專利名稱：：薄膜包衣固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及薄膜包衣的固體劑型。更具體說，本發(fā)明涉及一種釋放味道的包衣劑型，該劑型具有固體芯、"保護性密封包衣"的第一層和"釋放包衣"的第二層。
背景技術(shù)：
：包衣的固體藥物劑型是本領(lǐng)域眾所周知的。由于各種原因而對劑型進行包衣，這些原因包括保護不穩(wěn)定的芯體組成，提供屏蔽性包衣，提供對片劑在胃中的保護(腸溶包衣)，掩蔽令人不快的味道或口感，改善總體外觀，提高吞咽容易性等。雙重或多重包衣的使用也是已知的。已使用多重包衣來分隔不穩(wěn)定的藥物，分別遞送藥物，控制釋放，保護活性劑等。本領(lǐng)域已知使用成膜材料來對固體口服劑型的芯體進行包衣。常用的薄膜包衣采用微溶于水的成膜劑，特別是纖維素衍生物。這些聚合物可通過捕集水而軟化，形成粘性的膠體溶液，干燥后則形成薄膜。羥丙基甲基纖維素得到最廣泛的使用，可以商品名Opadry從凱樂康公司(Colorcon)購得。當片劑在口腔中時羥丙基甲基纖維素不易在唾液中溶解，因而使得這種類型的包衣成為優(yōu)良的藥物片劑的包衣，保護活性藥物芯體并掩蔽苦味。US5,098,715(納入本文作為參考)揭示，這種類型的包衣，尤其是羥丙基甲基纖維素包衣，具體是Opadry牌包衣，可用于遞送薄膜包衣中的揮發(fā)性調(diào)味劑/涼味劑，尤其適用于具有令人不快味道的芯體成分上以提高味道掩蔽作用。在薄膜包衣中使用凝膠形成性粘膜粘著劑如角叉菜膠也是已知的。US2005/0196445,US2004/0137043,US6,709,713,US6,723,342禾口US6,432,448(納入本文作為參考)揭示了基于角叉菜膠和微晶纖維素的組合的包衣組合物，該組合物還任選地包含增塑劑或增強聚合物或表面活性劑。據(jù)稱這些包衣具有優(yōu)良的外觀，在水性介質(zhì)中易于分散且快速水合，便于制造的優(yōu)點，并且活性成分可從芯體快速釋放。這種類型的基于角叉菜膠的包衣可以商品名LustreClear從FMC公司購得。但是，仍然需要提供一種包衣的劑型，其中所述包衣具有羥丙基甲基纖維素類包衣的強度和優(yōu)良外觀，而且能夠?qū)⒂绊懳兜赖某煞挚焖籴尫诺娇谇恢?，同時仍能掩蔽芯體中藥物的不良味道并提供對藥物的保護作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種薄膜包衣的劑型，其包含固體芯體和至少兩個獨立應用的包衣或?qū)樱霭禄驅(qū)影ǖ谝粚雍偷诙?，第一層是包含可溶脹聚合物，具體是羥丙基甲基纖維素的密封包衣，第二層是包含(i)角叉菜膠(ii)微晶纖維素("i)羥丙基甲基纖維素(iv)調(diào)味劑，和(v)甜味劑的釋放包衣，其中所述薄膜包衣獨立應用于芯體。具體實施例方式除非另有說明，成分術(shù)語應理解為包括一種或多種所述的成分。術(shù)語"味道調(diào)節(jié)劑，，應理解為包括調(diào)味劑和甜味劑。術(shù)語"調(diào)味劑"應理解為包括芳香劑、涼味劑等，如本文所述。已發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)的含微晶纖維素的角叉菜膠基包衣，例如市售LustreClear牌包衣，可用于將影響味道的成分如調(diào)味劑和甜味劑遞送至口腔。當調(diào)味劑(揮發(fā)性或非揮發(fā)性)和調(diào)味劑與角叉菜膠基包衣制劑組合時'用該制劑包衣的固體劑型，尤其是片劑可提供調(diào)味劑和甜味劑的快速釋放。所述調(diào)味劑包括涼味劑，一旦片劑置于口腔中消費者即可感覺到強涼味作用。然而，在包含敏感藥物的芯體上使用包衣時，包衣的感官特性受到影響。包衣變得易碎，不穩(wěn)健，脫色，以及通常不可接受的外觀。敏感藥物是熱力學不反應性的，對光、熱和濕氣不穩(wěn)定的藥物，因而使用敏感藥物的芯體可能發(fā)生化學或物理變化。芯體的化學或物理變化可能導致施加在芯體上的包衣發(fā)生物理或感官特性的變化。在這種情況下，相信因包衣中的芳香劑/涼味劑與芯體中活性劑之間的相互作用而發(fā)生一些不良作用。己發(fā)現(xiàn)，上述問題可通過在施加角叉菜膠基層之前在芯體上施加第一層而得到部分地解決。使用第一包衣層，尤其是包含諸如羥丙基甲基纖維素等聚合物的類型，可用作不穩(wěn)定的芯體組合物與角叉菜膠基包衣層之間的屏蔽層。類似地，第一包衣層的使用可防止后續(xù)施加的角叉菜膠基外層中的芳香劑/涼味劑與芯體之間的任何相互作用。然而，發(fā)現(xiàn)兩層包衣的使用仍然沒能提供具有所需外觀的穩(wěn)健的包衣產(chǎn)品，并且不能減輕所有顏色改變的問題。而且，兩層包衣不能實現(xiàn)兩層之間所需的粘結(jié)以形成可接受的產(chǎn)品。發(fā)現(xiàn)只有當外層包衣是以特殊方式配制時才能提供快速釋放的穩(wěn)健的包衣。發(fā)現(xiàn)通過將一定量的羥丙基甲基纖維素與外層中的角叉菜膠和微晶纖維素組合，可提供感官上可接受的包衣劑型。發(fā)現(xiàn)所得雙層包衣劑型具有優(yōu)良的包衣強度，表面外觀以及層之間良好的粘結(jié)性，而不會損害味道調(diào)節(jié)劑的快速釋放特性。因此，本發(fā)明基本上提供了一種釋放味道的包衣固體劑型，該劑型具有固體芯、"保護性密封包衣，，的第一層和"釋放包衣"的第二層。"保護性密封包衣"提供了芯體和外層包衣之間的屏蔽層。"釋放包衣"提供了味道調(diào)節(jié)劑的快速釋放，同時也提供了與第一包衣層之間良好的粘著以及產(chǎn)品優(yōu)良的外觀和感官特性。第一層要求微溶、可溶脹的成膜聚合物如羥丙基甲基纖維素作為包衣材料。第二層要求與角叉菜膠和微晶纖維素組合的羥丙基甲基纖維素。第二層還包含味道調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選揮發(fā)性和非揮發(fā)性的芳香劑/涼味劑以及甜味劑和任選的著色劑一起。雙層包衣可遞送非揮發(fā)性芳香劑和涼味劑以及揮發(fā)性試劑的容易釋放，可提供穩(wěn)健的質(zhì)地，閃亮光滑的外觀，無顏色改變，具有優(yōu)異的口感和包裝完整性。第二包衣層中羥丙基甲基纖維素的用量應適當，能使調(diào)味劑/甜味劑立即釋放，但不能太少而不能確保外層包衣的穩(wěn)健質(zhì)地。包衣配方中羥丙基甲基纖維素的用量可約為1-40重量％固體。合適的配方可包含2-20重量％的羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選5-15重量％。第二包衣配方還包含角叉菜膠和微晶纖維素。以混合物固體重量為基準，該包衣配方中角叉菜膠的量可約為1-6%，優(yōu)選約2-5%。以混合物固體重量為基準，該包衣配方中微晶纖維素的量可約為4-15%，優(yōu)選約7-10%。包衣配方中微晶纖維素/角叉菜膠用量比率適當?shù)丶s為65/35至90/10，優(yōu)選70/30至85/15。第二包衣配方還優(yōu)選包含增塑劑。例子包括但不限于聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙二醇；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；多元醇，例如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇；多元醇的酯，例如三乙酸甘油酯、甘油三醋酸酯、三辛酸甘油酯、甘油單醋酸酯和甘油二醋酸酯以及它們的混合物等。增塑劑的用量通常為足以向?qū)⒁┘拥陌绿峁┧璩潭鹊娜嵝院晚g性并且有利于加工處理。雖然增塑劑是任選的，但優(yōu)選使用增塑劑。通常，增塑劑的用量約為2-15重量％，優(yōu)選3-8重量％。優(yōu)選的增塑劑是聚乙二醇。第二包衣層中也使用調(diào)味劑和甜味劑。調(diào)味劑可選自芳香劑和/或涼味劑等。芳香劑也能提供涼味效果，反之亦然。一種或多種組分可包含芳香劑和/或涼味劑以及甜味劑中的每一種。以包衣重量為基準，調(diào)味劑的含量最高為80%。合適的配方可包含約40-75重量％的包衣。以包衣重量為基準，甜味劑含量約為0.01-5%。可使用的芳香劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的芳香劑，例如天然和人造芳香劑。這些芳香劑可選自合成的芳香油和芳香性物質(zhì)，和/或油、油樹脂以及源自植物、葉、花、果實等的提取物，和它們的組合。代表性的調(diào)味油包括薄荷油、肉桂油、薄荷素油、冬青、桉樹丁香油、月桂油、百里香油、香柏葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。有用的還有，人造、天然或合成的調(diào)味劑，例如香草、巧克力、咖啡、可可和柑桔油，包括檸檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括蘋果、梨、杉L草莓、木莓、櫻桃、梅、菠蘿、杏等，芳香劑，例如桉葉腦、麝香草酚、樟腦、水楊酸甲酯、苯甲醛、姜等，抗酸劑，例如檸檬酸、蘋果酸等。也可使用芳香劑，例如醛和酯，包括醋酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛、乙縮酸、二氫葛縷醇乙酸酯、丁香酚甲酸酯(eugenylformate)、對甲基茴香醚等。也可使用能夠提供熱感的試劑。它們包括但不限于辣椒、辣椒素生物堿、胡椒粉(pipperine)、姜酚、異硫氰酸酯以及諸如智利辣椒、山葵、姜、黑胡椒等的物質(zhì)。通常，可使用任何芳香劑或食品添加劑，例如《食品加工中使用的化學物質(zhì)》(ChemicalsUsedinFoodProcessing),聯(lián)邦科學協(xié)會出版1274,第63-258頁。.這些芳香劑可單獨使用或作為混合物使用。已知的涼味劑包括但不限于薄荷醇，取代的p-薄荷烷，例如羥甲基和羥乙基衍生物，薄荷基琥珀酸酯(PHYSCOOL)，薄荷基乳酸酯(例如FRESCOLAT)，N,N-二甲基薄荷基琥珀酰胺；取代的p-薄荷烷-3-羧酰胺，例如N-乙基-p-薄荷烷-3-甲酰胺(WS-3)、N,2,3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(WS-23);無環(huán)甲酰胺，取代的環(huán)己酰胺，取代的環(huán)己垸甲酰胺，取代的脲和磺酰胺，和取代薄荷醇；3-l-薄荷氧基(menthoxy)丙-l，2-二醇，薄荷氧基丙烷二醇，薄荷酮甘油縮酮，p-薄荷烷-3,8-二醇，2-巰基-環(huán)-癸酮，2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇(ISOPREGOL);異胡薄荷醇、蓽澄茄油醇(cubebol)、英澀林(inciin)、木糖醇和已知具有涼味效果的其他組分以及它們的混合物。一個優(yōu)選的實施方式包含芳香劑和涼味劑的組合。甜味劑可以是糖或者可以是代糖或它們的混合物。有用的甜味劑包括但不限于糖如蔗糖、葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉(zhuǎn)化糖、果糖和它們的混合物；糖精及其各種鹽，例如鈉鹽或鈣鹽；環(huán)拉酸及其各種鹽，例如鈉鹽；二肽甜味劑，例如阿斯巴甜、阿力甜、紐甜(neotame);三氯蔗糖，天然甜味劑如雙氫查耳酮化合物甘草皂甙；蛇菊苷(斯替維苷)；糖醇，例如山梨糖醇、山梨糖醇糖漿、甘露醇、木糖醇等，合成甜味劑，例如乙酰舒泛鉀及其鈉鹽和鈣鹽等，氫化淀粉水解產(chǎn)物(來卡生)；基于蛋白的甜味劑，例如踝蛋白(奇異果甜蛋白(thaumaoccousdanielli))和/或任何其他本領(lǐng)域聲明藥學上可接受的甜味劑，以及它們的混合物。8優(yōu)選甜味劑是高強度甜味劑，尤其優(yōu)選三氯蔗糖。著色劑或遮光劑是任選的，但優(yōu)選存在。如果使用著色劑，則兩層可具有相同或不同的顏色。每層中著色劑或遮光劑的用量可根據(jù)所需效果而變化，可約為3-30重量％。本發(fā)明中使用的著色劑和遮光劑包括顏料，例如二氧化鈦和天然食用色素以及適用于食品、藥品和化妝品應用的染料。已知這些著色劑是FD&C染料和色淀。所有FD&C和D&C染料及其相應的化學結(jié)構(gòu)的全面描述可參見Kirk-Othmer化學技術(shù)百科全書，第5巻，第857-884頁，其內(nèi)容被納入本文作為參考。第二包衣層的配方可適當?shù)匕韵陆M分和含量表l:外層包衣配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>外層包衣中可使用市售成膜劑包衣如FMC的LustreClear牌包衣。LustreClear通常包含約5-25重量％的角叉菜膠和約15-60重量％的微晶纖維素。其他組分如增塑劑的含量可為10-40重量％。例如，LustreClear103是一種市售的角叉菜膠、微晶纖維素和聚乙二醇的組合。其他LustreClear制劑可包含角叉菜膠、微晶纖維素、聚乙二醇、羥乙基纖維素和麥芽糊精。第一包衣層或"保護性包衣"可包含微溶于水的成膜劑。合適的藥學上可接受的成膜劑包括但不限于纖維素基聚合物，例如羥垸基纖維素，例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素；烷基纖維素，例如甲基纖維素、乙基纖維素或丙基纖維素。優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。成膜劑可構(gòu)成100%的層。與任選組分一起使用時，成膜劑的用量可為40-95重量％。第一層配方可任選地包含增塑劑，例如上文所述的增塑劑。以包衣重量為基準，增塑劑含量可約為2-30%。第一包衣也可包含如上所述的著色劑或遮光劑。著色劑或遮光劑的含量可約為3-30重量％。第一包衣層可適當?shù)赜稍O(shè)計用于含有聚合物羥丙基甲基纖維素的水性薄膜包衣的市售薄膜包衣產(chǎn)品構(gòu)成。這種產(chǎn)品是以商品名Opadry從賓夕法尼亞州西點的凱樂康公司(Colorcon，WestPoint,Pa)購得的。合適的摻混物包含約40-95重量％的羥丙基甲基纖維素、任選的3-20重量％的著色劑或遮光劑和任選的4-25重量％的增塑劑。用作第一包衣層的Opadry也可用作羥丙基甲基纖維素的原料，與LustreClear組合而提供第二釋放層。組合了LustreClear禾卩Opadry的包衣中LustreClear/Opadry的重量比約為5/1到1/2。最優(yōu)選重量比從4/1到1/1。本發(fā)明實踐中使用的芯體可以是安慰劑或含有活性物質(zhì)的任何合適的固體劑型。本發(fā)明組合物可采取口服給藥的片劑、團粒、丸劑、粉末、顆粒或膠囊的形式。這些形式區(qū)別于柔軟劑型如明膠膠囊，硬樹膠等。優(yōu)選的芯體是片劑。片芯的組成和制造是本領(lǐng)域公知的。在優(yōu)選的實施方式中，芯體包含有效量的藥物。本發(fā)明尤其適用于敏感藥物，即可能與它們所接觸的某些物質(zhì)發(fā)生反應的藥物。然而，藥物可以是能夠通過固體劑型遞送的任何活性物質(zhì)，可選自以下治療類型構(gòu)成的組而不論藥物是否敏感痤瘡抑制劑；生物堿類；抗酸劑；鎮(zhèn)痛藥；合成代謝試劑；抗心絞痛藥；抗過敏藥；抗心律失常藥；止喘藥；抗生素；抗膽甾醇血藥；抗驚厥藥；抗凝血藥；抗抑郁藥；止瀉制劑；止吐藥；抗組胺藥；抗高血壓；抗感染藥；抗炎藥；抗脂藥；抗躁狂藥；抗偏頭痛藥；止惡心藥；抗精神病藥；抗中風藥；抗甲狀腺制劑；合成代謝藥；抗肥胖藥；抗寄生蟲藥；抗精神病藥；解熱藥；解痙藥；抗血栓藥；抗腫瘤藥；鎮(zhèn)咳藥；抗?jié)兯?；抗尿酸藥；抗焦慮藥；食欲刺激劑；食欲抑制劑；P-阻斷劑；支氣管擴張劑；心血管藥；腦擴張劑；螯合劑；膽囊收縮10素拮抗劑；化療藥；認知激活劑；避孕藥；冠狀擴張劑；咳嗽抑制劑；解充血藥；糖尿病藥；利尿劑；酶；紅血球生成藥；祛痰劑；生育藥；胃腸道藥物；生長調(diào)節(jié)劑；激素替代試劑；促血糖增高藥；降血糖藥；輕瀉藥；偏頭痛治療；礦物質(zhì)補充劑；粘液溶解藥；麻醉藥；神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥；神經(jīng)肌肉藥物；非甾體抗炎藥(NSAID);營養(yǎng)添加劑；外周血管擴張劑；多肽；前列腺素；擬精神藥物；腎素抑制劑呼吸興奮藥；鎮(zhèn)靜藥；類固醇；興奮藥；交感神經(jīng)阻滯藥；甲狀腺制劑；安定藥；子宮弛緩藥；血管收縮藥；血管擴張劑；眩暈藥；維生素；等等。本發(fā)明中使用的活性劑包括但不限于撲熱息痛；乙酰水楊酸，包括其緩沖形式；阿伐斯??；沙丁胺醇及其硫酸鹽；堿性磷酸酶；尿囊素；醋酸鋁、碳酸鋁、水合氯化鋁和氫氧化鋁；阿普唑侖；氨基酸；氨基苯甲酸；阿莫西林；氨芐青霉素；安吖啶；阿薩洛(amsalog);茴香腦；抗壞血酸；阿司咪唑；阿替洛爾；阿扎他定(azatidine)及其馬來酸鹽；桿菌肽；BCNU(卡莫司汀)；倍氯米松二丙酸鹽；二苯甲酮；苯喹胺及其鹽酸鹽；氨甲酰甲膽堿；生物素；比沙可啶；堿式水楊酸鉍；乙酸冰片酯；溴非尼拉敏及其馬來酸鹽；丁螺環(huán)酮；咖啡因；碳酸鈣，干酪素鹽(casinate)和氫氧化物；樟腦；卡托普利；美鼠李皮；頭孢克洛；頭孢羥氨芐；頭孢氨芐；比特力(centrizine)，西替利嗪；氯化十六烷基吡啶総；氯霉素，-鹽酸氯環(huán)力嗪,.葡萄糖酸氯己定；氯二甲酚；氯噴司他丁氯苯那敏及其馬來酸鹽和單寧酸鹽；氯丙嗪；考來烯胺樹脂；膽堿酒石酸氫鹽；軟骨形成刺激蛋白；西瞇替??；鹽酸桂美君；西酞普蘭；克拉霉素；氯馬斯汀及其延胡索酸鹽；可樂定；定妥明(clorfibrate);可待因及其延胡索酸鹽和磷酸鹽；醋酸可的松；鹽酸環(huán)丙沙星；氰鈷胺素；鹽酸賽克力嗪；賽庚啶；丹蒽醌；馬來酸右溴苯那敏；右美沙芬及其氫鹵酸鹽；地西泮；辛可卡因；氯醛比林；雙氯芬酸及其堿金屬鹽；雙氯芬酸鈉；地高辛；二氫麥角胺及其氫化物/甲苯磺酸鹽；地爾硫卓；二甲硅油；二苯甲酮(dioxybenzone);苯海拉明及其檸檬酸鹽；苯海拉明和及其鹽酸鹽；雙丙戊酸及其堿金屬鹽；多庫酯鈣、多庫酯鉀和多庫酯鈉；多西環(huán)素水合物；琥珀酸多西拉敏；依法克生；依那普利；依諾沙星；麥角胺及其酒石酸鹽；紅霉素；哌嗪雌酮硫酯；乙炔雌二醇；麻黃堿；腎上腺素酒石酸氫鹽；紅細胞生成素；桉葉腦；法莫替??；非諾洛芬及其金屬鹽；延胡索酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵和硫酸亞鐵；非索非那定；氟西??；葉酸；磷苯妥英(fosphenytoin);5-氟尿嘧啶(5-FU);氟西?。环嚷宸?；呋塞米；加巴噴??；慶大霉素；吉非貝齊；格列妣嗪；甘油；硬脂酸甘油酯；格拉司瓊；灰黃霉素；生長激素；愈創(chuàng)甘油醚(guafenesin);己基間苯二酚；氫氯噻嗪；氫可酮及其酒石酸鹽；氫化可的松及其醋酸鹽；硫酸8-羥基喹啉；羥嗪及其撲酸鹽和鹽酸鹽；布洛芬；卩引哚美辛；肌醇；鐵；異山梨醇及其單硝酸鹽和二硝酸鹽；伊索昔康；氯胺酮；酮洛芬；卵磷脂；醋酸亮丙瑞林；利多卡因及其鹽酸鹽；賴諾普利(lifinopril);復方甲狀腺素(liotrix);洛哌丁胺，氯雷他定；洛伐他汀；黃體化激素；LHRH(黃體激素替代激素)；碳酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂和三硅酸鎂；美克洛嗪；甲芬那酸；甲氯芬那酸；甲氯滅酸鈉；乙酸甲羥孕酮；扁桃酸烏洛托品；鹽酸哌替啶；硫酸間羥異丙腎上腺素；甲基東莨菪堿及其硝酸鹽；美西麥角及其馬來酸鹽；煙酸甲酯-,水楊酸甲酯；甲琥胺；甲氧氯普胺及其鹵化物/水合物；甲硝唑；酒石酸美托洛爾(metoprotoltartrate);硝酸咪康唑；米諾地爾；嗎啡；萘普生及其堿金屬鈉鹽；硝苯地平；硫酸新霉素；尼克酸；煙酰胺；煙堿；煙酰胺；尼美舒利；硝基甘油；壬苯醇醚-9;炔諾酮及其醋酸鹽；制霉菌素；co-3多不飽和脂肪酸；奧美拉唑；昂丹司瓊及其鹽酸鹽；噁喹酸(oxolinicacid);羥苯甲酮；膽茶堿；帕地馬酯-O;甲乙雙酮；噴司他丁；季戊四醇四硝酸酯；戊巴比妥鈉；奮乃靜；硫酸苯乙胼；苯茚胺及其酒石酸鹽；馬來酸非尼拉敏苯巴比妥；酚酞；苯腎上腺素及其單寧酸鹽和鹽酸鹽；苯基丙醇胺；苯妥英；吡美諾；吡羅昔康及其鹽；硫酸多粘菌素B;氯化鉀和硝酸鉀；普拉西泮；鹽酸普魯卡因胺；丙卡特羅；異丙嗪及其鹽酸鹽；右丙氧芬及其鹽酸鹽和萘磺酸鹽；普拉西坦(pramiracetin);丙嗎卡因及其鹽酸鹽；丙氯拉嗪及其馬來酸鹽；丙醇及其鹽酸鹽；普魯米近及其鹽酸鹽；丙醇；偽麻黃堿及其硫酸鹽和鹽酸鹽；維生素B6;比拉明及其鹽酸鹽和單寧酸鹽；喹那普利；奎尼丁葡萄糖酸鹽和硫酸鹽；炔雌醚；雷利托林；雷尼替??；間苯二酚；核黃素；水楊酸；東莨菪堿；碳酸氫鈉、檸檬酸鈉和氟化鈉；一氟磷酸鈉；硫糖鋁；磺胺甲噁唑；柳氮磺吡啶；硫磺；舒馬普坦及其琥珀酸鹽；他克林及其鹽酸鹽；茶堿；特非那定；硫乙拉嗪及其馬來酸鹽；噻嗎洛爾及其馬來酸鹽；硫哌立酮(thi叩eridone);曲馬多；三甲曲沙；三唑侖；維A酸；鹽酸四環(huán)素；托美??；托萘酯；曲美芐胺及其鹽酸鹽；曲吡那敏及其鹽酸鹽；鹽酸曲普利啶；十一烯酸；去甲萬古霉素；鹽酸維拉帕米；磷酸阿糖腺苷；維生素A、B,.12、C、D、E和K;鹽酸賽洛唑啉；鋅。上述活性劑中任一種、其藥學上可接受的鹽、其藥學上可接受的對映異構(gòu)體以及它們的混合物也適用于本發(fā)明。在一個實施方式中，本發(fā)明優(yōu)選使用可能與施加在包含該活性劑的芯體上的包衣發(fā)生反應的那些活性物質(zhì)。這些物質(zhì)包括但不限于雷尼替丁、苯腎上腺素、茶苯海明、西替利嗪、偽麻黃堿、愈創(chuàng)甘油醚、對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、氯苯那敏、煙堿和萘普生。雙層獨立地施加到芯體上并保持獨立。芯體可以用每個層鍋包衣或噴涂包覆以提供均一的表面或光潔度。形成芯體的其他常規(guī)方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，可接受的包衣施加系統(tǒng)包括但不限于普通流化床系統(tǒng)，包括流化床噴霧塔?？山邮艿闹苽浔景l(fā)明包衣芯體的是許多側(cè)通風包衣鍋、噴霧干燥器、連續(xù)包衣鍋和常規(guī)的包衣鍋。施加各層包衣的優(yōu)選方法包括標準水性噴涂技術(shù)，其中芯體用薄膜涂覆溶液連續(xù)噴涂。該方法包括以下步驟首先將各層組分混合直到完全水合，約需2小時。將配制的片芯置于涂覆室中；將包衣材料噴射到涂覆室內(nèi)直到包衣片具有所需的增重。本發(fā)明的優(yōu)選方法包括施加薄膜包衣的一步連續(xù)噴涂過程。以產(chǎn)品重量為基準，薄膜包衣約占4-8%。優(yōu)選包衣為5-7%。以產(chǎn)品重量為基準，每個包衣層約占2-4%。雖然出于闡述本發(fā)明的目的己經(jīng)描述了本發(fā)明的某些優(yōu)選和可選的實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對所述實施方式進行改進。下面的實施例是為了提供對本發(fā)明的進一步理解而不是以任何方式限制本發(fā)明的有效范圍。實施例13實施例h雷尼替丁片各組分的制備過程如下所示:表2:片芯成分干重百分比每片毫克數(shù)鹽酸雷尼替丁56細0168扁0微晶纖維素43.2500129.7500硬脂酸鎂0.75002.2500總和跳OO3Q0扁0將各成分混合并壓制形成300毫克的片劑。表3:第一包衣層成分干重百分比毫克，濕重Opadry藍*100.007.5000水—67.5000總和100.0075細0*羥丙基甲基纖維素、著色劑和聚乙二醇的混合物將Opadry加入水中，混合直到水合。表4:第二包衣層成分干重百分比毫克，濕重LustreClearLC103"22.85761.7143冬青香料44.66063.3495薄荷香料15.5509U663三氯蔗糖(sucralose)0.31070.0233WS-23(三甲基異丙基丁酰胺)3.00670.2255Opadry藍*13.61351.0210水—26.0333總和100.0034.033314*羥丙基甲基纖維素、著色劑和聚乙二醇的混合物**微晶纖維素、角叉菜膠、聚乙二醇的混合物將Opadry加入一定量水中以形成10%的溶液，混合直到水合。將薄荷香料、剩余的水和LustreClear加入另一容器中。將冬青香料、三氯蔗糖和WS-23分別預混合，然后加入LustreClear混合物中。將該組合物摻混直到水合(約2小時)。然后將單獨水合的Opadry加入LustreClear摻混物中，該組合物進一步摻混約15分鐘以制備包衣溶液。表5:包衣片<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>釆用ACCELACOTA24"噴霧包衣鍋，轉(zhuǎn)速12rpm，出口溫度39。C，噴霧速率20克/槍/分鐘(gms/gun/minute)，將各層包衣施加到片芯上。噴霧槍設(shè)置成離開片床約8英寸。施加每層包衣以實現(xiàn)所需重量。發(fā)現(xiàn)片劑具有所需的感官品質(zhì)，包衣層具有優(yōu)異的粘著性。實施例2:安慰劑安慰劑芯體的制備過程如下表6:片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>如實施例1的表3和4所示制備第一和第二包衣層，如表5所示制備包衣片。以類似于實施例l所述的方式制備包衣片。在消費者口感測試(282位對象)中評價包衣片的包衣味道和涼味感的可接受性。絕大部分消費者評價該產(chǎn)品具有涼味感，口腔和喉部立即感覺到?jīng)鑫缎Ч⒈３至钊擞淇斓幕匚?。實施?:苯腎上腺素片各組分的制備過程如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*羥丙基甲基纖維素、著色劑和聚乙二醇的混合物表9:第二包衣層成分干重百分比毫克，濕重LustreClear103**22.85760.846冬青44.66061.65薄荷15.55090.5750三氯蔗糖0.31070.0115WS-233.00670.1112Opadry紅*13.61350.5037水—_2.81總和1003.70*羥丙基甲基纖維素、著色劑和聚乙二醇的混合物"微晶纖維素、角叉菜膠、聚乙二醇的混合物類似于實施例l制備各組分。包衣片的配制如下。表10:包衣片組分干重百分比每片亳克數(shù)苯腎上腺素片芯95.2381300.0000第一包衣溶液2.38107.5000第二包衣溶液2.38097.4999總和100.00314.9999以類似于實施例1所述的方式制備包衣片。實施例4:苯腎上腺素/對乙酰氨基酚片各組分如下所示17表ll:片芯成分干重百分比每片毫克數(shù)鹽酸苯腎上腺素1.07815.00對乙酰氨基酚USP77.859361.11硅化微晶纖維素12.266156.89預凝膠化淀粉1.94059.00交聚維酮1.9楊9.00硬脂酸1.9德9.00總和100.00450.00表12:第一包衣層成分干重百分比毫克，濕重Opadry橙*1011.25水90101.25總和100112.50*羥丙基甲基纖維素、著色劑和聚乙二醇的混合物表13:第二包衣層成分干重百分比毫克，濕重LustreClear103**22.85762.570冬青44.66065.0250薄荷15.55091.750三氯蔗糖0.31070.035WS-233.00670.338Opadry紅*13.61351.532水(干燥時損失)—8遍總的干重增重10019.856*羥丙基甲基纖維素、著色劑和聚乙二醇的混合物**微晶纖維素、角叉菜膠、聚乙二醇的混合物類似于實施例l制備各組分。包衣片的配制如下。18表14:包衣片<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以類似于實施例1所述的方式制備包衣片。權(quán)利要求1.一種薄膜包衣固體口服劑型，其包括a)固體芯，和b)薄膜包衣，其包含至少兩個獨立施加的層，所述層包括1)第一層，其含有可溶脹的聚合物，2)第二層，其含有(i)角叉菜膠，(ii)微晶纖維素，(iii)羥丙基甲基纖維素，(iv)調(diào)味劑，(v)甜味劑，其中，所述薄膜包衣施加在所述芯上。2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第一層中的所述可溶脹的聚合物是羥丙基甲基纖維素。3.如權(quán)利要求2所述的劑型，其特征在于，所述羥丙基甲基纖維素在所述層中的含量約為該層重量的40-95重量％。4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第二層中的所述角叉菜膠的含量約為該層重量的1-6重量％。5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第二層中的所述微晶纖維素的含量約為該層重量的4-15重量％。6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第二層中的所述羥丙基甲基纖維素的含量約為該層重量的1-40重量％。7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第二層中的所述調(diào)味劑的含量約為該層重量的20-80重量％。8.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第二層中的所述甜味劑的含量約為該層重量的0.01-5重量％。9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述固體芯還包含活性物質(zhì)。10.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第一層還包含增塑劑。11.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第二層還包含增塑劑。12.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第一層還包含著色劑或遮光劑。13.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第二層還包含著色劑或遮光劑。14.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第一層占所述劑型的約2-4重量％。15.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述第二層占所述劑型的約2-4重量％。16.如權(quán)利要求l所述的劑型，其特征在于，所述薄膜包衣占所述劑型的約4-8重量％。全文摘要本發(fā)明提供了一種薄膜包衣的固體劑型。該包衣劑型包含固體芯和至少兩個獨立施加的包衣或?qū)?。第一層是密封包衣，含有可溶脹的聚合物，例如羥丙基甲基纖維素。第二層是釋放包衣，含有角叉菜膠、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和味道調(diào)節(jié)劑。在一個實施方式中，包衣含有易于釋放的揮發(fā)性和非揮發(fā)性芳香劑和涼味劑以及甜味劑，以提供當將劑型置于口腔中時消費者可立即感覺的強烈涼味效果。文檔編號A61K9/34GK101563070SQ200780044326公開日2009年10月21日申請日期2007年11月16日優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日發(fā)明者A·索格,A·貝爾,D·尼爾森申請人:強生消費者公司