水；和(e)有效量的混懸體系；其中，8所述藥物混懸劑的pH約為4-6且基本上不含還原糖。本發(fā)明的又一個實施方式包括一種解充血混懸劑，其包含、由和/或基本上由以下組分構(gòu)成每100毫升混懸劑中含有約1-15克APAP;約0.05-2.0克苯腎上腺素；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-70克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯以及它們的組合的抗微生物防腐劑；約0.003-0.20克檸檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中，所述APAP混懸劑的pH約為5-6且基本上不含還原糖。本發(fā)明的另一個實施方式包括一種解充血混懸劑，其包含、由和/或基本上由以下組分構(gòu)成每100毫升混懸劑中含有約1-15克APAP;約0.05-2.0克苯腎上腺素，選自下組的藥物活性劑約0.1-1克鹽酸偽麻黃堿、約0.01-0.07克馬來酸氯苯那敏、約0.05-0.5克氫溴酸右美沙芬以及它們的混合物；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-70克山梨糖醇溶液；約l-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯以及它們的組合的抗微生物防腐劑；約0.003-0.20克檸檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中，所述APAP混懸劑的pH約為4-6且基本上不含還原糖。應(yīng)理解，上文的一般描述以及下面的詳細(xì)描述都是示例性的，不是對本發(fā)明的限制。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語"還原糖"表示與稱為費林溶液(堿性溶液)的特殊銅反應(yīng)試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的糖，其中，還原糖能夠?qū)~溶液還原至銅氧化物(氧化亞銅)。還原糖的例子包括但不限于玉米糖漿、果糖、右旋糖和乳糖。本文所用術(shù)語"基本上不含還原糖"表示任意還原糖含量低于約4克/100毫升。本文所用術(shù)語"APAP"表示對乙酰氨基酚或N-乙?；鶎Π被椒樱ǖ幌抻谄渌帉W(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或衍生物。本文所用術(shù)語"苯腎上腺素"表示苯炔甲醇，3-羥基-a-[(甲基氨基)甲基]，包括但不限于其藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、異構(gòu)體或衍生物。本文所用術(shù)語"基本不溶于水"表示組合物不溶于水、幾乎不溶于水或僅微溶于水，如美國藥典第24版所定義的那樣。為實現(xiàn)完全溶解，每份組合物至少需要約ioo份溶劑。如本文所用，"顆粒"是晶體、顆粒、團塊或任何未溶解的固體材料。本發(fā)明顆粒的中值粒度(d50。/。)優(yōu)選約為2-150微米，更優(yōu)選約10-100微米。本發(fā)明提供了一種尤其適用于藥物混懸劑的混懸體系。申請人發(fā)現(xiàn)可形成一種穩(wěn)定且可傾倒的藥物混懸劑，其包含苯腎上腺素和混懸形式的基本不溶于水的活性劑(例如APAP)，任選地還包含其它活性劑，所述其它活性劑是混懸、溶解或這兩種形式的另外至少一種基本不溶于水的活性劑、至少一種基本上溶于水的活性劑或它們的組合。在某些實施方式中，顆粒是中值粒度范圍(d50。/。)約為10-100微米或約10-50微米的對乙酰氨基酚晶體?，F(xiàn)在將根據(jù)多個實施方式具體描述本發(fā)明。一個實施方式包括水性混懸劑，其包含苯腎上腺素和基本不溶于水的活性劑APAP。APAP是一種既可用作非處方制劑也可用作鎮(zhèn)痛和解熱目的的處方藥的藥物。苯腎上腺素通常用作解充血劑。APAP通常用于暫時緩解與感冒有關(guān)的輕微疼痛、頭痛、牙痛、肌肉痛、背痛、用于關(guān)節(jié)炎輕微疼痛、用于經(jīng)期痙攣疼痛以及用于減輕發(fā)熱。在某些實施方式中，本發(fā)明的活性劑可包含懸浮形式的APAP，以及額外的藥物活性劑，這些活性劑可以溶解或混懸的形式存在。在這里也將參考本發(fā)明組合物、工藝和方法的其他優(yōu)選實施方式的詳細(xì)內(nèi)容。其他合適的藥物活性劑包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病制劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血劑、利尿劑、祛痰藥、胃腸制劑、偏頭痛制劑、暈動病產(chǎn)品、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧垸、呼吸制劑、安眠藥、尿路制劑、以及它們的混合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，活性劑可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸劑以及它們的藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。在發(fā)明的另一個實施方式中，活性劑選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和解熱藥例如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等；滅酸衍生物如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類藥物如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個尤其優(yōu)選的實施方案中，活性劑選自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及它們的藥學(xué)上可接受鹽、衍生物和混合物。在另一實施方式中，活性劑可選自對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞米考昔以及它們的藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。在發(fā)明的另一個實施方式中，活性劑可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉敏、琥珀酸多西拉敏、氯苯達諾(chlorphedianol)、薄荷腦、苯佐卡因、芐達明、氯雷他定、去甲阿司咪唑、西替利嗪、它們的混合物以及它們的藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。本發(fā)明的藥物活性劑可包含至少一種額外的藥物活性劑。該額外的藥物活性劑可以是抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、愈創(chuàng)甘油醚(guafenesin)和擬交感神經(jīng)藥?？菇M胺藥物的例子包括選自下組的物質(zhì)馬來酸氯苯那敏、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明以及它們的混合物。鎮(zhèn)咳藥的例子包括選自下組的物質(zhì)氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明、氯苯達諾以及它們的混合物。擬交感神經(jīng)藥的例子包括選自下組的物質(zhì)鹽酸偽麻黃堿、苯丙醇胺、偽麻黃堿以及它們的混合物。11活性劑或活性成分以治療有效量存在于"單位劑量體積"的水性混懸劑中，此量在口服時能夠產(chǎn)生所需治療反應(yīng)并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在確定這些量時，必須如本領(lǐng)域已知考慮施用的具體活性劑、活性劑的生物利用度特征、劑量方案、病人年齡和體重及其它因素。如本文所用，"單位劑量體積"的水性混懸劑是將該產(chǎn)品給予患者的適當(dāng)體積。給藥說明指導(dǎo)患者(例如)根據(jù)患者年齡或體重攝取多個單位劑量體積的量。通常，單位劑量體積的混懸劑包含對最小患者治療有效的活性劑含量。例如，合適的單位劑量體積可包括一茶匙(約5毫升)、一湯匙(約15毫升)、一滴、或一毫升。在一個實施方式中，本發(fā)明水性藥物混懸劑組合物包含約0.05%-40%，例如約0.05%-0.2%，或約1.6-10%，或約15-40。/。(w/v)的至少一種基本不溶于水的活性劑。該范圍內(nèi)的活性劑含量通常是味道調(diào)節(jié)可接受的。混懸劑中可包含超過40%基本不溶于水的活性劑，進行充分的味道掩蔽至消費者可接受的程度。含有不到0.05%藥物活性劑的混懸劑也是可能的。在一個實施方式中，本發(fā)明水性藥物混懸劑組合物包含約0.02%-30%，例如約0.05%-0.5%，或約0.1-0.2。/。(w/v)的苯腎上腺素及其相關(guān)的鹽。這對于治療劑量通常是可以接受的。在一個實施方式中，苯腎上腺素完全溶解在混懸劑中。在另一個實施方式中，本發(fā)明水性藥物混懸劑組合物包含約0.001%-30%，例如約0.001%-0.5%，或約0.001-0."/o(w/v)的苯腎上腺素及其相關(guān)的鹽。這對于治療劑量通常是可以接受的。在一個實施方式中，苯腎上腺素完全溶解在混懸劑中。在一個實施方式中，第一活性劑是APAP，混懸劑中活性劑的水平約為80-160毫克/1.6毫升，或約5-10%w/v。在另一個實施方式中，第一活性劑是APAP，混懸劑中活性劑的水平約為80-160毫克/茶匙，或約1.6-3.2克/100毫升，或約l-4n/。w/v，平均粒度約為10-100微米。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，pH約4.0-5.0時苯腎上腺素和第一活性劑與山梨糖醇和蔗糖的獨特組合有益地產(chǎn)生儲存穩(wěn)定且均勻分散的藥物混懸劑。本發(fā)明混懸劑也可包含味道掩蔽組分以掩蔽組合物中活性劑，尤其是懸浮的對乙酰氨基酚和溶解的苯腎上腺素的苦味。通常，味道掩蔽組分含有至少一種甜味劑和至少一種調(diào)味劑。加入混合物中的調(diào)味劑應(yīng)是滿足該混懸劑指定消費者(如成人或兒童)偏愛的特定混懸劑的類型和含量。合適的甜味劑是非還原糖、多元醇和高強度甜味劑。合適的非還原糖的例子包括但不限于雜二糖蔗糖、棉子糖、水蘇糖；非還原均二糖海藻糖；和非還原均低聚糖環(huán)麥芽六(...十)糖(也稱為環(huán)糊精)?；鞈覄┲惺褂玫奶翘鹞秳┑牧繉⒏鶕?jù)特定混懸劑所需的甜度而變化。通常，糖甜味劑含量約為0-110克/100毫升混懸劑。糖甜味劑含量也可約為40-100克/100毫升混懸劑。也可采用水溶性高強度甜味劑代替糖甜味劑或作為補充。合適的高強度甜味劑的例子包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、丁磺胺、甜蜜素(cyclamate)及其藥學(xué)上可接受的鹽和組合。混懸劑中使用的高強度甜味劑的量將根據(jù)特定混懸劑所需的甜度而變化。通常，混懸劑中使用的高強度甜味劑的量可約為0-5克/100毫升混懸劑。在采用高強度甜味劑(例如，三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰泛舒、糖精及其藥學(xué)上可接受的鹽)的實施方式中，高強度甜味劑的水平可以是0-1克/100毫升混懸劑，有用的水平約為0-0.5克/100毫升混懸劑。本發(fā)明藥物混懸劑基本上不含還原糖。本發(fā)明中不適用的單糖還原糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖和木糖。本發(fā)明中不適用的還原性低聚糖包括但不限于纖維二糖、異麥芽糖、麥芽糖、龍膽二糖、昆布二糖；麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖、麥芽六糖。雜二糖還原糖包括但不限于乳糖、乳果糖、麥芽酮糖、蜜二糖。還原糖是開鏈羥基醛和羥基酮類，易氧化形成酸。蛋白質(zhì)、肽和氨基酸的堿性氨基可容易地通過縮合反應(yīng)添加到無環(huán)(還原)糖的羰基上。麥拉德反應(yīng)是一種眾所周知的導(dǎo)致形成棕色的反應(yīng)，通過所得糖胺的烯醇化發(fā)生該反應(yīng)。第二種糖分解反應(yīng)也會導(dǎo)致棕色形成，是在升高的溫度下、PH低于4時，羥基醛和羥基酮發(fā)生烯醇化，然后脫水形成糠醛(2-糠醛)的結(jié)果。這種類型的反應(yīng)有時被稱為"焦糖化"。在本發(fā)明中適合用作甜味劑的多元醇的例子包括但不限于山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇等以及它們的組合?；鞈覄┲惺褂玫亩嘣继鹞秳┑牧繉⒏鶕?jù)特定混懸劑所需的甜度而變化。通常，多元醇甜味劑的量約為0-90克/100毫升混懸劑。還原糖也可促進含苯腎上腺素的化合物的降解。合適的調(diào)味劑包括天然和/或人造調(diào)味劑，例如薄荷(即薄荷油等)、薄荷醇、肉桂、香草、人造香草、巧克力、人造巧克力、天然和/或人造水果香料(例如，櫻桃、葡萄、橙、草莓等)及其兩種或更多種的組合。調(diào)味劑常常是溶解或分散在惰性介質(zhì)如丙二醇中的化學(xué)物質(zhì)的復(fù)雜混合物。這些溶液或分散體在混懸劑中的含量一般較低，能有效地為混懸劑提供可口的風(fēng)味。然而，混懸劑中調(diào)味劑的含量通常約為0-5克/100毫升混懸劑。在某些實施方式中，混懸劑中固體藥物活性劑的最佳味道掩蔽效果可通過限制混懸劑中用于溶解活性劑的水分含量來實現(xiàn)。最少量的水也必須給混懸劑提供足夠的水性基質(zhì)以賦予所需的助懸劑水合程度。在某些這樣的實施方式中，為實現(xiàn)苦味藥物的味道掩蔽效果，每100毫升混懸劑中需要約25-60克，優(yōu)選約30-55克的水分總量。應(yīng)優(yōu)化混懸劑的pH以使任何具有令人不快的味道的易于水解的活性劑(例如APAP)溶解度最小而化學(xué)穩(wěn)定性最高。理想地，混懸劑的pH應(yīng)盡可能地比堿性活性劑的pKa高2個pH單位，并盡可能地比酸性活性劑的pKa低2個pH單位。在某些釆用APAP作為活性劑的實施方式中，混懸劑的pH應(yīng)約為4-6，例如約4.0-5.9?；鞈覄┛捎胮H調(diào)節(jié)劑進行緩沖以使混懸劑的pH維持在所需的pH范圍內(nèi)?；鞈覄┲泻线m的pH調(diào)節(jié)劑的用量應(yīng)足以提供所需的pH緩沖程度。pH調(diào)節(jié)劑的用量通常約為0-1克/100毫升藥物混懸劑。在作為活性劑的實施方式，包括含有堿性聚合物如羧甲基纖維素鈉的混懸體系中，pH調(diào)節(jié)劑選自具有適用于掩蔽味道的口服混懸劑的味道特征可接受的有機弱酸，例如檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸等?；鞈覄┲锌杉尤霗幟仕嵋允够鞈覄┑膒H維持在約3.5到5.5之間，例如約4.0-5.0。宜加入檸檬酸，因為該pH范圍(即約4.0-5.0)有利于藥物混懸劑的穩(wěn)定性。在采用苯腎上腺素作為藥物活性劑的混懸劑中，有用的pH約為4.0-5.0，因為苯腎上腺素在混懸劑將發(fā)生少量降解。選擇在該pH范圍內(nèi)有活性的抗微生物防腐劑。藥物混懸劑中使用的防腐劑包括但不限于苯甲酸鈉、山梨酸鉀、依地酸鹽(也稱為乙二胺四乙酸或EDTA的鹽，如依地酸二鈉)和對羥基苯甲酸酯類(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯)。上述防腐劑是示例性的，但每種防腐劑在每種制劑中必須根據(jù)經(jīng)驗進行評價以確保防腐劑的相容性和效力。藥物制劑中防腐劑的效力的評價方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在優(yōu)選的實施方式中，苯甲酸鈉是一種尤其適合加入含APAP的藥物混懸劑中的防腐劑成分，因為它在尤其優(yōu)選的pH約4-5的范圍內(nèi)具有優(yōu)異的活性。防腐劑用量通常是每100毫升混懸劑使用最多1克。優(yōu)選地，防腐劑的用量為每100毫升混懸劑使用約0.01-0.5克。對于含有APAP的藥物混懸劑，防腐劑苯甲酸鈉的用量為每100毫升藥物混懸劑使用約0.01-0.25克。優(yōu)選地，每100毫升藥物混懸劑中苯甲酸鈉的濃度為0.20克?；鞈覄┮部珊幸环N或多種以下添加劑消泡劑、著色劑(例如染料和色淀)、表面活性劑；電解質(zhì)(目前優(yōu)選單價陽離子)；和螯合劑。在某些任選的實施方式中，本發(fā)明藥物混懸劑可采用表面活性劑作為潤濕劑以幫助某些疏水活性劑的分散。在某些其他實施方式中，本發(fā)明活性劑可基本上不含表面活性劑。在采用表面活性劑的實施方式中，一種有用的表面活性劑是去水山梨糖醇油酸酯，尤其是聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯，也稱為聚山梨酯80。本發(fā)明活性劑可采用本領(lǐng)域已知的混懸體系，包括但不限于至少一種增稠組分。增稠組分通常包括一種或多種增稠劑，可選自親水，即水溶性聚合物，例如水膠體、溶脹或膠凝聚合物等。在一個實施方式中，增稠組分結(jié)合了結(jié)構(gòu)化試劑和溶脹劑的屬性。在另一個優(yōu)選的實施方式中，增稠組分結(jié)合了至少一種結(jié)構(gòu)化試劑的屬性，例如第一結(jié)構(gòu)化試劑和第二結(jié)構(gòu)化試劑。當(dāng)結(jié)構(gòu)化試劑被引入適當(dāng)?shù)乃原h(huán)境時可形成有序結(jié)構(gòu)，據(jù)信通過氫鍵和分子纏結(jié)而穩(wěn)定。水膠體是一種尤其優(yōu)良的結(jié)構(gòu)化試劑。水膠體是顆粒分散體，水分子和溶劑化離子圍繞顆粒形成殼狀結(jié)構(gòu)，流體吸收主要通過溶脹和結(jié)構(gòu)纏結(jié)發(fā)生。合適的水膠體的例子包括但不限于藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、槐豆膠、角叉菜膠、他拉膠(tara)、阿拉伯膠、西黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠(gellan)、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊糖、梧桐膠、崴蘭(whelan)、鼠李聚糖膠(rhamsan)、菌膠團(zooglan)、甲蘭(methylan)、殼多糖、環(huán)糊精、殼聚糖、纖維素聚合物如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉以及它們的衍生物和組合。在本發(fā)明的某些實施方式中，有用的結(jié)構(gòu)化試劑可選自水膠體黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉以及它們的衍生物、共沉淀物和組合。在一個尤其有用的實施方式中，增稠組分包括黃原膠作為第一結(jié)構(gòu)化試劑，微晶纖維素和羧甲基纖維素的共同加工組合(例如從FMC公司購得的AvicelRC-591)作為第二結(jié)構(gòu)化試劑。黃原膠是一種高分子量天然糖，具體是多糖。適用于本發(fā)明的黃原膠是由野油菜黃單胞菌(XaW/zomo"wcam;wW力產(chǎn)生的高分子量多糖。產(chǎn)生這種多糖的技術(shù)和菌株參見美國專利4,752,580和3,485,719(其內(nèi)容納入本文作為參考)。本發(fā)明中使用的黃原膠的粘度應(yīng)為1%鹽溶液中約為1000-1700cps(mPa-sec)。1%溶液的粘度應(yīng)在25°C，用LV型Synchro-Lectric布式粘度計在60rpm、3號轉(zhuǎn)軸的情況下進行測量。黃原膠可從多個供應(yīng)商購得，例如RT范德比爾特公司(RTVanderbiltCompany)和CPKelco公司。合適的黃原膠的例子是Keltrol、KeltrolF、KeltrolT、KeltrolTF、Xantural180和VanzanNF-ST。在一個有用的實施方式中，本發(fā)明中使用的第二結(jié)構(gòu)化試劑是纖維素和羧甲基纖維素鈉的干燥共沉淀微晶。羧甲基纖維素鈉-纖維素在微晶纖維素中常用作共沉淀劑。羧甲基纖維素鈉在纖維素和羧甲基纖維素鈉的共沉淀微晶中的含量約為8-19重量％是特別有用的。有用的是羧甲基纖維素鈉含量約為8-14重量％的微晶纖維素產(chǎn)品。上述這些混合物可從許多來源商業(yè)購得，包括以商品名AvicelCL-611、AvicelRC-581和AvicelRC-591從FMC購得。增稠組分可任選地包含溶脹劑，接觸適當(dāng)?shù)乃原h(huán)境時，能夠膨脹并且可與結(jié)構(gòu)化試劑發(fā)生相互作用。預(yù)膠化淀粉是尤其優(yōu)良的溶脹劑。預(yù)膠化淀粉也稱為"速溶"淀粉，經(jīng)預(yù)先烹飪使其溶脹并在加入冷水時立即開始變稠。一種尤其合適的預(yù)膠化淀粉通過經(jīng)改性的穩(wěn)定且蠟狀的玉米食用淀粉制備，作為速溶淀粉(InstantStarch)，超級球體M(UltrasperseM)從國家淀粉公司(NationalStarchCompany)購得。在某些實施方式中，本發(fā)明中任選地使用輔助助懸劑。輔助助懸劑可選自下組羥乙基纖維素和羧甲基纖維素藥學(xué)上可接受的鹽。羧甲基纖維素合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括聚羧甲基纖維素醚的鈉鹽和鈣鹽，可以羧甲基纖維素鈉USP和羧甲基纖維素鈣NF的形式購得。以干重為基準(zhǔn)計，羧甲基纖維素鈉USP包含約6.5-7.5重量％的鈉，以商品名Aqualon從庫龍有限公司(AqualonCo.)購得。羥乙基纖維素是一種部分取代的聚(羥乙基)纖維素醚。羥基纖維素NF是以商品名NATROSOL從庫隆公司購得的。本發(fā)明還提供了制備水性藥物混懸劑組合物的方法。一種有用的方法包括以下連續(xù)步驟(a)加入約35-40重量％水至適當(dāng)體積用于混合；(b)分散約0.5-1.0%微晶纖維素和羧甲基纖維素(共同加工)和約0.1-0.2%黃原膠，混合直至水化；(c)加入占混懸劑總體積約10-50。/。(w/v)的多元醇甜味劑，優(yōu)選山梨糖醇，然后加入約5-20。/。(w/v)甘油；(d)在一些實施方式中，向步驟(c)的分散體中任選地加入占混懸劑總體積約20-50。/。(w/v)的糖，優(yōu)選蔗糖，混合直到各成分均勻分散在混合物中；(e)向步驟(d)的混合物中加入足夠的檸檬酸無水粉末以使溶液的pH下降至約4.0_5.5，混合直到各成分均勻分散在混合物中；或者在其他實施方式中，加入檸檬酸鈉無水粉末來調(diào)節(jié)pH;(f)加入約0.1-0.3%苯甲酸鈉的混合物；(g)加入約0.01-0.10%鹽酸苯腎上腺素和其他合適的水溶性活性成分，即0.01-0.03%馬來酸氯苯那敏。(h)加入基本上不溶的活性劑，例如約2-12%的APAP，再加入約0.05-0.7%的調(diào)味系統(tǒng)，以及合適的高強度甜味劑，例如約0.1-0.5%三氯蔗糖；和17(i)向步驟(h)的混合物中加入足量水并混合，真空下產(chǎn)生100%所需體積的藥物混懸劑。在上述方法有用的實施方式中，將有效量的防腐劑，例如對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯加入步驟(f)的混合物中，對步驟(i)的混懸劑進行脫氣步驟，脫氣后加水而將混懸劑的體積調(diào)節(jié)至100%。加入步驟(h)的混合物中的調(diào)味劑組分可以是滿足該混懸劑的指定消費者(例如兒童或成人)偏愛的特定混懸劑所需的類型和含量。下面的實施例提供了有用的本發(fā)明方法的更詳細(xì)的例子?；鞈覄┑恼扯炔捎醚b有30號轉(zhuǎn)軸的LV布式粘度計進行測量。從先前打開的瓶子中取出樣品，分散到樣品室中，水浴平衡至25t:。平衡后，以1.5rpm的轉(zhuǎn)速攪拌樣品，2分鐘后讀取粘度。根據(jù)上述方法進行測量時，本發(fā)明混懸劑有用的粘度約為約1500-7000厘泊，例如不低于1800厘泊，或不低于2300厘泊。實施例現(xiàn)在將通過實施例來闡述本發(fā)明。實施例不是為了限制本發(fā)明的范圍而是與上述詳細(xì)和一般說明結(jié)合閱讀，提供對本發(fā)明的進一步理解和用于制備本發(fā)明組合物的優(yōu)選方法的概況。實施例l:感冒混懸制劑鹽酸苯腎上腺素與對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏。成分含量(％重量/體積)純化水USP44.0微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉NF0.70黃原膠NF0.14山梨糖醇溶液USP70%20.0甘油USP10.0蔗糖NF45.0無水檸檬酸USP0.090苯甲酸鈉NF0.20馬來酸氯苯那敏0.020鹽酸苯腎上腺素USP0.050對乙酰氨基酚細(xì)粉USP3.20調(diào)味劑0.12染料0.003518100mL**該體積相當(dāng)于重量124.3克加工說明1.向配備Admix高剪切混合機((Roto-Solver型號400RS300)的配衡容器(精確不銹鋼公司(PrecisionStainlessCo.),2000-加侖的混合罐)中加入3,028L美國藥典(USP)29的純化(去離子、反相滲透、蒸餾、離子交換或過濾)水。2.利用約10.6千克來自CPKelco公司的黃原膠分散以AvicelRC-591從FMC公司購得的53千克微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，并以800RPM的速率混合直到水化(約40分鐘)。3.300RPM下混合的同時加入來自代理投機公司(ProctorandGambleCorporation)的757千克甘油和來自SPI多元醇公司(SPIPolyol)的1,514千克山梨糖醇溶液(以70%溶液形式)，然后加入3,407千克來自TL公司(TateandLyleCorporation)的蔗糖并在450RPM下混合30分鐘。4.力卩入來自AD中部公司(ArchersDanielsMidlandCorporation)的6.81千克無水檸檬酸，再加入來自NK有限公司(NoveonKalama，Inc.)的15.14千克苯甲酸鈉，加入來自班圖化學(xué)品公司(KongoChemicalCompany)的1.514千克馬來酸氯苯那敏和來自BI公司(BoehringerIngelheim)的3.785千克鹽酸苯腎上腺素，880RPM下混合30分鐘。5.在混合罐中，將來自馬尼克勞特公司(MallincrodtCorporation)的242.2千克細(xì)粉級對乙酰氨基酚(即平均粒度小于50pm，或者可以說d5(^14^im，而我們的標(biāo)準(zhǔn)粉末d5(H32^im)加入并分散到步驟4的混合物中，然后加入預(yù)先混合在20L純化水中的來自SC公司(SensientColors)的0.265千克染料和來自芬米公司(FirmenichCorporation)的調(diào)味體系，在880RPM下混合20分鐘。6.用純化水補足混懸劑至最終體積，在最小真空度為4.0psia(磅/平方英寸絕對值)的真空下混合20分鐘以實現(xiàn)脫氣(所有混合步驟都在真空下進行)。這樣在pH4.5下制得批量規(guī)模約7,570升或2000加侖的產(chǎn)物。實施例2:多癥狀感冒/流感混懸制劑鹽酸苯腎上腺素與對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和馬來酸氯苯那敏。成分含量(MW/V)純化水USP44微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉NF0.70甘油USP10氫溴酸右美沙芬0.10黃原膠NF0.14山梨糖醇溶液USP70%20蔗糖NF45無水檸檬酸USP0扁苯甲酸鈉NF0.20馬來酸氯苯那敏USP0扁鹽酸苯腎上腺素USP0.050對乙酰氨基酚細(xì)粉USP3.2調(diào)味劑0.12染料0.0035^總.単,100mL**該體積相當(dāng)于重量124.3克方法說明1.向配備Admix高剪切混合機((Roto-Solver型號400RS300)的配衡容器(精確不銹鋼公司(PrecisionStainlessCo.)，2000-加侖的混合罐)中加入3,028L美國藥典(USP)29的純化(去離子、反相滲透、蒸餾、離子交換或過濾)水。2.分散以AvicelRC-591從FMC公司購得的53千克微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉并在880RPM下混合直到水化(約20分鐘)。3.加入來自代理投機公司(ProctorandGambleCorporation)的757千克甘油和來自戴維公司(Divi'sCorporation)的7.57千克氫溴酸右美沙芬并在880RPM下混合20分鐘直到溶解。4.分散來自CPKelco公司的10.6千克黃原膠并在880RPM下混合直到水化(約40分鐘)。5.加入來自SPI多元醇公司(SPIPolyolsCorporatkm)的i514千克山梨糖醇溶液(以70%溶液的形式)，再加入來自TL公司(TateandLyleCorporation)的3407千克蔗糖，在450RPM下混合30分鐘。6.加入來自AD中部公司(ArchersDanielsMidlandCorporation)的6.81千克無水檸檬酸，再加入來自NK有限公司(NoveonKalama，Inc.)的15.15千克苯甲酸鈉，加入來自班圖化學(xué)品公司(KongoChemicalCompany)的1.514千克馬來酸氯苯那敏和來自BI公司(BoehringerIngelheim)的3.785千克鹽酸苯腎上腺素，880RPM下混合30分鐘。7.將來自馬尼克勞特公司(MallincrodtCorporation)的242.2千克細(xì)粉級對乙酰氨基酚(即平均粒度小于50nm，平均粒度約14pm-32pm)加入并分散到步驟6的混合物中，然后加入預(yù)先混合在20L純化水中的來自SC公司(SensientColors)的0.265千克染料(參見USP29)和來自弗吉尼亞戴爾公司(VirginiaDare)的調(diào)味體系，在880RPM下混合20分鐘。8.用純化水補足混懸劑至最終體積，在最小真空度為4.0psia(磅/平方英寸絕對值)的真空下混合以實現(xiàn)脫氣(所有混合步驟都在真空下進行)。這樣在pH4.5下制得批量規(guī)模約7570升或2000加侖的產(chǎn)物。實施例3嬰兒感冒混懸滴劑鹽酸苯腎上腺素和對乙酰氨基酚<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>H亥體積相當(dāng)于重量118克方法說明1.向配備Admix高剪切混合機((Roto-Solver型號280RS250)的配衡容器(精確不銹鋼公司(PrecisionStainlessCo.),550-加侖的混合罐)中加入1325L美國藥典(USP)29的純化(去離子、反相滲透、蒸餾、離子交換或過濾)水和來自SPI多元醇公司的530千克山梨糖醇溶液(70%溶液的形式)進行混合。2.將以AvicelRC-591從FMC公司獲得的17.04千克微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉加入并分散到步驟1的容器中，加入來自CPKelco公司的3.41千克黃原膠，880RPM下混合40分鐘。3.300RPM下混合的同時加入來自代理投機公司的95千克甘油，然后加入剩余的山梨糖醇溶液。4.力卩入來自AD中部公司(ArchersDanielsMidlandCorporation)的1.325千克無水檸檬酸粉末，再加入來自NK有限公司(NoveonKalama，Inc.)的3.786千克苯甲酸鈉和來自BI公司(BoehringerIngelheim)的2.956千克鹽酸苯腎上腺素，880RPM下混合30分鐘。5.加入來自馬尼克勞特公司(MallincrodtCorporation)的189.3千克細(xì)粉級對乙酰氨基酚(即平均粒度小于50pm，或者可以說d5044nm，而我們的標(biāo)準(zhǔn)粉末d50=32pm)，然后加入8.58千克來自TL公司(TateandLyleCorporation)的三氯蔗糖濃縮液，加入和混入預(yù)先混合在IOL純化水中的來自SC公司(SensientColors)的0.0568千克染料和調(diào)味體系以分散活性劑。6.用純化水補足混懸劑至最終體積，在最小真空度為4.0psia(磅/平方英寸絕對值)的真空下混合以實現(xiàn)脫氣(所有混合步驟都在真空下進行)。這樣在pH4.5下制得批量規(guī)模1893升的滴劑產(chǎn)物。實施例4:嬰兒感冒+咳嗽混懸滴劑鹽酸苯腎上腺素、氫溴酸右美沙芬和對乙酰氨基酚成分含量(y。w/v)純化水USP38.75山梨糖醇溶液USP70%62微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉NFO.卯甘油USP5.0氫溴酸右美沙芬USP0.3125黃原膠NF0.18無水檸檬酸USP0.07苯甲酸鈉NF0.20鹽酸苯腎上腺素USP0.15625對乙酰氨基酚細(xì)粉USP10三氯蔗糖液體濃縮物0.24調(diào)味劑0.179染料0.015忌、単-100mL**該體積相當(dāng)于重量118克方法說明1.向配備Admix高剪切混合機((Roto-Solver型號280RS250)的配衡容器(精確不銹鋼公司(PrecisionStainlessCo.),550-加侖的混合罐)中加入1325L美國藥典(USP)29的純化(去離子、反相滲透、蒸餾、離子交換或過濾)水和來自SPI多元醇公司的530千克山梨糖醇溶液(70%溶液的形式)進行混合。2.加入并分散以AvicelRC-591從FMC公司購得的17.04千克微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，在800RPM下混合20分鐘。3.300RPM下混合的同時加入來自代理投機公司(ProctorandGambleCorpomtion)的95千克甘油，600RPM下混合的同時加入來自戴維實驗室(Divi，sLaboratories)的5.92千克右美沙芬，在800RPM下混合20分鐘。4.加入來自CPKelco公司的3.407千克黃原膠，在880RPM下混合40分鐘。5.300rpm下加入644千克剩余的山梨糖醇溶液。6.力卩入來自AD中部公司(ArchersDanielsMidlandCorporation)的1.325千克無水檸檬酸粉末，再加入來自NK有限公司(NoveonKalama，Inc.)23的3.786千克苯甲酸鈉和來自BI公司(Boehringerlngelheim)的2.958千克鹽酸苯腎上腺素，880RPM下混合30分鐘。5.加入來自馬尼克勞特公司(MallincrodtCorporation)的189.3千克細(xì)粉級對乙酰氨基酚(即平均粒度小于50pm，或者平均粒度約為14(im-32jim)，再加入來自TL公司(TateandLyleCorporation)的4.54千克三氯蔗糖濃縮液，加入并混入預(yù)先混合在10L水中的來自SC公司(SensientColors)的0.284千克染料和調(diào)味體系以分散活性劑。6.用純化水補足混懸劑至最終體積，在最小真空度為4.0psia(磅/平方英寸絕對值)的真空下混合以實現(xiàn)脫氣(所有混合步驟都在真空下進行)。這樣在pH4.5下制得批量規(guī)模1893升的滴劑產(chǎn)物。實施例5:PHE混懸劑穩(wěn)定性結(jié)果_<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>苯腎上腺素加速穩(wěn)定性試驗的目標(biāo)量是在3個月，4(TC和25%相對濕度下定量測定總降解率不超過5。％。實施例6:PHE混懸劑分析方法用配備Waters717自動進樣器和Waters486UV檢測器的HPLC在設(shè)定波長214nm處分析樣品。將5毫升樣品溶解在50:50:0.1的H20:MeOH:H3P04中。用80%25mM的醋酸鈉緩沖液(pH=4.6)禾卩20%甲醇制備流動相A。用50%25mM的醋酸鈉緩沖液(pH=4.6)和50%四氫呋喃(THF)制備流動相B。流動相A以1毫升/分鐘的流速運行第0-20分鐘，流動相B以2毫升/分鐘的流速運行第21-24分鐘，流動相A以1毫升/分鐘的流速運行第25-32分鐘。注入體積為50pL，運行時間約32分鐘。使用50mm的陽離子交換柱。在相對于苯腎上腺素峰值的相對保留時間1.0到2.6之間對苯腎上腺素峰進行定量。本發(fā)明的范圍并不限于上述說明、實施例和本文所提及的內(nèi)容，這些方面可進行改進而不背離本發(fā)明的精神。例如，水性混懸劑中可加入額外的藥物以提供組合藥物。而且，本發(fā)明的藥物混懸劑可用于非藥物成分，包括維生素和礦物質(zhì)等營養(yǎng)成分。本發(fā)明組合物和方法在醫(yī)療和藥學(xué)中的應(yīng)用可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員目前已知或預(yù)期了解的任何臨床、醫(yī)療和藥學(xué)方法和技術(shù)來實現(xiàn)。因此，本發(fā)明意在覆蓋對本發(fā)明的修改和變動，只要這些修改和變動在權(quán)利要求書和其等同項的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種藥物混懸劑，其包含(a)治療有效量的第一活性劑，其基本上由平均粒度約為10-100微米的第一種基本不溶于水的活性劑構(gòu)成，(b)治療有效量的苯腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，(c)有效量的非還原甜味劑，包括山梨糖醇，(d)有效量的水；和(e)有效量的混懸體系，其中，所述藥物混懸劑的pH約為4-6且基本上不含還原糖。2.如權(quán)利要求l所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述非還原甜味劑選自下組非還原糖、多元醇、高強度甜味劑以及它們的組合。3.如權(quán)利要求2所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述非還原甜味劑包括蔗糖和山梨糖醇的組合。4.如權(quán)利要求l所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述混懸體系基本上由以下組分構(gòu)成每100毫升混懸劑約0.1-0.25克的黃原膠和每100毫升混懸劑約0.4-1克的微晶纖維素。5.如權(quán)利要求l所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述混懸劑還包含治療有效量選自下組的第二活性劑第二種基本不溶于水的活性劑、溶于水的活性劑以及它們的混合物。6.如權(quán)利要求5所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑選自下組鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、抗組胺藥、擬交感神經(jīng)藥以及它們的混合物。7.如權(quán)利要求6所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述至少一種第二活性劑是選自下組的抗組胺藥馬來酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明以及它們的混合物。8.如權(quán)利要求6所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬、氯苯達諾薄荷醇、鹽酸苯海拉明以及它們的混合物。9.如權(quán)利要求6所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是愈創(chuàng)甘油醚。10.如權(quán)利要求6所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的擬交感神經(jīng)藥鹽酸偽麻黃堿、苯丙醇胺以及它們的混合物。11.如權(quán)利要求6所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑包括鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏。12.如權(quán)利要求ll所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑還包括氫溴酸右美沙芬。13.如權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述甜味劑選自下組木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的淀粉固體、部分水解的玉米糖漿固體、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、糖精以及它們的混合物。14.如權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其特征在于，每100毫升混懸劑包含約25-60克水。15.如權(quán)利要求1所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述混懸劑在25°C的粘度約為1500-7000厘泊。16.如權(quán)利要求6所述的藥物混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是基本溶解的。17.—種解充血混懸劑，其包含(a)治療有效量的APAP，(b)治療有效量的苯腎上腺素，(b)有效量的非還原甜味劑；(C)有效量的水；和(d)有效量的混懸體系；其中，所述藥物混懸劑的pH約為4-6且基本上不含還原糖。18.如權(quán)利要求17所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述非還原甜味劑選自下組非還原糖、多元醇、高強度甜味劑以及它們的組合。19.如權(quán)利要求18所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述非還原甜味劑包括蔗糖和山梨糖醇的組合。20.如權(quán)利要求17所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述混懸體系基本上由以下組分構(gòu)成每100毫升混懸劑約0.1-0.25克的黃原膠和每100毫升混懸劑約0.4-1克的微晶纖維素。21.如權(quán)利要求17所述的APAP混懸劑，其特征在于，所述混懸劑還包含治療有效量選自下組的第二活性劑第二種基本不溶于水的活性劑、溶于水的活性劑和它們的混合物。22.如權(quán)利要求21所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑選自下組鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、抗組胺藥、擬交感神經(jīng)藥以及它們的混合物。23.如權(quán)利要求22所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的抗組胺藥馬來酸氯苯那敏、特非那定、阿司咪唑、鹽酸苯海拉明以及它們的混合物。24.如權(quán)利要求22所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬、氯苯達諾、鹽酸苯海拉明以及它們的混合物。25.如權(quán)利要求22所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是愈創(chuàng)甘油醚。26.如權(quán)利要求22所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是選自下組的擬交感神經(jīng)藥鹽酸偽麻黃堿、苯丙醇胺以及它們的混合物。27.如權(quán)利要求22所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑包括鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏。28.如權(quán)利要求27所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑還包括氫溴酸右美沙芬。29.如權(quán)利要求17所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述混懸劑還包含含有至少一種甜味劑和至少一種調(diào)味劑的味道掩蔽組分。30.如權(quán)利要求17所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述甜味劑選自下組木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解的淀粉固體、部分水解的玉米糖漿固體、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、甘油、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、糖精以及它們的混合物。31.如權(quán)利要求17所述的解充血混懸劑，其特征在于，水的用量為每100毫升混懸劑中使用約25-60克。32.如權(quán)利要求17所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述混懸劑在25。C的粘度約為1500-7000厘泊。33.如權(quán)利要求22所述的解充血混懸劑，其特征在于，所述第二活性劑是基本溶解的。34.—種解充血混懸劑，每100毫升混懸劑中包含以下成分約1-15克APAP;約0.05-2.0克苯腎上腺素，約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-70克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自下組的抗微生物防腐劑對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯以及它們的組合；約0.003-0.20克檸檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中，所述APAP混懸劑的pH約為5-6且基本上不含還原糖。35.—種解充血混懸劑，每100毫升混懸劑中包含以下成分約1-15克APAP;約0.05-2.0克苯腎上腺素，選自下組的藥學(xué)活性劑約0.1-1克鹽酸偽麻黃堿，約0.01-0.07克馬來酸氯苯那敏，約0.05-0.5克氫溴酸右美沙芬以及它們的混合物；約0.1-0.25克黃原膠；約0.4-1克微晶纖維素；約20-70克山梨糖醇溶液；約1-20克甘油；約0.01-1克調(diào)味劑；約20-50克水；約0.001-0.10克選自下組的抗微生物防腐劑對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯以及它們的組合；約0.003-0.20克擰檬酸；和約0.1-0.5克丙二醇；其中，所述APAP混懸劑的pH約為4-6且基本上不含還原糖。全文摘要本發(fā)明提供了一種藥物混懸劑及其相關(guān)方法，所述混懸劑包含治療有效量的苯腎上腺素和治療有效量的第一活性劑，所述第一活性劑基本上由平均粒度約為10-100微米的基本不溶于水的第一活性劑構(gòu)成；有效量的非還原甜味劑；有效量的水；和有效量的混懸體系；其中，所述藥物混懸劑的pH約為4-6且基本上不含還原糖。文檔編號A61K31/485GK101505726SQ200780030489公開日2009年8月12日申請日期2007年7月13日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者D·J·瑞切,E·A·科齊,G·K·比勒申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司