專利名稱：：顆粒、片劑和制粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及顆粒、片劑和它們的生產(chǎn)方法和設(shè)備。
背景技術(shù)：
：對于大多數(shù)醫(yī)藥制劑來說，片劑是最經(jīng)常使用的遞送形式之一。這種情形可以由以下實事解釋片劑劑型可保證醫(yī)藥制劑的活性成分的準(zhǔn)確劑量。另外，處理和包裝是較容易的，并且這些制劑的貯存期限和穩(wěn)定性通常比其它制劑的更好。因，所述其它施用例如食品包括糕餅產(chǎn)品、香味劑或增甜劑、去污劑、染料或控制植物病害的產(chǎn)品?？梢允褂脙煞N主要的方法(濕法制?；蚋煞ㄖ屏?來制造大量固體的顆粒物質(zhì)(granulatemass)，該顆粒物質(zhì)是制備片劑所必需的。片劑還可以使用直接壓片來制備。直接壓片涉;sji片方法自身，而不M始物質(zhì)的制備。在濕法制粒中，通常將組分混合，并使用濕的粘合劑制粒。接著將濕顆粒過篩，干燥并任選地研磨，然后壓制成片劑。濕法制粒被廣泛地應(yīng)用于制藥工業(yè)，盡管已證實它是一種困難的方法，主要因為在顆粒中需要液體，并且片劑制備過程經(jīng)常對活性藥物成分(APIs)和/或終產(chǎn)品(例如片劑)具有不良影響。通常將干法制粒描述為受控的破碎預(yù)壓緊的粉末的方法，所述預(yù)壓緊的粉末是通過在兩個反向轉(zhuǎn)動的滾筒之間壓縮(slugging)物料或使物料從兩個反向轉(zhuǎn)動的滾筒之間通過而壓實的。更具體地講，通?？梢詫瑯O微細的粒子(particles)的粉末組分混合，然后將其壓緊(compacted)來生產(chǎn)硬的預(yù)壓片(slugs),接著，將預(yù)壓片研磨和過篩，然后加入其它成分并最后壓制以形成片劑。因為在干法制粒過程中基本沒有使用液體，所以避免了與濕法制粒有關(guān)的問題。盡管在許多情況下干法制粒似乎是生產(chǎn)產(chǎn)品(例如包含APIs的片劑)的最好方法，但是因為在生產(chǎn)期望類型的顆粒以及生產(chǎn)過程中加工顆粒物質(zhì)方面的挑戰(zhàn)，干法制粒一直相對4艮少被使用。在科學(xué)論文中充分描述了公知的干法制粒方法以及7〉知的與干法制粒方法有關(guān)的問題，例如在歐洲藥劑學(xué)雜志和生物藥劑學(xué)雜志(EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics)58(2004)317-326頁中發(fā)表的PeterKleincbudde寫的綜述論文"滾筒壓緊/干法制粒制藥應(yīng)用(Rollcompaction/drygranulation:pharmaceuticalapplications)"。通常認(rèn)為直接壓片是最簡單和最經(jīng)濟的生產(chǎn)片劑的方法。然而，直接壓片只適用于壓片前不需制粒的物質(zhì)。直接壓片只需要兩個主要步驟，即混合所有的成分，和壓制該混合物。然而，直接壓片只適用于相對少數(shù)的物質(zhì)，因為片劑的成分經(jīng)常需要用一些制粒技術(shù)加工以使其可壓縮和/或改善其均勻性和流動性。片劑的組分通常以賦形劑或活性成分進行描述。活性成分通常是觸發(fā)藥學(xué)、化學(xué)或營養(yǎng)學(xué)作用的那些成分，并且其僅以提供期望作用必需的量存在于片劑中。賦形劑是惰性成分，將其包含以便有助于劑型的制備或改變活性成分的釋放特性或用于輔助活性成分的其它目的。根據(jù)其在制劑中的作用，可以將賦形劑分為例如潤滑劑、助流劑、填充劑(或稀釋劑)、崩解劑、粘合劑、矯味劑、甜^^木劑或染料。潤滑劑旨在改善壓制片劑從制片裝置的模具中的排出并防止沖壓機中的粘沖。填加助流劑以改善粉末流動。壓制前通常使用助流劑幫助組分混合物均勻和一致地填充^t具。填充劑是用于降低最終制劑中活性成分的濃度的惰性成分，有時用作增量劑。在多種情況下，粘合劑也起填充劑的作用。可以填加崩解劑至制劑，以便在將片劑置于液體環(huán)境中時，有助于片劑崩解并釋放活性成分。崩解性能通常取決于崩解劑在液體(例如水或胃液)存在情況中的膨脹能力。上述膨脹破壞片劑結(jié)構(gòu)的連續(xù)性，從而使不同組分ii^溶液或混懸液中。利用粘合劑使片劑的結(jié)構(gòu)保持在一起。使用足夠壓制力后，粘合劑具有將其它組分粘合在一起的能力，并且其有助于片劑的完整性。尋找用于特定的APIs的適當(dāng)賦形劑和確定賦形劑和APIs組合的合適的制備方法可能是一種費時的工作，該工作可能使藥物制品(例如片劑)的設(shè)計過程顯著延長，甚至延長數(shù)年?，F(xiàn)有^t支術(shù)中的干法制粒和濕法制粒方法都可能在顆粒中的粒子之間產(chǎn)生固體橋(solidbridges),這可能是不期望的例如因為它們引起令人不滿意的隨之而來的片劑特性。固體橋可能由部分熔融、硬化粘合劑或不溶的物質(zhì)的結(jié)晶引起。部分熔融可以例如發(fā)生在當(dāng)在干法制粒方法中使用高壓緊力時。當(dāng)壓制過程中的壓力釋放時，粒子的結(jié)晶可能出現(xiàn)，并使粒子結(jié)合在一起。當(dāng)在制粒的溶劑中包含粘合劑時，在制藥的濕法制粒中引入硬化粘合劑是常見的。溶劑形成液體橋，并且一經(jīng)干燥粘合劑將硬化或結(jié)晶，從而形成粒子之間的固體橋。能以這種方式起作用的粘合劑的示例是聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素)和預(yù)膠化淀粉。在濕法制粒過程中能溶解的物質(zhì)(例如乳糖)一經(jīng)干燥可以隨后結(jié)晶，作為硬化粘合劑。在致使粉末粘合和聚結(jié)物最初形成中(例如攪拌期間)，靜電力也可能是重要的。一般來講，靜電力不明顯增強顆粒的最終強度。然而，范德華力大約可以比靜電力大四個數(shù)量級，并能明顯增強顆粒的強度(例如通過干法制粒生產(chǎn)的顆粒的強度)。上述力的大小隨粒子表面之間距離的減小而增加。除了尋找藥物制品切實可行的制備方法夕卜，制備方法的驗證是必要的。驗證指每次使用該方法時，其必須能可靠地產(chǎn)生始終如一地可接受的和可預(yù)測的結(jié)果。就上述方面濕法制粒方法處理起來是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。濕法制粒方法經(jīng)常很容易受制備條件的小的變化的影響。例如，在制備過程中，干燥后淀粉的水分含量的變化可能產(chǎn)生太易吸濕的片劑或具有減少的貯存期限的片劑。當(dāng)正在實驗室M研發(fā)藥物制品時，可以相對容易地控制條件。然而，在大規(guī)^莫生產(chǎn)環(huán)境中所用的條件通常是較少可準(zhǔn)確控制的，因此使得制備方法驗證成為困難和費時的工作。對于直接壓片法，可能也是如此，其中，最終產(chǎn)品的質(zhì)量取決于API和賦形劑的物理性質(zhì)。上述性質(zhì)的小的變化可以S1起例如離析(segregation)和流動性問題。因為與濕法制粒和直接壓片方法有關(guān)的制備和方法的^問題，當(dāng)可能時，特別是在制藥工業(yè)中，使用干法制粒技術(shù)是為所需的。然而，現(xiàn)有技術(shù)中公知的干法制粒方法產(chǎn)生在片劑制備方法中很少可用的顆粒。相矛盾的方法設(shè)計參數(shù)時常導(dǎo)致得到妥協(xié)方案，即得到的顆粒產(chǎn)品的一些性質(zhì)可能是良好的，但是另一些期望的性質(zhì)是不足的或缺乏的。例如，顆粒的流動性可能是不足的，顆粒的非同質(zhì)性可以引起制備過程中的離析或片劑的頂裂(capping)或者一些顆?？赡芫哂羞^度的硬度，所有上述這些可能使壓片過程非常困難、緩慢，并且有時是不可能的。另外，批量的顆?？赡芎茈y壓成片劑。或者，得到的片劑的崩解性能可能是最適度以下的。上述問題通常與壓緊機生產(chǎn)的顆粒物質(zhì)的非同質(zhì)性和顆粒結(jié)構(gòu)有關(guān)。例如，對于有效壓片來說，所述物質(zhì)可能具有太高百分含量的微細粒子或壓緊機生產(chǎn)的一些顆?？赡苁翘旅芰?。在本領(lǐng)域中眾所周知，為了得到均一的片劑，待壓片的批料(bulk)應(yīng)該是均勻的，并應(yīng)該具有良好的流動性質(zhì)。現(xiàn)有技術(shù)中，干法制粒方法例如滾筒壓緊法，得到的批料通常不是均質(zhì)流動的，例如由于存在相對大的(l-3mm)和致密的顆粒以及非常小的(例如U0微米)粒子。這可能導(dǎo)致離析，因為當(dāng)在制備過程中(例如壓片期間)輸送顆粒物質(zhì)時，現(xiàn)有技術(shù)的大的、通常致密的和/或硬的顆粒與微細粒子以不同的方式流動。因為離析，保證生產(chǎn)可以接受的片劑通常是困難的。由于上述原因，在本領(lǐng)域中有一些公知的裝置，其中在分級(fractionating)裝置例如(一套)振動篩的幫助下將小的粒子并且有時還有最大的粒子從其余顆粒中分離出來。該過程通常是復(fù)雜的和吵雜的，并且得到的是相對均質(zhì)流動的批料，其中顆粒是硬的且難以壓制成片劑。另外，如果所述物質(zhì)是粘性的，并且篩號不足夠大，從顆粒中分離小的粒子就變得很困難。通常在上述過程中，篩子的孔徑必須具有至少500)Lim的最小尺寸。在現(xiàn)有技術(shù)的干法制粒方法中存在的另一個問題是在研發(fā)階段難于制備代表生產(chǎn)批料的試驗批料(pilotbulk)。這樣，在實驗室規(guī)模使用的壓緊力和其它壓緊參數(shù)可能顯著不同于生產(chǎn)規(guī)模使用的參數(shù)。因此，生產(chǎn)批料的性質(zhì)(例如流動性)可能顯著不同于用試驗設(shè)備制備的批料。在實驗室規(guī)模可使用的一種篩分方法是空氣篩分。一種常規(guī)的空氣篩分法包括使粉末通過確定尺寸的篩孔以便排除小于規(guī)定尺寸的粒子(將需要的顆粒保留在篩網(wǎng)上面，并將淘汰的粒子傳送到下面)。使空氣通過篩孔以攜帶走微細粒子?，F(xiàn)有技術(shù)的空氣篩所具有的問題是其容量不足以用于顆粒物質(zhì)的工業(yè)生產(chǎn)。另外，當(dāng)從顆粒物質(zhì)中分離微細粒子時，在^^皮淘汰的物質(zhì)的分離中所述空氣篩依賴于篩孔尺寸，其經(jīng)常將合乎需要的小顆粒從可接受的顆粒物質(zhì)中排除。另外，當(dāng)將尺寸不足的粒子從篩孔中抽吸走時，易碎顆?？赡茉诤Y分過程中破裂。專利申請WO99/11261公開了可以僅包含API的千法制粒的顆粒。在該申請公開的方法中，將在現(xiàn)有技術(shù)中已知的空氣篩用于從包含高達100%的API的顆粒中分離微細粒子(小于150或125微米的粒子和顆粒)。篩分使用篩孔尺寸大約是被淘汰的粒子的最大尺寸(例如150微米)的篩子?？雌饋碓摴_的顆粒是使用相對高的壓緊力制造的，因為壓緊后細微粒子(小于125微米)的比率至多是大約26%(見表1)。該方法，在過篩后，導(dǎo)致得到流動性的均質(zhì)顆粒物質(zhì)，預(yù)期該顆粒物質(zhì)通常包含硬的顆粒，并且基本上沒有小于150或125微米的顆粒和粒子。U.S,專利US4,161,516批露了使用吸入給藥的軟片劑或顆粒來治療氣道疾病的組合物。該專利的方法適合于生產(chǎn)非常軟的能在氣流中崩裂的顆粒。U.S.專利6,752,939批露了使用小樣本容量來預(yù)測物質(zhì)對于經(jīng)滾筒壓緊法的干法制粒的適用性的方法和i殳備。U.K.專利1,558,153公開了從孩t粉化的粒子生產(chǎn)有機染料物質(zhì)的方法，該方法包括壓制所述微粉化的粒子來生產(chǎn)物質(zhì)的粘合團塊，粉碎所述物質(zhì)的粘合團塊，并從所述粉碎的物質(zhì)回收粒度為100-1000樣i米的顆粒物質(zhì)。最樣史細的粒子凈皮空氣流移出。我們現(xiàn)在找到了制造顆粒和片劑的改進方法。該方法適用于很多種固體粉末物料，例如APIs和賦形劑以及非藥學(xué)產(chǎn)品例如在化學(xué)和食品工業(yè)中使用的那些。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，我們提供由粉末生產(chǎn)顆粒的方法，其中將低壓緊力施加至粉末以生產(chǎn)壓緊的物質(zhì)(compactedmass)，該壓緊的物質(zhì)包含樣史細粒子和顆粒的混合物，并通過在氣流中攜帶走微細粒子將微細粒子從顆粒中分離出。該方法通常還包括收集顆粒的步驟。如下面所解釋的那樣，該方法通?？梢砸赃B續(xù)過程運行。所述過程適合在基本無液體的情況下進行。在本發(fā)明的制粒過程中待使用的粉末(例如APIs和/或可用于制藥工業(yè)的賦形劑)通常包含微細粒子。另外，所述粉末通常可以具有小于100、50或20微米的平均粒度。粉末中的微細粒子通?？梢跃哂?、5或10pm的最小粒度和150、100或75|Lim的最大粒度。本發(fā)明人相信文中公開的方法的創(chuàng)造性思想還可以適用于由最小粒度小于上述代表性最小尺寸(例如0.001、0.01或1pm)的粉末形成顆粒。例如可以使用一套篩子測量平均粒度。對于非常細孩吏的粉末，還可以使用顯微鏡檢查來分析粒度。對于例如壓片目的來說，上述粉末的流動性通常是不適當(dāng)?shù)?。將用于測定物質(zhì)的足夠流動性的示例性方法公開在圖9的詳述中。因此，"微細粒子，，或"微細物"是通常具有小于IOO、50或20微米的平均粒度和150、100或75的最大尺寸的個體的粒子。當(dāng)數(shù)個微細粒子(例如3、5、IO或更多)聚結(jié)而形成最大尺寸150、100或75^im的顆粒時，將它們稱為小顆粒。將大于上述最大尺寸的顆粒稱為"可接受的顆粒"。將微細粒子和/或小顆粒已經(jīng)被空氣流帶走后剩下的那些顆粒稱為"接受的顆粒"。低壓緊力可以例如使用滾筒壓緊機提供。滾筒壓緊機可配有任選的適于由壓緊的物質(zhì)生產(chǎn)顆粒的薄片(flake)破碎篩或其它裝置(例如振動研磨機或旋轉(zhuǎn)研磨機)。如果需要的話，采用薄片破碎篩或其它裝置的任選步驟制備用于從其它顆粒中分離微細粒子和/或小顆粒的物質(zhì)。因此，通常通過包括使用用于產(chǎn)生壓緊的粉末的帶狀物(ribbon)的滾筒壓緊機的方法對粉末施加壓緊力，所述帶狀物石皮碎可產(chǎn)生顆粒(例如通過薄片破碎才幾)。薄片破碎機或類似裝置可以使顆粒的上限尺寸得到控制，例如通過將顆粒過篩。薄片破碎篩的孔徑尺寸可以是例如0.5mm、l.Omm或1.2mm?？梢詫⒌蛪壕o力調(diào)到最小以便使至少百分之一、百分之五、百分之十或百分之十五的粉末物質(zhì)在壓緊和/或分級步驟中成為可接受的顆粒，而其余物質(zhì)是^f敖細粒子和/或小顆粒。如果所用的壓緊力太低的話，本發(fā)明人觀察到被所述方法接受的顆粒對于例如壓片目的而言可能是太易碎了。這些顆粒還可能是太大了，例如大于3mm。易碎的顆粒不能很好地流動或?qū)τ诶缭趬浩^程中使用而言其不足夠堅固?？梢哉{(diào)整最大的低壓緊力，以便將75。/。或以下、70。/?；蛞韵?、65%或以下、50%或以下或者40%或以下的粉末壓緊成為可接受的顆粒，并且剩余部分保持為微細粒子和/或小顆粒。最大的低壓緊力通常最多是最小的低壓緊力的500%、250%或150%。例如，壓緊力可以K夠低以致于使75%或以下重量的粉末壓緊成為具有大于150pm(和/或100jLim或更大的平均尺寸)的粒度的可接受的顆粒，并且剩余部分仍為微細粒子和/或小顆粒。當(dāng)然，最大和最小的低壓緊力將取決于所用的具體壓緊機和粉末。因此，例如在HosokawaTM(大P反，日本)BepexPharmapaktorL200/50P滾筒壓緊機中，可以將最小的低壓緊力進行調(diào)整，以使其為最小可能的壓緊力15kN、20kN或30kN。在HosokawaTMBepexPharmapaktorL200/50P滾筒壓緊機中，還可以將最大的低壓緊力進行調(diào)整，以使其為80kN或更小、70kN或更小、60kN或更小或者45kN或更小。低壓緊力通常是60kN或更小例如45kN或更小。低壓緊力通常是16kN或更大。還可以調(diào)整最大的低壓緊力以便在得到的物質(zhì)的顆粒中基本上沒有形成固體橋(例如由于加熱所述物質(zhì))。一些本領(lǐng)域公知的壓緊機提供了冷卻壓緊的物質(zhì)的措施以便減輕使用高壓緊力引起的加熱問題。使用本發(fā)明的方法和系統(tǒng)，這種預(yù)防措施是不需要的?？梢圆捎眠m合于所用的壓緊機的方法調(diào)整壓緊力，例如通過控制進料到壓緊機中的進料速率。可以用任何適當(dāng)?shù)姆绞?例如吸風(fēng)機)提供氣流?？墒箽饬?例如空氣)直接穿過分級室。氣流至少將一些微細粒子和/或小顆粒從包含可接受顆粒、小顆粒和微細粒子的物質(zhì)中分離出來?？梢詫饬髦袔ё叩姆蛛x出的微細粒子和/或小顆粒從分級室轉(zhuǎn)移到分離裝置例如旋風(fēng)分離器(cyclone)，在旋風(fēng)分離器中將載氣從微細粒子和/或小顆粒中分出。然后，可以將微細粒子和/或小顆粒送回到系統(tǒng)中用于直接再處理(即將其再循環(huán)用于壓緊)或者可以將其置于容器中用于以后再處理。因此，利用包含分級裝置的設(shè)備可方便地將微細粒子和/或小顆粒從可接受顆粒中分出。就合乎需要來講，分級裝置包含分級室。如在實施例中更詳細地討論那樣，從分級室出來的最大可接受顆粒通常在尺寸上比進入分級室的最大顆粒更大。本發(fā)明人認(rèn)為在運送物質(zhì)通過分級室期間發(fā)生了小顆粒和/或微細粒子與較大顆粒聚結(jié)的過程。一般來講，氣流流動的方向適當(dāng)?shù)鼐哂信c壓緊的物質(zhì)(尤其是接受的顆粒)流動的方向相反的分量。通常氣流流動的方向與壓緊的物質(zhì)流動的方向基本相反(例如大約150-180°)，并且優(yōu)選是相反的。氣體可以例如是空氣(合適地為干燥空氣)。分級裝置(means)可以包含引導(dǎo)氣流^分級裝置的裝置、使壓緊的物質(zhì)移動的裝置和引導(dǎo)從分級裝置移出的氣流中攜帶的微細粒子和/或小顆粒例如用于再處理的裝置?？梢院唵蔚亟?jīng)重力作用和/或機械裝置使壓緊的物質(zhì)移動?？梢赃m用于實施本發(fā)明的許多分級裝置是公知的。分級裝置可以例如包含移動裝置例如旋轉(zhuǎn)裝置如圓筒(或錐體)，使壓緊的物質(zhì)在氣流中沿著其軸向移動?？梢杂弥亓κ侄我苿訅壕o的物質(zhì)，或者可以用機械手段或借助裝置(例如圓筒)來促進壓緊的物質(zhì)的移動。旋轉(zhuǎn)裝置可包含至少一種引導(dǎo)旋轉(zhuǎn)裝置內(nèi)部的壓緊的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，例如螺旋結(jié)構(gòu)。該螺旋結(jié)構(gòu)可以由引導(dǎo)壓緊的物質(zhì)移動的通道或擋板構(gòu)成?？梢酝ㄟ^傾斜旋轉(zhuǎn)裝置的軸來提供重力輔助或重力抵抗的分量。有利地是，分級裝置不需要使壓緊的物質(zhì)通過任何篩子(例如網(wǎng)狀篩)。篩子具有破碎輕度壓緊的物質(zhì)的傾向，因此，避免使用篩子使輕度壓緊的顆粒(具有它們的有利性質(zhì))被保護例如用于壓片。并且，篩子容易被堵塞，這會中斷流程，尤其當(dāng)以連續(xù)操作運行時。另外，在運行期間由于瞬時的堵塞，篩子的網(wǎng)目艮尺寸可能變化。分級裝置可以包含孔，通過這些孔使微細粒子和/或小顆粒被攜帶走。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，氣流沿軸向ii^旋轉(zhuǎn)裝置(以與壓緊的物質(zhì)的移動相反的方向)，并經(jīng)旋轉(zhuǎn)裝置側(cè)壁上的孔(穿孑L)從旋轉(zhuǎn)裝置中出去。如上所述，分級裝置可以包含移動分級裝置中壓緊的物質(zhì)的移動裝置(例如旋轉(zhuǎn)裝置)。移動裝置可以包含孔，經(jīng)這些孔氣流流進和流出移動裝置，并經(jīng)這些孔將微細粒子和/或小顆粒攜帶走?？?氣流通過其流出上述裝置)基本上可以是比可淘汰的微細粒子大，例如至少是接受的顆粒的平均直徑的50%、100%或150%。用絕對術(shù)語來講，所述孔可以例如具有約250jLim、500^n或750^mi或更大的最小尺寸。這有助于防止孔的堵塞，甚至在需要從壓緊的物質(zhì)中分離出可能粘附的物質(zhì)的相對大體積的微細粒子時。從這種意義上講，移動裝置顯著不同于現(xiàn)有技術(shù)的空氣篩，在現(xiàn)有技術(shù)的空氣篩中，篩孔尺寸必須與最大的淘汰粒子大約具有相同的尺寸。與篩分中依賴于篩孔尺寸不同，本發(fā)明的分級裝置依賴于氣流從移動的壓緊物質(zhì)中攜帶走微細粒子的能力?？山邮茴w粒的尺寸的確定是通過平衡它們的重力(以及其它力，例如機械力和離心力)和與之對抗的氣流力量來實現(xiàn)的。在分級裝置和/或在氣體輸送裝置中由于例如栽氣氣流、機械力、吸引力和靜電力的單獨或組合影響可以使一些微細粒子和/或小顆粒與其它顆粒聚結(jié)。因此，該過程可能產(chǎn)生比所述系統(tǒng)的薄片破碎篩產(chǎn)生的顆粒更大的顆粒。在一些實施方案中，在分級期間，壓緊的物質(zhì)的聚結(jié)程度可能是顯著的?？梢酝ㄟ^應(yīng)用例如機械力、重力、離心力或其組合來實現(xiàn)氣流中的物質(zhì)的移動。在一些實施方案中，對于實現(xiàn)本發(fā)明的益處而言，可能根本不需要分級裝置中的機械移動組件。在一些實施方案中，可接受的顆粒例如經(jīng)重力的作用落在氣流中，并且不可接受的粒子和顆粒;陂氣流以至少部分相反的方向移動。壓緊的物質(zhì)在分級裝置中的平均駐留時間通常是至少2秒，可能甚至至少5秒，盡管期望的分級效果(包括任何聚結(jié)效果)還可以在比上述時間短的時間內(nèi)得到實現(xiàn)。還應(yīng)該指出所述物質(zhì)的淘汰部分還可以含有可接受的顆粒。通過^f吏可接受的顆粒進行回收再用，使整體設(shè)備可以例如更高效和更容易維修，這是由于可以更容易地避免分級裝置的堵塞。可將這些淘汰的可接受顆粒運送到制粒過程的開始處，與其它被淘汰的物質(zhì)一起用于再處理。就效率而言，我們優(yōu)選將最多30%、45%、60%或75%的可接受顆粒與擺吏細粒子一起回收再用。本發(fā)明人沒有觀察到任何由再循環(huán)引起的對顆粒物質(zhì)的有害作用。這歸因于使用低壓緊力。根據(jù)本發(fā)明的另外特征，我們提供了包含壓緊裝置和適于通過在氣流(例如空氣)中攜帶走微細粒子和/或小顆粒而將微細粒子和/或小顆粒從壓緊的物質(zhì)中分出的裝置。因此，根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備可以特征在于例如包含旋轉(zhuǎn)裝置(見例如附圖中的(401))的上述分級裝置含有至少一個出口孑L(見例如附圖中的(511))，上述氣流通過該出口孔流出所述的裝置，所述出口孔足夠大以致可使具有可接受性質(zhì)(例如流動性、可壓片性(tabletability)、尺寸，尤其是尺寸)的顆粒流出所述裝置。所述設(shè)備還可以包含分離裝置(例如旋風(fēng)分離器)以將氣流與粒子(從壓緊的物質(zhì)中除去的)分開。本發(fā)明的另一個具體方面是提供干法制粒設(shè)備，其特征在于該設(shè)備包含能夠產(chǎn)生低壓緊力的壓緊裝置和適于通過在氣流中攜帶走微細粒子和/或小顆粒而將微細粒子和/或小顆粒從壓緊的物質(zhì)分出的分級裝置。該設(shè)備可適當(dāng)?shù)匕a(chǎn)生壓緊的粉末的帶狀物的滾筒壓緊機，所述帶狀物接著將被破碎以產(chǎn)生顆粒。所述設(shè)備可以特征在于分級裝置包含移動壓緊的物質(zhì)的裝置。該移動壓緊的物質(zhì)的裝置可以包含經(jīng)重力或機械手段移動壓緊的物質(zhì)的裝置。根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備可以例如特征在于所述分級裝置包含至少一種用于引導(dǎo)分級裝置內(nèi)的壓緊的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)(見例如附圖中的(403))。根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備可以包含提供氣流的裝置，其中氣流的流動方向具有與壓緊的物質(zhì)的流動方向相反的分量(例如氣流的流動方向與壓緊的物質(zhì)的流動方向基本相反)。根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備通常裝配有分級裝置，該分級裝置包含旋轉(zhuǎn)裝置(例如圓筒或錐體，尤其圓筒)，壓緊的物質(zhì)在所述氣流中沿著該旋轉(zhuǎn)裝置的軸移動。利用螺旋結(jié)構(gòu)可以幫助壓緊的物質(zhì)沿著旋轉(zhuǎn)裝置的軸向移動，所述螺旋結(jié)構(gòu)引導(dǎo)壓緊的物質(zhì)移動。分級裝置例如旋轉(zhuǎn)裝置可以含有孔，將微:細粒子和/或小顆粒經(jīng)所述孔攜帶走。當(dāng)期望生成平均尺寸x的顆粒時，所述孔應(yīng)該具有0.5x或l.Ox或甚至1.5x的最小尺寸。用絕對術(shù)語來講，所述孔可以例如具有250nm、500pm或750pm的最小尺寸。本發(fā)明還提供適合于通過在氣流中攜帶走微細粒子而將微細粒子和/或小顆粒從壓緊的物質(zhì)中分出的分級裝置，該分級裝置包含旋轉(zhuǎn)裝置例如圓筒或錐體，使壓緊的物質(zhì)沿著該旋轉(zhuǎn)裝置的軸在所述氣流中移動，并且該旋轉(zhuǎn)裝置含有孔，經(jīng)過該孔將微細粒子和/或小顆粒攜帶走。在一個實施方案中，所述分級裝置包含分級室，該分級室內(nèi)裝有開口圓筒(或錐體)?？梢詫⑺鲩_口圓筒(或錐體)可旋轉(zhuǎn)地支撐在滾軸上。將載氣供應(yīng)到開口圓筒(或錐體)內(nèi)部?？稍趫A筒(或錐體)的罩上打孔，經(jīng)該孔可使微細粒子和/或小顆粒在載氣中被攜帶走。如別處所述，可以將被攜帶走的孩i細粒子和/或小顆粒捕獲以回收再用。在根據(jù)本發(fā)明的方法和設(shè)備中，可以使用氣體運送。適當(dāng)?shù)?，用于攜流體聯(lián)通。因此，適當(dāng)?shù)?，通過裝置(包括使用氣體輸送裝置)將用于壓緊的粉末從貯庫運送到施加壓緊力的裝置。氣體輸送可以使用從微細粒子中分離栽氣的裝置(例如旋風(fēng)分離器)。所述裝置例如應(yīng)能以大約相等的氣流速率連續(xù)運作，意義為在分級過程中使用的栽氣氣流不受壓力變化(例如壓力震動)干擾，正如使各種類型的過濾器開著所需要。在上下文中"連續(xù)運作"指能不需維修或其它中斷運作至少1小時、8小時或24小時。本發(fā)明的一個方面是含有根據(jù)本發(fā)明的方法得到的顆粒的干法制粒物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，我們還提供顆粒物質(zhì)，其中顆?？梢跃哂写笥?0、100、200或500微米的平均顆粒尺寸，3、2或1毫米的最大顆粒尺寸和良好的流動性。所述物質(zhì)可選擇地或另外地具有至少一種、兩種、三種或四種下列性質(zhì)顆粒中基本無粒子間的固體橋、良好的同質(zhì)性、顆粒的多孔結(jié)構(gòu)、顆粒物質(zhì)中相當(dāng)比率(substantialproportion)的小顆粒和/或微細粒子(通常與其它顆粒相關(guān))、良好的可壓性(compressibmty)和可壓片性。顆粒適當(dāng)?shù)鼐哂写笥?00微米的平均顆粒尺寸和3毫米的最大顆粒尺寸。另外，不受理論束綽，本發(fā)明人認(rèn)為由粉末通過系統(tǒng)引起的摩擦電作.用影響本發(fā)明方法的產(chǎn)物。在現(xiàn)有技術(shù)中認(rèn)為例如當(dāng)通過氣流運送或在氣流中移動時，小粒子可能具有產(chǎn)生負(fù)電荷的趨勢，而較大的粒子具有產(chǎn)生正電荷的趨勢(或者至少較少的負(fù)電荷)(見例如Ion.I.Inculet等人的文章"工業(yè)上處理粉末期間兩極電場的產(chǎn)生(Generationofbipolarelectricfieldsduringindustrialhandlingofpowders)"，化學(xué)工禾呈科學(xué)(ChemicalEngineeringScience),61(2006)，頁碼2249-2253)。因此，根據(jù)本發(fā)明的一擬定的實施方案，提供了干法制粒的顆粒物質(zhì)，特征在于其含有通常具有50jum至3mm(例如100jum至3mm)的平均尺寸的顆粒，該顆粒由下列部分組成(a)壓制的芯，其包含通過范德華力相關(guān)聯(lián)的物料(material)的微細粒子；和(b)包被層，該包被層包含所述物料的微細粒子和/或小顆粒，它們通過靜電力與所述壓制的芯相關(guān)聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明的另一擬定的實施方案，提供了干法制粒的顆粒物質(zhì)，特征在于其含有具有50^n至3mm(例如100至3mm)的平均尺寸的顆粒，該顆粒由下列部分組成(a)壓制的芯，其包含通過范德華力相關(guān)聯(lián)的物料的微細粒子；和(b)多孔包被層，其包含所述物料的微細粒子和/或小顆粒。在一個實施方案中，包被層(b)主要含有例如70%、80%或90%的微細粒子，而不是小顆粒。在另一個實施方案中，包被層(b)主要含有例如70%、80%或卯％的小顆粒，而不是微細粒子。壓制的芯適宜M本上無固體橋的。所述干顆粒物質(zhì)的特征還可以在于物料的粒子的平均粒度是1-100pm，壓制的芯的平均尺寸是50-3000|Lim，并且包被層物料的微細粒子和/或小顆粒的平均粒度與壓制的芯的平均尺寸的比率是至少1:10，例如至少1:30。顆粒物質(zhì)最期望的性質(zhì)通常是良好的流動性、良好的可壓片性、良好的同質(zhì)性、顆粒的多孔結(jié)構(gòu)、顆粒物質(zhì)中相當(dāng)比率的小顆粒以及顆粒物質(zhì)中基本不存在微細粒子。為了分析顆粒物質(zhì)的粒度，可以使用一套(例如4個)篩子，其中篩子的開口尺寸是例如850pm、500jLim、250pm和106ftm?？梢愿鶕?jù)上述套組中兩個相鄰篩子開口直徑的幾何平均值計算被分級裝置接受的物料的平均粒度'di=(duXd0)0'5其中di=所述套組中ith篩子的直徑du=粒子將能從其通過的開口的直徑(篩分進行^)d。=粒子將不能從其通過的開口的直徑(^篩子)。因為單獨測算每一粒子并計算平均值是不現(xiàn)實的，應(yīng)根據(jù)重量計算平均粒度。可以用例如下面的方程式進行上述計算dgw=log'(Wilogdi)/ZWil現(xiàn)在可以如下計算標(biāo)準(zhǔn)偏差Sgw=log-1EWi(logdi-logdgw)2/洲05Baker和TimHerrman，評價粒度(EvaluatingParticleSize),KansasStateUniversity,2002年5月。"中找到。應(yīng)當(dāng)記住的是當(dāng)通過上述方法分析顆粒物質(zhì)的粒度時，可能使至少一些包4皮顆凈立/小顆爭立從壓制的芯脫離?？梢允褂迷阱F體較窄的一端具有圓形開口的開口錐體(例如過濾漏斗)測量流動性質(zhì)，例如良好的流動性。將一套上述錐體和相關(guān)的測試方法描述在關(guān)于圖9的較詳細描述中。在顆粒結(jié)構(gòu)中基本無固體橋指例如下述結(jié)構(gòu)，其中平均低于30%或10。/。的顆粒的粒子被固體橋保持在一起。可以例如使用掃描電子顯微鏡分析顆粒結(jié)構(gòu)中固體橋的存在。借助所述裝置，鑒定顆粒結(jié)構(gòu)中的單個微細粒子以及可視的固體橋(例如顆粒的粒子之間的結(jié)晶的結(jié)構(gòu))應(yīng)該是可能的。在上下文中，良好的同質(zhì)性可以指例如由與平均顆粒尺寸的標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2.5、小于2.25或小于2,0的顆粒組成的顆粒物質(zhì)。本發(fā)明人還相信，本發(fā)明實施方案中顆粒物質(zhì)的同質(zhì)特性可以至少部分地^皮顆粒的多孔結(jié)構(gòu)實現(xiàn)。因為顆粒物質(zhì)的同質(zhì)性，在制備過程中可以在無任何明顯的物料離析的情況下運送顆粒物質(zhì)。此外，顆粒物質(zhì)的良好同質(zhì)性會有助于顆粒物質(zhì)的良好可壓片性，例如表現(xiàn)為較不易出現(xiàn)頂裂現(xiàn)象。接受的顆粒的結(jié)構(gòu)(且尤其是包被層)通?？梢允嵌嗫椎模搭w粒物質(zhì)中可能基本不存在致密顆粒。由于使用低壓緊力預(yù)期顆粒的芯是多孔的。顆粒的多孔結(jié)構(gòu)可以選擇性地或另外地指例如可以觀察到顆粒表面包含孔和/或柏-軟連結(jié)的小顆粒和/或大約至少1、2或5微米且低于150、100或5()微米的微細粒子。例如關(guān)于具有多孔結(jié)構(gòu)的顆粒的圖象見圖2d、2e和2f?；緹o致密顆粒指小于20%或10%的得到的物質(zhì)重量是致密顆粒。致密顆粒例如是其表面看起來是致密的、非多孔的顆粒(見例如圖2c)。顆粒物質(zhì)還可以包含相當(dāng)比率的小顆粒和/或微細粒子，它們可能例如通過靜電力在較大的顆粒上形成柏喻連結(jié)的包被層。小顆粒和/或微細粒子的相當(dāng)比率可以是大于顆粒物質(zhì)總重量的2%、5%或10%。小的優(yōu)選多孔的顆粒和/或孩i細粒子的存在可以積極地促進例如顆粒物質(zhì)的流動性和可壓性。這可以使由所述顆粒物質(zhì)壓制的片劑具有改善的抗張強度和/或更快速的崩解時間。令人驚奇地，并且與現(xiàn)有技術(shù)(例如在W099/11261中)所教授的相反，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)中相當(dāng)比率的小顆粒和/或微細粒子看起來通常不會以任何顯著的不良方式影響顆粒物質(zhì)的流動性。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)(至少在一些情況中)如果將經(jīng)本發(fā)明方法得到的顆粒取走，并回加一定比率的由微細粒子組成的起始物料(例如將最多15%的微細粒子回加到顆粒物質(zhì)中，該顆粒物質(zhì)可以已經(jīng)含有例如20%的微細粒子和/或小顆粒，如"流動性實施例3"的物質(zhì))，如此沒有以明顯不良的方式影響顆粒物質(zhì)的同質(zhì)性、流動性和可壓片性。添加的微細粒子可能被引入到由本發(fā)明方法形成的顆粒的多孔表面中。因此，本發(fā)明人認(rèn)為在一些實施方案中，可以用本發(fā)明的一些實施方案的顆粒作為"栽體顆粒"，該"載體顆粒，，可以吸入最多10%、20%、30%或更多的微細粒子和/或小顆粒，例如吸入到顆粒孔中，這些微細粒子和/或小顆粒包含與栽體顆粒相同或不同的物料。上述混合物的流動性可以是在優(yōu)良的、非常良好的或良好的水平上。認(rèn)為所述顆粒物質(zhì)具有良好的可壓性，因為至少顆粒的表面是多孔的。本發(fā)明顆粒物質(zhì)的可壓性可以是良好的，即其可具有大于1.15、1.20或1.25的Hausner比率?？梢哉{(diào)整本發(fā)明的低壓緊力以使如用Hausner比率所表示的可壓性保持在良好水平?？梢允褂檬阶觩tap/pbu化計算Hausner比率，其中pt叩代表顆粒物質(zhì)的墩實堆密度，并且Pbu,k代表顆粒物質(zhì)的松散堆密度?？梢酝ㄟ^將50mg顆粒物質(zhì)倒入到具有3.8mm內(nèi)徑的玻璃圓筒(例如用FORTUNA，型號250:2ml)中來計算堆密度。將顆粒物質(zhì)倒入到圓筒中后，從玻璃圓筒的刻度觀察顆粒物質(zhì)的體積，并計算顆粒物質(zhì)的柏"散堆密度。為了測量墩實堆密度，使用與從5cm高度落下相當(dāng)?shù)牧⒉ＡA筒在桌面上墩100次。從玻璃圓筒的刻度觀察墩實的顆粒物質(zhì)的體積，并計算顆粒物質(zhì)的墩實堆密度。令人驚奇地，并且與現(xiàn)有技術(shù)(例如在W099/11261中)所教授的相反，本發(fā)明的顆粒物質(zhì)的可壓性通常不顯示任何對顆粒物質(zhì)流動性的不良影響。例如，具有高于1.25的Hausner比率的本發(fā)明實施方案的顆粒物質(zhì)通常顯示非常良好的或優(yōu)良的流動性質(zhì)。在制藥工業(yè)中，通常需要多孔的、流動良好的顆粒，例如因為由多孔的顆粒生產(chǎn)改善的片劑是可能的。所述片劑例如可以比由致密顆粒制備的片劑顯著更快地崩解。另外，由多孔顆粒壓制的片劑通常顯示比由致密顆粒壓制的片劑更高的抗張強度。對于片劑來說，高的抗張強度通常是需要的，因為此類片劑比易碎的片劑更容易包裝和運輸。顆粒物質(zhì)可以是可壓片的，以便使用標(biāo)準(zhǔn)壓片技術(shù)(例如采用廣泛應(yīng)用的壓片機可提供的壓片力)，使所述顆粒物質(zhì)形成具有至少5N、ION或15N的抗張強度是可能的。可以例如4吏用MFXMESINTM(MecmesinLimited,WestSussex,UK)和型號BFG200N的測量裝置來測量抗張強度。顆粒物質(zhì)可以包含至少一種API和/或至少一種藥物制品中可用的賦形劑。在一個實施方案中，顆粒物質(zhì)包含(例如由其組成)至少一種(如一種)API。在另一個實施方案中，顆粒物質(zhì)包含至少一種(如一種)API和至少一種(如一種)賦形劑。因此，本發(fā)明還提供制備片劑的方法，該方法包括壓制根據(jù)本發(fā)明的干法制粒的顆粒物質(zhì)，該顆粒物質(zhì)是任選與一種或多種另外的賦形劑混合的。所述一種或多種另外的賦形劑通常包括潤滑劑例如硬脂酸鎂。通過上述方法得到的片劑是本發(fā)明的另一個方面。根據(jù)本發(fā)明的又一特征，我們提供包含干法制粒的顆粒的片劑。該片劑的特征是該片劑在形成片劑的顆粒中基本沒有固體橋連接的粒子?；蛘呋蛄硗獾?，該片劑可以具有至少兩種或三種下列性質(zhì)高的抗張強度、高的藥物載量、低量的潤滑劑、快的崩解時間和對貯存時間不敏感。對貯存時間不敏感可以指例如將片劑在40攝氏度和75%相對濕度條件下貯存4個月后，與新片劑相比，片劑的重量增加低于2.0%、1.5%或1.0%。高的藥物栽量指例如片劑可以包含片劑總重量的至少40%、60%或8("/o的API(s)。當(dāng)將片劑放進接近體溫(即37攝氏度)的水中時，快的崩解時間可以是少于600、120或30秒、。正如可以在實施例中見到的，具有高的抗張強度的本發(fā)明的片劑仍然可以在水中快速崩解。片劑的高的抗張強度可以是大于100N、60N、30N或15N，例如用MECMESINtmBFG200N裝置測量。低量的潤滑劑可以是少于片劑重量的1.0%、0.5%、0.3%或0.2%。潤滑物質(zhì)(例如硬脂酸鎂)經(jīng)常對片劑的抗張強度、崩解時間和/或溶出時間具有不利的影響在本領(lǐng)域是公知的。當(dāng)將潤滑劑與現(xiàn)有技術(shù)的顆粒混合時，潤滑物質(zhì)可以例如傾向于在(致密)顆粒周圍形成薄膜。該膜可以阻止在壓片期間顆粒之間形成適當(dāng)?shù)恼澈稀?見例如K.A.Rietma等人的論文"含有硬脂酸鎂的賦形劑的固結(jié)和壓緊的粘合基質(zhì)模型(Acoherentmatrixmodelfortheconsolidationandcompactionofanexcipientwithmagnesiumstearate)",InternationalJournalofPharmaceutics,97(1993)，頁碼195-203)。因此，對本發(fā)明顆粒使用低量的潤滑劑的可以積極地有助于片劑的抗張強度和崩解時間。本發(fā)明人推測本發(fā)明顆粒的可能的軟而多孔的表面可以防止上述膜的形成，因為顆?？赡芫哂锌晒┞?lián)用的潤滑劑利用的更大、更不平滑的表面。因此，可以進一步改善得到的片劑的性質(zhì)?？梢詫櫥瑒┲饕植加谄瑒┑念w粒的多孔表面。潤滑劑可以例如主要位于形成片劑的顆粒的表面和表面的孔中，而在顆粒的芯內(nèi)無或幾乎沒有潤滑劑。潤滑劑可以;陂分布，例如以致大于卯％、80%或70%的潤滑劑位于低于片劑總斷面的10%、20%或30%的橫斷面(切面)上。可以使用例如包含掃描電子顯微鏡和能鑒定特別是含有潤滑劑材料的粒子的其它裝置的系統(tǒng)來觀察片劑斷面上潤滑劑粒子的位置。片劑可以適當(dāng)?shù)鼐哂酗@著低百分比的氬鍵液體例如水。片劑適當(dāng)?shù)鼐哂酗@著低百分比的液體和/或氫鍵，潤滑劑不均勻地分布于片劑，并且片劑還具有下列性質(zhì)中的至少兩種性質(zhì)快的崩解時間、高的抗張強度、高的藥物載量和低量的潤滑劑。本發(fā)明的片劑可以包含含有干法制粒的淀粉的賦形劑。例如其可以包含賦形劑，所述賦形劑含有至多60%的干法制粒的淀粉。本發(fā)明的顆粒物質(zhì)或片劑通?？梢园钌?%、5%或10%(重量)和最多100%、95%、卯％、80%或70%的至少一種活性藥物成分。在一些實施方案中，所述粉末含有至少60。/。(例如至少80。/。)的量的活性藥物成分。顆粒物質(zhì)或片劑另外可以包含最少5%、10%、20%或30。/。(重量)和最多99%、95%或90%的至少一種賦形劑，例如長鏈聚合物如淀粉或纖維素。為了控制本發(fā)明片劑的崩解和溶出時間，可以將最多卯％、70%或5()。/。(重量)的例如甲基纖維素(metholose)或羥丙甲纖維素(羥丙基曱基纖維素)加入到制劑中。所述片劑在胃體系中的溶出時間可以是至少1、4、8或12小時。包含例如羥丙曱纖維素的制劑的溶出模式可以是例如下述大約2小時后，釋放約12%-約60%的API(s);約4小時后，釋放約25%-約80%的API(s);約8小時后，釋放約50%-約100%的API(s);約12小時后，釋i文大于約75%的API(s)。為了實現(xiàn)包含至少5%、20%或30%(重量)的至少一種活性藥物成分的片劑的快的崩解時間，片劑還可以包含最少1%、3%或5%和最多7%、1()%或20%(重量)的崩解劑。在一些實施方案中，片劑中的崩解劑的百分比還可以高于20%。崩解劑例如可以是一些淀粉或羧甲基纖維素(CMC，例如Nymcel頂)或它們的組合。顆粒物質(zhì)或片劑還可以包含最少1%、5%或1()%和最多6()%、80%或94。/。(重量)的填充劑(稀釋劑)例如樣i晶纖維素?？梢允褂帽景l(fā)明的方法將API、崩解劑和填充劑一起或單獨制粒。為了改善例如快速崩解片劑的味道(口服崩解片劑)，可以將最多50%、"70。/?；蛎サ奶鹞秳?例如木糖醇)包含在片劑中。如果需要的話，可以將甜味劑使用本發(fā)明方法的實施方案制粒。另外，可以將甜味劑單獨或與至少一種其它的制劑組分(API或賦形劑)一起制粒。我們觀察到至少對于一些APls,與其中甜味劑和其它組分一起制粒的片劑相比，在片劑中使用單獨制粒的甜味劑(木糖醇)可以致使更快的釋放時間。本發(fā)明的片劑可以具有良好的含量均一性。例如，片劑重量的標(biāo)準(zhǔn)偏差可以是4氐于片劑平均重量的3.0%、2.0%或1.0%。在制藥、化學(xué)和食品工業(yè)中，本發(fā)明的制粒方法和設(shè)備可以適用于許多目的。所述方法和設(shè)備使用低壓緊力和氣流來形成期望性質(zhì)的顆粒。壓緊力可以被調(diào)整以使得基本避免在壓緊步驟中引入固體橋。該方法和設(shè)備適于溫和地處理產(chǎn)品顆粒以避免使其破碎、從可接受顆粒中分離微細粒子和/或小顆粒和任選地再循環(huán)淘汰的物料以便在系統(tǒng)中再處理。所述設(shè)備和方法可以是可容易地調(diào)整、控制的，并且或多或少是可連續(xù)運作的?？梢詫崟r分析由所述設(shè)備生產(chǎn)的顆粒的大小分布和/或流動性，并且可以才艮據(jù)該分析調(diào)整顆粒的大小分布。例如，薄片石皮碎篩(見下面的圖la和lb)就能如此，通過使用一些調(diào)節(jié)手段能夠改變用于薄片破碎的網(wǎng)篩的孔徑大小。另一個可調(diào)節(jié)的參數(shù)通常是分級裝置的氣體流速。因為所述方法使淘汰的物料再處理，實際上沒有浪費，所以其可以是經(jīng)濟的，并能適于提供大量物料的快速處理。本發(fā)明的設(shè)備可以是易于清潔和安裝的，并且方法可以是穩(wěn)定和可預(yù)測的，因此使其易于控制。因為例如得到的顆粒的同質(zhì)性和/或流動性，可以避免與離析相關(guān)的問題。本發(fā)明的方法可以用于小規(guī)模和大規(guī)模的應(yīng)用。因此，當(dāng)已在實驗室條件下成功開發(fā)一種產(chǎn)品(例如含有API(s)的顆?；蚱瑒?時，建立經(jīng)騶3正的大規(guī)模制備方法需要的時間可以是很短的。因為本系統(tǒng)的方法和設(shè)備能將各種粉末(包括由100%APIs組成的那些)制粒，所以可以在單獨制粒過程中由單獨的物質(zhì)生產(chǎn)成顆粒物質(zhì)，并在其單獨制粒后，將得到的顆粒混合在一起?；旌锨皩PI和賦形劑單獨制?？赡苁蔷哂幸嫣幍模绠?dāng)原料具有顯著不同的粒度時?？梢杂伤鲱w粒物質(zhì)制備不同種類的終產(chǎn)品，包括片劑、口服混懸劑和月交嚢劑。根據(jù)本發(fā)明，我們還提供了制備片劑的方法，該方法包括將根據(jù)本發(fā)明的顆粒壓片或?qū)f吏用本發(fā)明方法生產(chǎn)的顆粒壓片。我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法可以用于生產(chǎn)可在制藥工業(yè)使用的各種粉末物質(zhì)的顆粒。因此，本發(fā)明方法可以適于由包含一種或多種類型的APIs的物料生產(chǎn)本發(fā)明的顆粒和片劑，所述APIs類型包括例如解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、抗睡眠藥、抗酸藥、助消化藥、強心藥、抗心律不齊藥、抗高血壓藥、血管擴張藥、利尿藥、抗?jié)兯?、抗胃腸氣脹藥、骨質(zhì)疏松治療劑、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、止喘藥、抗真菌藥、排尿改進藥、醒腦藥、維生素類和其它口月良給藥的物質(zhì)。APIs可以單獨使用，或者兩種或多種APIs可以聯(lián)合使用。本發(fā)明方法還可以適用于由包含特定APIs的物料生產(chǎn)本發(fā)明的顆粒和片劑，所述特定APIs例如是對乙酰氨基酚、醋丁洛爾、二甲雙胍、氟西汀、阿斯匹林、阿斯匹林鋁、樸熱息痛、乙水楊胺、sazapirin、水楊酰胺、乳酰基非那西丁、異西噴地、二苯拉林、苯海拉明、二苯特羅、曲普利啶、曲吡那敏、松齊拉敏、芬乙溱、甲地溱、苯海拉明水楊酸鹽、卡比沙明二苯基二磺酸鹽、阿利馬溱酒石酸鹽、苯海拉明單寧酸鹽、二苯拉林8-氯茶堿、美海屈林萘二磺酸鹽、異丙溱亞曱基二水楊酸鹽、卡比沙明馬來酸鹽、氯苯胺dl-馬來酸鹽、氯苯胺d-馬來酸鹽、二苯特羅磷酸鹽、阿洛拉胺、氯哌斯汀、噴托維林(咳必清)、替培啶、右美沙芬氫溴酸鹽、右美沙芬酚酞酸鹽(phenolphthalinate)、替培咬海苯酸鹽、氯哌斯汀聯(lián)苯酰苯酸鹽、可待因磷酸鹽、雙氫可待因磷酸鹽、那可丁、dl-甲麻黃堿糖精鹽、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、愈創(chuàng)甘油醚、咖啡因、無水咖啡因、維生素Bl和其衍生物、維生素B2和其衍生物、維生素C和其衍生物、橙皮苷和其衍生物及其鹽、維生素B6和其衍生物、以及煙酰胺、泛酸鉤、氨基乙酸鹽、硅酸鎂、合成硅酸鋁、合成鋁碳酸鎂、氧化鎂、甘氨酸鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鋁共沉淀物、氫氧化鋁/碳酸釣/碳酸鎂共沉淀物、氫氧化M/硫酸鋁鉀共沉淀物、碳酸錢、鉛娃酸鎮(zhèn)(magnesiumaluminometasilicate)、雷尼替丁、西味替丁、法莫替丁、萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康、甘菊環(huán)、吲咪美辛、酮洛芬、布洛芬、地芬尼多、異丙嗪、美克洛溱、茶苯海明、芬乙嗪單寧酸鹽、苯海拉明延胡索酸鹽、東萊菪堿氫溴酸鹽、羥千利明、雙環(huán)胺、美瘞噸、溴曱阿托品、曱溴辛托品、溴甲東萊菪堿、溴甲貝那替秦、顛茄提取物、異丙碘胺、罌粟堿、氨基苯甲酸、草酸銫、氨茶堿、二羥丙茶堿、茶堿、硝酸異山梨酯、麻黃堿、頭孢氨節(jié)、氨節(jié)西林、硫糖鋁、烯丙基異丙基乙酰脲、溴戊酰脲和其任何適當(dāng)?shù)?其它的)藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽(例如那些常用的鹽)和在歐洲藥典(第三版)中描述的其它藥學(xué)活性成分和一種、兩種或多種所述活性成分的組合。本發(fā)明方法還可以適用于由包含固體APIs的物料(該APIs可以是難溶于水的)生產(chǎn)本發(fā)明的顆粒和片劑，所述APIs例如解熱鎮(zhèn)痛劑如苯曱酸、奎寧、葡萄糖酸鉤、二巰丙醇、氨磺胺、可可堿、核黃素、美芬新、苯巴比妥、氨硫脲、槲皮素、蘆丁、水楊酸、凡拉蒙(pyrabital)、irgapyrin、洋地黃毒苷、灰黃霉素、非那西丁、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、鎮(zhèn)靜麻醉藥、肌肉松弛藥、降血壓藥、抗組織辟藥、抗生素(例如乙酰螺旋霉素、紅霉素、吉他霉素、氯霉素、制霉菌素、多粘菌素E硫酸鹽)、甾體激素類(例如甲睪酮、黃體酮、雌二醇苯曱酸鹽、炔雌醇、醋酸去氧皮質(zhì)酮、醋酸可的松、氫化可的松、潑尼術(shù)>龍)、非甾體卵黃激素(例如己二烯雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚)、其它脂溶性維生素和其適當(dāng)?shù)?其它)藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽(例如那些常用的鹽)和在歐洲藥典(第三版)中描述的其它藥學(xué)活性成分和一種、兩種或多種所述活性成分的組合?；钚运幬锍煞挚梢岳邕x自鹽酸醋丁洛爾、鹽酸氟西汀、對乙酰M酚、丙戊酸鈉、酮洛芬和鹽酸二曱雙胍。本發(fā)明方法還可以適用于由包含例如可在制藥工業(yè)中使用的賦形劑或其它成分的物料生產(chǎn)本發(fā)明的顆粒和片劑，所述賦形劑或其它成分例如是I-天冬氨酸、面筋粉(wheatglutenpowder)、阿拉伯膠粉、藻酸、藻酸鹽、oc-淀粉、乙基纖維素、酪蛋白、果糖、干酵母、干燥的氫氧化鋁凝膠、瓊脂、木糖醇、檸檬酸、甘油、葡萄糖酸鈉、L-谷氨酰胺、粘土、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、NymceFM、羧曱基纖維素鈉、交聚維酮、硅酸釣、桂皮粉、結(jié)晶纖維素-羧甲纖維素鈉、合成硅酸鋁、小麥淀粉、米淀粉、醋酸鉀、醋酸鄰苯二曱酸纖維素、甘羥鋁、2，6-二丁基-4-甲基苯酚、二甲硅油、酒石酸、酒石酸氫鉀、氫氧化鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、精制蟲膠、純化的蔗糖、l)-山梨醇、脫脂奶粉、滑石粉、低取代度的羥丙纖維素、糊精、粉末狀的黃蓍膠、乳酸釣、乳糖、蔗糖、馬鈴薯淀粉、羥丙纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、葡萄糖、部分預(yù)膠化淀粉、芽霉菌糖、粉末狀的纖維素、果膠、聚乙烯吡咯烷酮、麥芽糖醇、麥芽糖、D-甘露醇、無水乳糖、無水磷酸氫鈣、無水磷酸鈣、鋁硅酸鎂、曱基纖維素、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、藥用碳、顆粒狀玉米淀粉、dl-蘋果酸和在ArthurH.Kibbe的藥物賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)第三版中的可能的分類為賦形劑的其它物質(zhì)和一種、兩種或多種上述賦形劑的組合。本發(fā)明的方法可以適用于由包含崩解劑的物料生產(chǎn)本發(fā)明的顆粒和片劑，所述崩解劑例如是羧甲基纖維素、NymcelTM、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、纖維素(例如低取代度的羥基丙基纖維素)、淀粉(例如羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、部分預(yù)膠化淀粉)和在ArthurH.Kibbe的藥物賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)第三版中分類為崩解劑的其它物質(zhì)和一種、兩種或多種上述崩解劑的組合。劑，所述粘合劑例如是合成聚合物如交聚維酮；糖類，如蔗糖、葡萄糖、乳糖和果糖；糖醇類，如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、山梨醇；水溶性多糖，例如纖維素如結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、粉末纖維素、羥基丙基纖維素和甲基纖維素；淀粉；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；無機化合物，例如碳酸4丐；和在ArthurH.Kibbe的藥物賦形劑手冊第三版中分類為粘合劑的其它物質(zhì)；以及一種、兩種或多種上述粘合劑的組合。流化劑的示例包括硅化合物例如二氧化硅水合物、輕(light)硅酸酐和在ArthurH.Kibbe的藥物賦形劑手冊第三版中分類為流化劑的其它物質(zhì)以及一種、兩種或多種上述流化劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供顆粒物質(zhì)，其特征在于所述物質(zhì)是可壓片的，并具有良好的流動性，并且該物質(zhì)包含至少10。/。的至少一種下列藥物成分-鹽酸醋丁洛爾，-鹽酸氟西汀，-對乙酰氨基酚，-丙戊酸鈉，-酮洛芬和-鹽酸二曱雙胍。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供片劑，其特征在于所述片劑的抗張強度是至少ION，并且片劑是由干法制粒的顆粒制備的，所述顆粒包含至少10%(重量)的至少一種下列活性藥物成分-鹽酸醋丁洛爾，-鹽酸氟西汀，-對乙酰氨基酚，-丙戊酸鈉，-酮洛芬和-鹽酸二曱雙胍。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供通過壓制干顆粒物質(zhì)形成的片劑，所述顆粒物質(zhì)包含60%或更多的(例如70%或80%或更多的)活性藥物成分，所述活性藥物成分選自對乙酰氨基酚、鹽酸二曱雙胍、鹽酸醋丁洛爾和丙戊酸鈉。千的顆粒物質(zhì)的組合物的余物可以例如是一種或多種崩解劑，該崩解劑選自淀粉、纖維素和纖維素衍生物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供通過壓制干顆粒物質(zhì)形成的片劑，所述顆粒物質(zhì)包含(i)含有80%或更多(例如卯％或更多如100%)的活性藥物成分的顆粒，所述活性藥物成分選自對乙酰氨基酚、鹽酸二甲雙胍、鹽酸醋丁洛爾和丙戊酸鈉；和(ii)包含一種或多種選自淀粉、纖維素和纖維素衍生物的崩解劑的顆粒。在上述兩種情況的任一情況下，將干顆粒物質(zhì)壓制成片劑前，可以任選地將潤滑劑與該顆粒物質(zhì)混合。在一些實施方案中，片劑在接近體溫即37。C的水中不到60秒就崩解了。對于快速崩解的片劑來說，API適于不超過片劑組合物的95%，并且該組合物包含至少2%的崩解劑。片劑適宜具有大于40N的抗張強度。在一個實施方案中，片劑可以含有卯。/?；蚋俚牧康?MI醇。本發(fā)明的一些實施方案描述于文中，并且本發(fā)明其它應(yīng)用和修改對于本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。附圖詳述在下文中，參照附圖來解釋本發(fā)明，但絕不是限制本發(fā)明，其中圖la和圖lb顯示根據(jù)本發(fā)明實施方案的示例性設(shè)備，圖2a顯示根據(jù)本發(fā)明實施方案的滾筒壓緊機的應(yīng)用，圖2b顯示滾筒壓緊機生產(chǎn)可避免的致密(根據(jù)現(xiàn)有技術(shù))和期望的多孔顆粒的應(yīng)用，圖2c顯示用現(xiàn)有技術(shù)方法生產(chǎn)的顆粒的示例，圖2d顯示根據(jù)本發(fā)明的實施方案的顆粒的示例，圖2e顯示根據(jù)本發(fā)明的實施方案的顆粒的另一個示例，圖2f顯示才艮據(jù)本發(fā)明的實施方案的顆粒的又一示例，圖2g舉例說明與本發(fā)明實施方案的顆粒物質(zhì)的形成有關(guān)的示例，圖2h顯示圖2g中所示的物料的粒度分布圖，圖2i顯示根據(jù)本發(fā)明的實施方案使用不同低壓緊力生產(chǎn)的顆粒的表面圖像，圖3顯示根據(jù)本發(fā)明的實施方案的示例性分級裝置，圖4顯示示例性分級裝置，其包含根據(jù)本發(fā)明的實施方案可用的另外的旋轉(zhuǎn)裝置，圖5a和圖5b顯示兩個可供選擇的可以在圖4所示的分級裝置中使用的示例性圓筒組件，圖5c顯示示例性帶孔鋼板，其可以用作根據(jù)本發(fā)明實施方案的旋轉(zhuǎn)裝置的部件，圖6顯示能夠使根據(jù)本發(fā)明實施方案的系統(tǒng)連續(xù)運作的示例性雙過濾器酉己置(arrangement),圖7顯示用于實時檢測和調(diào)整接受的顆粒的性質(zhì)的示例性配置，圖8顯示用于混合單獨壓緊的物料的顆粒物質(zhì)的示例性配置，和圖9顯示用于測定粉末或顆粒物質(zhì)流動性的示例性裝置。附圖詳述本發(fā)明實施方案的設(shè)備100(圖la和lb)包含壓緊裝置(其將粉末狀物料壓成顆粒)和分級裝置(其將至少一些微細粒子和/或小顆粒從可接受顆粒中分離出來)。在圖la和lb中顯示分級裝置的兩種不同的供選方案。將圖la中的分級裝置112在圖3中更詳細地顯示。將圖lb中的分級裝置113在圖4中更詳細地顯示。圖la和圖lb中顯示的設(shè)備包含原料進料容器101，將待制粒的物料進給到該容器中。進料容器與氣體輸送管道102連接，物料經(jīng)進料器閥103傳送到該氣體輸送管道。氣體輸送系統(tǒng)的導(dǎo)管具有約47mm的直徑，并且它們的材料例如可以是一些適當(dāng)?shù)乃芰希缇垡蚁?。進料器閥可以是所謂的星形瓣閥。一種此類瓣岡是由意大利制藥裝置生產(chǎn)公司CO.RATM(Lucca，意大利)生產(chǎn)的。在運作中，可以將閥的閉合元件可選地以任一方向旋轉(zhuǎn)180。，從而能避免粉末物料在容器中的堆積。還可以使用其它旨在將粉末物料連續(xù)進料的裝置，例如隔室進料器。可以將輸送裝置102中的氣流壓力調(diào)到比環(huán)境壓力低。這例如可使用吸風(fēng)機104來實現(xiàn)。吸風(fēng)機由BUSCFFM(Maulburg，德國)制備，型號為MinkMM1202AV。可以使該風(fēng)機例如在1860RPM運作。可通過聯(lián)接件105提供補充載氣。將從進料容器進給的物料經(jīng)輸送裝置102運送到分離裝置106中，在其中將淘汰的微細粒子和來自容器101的新的進料從栽氣中分離出來。該風(fēng)機可配有過濾器(圖6中所示的)，該過濾器位于分離裝置旁邊。所述裝置能夠連續(xù)運作。一種該裝置是旋風(fēng)分離器。在分離步驟之后，分離的粉末落入到中間容器107中?？梢詫⑷萜?07裝在稱重傳感器108上以便測量物料的重量。中間容器107裝配有閥109，閥109可以是與進料容器閥103類型相同的。將粉末從中間容器107轉(zhuǎn)移到壓緊裝置(例如滾筒壓緊機110)以生產(chǎn)壓緊的物料的帶狀物，接著將該帶狀物傳送至薄片破碎篩111，在此處通過破碎帶狀物來產(chǎn)生顆粒。在本發(fā)明的上下文中，無論是否使用分離篩或研磨裝置111都認(rèn)為壓緊是產(chǎn)生待分級的顆粒的方法的步驟?？梢岳缤ㄟ^改變粉末物料的進料速率、滾筒壓緊機的滾筒的轉(zhuǎn)速、施加至壓緊裝置的滾筒的壓力和/或得到的帶狀物的厚度來調(diào)整壓緊機110的壓緊力。可以將該壓緊機施加的壓緊力調(diào)到低水平以便得到壓緊的物質(zhì)的期望性質(zhì)，例如得到的顆粒的多孔性和/或微細粒子和/或小顆粒的比率。壓緊機和薄片破碎篩是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的裝置。通過壓緊裝置和薄片破碎裝置后，部分物料是顆粒形式，但是部分物料將仍然是微細粒子和/或小顆粒的形式。顆粒的最大尺寸以及顆粒的平均尺寸會受例如薄片破碎篩的篩孔尺寸影響。然而，應(yīng)當(dāng)指出由于在所述方法的分級和/或運送步驟中的聚結(jié)，顆粒尺寸會增大。在一些實施方案中(沒有在圖中顯示)，設(shè)備100可以包含不止一個壓緊裝置(例如滾筒壓緊機)以改善例如設(shè)備的容量和/或連續(xù)加工能力。壓緊裝置可能需要一些周期性維修中斷，例如為了清洗。設(shè)備100可以連續(xù)運作即使壓緊裝置之一正被維修。將上述步驟的產(chǎn)品運送到分級室112，該產(chǎn)品包含微細粒子和多孔的顆粒，并且該產(chǎn)品可以是帶靜電荷的(例如經(jīng)摩擦生電)。在壓緊裝置和分級裝置之間可以有一個或兩個例如星形瓣閥以控制壓緊的物料至分級裝置的流動。根據(jù)顆粒物質(zhì)的粒子如何不同地受到流入分級裝置的載氣流的影響，分級裝置將顆粒物質(zhì)分成接受部分和淘汰部分。淘汰部分隨進料載氣氣流轉(zhuǎn)移到進料輸送裝置102用于再處理，并將接受的部分導(dǎo)引到產(chǎn)品容器113中。通過這種方式，溫和地處理產(chǎn)品顆粒，并將主要包含微細粒子和/或小顆粒的相對大量的物料從所述物質(zhì)中除去。將分級室112的運作參照圖3-6更詳細地描述。存在許多可供選擇的分級裝置。在圖la和圖lb中所示的實施方案中，將稱重傳感器108配置于容器107。此類傳感器和其它儀器還可配置在系統(tǒng)的其它容器和組件中。沒有將所有的可能儀器顯示在附圖中。如果需要的話，例如氣體輸送裝置可以裝配至少一個壓差傳感器114，來自該傳感器的信息可用于控制:沒備的運作。本發(fā)明還可以以分批法完成，此時，未立即使用輸送裝置102使淘汰的部分返回到系統(tǒng)，而是將其裝到淘汰物料的容器中。沒有詳細描述該系統(tǒng)，但是它的構(gòu)造和用途對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是非常顯而易見的。通過將從各種傳感器例如壓差傳感器114、稱重傳感器108和閥103收集的信息以及關(guān)于旋轉(zhuǎn)速率和馬達負(fù)荷的信息傳送到控制單元，并且通過以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式應(yīng)用適當(dāng)?shù)目刂七壿嫼涂刂苹芈?，可以使所述設(shè)備自動化。壓緊裝置(例如滾筒壓緊機)的壓緊力控制是特別有用的，因為顆粒結(jié)構(gòu)以及^:細粒子和/或小顆粒的比率明顯受所用壓緊力影響。壓緊力取決于許多參數(shù)，例如滾筒的轉(zhuǎn)速和粉末物料的進料速率。例如，對于特定的滾筒轉(zhuǎn)速來說，粉末物料的進料速率越快，壓緊力將越高。輸送裝置102的材料可以是例如PVC,例如FDAPVC。可以將系統(tǒng)的各個組件與用于接地的電線連在一起。適當(dāng)?shù)兀麄€系統(tǒng)是接地的。在圖2a中，滾筒壓緊機200使用施加機械力到待壓緊的物質(zhì)的滾筒201、202將含有原料和任選從分級裝置再循環(huán)的粒子的物質(zhì)203壓成帶狀物204、205、206。待壓緊成顆粒204、205的物質(zhì)的量根據(jù)施加到物質(zhì)的壓緊力和帶狀物的厚度而變化。在帶狀物中間，剩余的物質(zhì)206可以保持小顆粒和/或微細粒子的樣子。小顆粒和/或微細粒子不能單獨形成可接受顆粒。然而，上述物質(zhì)的存在對所述方法的分級和/或運送步驟中可接受顆粒的形成具有積極地促進作用，例如通過摩擦生電和靜電力。微細粒子和/或小顆粒的比率可以根據(jù)進料和壓緊力參數(shù)(例如帶狀物的厚度)而變化。調(diào)整系統(tǒng)運作參數(shù)的方便方式是將滾筒壓緊機的壓緊力設(shè)到最小(至少產(chǎn)生一些顆粒)和將分級裝置的轉(zhuǎn)速設(shè)到ROTABtm(Warren，MI，USA)的型號400EC/200的裝置中可用的最大值(例如約100RPM),然后調(diào)整栽氣流速以使具有期望流動性質(zhì)的可接受顆粒開始流出系統(tǒng)。分級裝置中的氣流太小致使在接受的顆粒物質(zhì)中微細粒子和/或小顆粒的比率增加，而寸吏用的氣流太大致使大比率的可接受顆粒將被不必要地再處理。例如通過采用接受的顆粒的流動和這些顆粒的性質(zhì)的實時測量，可以手動或自動^殳置最佳氣流。將一種所述測量配置顯示在圖7中。圖2b舉例說明當(dāng)使用現(xiàn)有技術(shù)中的高壓緊力時生成不需要的致密顆粒和/或具有固體橋的顆粒210、211的示例。在物質(zhì)中具有越多的致密顆粒，對于壓片而言物質(zhì)的質(zhì)量越差。盡管使用現(xiàn)有技術(shù)的高壓緊力(或用低壓緊力反復(fù)壓緊)得到的物質(zhì)的流動性質(zhì)即使沒有分級也可能是可接受的，但是對于一些物料而言，所述物質(zhì)的可壓性和/或可壓片性可能是相當(dāng)差的或者片劑的一些其他特性(例如崩解時間)可能是不期望的。而且，在現(xiàn)有技術(shù)制粒方法的壓緊步驟中可以觀察到物料的顯著變熱，這致使例如經(jīng)結(jié)晶形成固體橋和/或顆粒組分的降解或顆粒物質(zhì)的不期望的性質(zhì)。另外，使用高壓緊力通常降低得到的顆粒物質(zhì)中的小顆粒和/或運送步驟中小顆粒和圖2c顯示對現(xiàn)有技術(shù)干法制粒方法中常用的玉米淀粉(CERESTARtm產(chǎn)品編號C^Gel03401，批號SB4944)使用高壓緊力(大于80kN,例如采用Hos()kawaBepexPharmapaktorL200/50P滾筒壓緊才幾)產(chǎn)生的示例性致密玉米淀粉顆粒的掃描電子顯微鏡(SEM)圖片。圖2d顯示根據(jù)本發(fā)明實施方案使用低壓緊力(在該范例中，30-35kN，采用同樣的Hosokawa滾筒壓緊機)并接著使用氣流分級生產(chǎn)的同樣淀粉的示例性多孔淀粉顆粒的圖片。對于不同的物料來說，產(chǎn)生多孔顆粒的"低壓緊力"和產(chǎn)生不可接受量的致密顆粒和/或具有固體橋顆粒的"高壓緊力，，可以不同。我們觀察到圖2c的顆粒表面不如圖2d的顆粒多孑L(即更致密)。圖2d的多孔顆粒的單個粒子之間比圖2c的致密顆粒的單個粒子之間具有更多自由空間(即孔)?？雌饋韴D2d的多孔顆粒表面上比圖2d的致密顆粒表面上還具有更大比率的柏謙連接的粒子。另外，圖2c的顆粒比圖2d的顆粒具有更多的邊緣。多孔顆粒的圓形形狀可有助于含有此類顆粒的顆粒物質(zhì)的良好流動性。如圖2d所示的多孔顆粒表面上的粒子間的孔可以提高顆粒的可壓性。圖2e顯示本發(fā)明的顆粒的另一個實施方案。圖像250顯示用本發(fā)明實施方案的設(shè)備生產(chǎn)的大量100。/。對乙酰氨基酚顆粒251。在制粒方法中4吏用60kN的壓緊力。根據(jù)我們的觀察，可以使用比大多數(shù)其它物料更高的壓緊力將對乙酰氨基酚制粒。除非另外特別說明，在該方法中和下列實施例中使用的分級裝置與圖4和5c中描述的分級裝置類似。在該樣品中顆粒251的典型尺寸是500至1000nm。圖像252顯示一個所述顆粒的表面的放大圖片。從圖像252可以觀察到顆粒的壓緊的表面254主要被小顆粒255(例如約5pm-50pm)所覆蓋。還將此類的單個小顆粒257顯示在圖像256中。小顆粒255相對松散地連接在顆粒251上，形成該顆粒的多孔表面。因此，盡管使用的壓緊力比典型物料所用的高，但是可以真實地觀察到得到的顆粒的表面是多孔的。本發(fā)明人推測在該方法的分級步驟中通過例如摩擦生電生成的靜電力小顆粒和/或微細粒子可以連接到較大的顆粒上。本發(fā)明人還推測在接受的顆粒表面上的通過;^軟連接的小顆粒形成的多孔表面可以對顆粒物質(zhì)的流動性和可壓片性具有顯著的積極促進作用。圖2f顯示本發(fā)明的顆粒的另一個實施方案。圖像260顯示包含70。/。微晶纖維素和30%玉米淀粉的大量的賦形劑顆粒261。在制粒過程中使用16k!N的壓緊力。在該樣品中顆粒261的典型大小是500至1000pm。圖像262顯示一個所述顆粒的表面的放大圖片。從圖像262可以觀察到顆粒的壓緊的表面被小顆粒和/或微細粒子263(例如約5pm-100nm)所覆蓋。還將所述單個的小顆粒265和單個的微細粒子266顯示在圖像264中。小顆粒265和孩i細粒子266相對柏"軟地連接在顆粒261上，形成該顆粒的多孔表面。小顆粒(在這個示例中，小于106pm的顆粒)的比率是約20%。觀察到物質(zhì)的流動性是優(yōu)良的。圖2g舉例說明從包含50。/。微晶纖維素和50。/。玉米淀粉的原料形成顆粒。圖像270顯示未加工的原料的SEM-圖像。圖像271顯示壓緊的但還沒有分級的顆粒物質(zhì)的SEM-圖像。實驗中使用25kN的壓緊力。圖像272顯示被本發(fā)明實施方案的分級裝置接受的顆粒物質(zhì)的SEM-圖像。圖像270和271的放大率^&本類似的，并且圖像272與圖像270和271相比具有().lx的放大率。圖像270顯示幾乎沒有顆粒。在圖像271中，注意力被集中到壓緊步驟中產(chǎn)生的相對小尺寸的顆粒。經(jīng)滾筒壓緊機和薄片破碎機(圖la和lb中的110和lll)產(chǎn)生的壓緊的物質(zhì)271中的顆粒通常小于500pm，而大多數(shù)^^皮分級裝置(見圖4)接受的顆粒272大于500pm。該令人吃驚的觀察結(jié)果使本發(fā)明人認(rèn)為在本發(fā)明實施方案的方法的分級階段中可以產(chǎn)生新的可接受顆粒和/或顆?？梢赃M一步聚結(jié)。圖2h顯示在圖2g的圖像271和272中描述的物料的粒度分布圖。根據(jù)使用的原料的生產(chǎn)認(rèn)證數(shù)據(jù)，原料的粒子的尺寸分布(沒有在圖中顯示)是幾乎所述物質(zhì)的所有粒子均小于106^n。當(dāng)將所述物質(zhì)壓緊時，如在圖像280中所示，可接受尺寸的顆粒的比率略微提高，但是大多數(shù)(約73%)的粒子仍然是小于106jam。圖像281顯示分級后，大于106pm的顆粒比率顯著增加。接受的部分仍然包含約10%小于106pm的小顆粒和/或孩吏細粒子。盡管有相對大比率的小顆粒和/或微細粒子，但是物質(zhì)顯示優(yōu)良的流動性。在分級步驟中從壓緊的物質(zhì)接受的顆粒的總比率是約10%。因此，約90%的物質(zhì)被分級裝置淘汰。圖2i顯示采用本發(fā)明實施方案制備的顆粒的表面的SEM-圖像。在制粒過程中使用了不同的壓緊力。所示的物料包含50%的微晶纖維素和50%的玉米淀粉。圖4象2卯、291、292分別描述使用25kN、40kN和60kN的壓緊力生產(chǎn)的顆粒。注意到，當(dāng)壓緊力增加時，表面孔率降低。在圖像290和291的顆粒中可容易地發(fā)現(xiàn)許多孔，而圖像292的顆粒中有大的致密區(qū)域。顆粒表面缺少孔至少可以使顆粒物質(zhì)的一些性質(zhì)惡化，所述性質(zhì)例如是物質(zhì)的流動性、物質(zhì)的可壓片性和/或得到的片劑的崩解時間。因此，表明從該原料生產(chǎn)顆粒的最佳壓緊力可能低于60kN。盡管SEM圖像2卯和291在顆粒的表面結(jié)構(gòu)中沒有顯示顯著差異，但是與用40kN的壓緊力產(chǎn)生的物質(zhì)相比，使用25kN的壓緊力產(chǎn)生的顆粒物質(zhì)形成具有更高的抗張強度和更快的崩解時間的片劑。圖3顯示用于從壓緊機產(chǎn)生的顆粒物質(zhì)303中除去微細粒子和/或小顆粒的示例性分級裝置。該裝置具有室300(其包含用于不同目的的孔)。將來自壓緊機和薄片破碎機的輸入物料301經(jīng)一個或多個孔302進料。重力使物料305向下流向孔304，接受的顆粒物質(zhì)306經(jīng)孔304流出系統(tǒng)it^到容器。從相同的孔304，載氣(空氣)307流入到系統(tǒng)中。氣體還可以從一些其它孔(其被定位在可實現(xiàn)期望的載氣流除去微細粒子和/或小顆粒的作用的位置處)流入到系統(tǒng)中。載氣以與接受的顆粒的流動不同的方向(逆流)流動。接受的顆粒經(jīng)重力作用通過管道304從分級裝置降落出。當(dāng)顆粒在分級裝置300中移動時，微細粒子和/或小顆粒可以與其它顆粒聚結(jié)，因此使顆粒進一步增長。載氣流309經(jīng)孔徑310將微細粒子和/或小顆粒308從分級裝置中帶走。可以有對于接受的顆粒以及對于淘汰的微細粒子和/或小顆粒的多個孔。圖4舉例說明改進的分級裝置的示例。在該圖中，用虛線畫出位于裝置內(nèi)部的組件和結(jié)構(gòu)。裝置400包含分級室和安裝在該室的內(nèi)部的開口的圓筒401(或錐形裝置，沒有例舉)，該圓筒401可旋轉(zhuǎn)地支撐在滾軸410上。可以將圓筒的轉(zhuǎn)速調(diào)整到例如在ROTABTM(Warren,MI,USA)的型號400EC/200的裝置中能得到的最大值?？梢詫A筒或錐體的外罩穿孔。除了所述孔應(yīng)當(dāng)被構(gòu)造為能使氣體(空氣)與攜帶的微細粒子通過它們離開圓筒外，對可能的孔或它們的邊緣的數(shù)量和形狀沒有限制。所述孔例如可以是圓形的、橢圓形的或可以是槽。在一個實施方案中，所述孔是圓形的，并且它們是用激光切割技術(shù)切割的。在一個實施方案中，圓孔的直徑是1.5mm。安裝驅(qū)動馬達402，以便以合適的速度(例如以100RPM)旋轉(zhuǎn)圓筒。在圓筒內(nèi)部提供螺旋結(jié)構(gòu)403，用于隨著圓筒旋轉(zhuǎn)運送固體物料從進料端411到出口404。除了螺旋結(jié)構(gòu)外，可以在圓筒內(nèi)部提供各種葉片或其它結(jié)構(gòu)，以實現(xiàn)壓緊的物料的移動和其與氣流的相互作用?？梢园凑招枰ㄟ^例如改變其懸置結(jié)構(gòu)413、414上的整個分級裝置400的位置來調(diào)整圓筒的傾斜角度。離開壓緊裝置的粉末405通過裝料聯(lián)接件412落入圓筒的進料端411，并被螺旋結(jié)構(gòu)403運向出口管道404。流經(jīng)出口404的載氣406以與接受的顆粒407相反的方向移動?？山邮茴w粒沿著圓筒401前行，并在重力作用下經(jīng)出口404降落到產(chǎn)物容器(沒有顯示)中?？赡馨殡S可接受顆粒至管道404的不可接受的微細粒子和/或小顆粒通常可以被氣流406從管道404運回到圓筒401。在本發(fā)明裝置中，出口404是指向下方的管道，它的長度是70mm，直徑是40mm。淘汰部分的微細粒子和/或小顆粒408與栽氣流一起通過聯(lián)接件409流到進料輸送裝置(見圖1中的102)，用于再處理。在分級裝置400(或圖3中的300)中顆粒可以在尺寸上增長。所述聚結(jié)可能是由例如摩擦生電和靜電力引起的。接受的部分的性質(zhì)例如可以受改變圓筒的轉(zhuǎn)速、圓筒的傾斜角度、螺旋結(jié)構(gòu)的螺距和圓筒中的孔的尺寸、數(shù)量及位置和形狀以及改變載氣的流速所影響。圖5a和5b顯示位于分級裝置內(nèi)部的兩種不同形式的圓筒形裝置(見圖4中的400)。圓筒500具有孔501,在圖5a中其位于圓筒的整個外罩，而在圖5b中僅在圓筒的一端有孔。將含有顆粒和微細粒子的輸入物料502從圓筒的一端進料到旋轉(zhuǎn)的圓筒。圓筒500和圓筒內(nèi)部螺旋結(jié)構(gòu)(見圖4中的403)的旋轉(zhuǎn)運動503推動輸入物料朝圓筒的另一端移動。當(dāng)物料正在圓筒中移動時，載氣流504從淘汰的微細粒子和/或小顆粒505中分離出可接受的顆粒，淘汰的微細粒子和/或小顆粒505經(jīng)孔501被栽氣流轉(zhuǎn)移出圓筒。最后通過位于圓筒內(nèi)部的螺旋結(jié)構(gòu)將接受的顆粒506推出圓筒。在所示的實施方案中，旋轉(zhuǎn)裝置是直徑l卯mm和長度516mm的圓筒，并且其包含孔，每個孔具有1.5mm的直徑，且孔相互間的平均間距是6mm。通過孔404(圖4)進入分級裝置的氣流再通過直徑50mm的孔(圖4中的409)離開分級室用于再處理。在圓筒內(nèi)部有螺旋形引導(dǎo)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)每旋轉(zhuǎn)一次向接受物料506的孔前進80mm。引導(dǎo)結(jié)構(gòu)的高度是25毫米。圖5c顯示示例性帶孔不銹鋼板的圖，可以用該鋼板構(gòu)造適當(dāng)?shù)膱A筒。鋼的厚度是約0.8mm。上述的ROTABTM裝置已進行如下修改將圓筒改變?yōu)橛蓤D5c的鋼板組合成的圓筒，并且已將分級室改變?yōu)榫哂蓄愃朴趫D4的400中所示的分級室的形狀的分級室。盡管圖5a和5b所示的裝置是開口的和圓筒形的，并且涉及的運動是旋轉(zhuǎn)運動，但還可以使用其他形狀和利用其它類型運動的輸送裝置來運送分級氣流中的物質(zhì)。可以任選地將裝置修改以提高其連續(xù)處理能力。將一種所述修改公開在圖6中，其中用圖說明了一種雙濾器裝置。在旋風(fēng)分離器602(還見圖la或lb中的106)中將大多數(shù)微細粒子和/或小顆粒從載氣(例如空氣)中分離出來，但是一些微細粒子和/或小顆?？梢噪S著載氣被吸出旋風(fēng)分離器。在載氣離開系統(tǒng)前，可能需要將上述粒子過濾出來。濾器607a、607b收集孩t細粒子和/或小顆粒直到濾器被清理。一個濾器607a、607b可以在發(fā)揮作用，而另一個正4皮清理例如通過振動它。閥605、612可以用于引導(dǎo)氣流通過正發(fā)揮作用的濾器，并用于將待被清理的濾器與氣流隔離。當(dāng)分別打開閥608a、608b時，從清理濾器得到的粉末落到濾器的下面并進一步到管道6()9a、609b。在管道的另一端，可以有較低的閥610a、610b，上面的閥608a、608b關(guān)閉后，打開閥610a、610b。打開較低的閥使粉末落回到循環(huán)中用于再處理。當(dāng)設(shè)備在運作時，這種配置使得清理濾器之一成為可能，并且清理操作不會在設(shè)備中引起不期望的載氣壓力震動。所述設(shè)備還可以任選地裝配例如實時測量接受的顆粒的尺寸的傳感器。將所述配置顯示在圖7中。接受的顆粒通過管道701離開分級裝置700。已將光發(fā)射裝置702以及光敏傳感器703安裝在管道中以觀測通過的接受顆粒的尺寸。根據(jù)傳感器產(chǎn)生的信息，系統(tǒng)的控制邏輯可以調(diào)整設(shè)備的運作參數(shù)。一種所述的可調(diào)整的參數(shù)可以是例如薄片破碎篩704產(chǎn)生的顆粒的尺寸。另一種所述的可調(diào)整的參數(shù)可以是系統(tǒng)的氣流速率。圖8圖例說明用于將粉末單獨制粒，然后將顆?；旌显谝黄鸬氖纠匀芜x配置。與在一個過程中一起制粒相比，在多個制粒過程中將制劑組分制?？梢杂绊懡K產(chǎn)品(例如片劑)的性質(zhì)(例如崩解時間)。制粒系統(tǒng)801、802各自從不同物料(或從相同的物料，但用不同的制粒參數(shù)例如壓緊力或接受的顆粒的尺寸)生產(chǎn)顆粒。每個系統(tǒng)具有自己調(diào)整制粒參數(shù)的裝置811、812。使來自每個制粒系統(tǒng)的接受的顆粒通過輸送裝置803、804到顆?；旌涎b置，該裝置具有用于控制最終混合物中每種顆粒的量的裝置806、807。混合裝置還可以具有顆?；旌涎b置808，以便在顆粒物質(zhì)流到終產(chǎn)品容器810或直接流到壓片機(沒有顯示)之前將顆?；旌显谝黄稹D8中的輸送裝置803、804是通往混合裝置的管道，但是輸送裝置還可以引導(dǎo)顆粒到中間貯存容器，可將物質(zhì)從該容器運送到混合裝置。圖9圖例說明用于測量粉末或顆粒物質(zhì)流動性的簡單裝置。使用不同尺寸的裝置來測量不同程度的流動性。流動性的程度可以是足夠的、良好的、非常良好的或優(yōu)良的。用于測量足夠的流動性的裝置包含平滑的塑料表面的錐體卯0，其具有45毫米的高度卯l和約59度的錐體角度902和直徑12毫米的圓孔903。管道卯4的長度是23mm。流動性測試方法中，在圓孑L卯3保持閉合時，將錐體裝滿粉末或顆粒物質(zhì)。打開圓孔，輕敲錐體以開始流動，并且觀察僅憑借重力粉末通過圓孔的流動。在測試期間保證錐體沒有另外的振動或其它類型的運動。如果錐體基本空了，則該物料通過流動性測試。此處"基本"指至少85%、卯％或95%的粉末離開錐體。用于采用上面所述的測試方法測量良好流動性的裝置包含平滑的玻璃表面的錐體900，其具有50毫米的高度卯l和70mm的維體直徑905和直徑7毫米的圓孔卯3。管道卯4的長度是70mm。用于測量非常良好流動性的裝置包含平滑的塑料表面的錐體900，其具有35毫米的高度901和48mm的雄體直徑905和直徑4毫米的圓孑Li903。管道卯4的長度是50mm。用于測量優(yōu)良流動性的裝置包含平滑的塑料表面的錐體900，其具有40毫米的高度卯l和55mm的錐體直徑905和直徑3毫米的圓孔903。管道卯4的長度是60mm。使用本發(fā)明上述或其它的實施方案，可以生產(chǎn)具有一種或多種期望的一般性質(zhì)(例如良好流動性、良好可壓性、良好可壓片性、片劑的快的崩解時間和高的藥物載量)的顆粒。我們觀察到這些性質(zhì)適用于許多APIs和賦形劑。因此，對于許多APIs而言可以避免現(xiàn)有技術(shù)的藥物制劑設(shè)計方法中的一些可能費時和昂貴的部分。所示實施方案對于建造和使用而言還是有相對成本效率的。例如，建造每小時能生產(chǎn)幾千克或數(shù)十千克的顆粒的配置是可能的。與例如現(xiàn)有技術(shù)的濕法制粒方法相比，該方法還是相對簡單和易于控制的。在所示的實施方案中，有很少數(shù)可能需要被調(diào)整的參數(shù)。除非另外地說明，文中所給的百分比(。/。)值是就重量而言的。除非另外地說明，平均值是幾何平均值。下面的實施例描述^f吏用本發(fā)明的實施方案可得到的一些典型顆粒和片劑的性質(zhì)。實施例為了觀察本發(fā)明各種實施方案的顆粒物質(zhì)的性質(zhì)和其可壓片性，進行了一系列測試。在所有的測試中，使用在本文中(例如圖lb和圖4)描述的方法和設(shè)備。調(diào)整設(shè)備的氣體流速，以便氣流的分級作用致使產(chǎn)生具有良好的、非常良好的或優(yōu)良的流動性的顆粒物質(zhì)。使系統(tǒng)的吸風(fēng)機(BUSCIFMMinkMM1202AV)在約1860RPM的默認(rèn)速率運作以產(chǎn)生測試中的氣流速率。對于一些物料，將速率從默認(rèn)值改變，以獲得期望質(zhì)量的顆粒物質(zhì)。調(diào)整滾筒壓緊機的壓緊力以生產(chǎn)具有最佳壓片性質(zhì)的顆粒。將使用的力以千牛頓記錄，如測試中使用的滾筒壓緊機(HOSOKAWABepexPharmapaktorL200/50P)所示。壓緊機的滾筒直徑是200mm，并且滾筒的工作寬度是50mm。壓緊機產(chǎn)生的帶狀物的厚度是約4mm。滾筒的轉(zhuǎn)速通常是10-12RPM。由滾筒壓緊機調(diào)整確切的轉(zhuǎn)速以得到期望的壓緊力。薄片破碎篩的默認(rèn)孔徑尺寸是l.OOmm。在一些實驗中，將薄片破碎篩的網(wǎng)孔尺寸調(diào)離默認(rèn)值。除非做出不同說明，將在約100RPM運作的圖4中所示的旋轉(zhuǎn)裝置用作測試設(shè)備的分級裝置。旋轉(zhuǎn)裝置的圓筒上的孔的默認(rèn)尺寸是1.5mm。在所有壓片試驗中，在壓片前將0.25。/。的硬脂酸鎂加到顆粒物質(zhì)中，作為潤滑劑。在試驗中用的玉米淀粉估計具有5-30微米的粒度。使用MECMESINtm(MecmesinLimited,WestSussex,UK)，型號BFG200N的測量裝置測量片劑的抗張強度。使用篩子套裝來測量顆粒物質(zhì)的粒度分布。在測量中，使用在能量設(shè)置為6的電磁篩振動器(生產(chǎn)商C.I,S.ACedaceriaIndustrial,S丄，型號RP08)將四個篩子的套裝振動5分鐘。所用的篩子的開口尺寸是850pm、500jLim、250,和106阿。壓片實施例1-90%醋丁洛爾鹽酸鹽將5.0kg含有90%醋丁洛爾鹽酸鹽粉末(平均粒度27微米)和10%淀粉的粉末物質(zhì)混合。使用40kN的壓緊力將物質(zhì)壓緊成分級后具有877微米的平均大小和1.421的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。得到的物質(zhì)的柏長堆密度是0.68g/ml，并且該物質(zhì)具有良好的流動性。4吏用6-8kN壓片力來制造直徑10mm和重量500mg的圓形片劑。片劑的平均抗張強度是80N(N二10)。在接近體溫的水中觀察到的片劑的崩解時間是約6.5分鐘。壓片實施例2-20%氟西汀鹽酸鹽將含有20%(2.24kg)氟西汀鹽酸鹽(生產(chǎn)商SIFAVITORSpA，CasalettoLodigiano，意大利，批號2700/01/06)、64%(7.168kg)微晶纖維素(EMC()CELCAS號9004-34-6，批次5S3682)和16%(1,792kg)玉米淀粉(CERESTARMat.no.03401，批次01015757)的粉末物質(zhì)混合。使用35kN的壓緊力將所述物質(zhì)壓緊成分級后具有461微米的平均大小和2.358的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。將薄片破碎篩的網(wǎng)孔尺寸設(shè)定為1.25mm。得到的物質(zhì)的柏貴堆密度是0.595g/ml，并且所述物質(zhì)具有良好的流動性。使用不會產(chǎn)生頂裂的最大壓片力來制造直徑6mm和平均重量112mg的圓形片劑(N=10，標(biāo)準(zhǔn)偏差=1.89%)。片劑的平均抗張強度是44N(N-10，標(biāo)準(zhǔn)偏差=11.17%)。在接近體溫的水中觀察到片劑的崩解時間是約10秒。壓片實施例3-60%對乙酰^J^酚將約4.0kg含有60%對乙酰^J^酚微細粉末(生產(chǎn)商MallinckrodtInc.-Raleigh(USA)—批次7845卯6C563，59%的粒子小于20微米，96%的粒子小于75微米)、20y。微晶纖維素(EMCOCELCAS號卯04-34-6，批次5S3689，50%的粒子小于71微米)和20。/q玉米淀粉(CERESTARMat.no,03401，批次01015757)的粉末物質(zhì)混合。使用30kN的壓緊力將所述物質(zhì)壓緊成分級后具有645微米的平均大小和1.464的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。將薄片破碎篩的網(wǎng)孔尺寸設(shè)定為1.00mm。得到的物質(zhì)的+碌堆密度是0.586g/ml，并且該物質(zhì)具有良好的流動性。使用不會產(chǎn)生頂裂的最大壓片力來制造直徑10mm和平均重量454mg的圓形凸面片劑(N-IO,標(biāo)準(zhǔn)偏差0.6%)。這是非常好的結(jié)果，因為迄今認(rèn)為通過壓制采用干法制粒方法制備的顆粒物來生產(chǎn)對乙酰氨基酚的高栽量的片劑(如果不是不可能的話)是困難的。片劑的平均抗張強度是49N(N=10，標(biāo)準(zhǔn)偏差=12.73%)。在接近體溫的水中觀察到片劑的崩解時間是少于1分鐘的。壓片實施例4-90%丙戊酸鈉將5.56kg含有卯。/。丙戊酸鈉(生產(chǎn)商ChemischeFabrikBerg)、5%羥丙甲纖維素(PHARMACOAT606，批次5U5055)和5%玉米淀粉(CERESTARMat.號03401，批次01015757)的粉末物質(zhì)混合。使用35kN的壓緊力將所述物質(zhì)壓成具有550微米的平均大小和1.686的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。將薄片石皮碎篩的網(wǎng)孔尺寸設(shè)定為1.25mm。得到的物質(zhì)的柏，堆密度是0.532g/ml，并且該物質(zhì)具有良好的流動性。使用不會產(chǎn)生頂裂的最大壓片力來制造直徑12mm和平均重量560mg的圓形凸面片劑(N40，標(biāo)準(zhǔn)偏差=1.29%)。片劑的平均抗張強度是84N(N=10，標(biāo)準(zhǔn)偏差=11.80%)。因為作為賦形劑的羥丙甲纖維素引入的緩釋性質(zhì)，在接近體溫的水中觀察到片劑的崩解時間是40分鐘。壓片實施例5-50%酮洛芬將約8.0kg含有50%酮洛芬(生產(chǎn)商KetoprofenS丄M.S.SocieQitalianamedicinaliSeandicci，批次121.087,79%的粒子小于60微米)和50。A玉米淀粉(CERESTARMat，號03401,批次SB4944)的粉末物質(zhì)混合。使用40kN的壓緊力將物質(zhì)壓成具有卯O微米的平均大小和1.418的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。將薄片破碎篩的網(wǎng)孔尺寸設(shè)定為1.00mm。得到的物質(zhì)的松散堆密度是0.625g/ml，并且該物質(zhì)具有良好的流動性。使用不會產(chǎn)生頂裂的最大壓片力來制造直徑6mm和平均重量94mg的圓形凸面片劑(N=10，標(biāo)準(zhǔn)偏差=1.94%)。片劑的平均抗張強度是39N(N40，標(biāo)準(zhǔn)偏差=14.56%)。在接近體溫的水中觀察到片劑的崩解時間是約10秒。壓片實施例6-80%二甲雙胍鹽酸鹽使用35kN的壓緊力將約4.0kg含有100%二甲雙胍鹽酸鹽(供應(yīng)商SIMStrading(Firenze，意大利)，批次21.039)的粉末物質(zhì)壓緊來生產(chǎn)具有668微米的平均大小和1.554的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。將薄片破碎篩的網(wǎng)孔尺寸設(shè)定為1.00mm。得到的物質(zhì)的松散堆密度是0.694g/ml，并且該物質(zhì)具有良好的流動性。單獨地，將包含70。/。的微晶纖維素(EMCOCELCAS號9004-34-6，批次5S3689)和30。/o的玉米淀粉(CERESTARMat.號03401,批次01015757)的賦形劑顆?；旌?，并使用同樣的壓緊力制粒。接著，將80%的二甲雙胍顆粒與20。/。的賦形劑顆?；旌喜褐瞥善瑒Ｊ褂貌粫a(chǎn)生頂裂的最大壓片力來制造直徑12mm并包含500mg二甲雙胍的圓形凸面片劑。片劑的平均抗張強度是59N(N二3)。沒有測量片劑的崩解時間。除了壓片實施例外，通過測量物質(zhì)的Hausner比率和觀察物質(zhì)的流動性來測試本發(fā)明實施方案的顆粒物質(zhì)的可壓性和流動性。已將可用于計算Hausner比率和觀察物質(zhì)流動性的方法描述在^/>開的前面部分。流動性實施例1-100%對乙酰氨基酚使用12kN的壓緊力和1.00mm的薄片破碎篩網(wǎng)孔尺寸將4.0kg含有100%對乙酰氨基酚(生產(chǎn)商MallinckrodtInc.-Raleigh(USA)_批次6088906C107)的粉末物質(zhì)壓成分級后具有708樣t米的平均尺寸和1.349的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。所述物質(zhì)的0.58%的顆粒具有小于106孩i米的直徑。得到的物質(zhì)的堆密度是0.610g/ml，并且墩實堆密度是0.758g/ml。物質(zhì)的Hausner比率計算為1.24。盡管有Hausner比率指示的相對的高的可壓性，但還觀察到物質(zhì)的流動性是優(yōu)良的。流動性實施例2-90%二曱雙胍鹽酸鹽將含有90%(4.0kg)二曱雙胍(METFORMINHYDROCHLORIDElSP，批次IN.17003742，USVLIMITED,B.S.D.Marg.Govandi，Mumbay400088，印度)、8%(356g)微晶纖維素(EMCOCELCAS號卯04-34-6，批次5S3682)和2%(88g)玉米淀粉(CERESTARMat.號03401，批次01015757)的粉末物質(zhì)混合。采用30kN的壓緊力、l.OOmm的薄片破碎篩網(wǎng)孔尺寸和2100RPM的吸風(fēng)才幾速度來生產(chǎn)分級后具有477孩t米的平均尺寸和2.030的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。該物質(zhì)的11.0%的顆粒具有小于106微米的直徑。得到的物質(zhì)的松散堆密度是0.581g/ml，并且墩實堆密度是0.714g/ml。所述物質(zhì)的Hausner比率測定為1.23。盡管有Hausner比率指示的相對高的可壓性，但是還觀察到所述物質(zhì)的流動性是優(yōu)良的。當(dāng)用二甲雙胍進行試驗時，本發(fā)明人還得到出乎意料的觀察結(jié)果，盡管當(dāng)在室溫和環(huán)境濕度貯存時100%二甲雙1^敞細粉末表現(xiàn)嚴(yán)重的聚結(jié)(形成大的、硬的聚結(jié)物)，但是使用本發(fā)明的方法制備的所述粉末的100%二甲雙胍顆粒在貯存期間實際上沒有顯示上述的聚結(jié)。流動性實施例3-賦形劑將約3.0kg包含70。/。微晶纖維素(EMCOCELCAS號9004-34-6，批次5S3689)和30。/。玉米淀粉(CERESTARMat.號03401，批次01015757)的粉末物質(zhì)混合。采用16kN的壓緊力和l.OOmm的薄片破碎篩網(wǎng)孔尺寸來生產(chǎn)分級后具有318^:米的平均尺寸和2.159的標(biāo)準(zhǔn)偏差的顆粒。19.6%的物質(zhì)的顆粒具有小于106微米的直徑。得到的物質(zhì)的松散堆密度是0.379g/ml，并且墩實堆密度是0.510g/ml。物質(zhì)的Hausner比率測量為1.35。盡管Hausner比率指示的相對高的可壓性，但觀察到流動性是優(yōu)良的。流動性實施例4-20%酮洛芬將約4,0kg包含20。/o酮洛芬(S.I.M.S.SocietyitalianamedicinaliScandicci，批次121.087)和80。/。微晶纖維素(EMCOCELCAS號9004-34-6，批次5S3689)的粉末物質(zhì)混合。采用24kN的壓緊力和0.71mm的薄片破碎篩網(wǎng)孔尺寸來生產(chǎn)顆粒。當(dāng)將系統(tǒng)的吸風(fēng)機速度設(shè)定在1980RPM時，分級后，接受的顆粒的平均尺寸是304微米，并且標(biāo)準(zhǔn)偏差是2.275。23.0%的物質(zhì)具有小于106微米的粒度。物質(zhì)的松散堆密度是0.510g/ml，并且墩實堆密度是0.676g/ml。物質(zhì)的Hausner比率測量為1.325。觀察到物質(zhì)的流動性是足夠的。當(dāng)將系統(tǒng)的吸風(fēng)機速度"^殳定在2400RPM，分級后，接受的顆粒的平均尺寸是357微米，并且標(biāo)準(zhǔn)偏差是2.121。13.7%的物質(zhì)具有小于106微米的顆粒尺寸。該物質(zhì)的柏，堆密度是0.521g/ml，并且墩實堆密度是0.714g/ml。物質(zhì)的Hausner比率測量為1.371。觀察到物質(zhì)的流動性是優(yōu)良的。本實施例顯示通過改變系統(tǒng)的氣體流速，可以得到具有不同流動性質(zhì)的顆粒物質(zhì)。與在現(xiàn)有技術(shù)(例如U.S.專利6,752，939)中教導(dǎo)的相反，本實施例還表明Hausner比率不必定預(yù)示顆粒物質(zhì)的流動性。例如，與顆粒物質(zhì)的可壓性相比，顆粒物質(zhì)的粒度分布可能對流動性具有更大的影響。因此，良好的可壓性和流動性可以共存于同一顆粒物質(zhì)。容量實施例在本公開中描述的實施方案能生產(chǎn)很大量的顆粒物質(zhì)。在包含圖4分級裝置的一個實施方案的容量測試中，將5，98kg對乙酰氛基酚(7845對乙酰氨基酚微細粉末-MallinckrodtInc.-Raleigh(USA)-批次7845906C563)、10,69kg微晶纖維素(CAS號卯04-34-6畫JRSPHARMALP-Patterson(USA)—批次5S3689)、37,10kg玉米淀粉(CERESTARMat.號03401，批次01015757)、12,19kg乳糖(乳糖一JC合物-DMVInternationalPharmatose80MDP5500批次10209285906535704)、34，04kg纖維素("Technoccl"國CFFGmbH-GehrenGermany—批次G13060620)混合，并且使用約40kN的壓緊力和2160RPM的吸風(fēng)機速度制粒。使設(shè)備運轉(zhuǎn)2小時38分鐘，產(chǎn)生94,66kg至少具有良好流動性性質(zhì)的顆粒。分級實施例1將約5.0kg包含50。/。微晶纖維素(EMCOCELCAS號9004-34-6，批次5S3689)和50。/。玉米淀粉(CERESTARMat.號03401，批次01015757)的粉末物質(zhì)混合并制粒。在制粒過程中阻止被淘汰的物質(zhì)的再處理。為了實現(xiàn)所述，將要處理的物質(zhì)手動進料到中間容器(圖lb中的107)，在開始處理前通過打開閥(圖lb中的109)將所述物質(zhì)從該容器運送到壓緊機(圖lb中的110)。接著，開始處理，并將5.0kg物質(zhì)制粒和分級。在處理過程中，使閥(圖lb中的109)保持關(guān)閉以阻止被淘汰的部分的再處理。使用40kN的壓緊力和1.00mm的薄片破碎篩網(wǎng)孔尺寸來生產(chǎn)分級后具有523孩史米平均尺寸(標(biāo)準(zhǔn)偏差1.70)的顆粒。該測試運行產(chǎn)生1630g(32.6%)的接受顆粒。將接受顆粒的表面的SEM圖像顯示在圖2i的圖像291中。剩余的物質(zhì)被分級裝置淘汰。接受物質(zhì)的4.0%的顆粒/粒子具有小于106微米的直徑。得到的物質(zhì)的+錄堆密度是0.56g/ml，并且墩實堆密度是0,641g/ml。該物質(zhì)的Hausner比率測量為1.15。觀察到接受部分的流動性是優(yōu)良的。另一方面，觀察到淘汰部分的流動性是不足夠的。淘汰部分包含16.4%的大于250微米的顆粒，而接受的部分包含92%的大于250孩i米的顆粒。為了觀察顆粒物質(zhì)的接受部分的可壓片性，將0.5%硬脂酸鎂加到所述物質(zhì)中，并且生產(chǎn)平均重量588mg的片劑。片劑(N-6)的平均抗張強度測量為23.56N，標(biāo)準(zhǔn)偏差是1.308。觀察片劑的崩解時間是約12秒。分級實施例2將約4.0kg包含50y。微晶纖維素(EMCOCELCAS號卯04-34-6，批次5S3689)和50。/o玉米淀粉(CERESTARMat.號03401，批次01015757)的粉末物質(zhì)混合并制粒。不同于上面的實施例，將根據(jù)^^Hf圖la和3的實施方案的分級裝置用于本過程的分級步驟中。在制粒過程中阻止^皮淘汰部分的再處理。為了實現(xiàn)所述，將待處理的物質(zhì)手動進料到中間容器(圖la中的107)，在開始處理前通過打開閥(圖la中的109)將所述物質(zhì)從所述容器運送到壓緊機(圖la中的110)。接著，開始處理，并將4.0kg物質(zhì)制粒和分級。在處理過程中，使閥(圖la中的109)保持關(guān)閉以阻止淘汰的部分的再處理。使用16kN的壓緊力和1.00mm的薄片破碎篩網(wǎng)孔尺寸來生產(chǎn)分級后具有437孩i米平均尺寸(標(biāo)準(zhǔn)偏差2.42)的顆粒。該測試運行產(chǎn)生670g(16.75%)的接受顆粒。剩余的物質(zhì)被分級裝置淘汰。接受物質(zhì)的20.9%顆粒/粒子具有小于106微米的直徑。得到的物質(zhì)的松散堆密度是0.455g/ml，并且墩實堆密度是0.568g/ml。該物質(zhì)的Hausner比率測量為1.248。除了如Hausner比率所指示的接受物料的高度可壓性，觀察到流動性是優(yōu)良的。另一方面，觀察到淘汰部分的流動性是不足夠的。淘汰部分包含7.1%的大于250微米的顆粒，而接受的部分包含68.4%的大于250擺t米的顆粒為了觀察顆粒物質(zhì)的接受部分的可壓片性，將0.5%的硬脂酸鎂加到所述物質(zhì)中，并且生產(chǎn)平均重量584mg的片劑。片劑的平均抗張強度測量為63.34N，標(biāo)準(zhǔn)偏差是6.78(N=6)。值得注意的是片劑的抗張強度是顯著高于分級實施例1中的。觀察片劑的崩解時間是約12秒。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，前面的示例性實施方案闡明在本申請中陳述的范例，據(jù)此設(shè)計不同的以顯而易見的方式利用本申請中提出的創(chuàng)造性思想的方法、系統(tǒng)、顆粒和片劑是可能的。權(quán)利要求1.從粉末生產(chǎn)顆粒的方法，其特征在于將低壓緊力施加至粉末以生產(chǎn)包含微細粒子和顆粒的混合物的壓緊的物質(zhì)，并通過在氣流中攜帶走微細粒子而將微細粒子從顆粒中分離出來。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中壓緊力是足夠低的以致75%或以下重量的粉末壓緊成為具有大于150nm的粒度的可接受的顆粒，并且剩余部分保持為孩史細粒子和/或小顆粒。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中壓緊力小于60kN或更小。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中壓緊力是45kN或更小。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的方法，其中壓緊力是16kN或更大。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項的方法，其中通過包括使用用于產(chǎn)生壓緊粉末的帶狀物的滾筒壓緊機的方法將壓緊力施加于粉末，所述帶狀物破碎產(chǎn)生顆粒。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項的方法，其中氣流流動的方向具有與壓緊的物質(zhì)流動的方向相反的分量。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中氣流流動的方向與壓緊的物質(zhì)流動的方向基本相反。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項的方法，其特征在于通過重力作用和/或機械手段使所述壓緊的物質(zhì)在上述氣流中移動。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項的方法，其中通過包含分級裝置的設(shè)備將微細粒子從顆粒中分離。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中分級裝置包含分級室。12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的方法，其中分級裝置包含旋轉(zhuǎn)裝置，例如圓筒或錐體，使壓緊的物質(zhì)在所述氣流中沿著旋轉(zhuǎn)裝置的軸移動。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中壓緊的物質(zhì)沿著旋轉(zhuǎn)裝置的軸的移動由螺旋結(jié)構(gòu)引導(dǎo)。14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任意一項的方法，其中分級裝置包含孔，通過該孔將微細粒子和/或小顆粒攜帶走。15.用于生產(chǎn)平均期望尺寸x的顆粒的根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中孔具有0.5x的最小尺寸。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中所述孔具有250nm的最小尺寸。17.根據(jù)權(quán)利要求10-16中任意一項的方法，其中分級裝置不需要使壓緊的物質(zhì)通過任何篩子。18.根據(jù)權(quán)利要求10-17中任意一項的方法，其中壓緊的物質(zhì)在分級裝置內(nèi)的駐留時間是至少2秒鐘。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項的方法，特征在于所述粉末包含可用于藥物制品的賦形劑和/或活性藥物成分。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述粉末包含選自鹽酸醋丁洛爾、鹽酸氟西汀、對乙酰氨基酚、丙戊酸鈉、酮洛芬和鹽酸二曱雙胍的活性藥物成分。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的方法，其中所述粉末包含至少60%的量的活性藥物成分。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述粉末包含至少80%的量的活性藥物成分。23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項的方法，其中將攜帶出的微細粒子和/或小顆粒再循環(huán)用于壓緊。24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任意一項的方法，其中通過裝置包括使用氣體輸送裝置將所述粉末從貯庫運送到施加壓緊力的裝置。25.4艮據(jù)4又利要求1-24中任意一項的方法，該方法還包括收集顆粒的步驟。26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，該方法以連續(xù)過程運行。27.干法制粒的顆粒物質(zhì)，其包含根據(jù)沖又利要求25或26中任意一項的方法可得到的顆粒。28.干法制粒的顆粒物質(zhì)，特征在于顆粒具有良好的流動性，并且其中所述物質(zhì)具有至少兩種下述性質(zhì)顆粒內(nèi)的粒子之間基本無固體橋、良好的同質(zhì)性、顆粒的多孔結(jié)構(gòu)、顆粒物質(zhì)中相當(dāng)比率的小顆粒和/或微細粒子、良好的可壓性和可壓片性。29.干法制粒的顆粒物質(zhì)，特征在于其含有具有501^m至3mm的平均尺寸的顆粒，該顆粒由下列部分組成(a)壓制的芯，其包含通過范德華力相關(guān)聯(lián)的物料的微細粒子；和(b)包被層，該包被層包含所述物料的微細粒子和/或小顆粒，它們通過靜電力與壓制的芯相關(guān)聯(lián)。30，干法制粒的顆粒物質(zhì)，特征在于其含有具有50pm至3mm的平均尺寸的顆粒，該顆粒由下列部分組成(a)壓制的芯，其包含通過范德華力相關(guān)聯(lián)的物料的微細粒子；和(b)多孔包被層，其包含所述物料的微細粒子和/或小顆粒。31.才艮據(jù)權(quán)利要求29或4又利要求30的干法制粒的顆粒物質(zhì)，其中壓制的芯基本上無固體橋。32.根據(jù)權(quán)利要求29-31中任意一項的干顆粒物質(zhì)，特征在于物料的粒子的平均粒度是1-100nm,壓制的芯的平均尺寸是50-3000nm,并且包纟皮層物料的孩i細粒子和/或小顆粒的平均粒度與壓制的芯的平均尺寸的比率是至少1:10。33.根據(jù)權(quán)利要求29-32中任意一項的干顆粒物質(zhì)，其中所述物料包含選自鹽酸醋丁洛爾、鹽酸氟西汀、對乙酰氨基酚、丙戊酸鈉、酮洛芬和鹽酸二甲雙胍的活性藥物成分。34.制備片劑的方法，該方法包括壓制任選與一種或多種另外的賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求27-33中任意一項的干法制粒的顆粒物質(zhì)。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述一種或多種另外的賦形劑包括潤滑劑例如硬脂酸鎂。36.通過權(quán)利要求34或權(quán)利要求35的方法可以得到的片劑。37.包含干法制粒的顆粒的片劑，特征在于它含有在形成片劑的顆粒內(nèi)的基本無固體橋連接的粒子，并且具有至少兩種下述性質(zhì)高的抗張強度、高的藥物栽量、低量的潤滑劑、快的崩解時間和對!^存時間不敏感。38.用于干法制粒的設(shè)備，特征在于該設(shè)備包含能夠產(chǎn)生低壓緊力的壓緊裝置和適于通過在氣流中攜帶走微細粒子而將微細粒子從壓緊的物質(zhì)中分離的分級裝置。39.根據(jù)權(quán)利要求38的設(shè)備，其中壓緊裝置包括用于產(chǎn)生壓緊粉末的帶狀物的滾筒壓緊機，所述帶狀物破碎產(chǎn)生顆粒。40.根據(jù)權(quán)利要求38或權(quán)利要求39的設(shè)備，特征在于所述分級裝置包含移動所述壓緊的物質(zhì)的裝置。41.根據(jù)權(quán)利要求40的設(shè)備，其中移動所述壓緊的物質(zhì)的裝置包括通過重力或機械手段移動所述壓緊的物質(zhì)的裝置。42.根據(jù)權(quán)利要求38-41中任意一項的設(shè)備，該設(shè)備包含提供氣流的裝置，其中氣流流動的方向具有與壓緊的物質(zhì)流動的方向相反的分量。43.根據(jù)權(quán)利要求42的設(shè)備，其中氣流流動的方向與壓緊的物質(zhì)流動的方向基本相反。44.根據(jù)權(quán)利要求38或43的任意一項的設(shè)備，特征在于所述分級裝置包含至少一種用于引導(dǎo)分級裝置內(nèi)壓緊的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。45.根據(jù)權(quán)利要求38-44中任意一項的設(shè)備，其中分級裝置包含分級室。46.根據(jù)權(quán)利要求38-45中任意一項的設(shè)備，其中分級裝置包含旋轉(zhuǎn)裝置，例如圓筒或錐體，使壓緊的物質(zhì)在所述氣流中沿著旋轉(zhuǎn)裝置的軸移動。47.根據(jù)權(quán)利要求46的設(shè)備，其中壓緊的物質(zhì)沿著旋轉(zhuǎn)裝置的軸的移動是由旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)推進的。48.根據(jù)權(quán)利要求38-47中任意一項的設(shè)備，其中分級裝置含有孔，將微細粒子和/或小顆粒通過該孔攜帶走。49.用于生產(chǎn)平均期望尺寸x的顆粒的根據(jù)權(quán)利要求48的設(shè)備，其中孔具有0.5x的最小尺寸。50.根據(jù)權(quán)利要求48或權(quán)利要求49的設(shè)備，其中孔具有250pm的最小尺寸。51.根據(jù)權(quán)利要求38-50中任意一項的設(shè)備，其中分級裝置不需要使壓緊的物質(zhì)通過任何篩子。52.根據(jù)權(quán)利要求38-51中任意一項的設(shè)備，特征在于所述分級裝置包含至少一個出口孔，通過該出口孔所述氣流流出裝置，所述孔是足夠大以能夠使可接受尺寸的顆粒流出所述裝置。53.適于通過在氣流中攜帶走微細粒子和/或小顆粒來將微細粒子從壓緊的物質(zhì)中分離的分級裝置，該裝置包含旋轉(zhuǎn)裝置，例如圓筒或錐體，使壓緊的物質(zhì)在上述氣流中沿著該旋轉(zhuǎn)裝置的軸移動，并且旋轉(zhuǎn)裝置含有孔，微細粒子和/或小顆粒經(jīng)該孔被攜帶走。54.根據(jù)權(quán)利要求53的分級裝置，其包含提供氣流的裝置，其中氣流流動的方向具有與壓緊的物質(zhì)流動的方向相反的分量。55.根據(jù)權(quán)利要求54的裝置，其中氣流流動的方向與壓緊的物質(zhì)流動的方向基本相反。56.根據(jù)權(quán)利要求53-55中任意一項的裝置，其中壓緊的物質(zhì)沿旋轉(zhuǎn)裝置的軸的移動是由螺旋結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的。57.根據(jù)權(quán)利要求38-56中任意一項的設(shè)備或裝置在根據(jù)權(quán)利要求1-26中任意一項的方法中的用途。58.基本上如上文中參照實施例和附圖所述的方法、干法制粒的物質(zhì)、片劑、設(shè)備或裝置，所述附圖不包括圖2b和圖2c。59.顆粒物質(zhì)，特征在于所述物質(zhì)是可壓片的，并具有良好的流動性，并且該物質(zhì)包含至少10%的至少一種下述藥物成分-鹽酸醋丁洛爾，-鹽酸氟西汀，-對乙酰氨基酚，-丙戊酸鈉，-酮洛芬和畫鹽酸二甲雙胍。60.片劑，特征在于片劑的抗張強度是至少ION，并且片劑是由干法制粒的顆豐立制備的，所述顆粒包含至少10%的至少一種下述活性藥物成分-鹽酸醋丁洛爾，-鹽酸氟西汀，-對乙酰氨基酚，-丙戊酸鈉，-酉同^I—-鹽酸二曱雙胍。61.片劑，特征在于該片劑具有顯著低百分比的液體和/或氫鍵，潤滑劑不均勻地分布于片劑，并且片劑還具有至少兩種下述性質(zhì)快的崩解時間、高的抗張強度、高的藥物載量和低量的潤滑劑。62.片劑，該片劑通過壓制干顆粒物質(zhì)制成，所述干顆粒物質(zhì)包含60%或更多的選自對乙酰氨基酚、鹽酸二甲雙胍、鹽酸醋丁洛爾和丙戊酸鈉的活性藥物成分。63.根據(jù)權(quán)利要求62的片劑，其在接近體溫的水中在不到60秒鐘內(nèi)崩解。64.根據(jù)權(quán)利要求62或權(quán)利要求63的片劑，其包含不超過95%的量的活性藥物成分，并且其中組合物包含至少2%的崩解65.根據(jù)權(quán)利要求61-64中任意一項的片劑，其包含90%或以下的量的木糖醇。全文摘要本發(fā)明尤其提供從粉末生產(chǎn)顆粒的方法，特征在于將低壓緊力施加至粉末以生產(chǎn)包含微細粒子和顆粒的混合物的壓緊的物質(zhì)，并通過在氣流中攜帶走微細粒子而將微細粒子從顆粒中分離出來。還提供的是在所述方法中使用的設(shè)備和通過壓制得到的顆粒所形成的片劑。文檔編號A61K9/20GK101557871SQ200780041811公開日2009年10月14日申請日期2007年11月5日優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日發(fā)明者E·海拉卡,G·波利蒂申請人:阿塔卡馬實驗室有限公司