專利名稱：制備孟魯司特的方法以及其中使用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的用于制備孟魯司特的方法以及其中使用的中間體。
背景技術(shù)：
白三烯類是由體內(nèi)的花生四烯酸產(chǎn)生的，其構(gòu)成一組局部功能激素，主
要的白三烯類包括白三烯B4(LTB4)、 C4(LTC4)、 D4(LTD4)和E4(LTE4)。白 三烯類的生物合成包括通過5-脂氧合酶的作用由花生四烯酸產(chǎn)生稱為白三烯 A4(LTA4)的環(huán)氧化物，然后LTA4通過一系列的酶促步驟轉(zhuǎn)化為各種白三烯 類(參見Leukotrienes and lipoxygenases^. Rokach編輯,Elsevier, Amsterdam, 1989)。
最近，眾所周知孟魯司特或其藥學(xué)上可接受的鹽用作抗白三烯類的拮抗 劑，也用作抗白三烯類的生物合成抑制劑。孟魯司特的鈉鹽可從Merck購得， 其商標(biāo)為Singulai,，用于治療哮喘癥。
EP 480717公開了制備所述孟魯司特鈉鹽的方法如反應(yīng)路線l所示，式 (B)的1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯與式(A)的化合物偶聯(lián)，制備式(C)的化合物作 為中間體，然后水解所述式(C)的化合物以獲得其游離酸形式，隨后用NaOH 處理所述游離酸。然而，該方法的收率低或生產(chǎn)成本高。反應(yīng)路線l<formula>formula see original document page 6</formula>THP:四氫吡喃基
PPTS:對甲苯磺酸吡啶鑰
為了解決上述問題，EP 737186提出如反應(yīng)路線2所示的方法。該方法使 用式(A，)的具有未保護(hù)的羥基的甲磺?；衔锎媸?A)的THP保護(hù)的化合 物。而且，該方法使用式(B，)的l-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸二鋰鹽代替式(B)的l-(巰 甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯，從而使得不需要隨后的脫保護(hù)步驟。然后，向式(C，) 的化合物加入二環(huán)己胺以制備式(D)的化合物，其被轉(zhuǎn)化為期望的鈉鹽。反應(yīng)路線2
然而，在以上的方法中用作原料的式(A')的甲磺?；衔锓浅２环€(wěn)定， 這使整個(gè)方法變得十分復(fù)雜。即，制備式(A')的化合物的反應(yīng)必須在約-3(TC 的低溫下進(jìn)行，并且要求產(chǎn)物保存在約-15X:。由此制備的式(A')的化合物對 水分和空氣都不穩(wěn)定，因此，其反應(yīng)必須在小心控制的條件下快速進(jìn)行。而 且，式(B')的化合物的合成需要使用非常易爆的而且對水分和空氣不穩(wěn)定的 正丁基鋰。因此，反應(yīng)路線中所述的方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。因此，本發(fā)明的目的是提供有效的用于高收率地制備高純度的孟魯司特
及其鈉鹽的方法，該方法可用于大量生產(chǎn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于制備孟魯司特的新型磷酸酯中間體。 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于制備式(I)的孟魯司特或其鈉鹽的方
法，所述方法包括以下步驟
(a) 使式(V)的鹵代磷酸酯化合物與式(IV)的二醇化合物在溶劑中在 堿的存在下反應(yīng)，以制備式(III)的磷酸酯化合物；禾口
(b) 使所述式(m)的磷酸酯化合物與式(n)的硫代羧酸化合物在溶劑
中在堿的存在下偶聯(lián)其中，
R是H或Na; R,是H、甲基或乙基； R2是甲基、乙基或苯基；
X是鹵素；
Y是硫或氧。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供在孟魯司特的制備中用作中間體的式
(III)的磷酸酯化合物
其中，
R2是甲基、乙基或苯基； Y是硫或氧。
發(fā)明詳述
在本發(fā)明中，可如反應(yīng)路線III所示制備式(I)的化合物:
9反應(yīng)路線III
其中，
R是H或Na; R,是H、甲基或乙基； R2是甲基、乙基或苯基； X是鹵素；并且 Y是硫或氧。
在反應(yīng)步驟(a)中，式(IV)的化合物與式(V)的鹵代磷酸酯化合物偶聯(lián)，
以制備式(m)的具有磷酸酯離去基團(tuán)的磷酸酯化合物。式(v)的卣代磷酸酯
化合物可商購，或者它可以使用常規(guī)方法容易地合成。優(yōu)選的式(V)的鹵代磷酸酯化合物是其中X是氯、Y是氧、R2是苯基的化合物。最優(yōu)選的 磷酸酯離去基團(tuán)是二苯基磷酸酯基。
而且，所述鹵代磷酸酯化合物O0可以基于所述二醇化合物(IV)以 1.1-1.5當(dāng)量的量用于步驟(a)。
可以使用選自吡啶、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、甲基哌啶和它 們的混合物的堿來除去步驟(a)中生成的酸。優(yōu)選的堿是三乙胺。所述堿 可以基于所述二醇化合物(IV)以1.2-2.0當(dāng)量的量來使用。而且，如果需要， 可以用4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶作為步驟(a)中的催化劑。
反應(yīng)步驟(a)在選自苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、 乙酸乙酯和它們的混合物、優(yōu)選甲苯和二氯甲垸的混合物的溶劑中在-25 至5(TC的溫度下進(jìn)行。
步驟(a)中獲得的磷酸酯化合物(III)可以在選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、 正己烷、環(huán)己烷、乙醚、異丙醚和它們的混合物、優(yōu)選乙酸乙酯和正己烷 的混合物的溶劑中結(jié)晶。
不像由常規(guī)方法制備的甲磺?；衔锬菢?，所述磷酸酯化合物(III)是 高度穩(wěn)定的。通常，為了由常規(guī)方法制備甲磺酰化合物，必須在約-30'C 下進(jìn)行反應(yīng)，并且要求產(chǎn)物保存在約-15-C。相反，根據(jù)本發(fā)明獲得的磷 酸酯化合物(m)可以在室溫下保存。而且，它在4(TC干燥后不會(huì)發(fā)生降解。 另外，所述磷酸酯化合物(III)是高純度的，僅含有微量雜質(zhì)。
在反應(yīng)步驟(b)中，式(III)的磷酸酯化合物與式(II)的硫代羧酸衍生物 偶聯(lián)?；衔?II)的代表性例子包括l-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸及其烷基酯。
而且，用于步驟(b)中的堿可以選自氫氧化鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、 甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、吡啶和它們的混合物。優(yōu)選的堿是氫化鈉。用 于步驟(b)中的溶劑可以選自二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、氯仿、 二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇和它們的混 合物，優(yōu)選二甲基甲酰胺。
在l-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸在步驟(b)的反應(yīng)中用作所述化合物(II)的情 況下，l-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸和所用的堿的量可以分別是2-4當(dāng)量和3-5 當(dāng)量(基于式(III)的化合物)。另一方面，在i-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯用作式(n)的化合物的情況
下，l-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯和所用的堿的量可以分別是1-3當(dāng)量和1-2
當(dāng)量(基于所述化合物(in))。
由此獲得的孟魯司特產(chǎn)物可以在堿例如氫氧化鈉的存在下水解，以獲 得其鈉鹽。為了制備高純度的孟魯司特的鈉鹽，所述氫氧化鈉處理優(yōu)選在 分離孟魯司特的游離酸形式之后進(jìn)行。
如上所述，本發(fā)明的制備孟魯司特的方法使用新型的磷酸酯中間體化合 物代替常規(guī)方法中使用的甲磺酸酯衍生物，這樣提供的益處是期望的產(chǎn)物具 有極大地提高的穩(wěn)定性并且雜質(zhì)大大減少。因此，本發(fā)明的方法適合大規(guī)模 生產(chǎn)孟魯司特。
給出以下的實(shí)施例僅出于說明的目的，而無意限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1: 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-二苯基磷 酸酯氧基丙基)苯基)-2-丙醇(2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)國 ethenyl)phenyl)-3畫diphenylphosphate oxypropyl)phenyl)-2-propanol)6tl^！1 備
將20 g 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯 基)-2-丙醇溶解在240ml二氯甲垸和甲苯(2:l)的混合物中，并向其慢慢加 入7.31 ml (1.2當(dāng)量)三乙胺。向所得混合物中相繼滴加13.6 ml氯磷酸二 苯酯和1.06g4-二甲基氨基吡啶。約1小時(shí)后，用薄層色譜(TLC)確認(rèn)反 應(yīng)完成。用100ml二氯甲烷和200ml蒸餾水處理反應(yīng)混合物。振蕩，分 離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在減壓條件下除去溶劑。將由此獲得的剩 余物溶解在60ml乙酸乙酯和正己烷(1:3)的混合物中，使產(chǎn)物在其中重結(jié) 晶。將結(jié)晶的產(chǎn)物過濾，用40ml蒸餾水洗滌并干燥，得至IJ 29.5 g (97.8%) 標(biāo)題化合物，為黃色固體。
熔點(diǎn)127°C
^隱NMR (300MHz， CDC13) : S 8.4 (1H， d)， 7.94 (1H， d)， 7.75 (3H, m)， 6.97-7.35 (20H， m)， 5.70-5.72 (1H, m)， 3.02-3.09 (2H, m)， 2.29-2.34 (2H， m)， 1,65 (3H，s), 1.59(3H，s)。實(shí)施例2: 1-(((1-(議)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基 -l-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸的制備
在0-5°C ，將溶解在90 ml 二甲基甲酰胺中的12.7 g l-(巰甲基)環(huán)丙基 乙酸慢慢加入6.26 g 60%的氫化鈉溶解在90 ml 二甲基甲酰胺中的溶液。 向所得混合物慢慢滴加溶解在120 ml 二甲基甲酰胺中的30 g實(shí)施例1中 獲得的2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-二苯基磷酸酯氧 基丙基)苯基)-2-丙醇。溫度慢慢上升至室溫后，反應(yīng)進(jìn)行18-20小時(shí)。然 后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液中和，并用乙酸乙酯和蒸餾水處理。 振蕩，分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在減壓條件下除去溶劑。將由此 獲得的剩余物溶解在270 ml環(huán)己垸中，使產(chǎn)物在其中重結(jié)晶。將結(jié)晶的 產(chǎn)物過濾、洗滌并干燥，得到22.2g(87.1。/。)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
'H國NMR (300MHz, CD3OD) : S 8.27 (1H, d)， 7.98 (1H， s)， 7.78 (2H, d)， 7.73 (2H， d)， 7.38-7.56 (6H， m)， 7.07-7.14 (3H， m)， 4.84 (1H, t)， 3.30-3.33 (1H，m)， 2.84-2.87 (1H， m)， 2.52(2H，s)， 2.41 (2H, s)， 2.18-2.23 (2H, m)， 1.55 (6H, s)， 0.37-0.52 (4H, m)。
實(shí)施例3: l-(((HR)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -l-甲基乙基傳基)丙萄硫)甲基)環(huán)丙基乙酸鈉鹽的制備
步驟1: l-(((l-(RH3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯萄丙基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯的制備
在0-5。C的溫度下，將溶解在35 ml 二甲基甲酰胺中的2.1 g l-(乙?；?硫甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯慢慢加入到0.71 g 60%的氫化鈉溶解在35 ml二 甲基甲酰胺中的溶液。在0-5"C的溫度下，向所得混合物中慢慢滴加溶解 在35 ml二甲基甲酰胺中的7.73 g實(shí)施例1中獲得的2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7畫 氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-二苯基磷酸酯氧基丙基)苯基)-2-丙醇。約1 小時(shí)后，用乙酸乙酯和蒸餾水處理反應(yīng)混合物。振蕩，分離有機(jī)層并經(jīng)硫 酸鈉干燥，隨后在減壓條件下除去溶劑，得到5.68 g (84.5%)標(biāo)題化合 物，為黃色液體。
13'H畫NMR (300MHz， CDC13) : 5 8.12 (2H， d)， 7.66-7.74 (4H， m)， 7.37-7.48 (6H， m)， 7.12-7.20 (3H， m)， 3.96(1H,t), 3.14-3.16 (1H， m)， 2.88(1H,m)， 2.53(2H，s)， 2.43 (2H， s)， 1.62(6H，d)， 0.41-0.54 (4H， m)。
步驟2: 1-(((1-(11)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-
甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸的制備
將12 g步驟1中獲得的l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯溶解在 60 ml四氫呋喃和30ml甲醇的混合物中。將溫度調(diào)節(jié)至10-15"C后，向所 得混合物中慢慢加入24 g 10% NaOH溶液。然后，使溫度慢慢上升至室 溫(24-27°C)，將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。反應(yīng)完成后，分離有機(jī)層并 干燥，隨后在減壓條件下除去溶劑。將由此獲得的剩余物再次與水層混合， 向其中加入120 ml甲苯。隨后，通過加入300 ml乙酸將反應(yīng)產(chǎn)物的pH 調(diào)節(jié)至4。再次分離有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在減壓條件下除去溶劑。 將由此獲得的剩余物溶解在96 ml異丙醇和蒸餾水(2:1)的混合物中，使產(chǎn) 物在其中重結(jié)晶。將結(jié)晶的產(chǎn)物過濾，得到9.82 g(83。/。)標(biāo)題化合物，為 黃色固體。
'H畫NMR (300MHz， CD3OD) : S 8.27 (1H, d)， 7.98 (1H， s)， 7,78 (2H， d)， 7.73 (2H， d)， 7.38-7.56 (6H, m)， 7.07-7.14 (3H， m)， 4.84 (1H, t)， 3.30-3.33 (lH,m)， 2.84-2.87 (1H， m)， 2.52 (2H， s)， 2.41 (2H， s)， 2.18-2.23 (2H, m)， 1.55 (6H, s)， 0.37-0.52 (4H， m)。
熔點(diǎn)154°C，純度>99%
步驟3: 1-(((1-(11)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基兩基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸鈉鹽的制備
5 g將步驟2中獲得的l-(((2-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(l-羥基-l-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸與10 ml甲苯 混合，然后在減壓條件下除去溶劑以除去溶劑。向由此獲得的剩余物相繼 加入14.5 ml甲苯和13 ml 0.5 N NaOH/MeOH溶液。將所得混合物攪拌30 min，隨后在減壓條件下除去溶劑。將剩余物溶解在10 ml甲苯和50 ml正己烷中，使產(chǎn)物在其中重結(jié)晶。將結(jié)晶的產(chǎn)物過濾，得到5.1 g (98%) 標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
'H-麗R (300MHz, CD3OD) : 5 8.29(1H，d)， 7.99 (1H, s)， 7.83-7,91 (3H,m)， 7.72(1H,s)， 7.49-7.52 (2H， m)， 7.38-7.44 (4H, m)， 7.10-7.15 (3H， m)， 4.04(1H，t)， 3,08(1H，m)， 2.82(1H，m)， 2.66(1H,d)， 2,52 (1H， d)， 2.43(1H,d)， 2.29(1H，d)， 2.16-2.24 (2H， m )， 1.52(6H，s)， 0.33-0.52 (4H, m)。
比較例1: l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羥基 -1 -甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸二環(huán)己胺鹽的制備
步驟1: 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰氧基 丙基)苯基)-2-丙醇的制備
在氮氛下，將10 g 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基)-2-丙醇加至28.5 ml甲苯和71.3 ml乙腈的混合物中。向所 得混合物中加入4.41ml二異丙基乙胺。在溫度被降至-25。C后，在30 min 內(nèi)向所得混合物中滴加4.41 ml甲磺酰氯，然后攪拌約2.5小時(shí)。在溫度 被降至-35-C后，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)以產(chǎn)生晶體。然后，快速過 濾所得晶體，并用-3(TC的乙腈和-5-C的正己烷洗滌剩余物。通過氮氛使 所得產(chǎn)物干燥，得到8.97 g (76.7 %)標(biāo)題化合物。在-18。C下，將由此獲得 的化合物保存在二重聚丙烯小袋中。
'H-NMR(300MHz， CDC13) : 5 8.11(m, 2H)， 7.69(m， 5H)， 7.41(m， 5H)， 7.19(m, 3H)， 5.70(dd, 1H)， 3.25(m, 1H)， 3.04(m, 1H)， 2.76(s， 3H)， 2.45(m, 1H)， 1.92(s, 1H)， 1.65(s，6H)。
步驟2: 1-(((1-(11)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-
甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)丙基乙酸二環(huán)己胺鹽的制備
將1 g 1-(巰甲基)環(huán)丙基乙酸加至23 ml四氫呋喃。攪拌10min后， 使所得混合物冷卻至-15士2。C。然后，在低于-5。C的溫度下于30min內(nèi)向 其中加入10.6 ml正丁基鋰己烷溶液以獲得漿。所得槳在-5 ± 2。C保留30 min。然后，在0-5""C的溫度下將3.11 g步驟1中獲得的甲磺酸鹽溶解在
1514ml四氫呋喃中以獲得透明的檸檬黃色溶液。在30min內(nèi)將所得溶液轉(zhuǎn) 移至所述漿中并在-5 ± 2。C的溫度下保存8.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入 42 ml乙酸乙酯和42 ml 10 % NaCl溶液的混合物以結(jié)束反應(yīng)。攪拌30 min 后，分離有機(jī)層，相繼用27ml0.5M酒石酸和30ml水洗滌兩次，然后 真空濃縮。將8 ml所得產(chǎn)物溶解在38 ml乙酸乙酯中。將溫度調(diào)節(jié)至室 顯(20士2。C),將1.4ml二環(huán)己胺加入所得溶液。加入二環(huán)己胺鹽晶種后， 使所得混合物保留約1小時(shí)以獲得稠槳。于2小時(shí)內(nèi)，在攪拌下向所得漿 慢慢加入85ml正己烷。所得漿在20士2。C保留過夜，并過濾。由此獲得 的濾餅用0 士 2°C的25 ml乙酸乙酯和正己烷(1:2)的混合物洗滌，并在40°C 真空干燥，得到1.63 g (43 %)標(biāo)題化合物。
，H-NMR(CD3。D): 5 8.25(d. 1H)， 7.95(d. 1H)， 7.86(d， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.77(d, 1H)， 7.70(bs， 1H)， 7.54(d， IH)， 7.49(d， IH)， 7.46隱7.35(m， 4H), 7,12-7.03(m, 3H)， 4.87(s,活性H)， 4.03(dd, IH)， 3.11-3.05(m，3H)， 2.84-2.81(m， 1H)，2.64(d, 1H)，2.52(d, 1H)， 2.38(d, 1H)，2.29(d, 1H)，2.23(m， 1H)， 2.00(m,4H), 1.82(m，4H)， 1.66(m，2H)， 1.51(2 s，6H)， 1.37-1.14(m， IOH)， 0.53-0.32(m，4H)。
雖然已經(jīng)就以上的具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是，應(yīng)該認(rèn)識(shí) 到，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明作出各種修改和變化，這些修改和變化 也落入由所附的權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
1權(quán)利要求
1、用于制備式(I)的孟魯司特或其鈉鹽的方法，所述方法包括以下步驟(a)使式(V)的鹵代磷酸酯化合物與式(IV)的二醇化合物在溶劑中在堿的存在下反應(yīng)，以制備式(III)的磷酸酯化合物；和(b)使所述式(III)的磷酸酯化合物與式(II)的硫代羧酸化合物在溶劑中在堿的存在下偶聯(lián)其中，R是H或Na；R1是H、甲基或乙基；R2是甲基、乙基或苯基；X是鹵素；Y是硫或氧。
2、 權(quán)利要求1的方法，其中用于步驟(a)的堿選自吡啶、三乙胺、三丁 胺、二異丙基乙胺、甲基哌啶和它們的混合物。
3、 權(quán)利要求2的方法，其中所述堿是三乙胺。
4、 權(quán)利要求1的方法，其中用于步驟(a)的式(V)的鹵代磷酸酯化合物 的量基于式(IV)的二醇化合物是1當(dāng)量或更多。
5、 權(quán)利要求1的方法，其中還用4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶 作為步驟(a)中的催化劑。
6、 權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵代磷酸酯化合物是其中X是C1、 Y 是O且R2是苯基的式(V)的化合物。
7、 權(quán)利要求l的方法，其中用于步驟(a)的溶劑選自苯、甲苯、乙腈、 四氫呋喃、二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯和它們的混合物。
8、 權(quán)利要求l的方法，其中用于步驟(b)的堿選自氫氧化鈉、氫化鈉、 叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、吡啶和它們的混合物。
9、 權(quán)利要求1的方法，其中所述用于步驟(b)的溶劑選自二甲基甲酰胺、 二甲基亞砜、乙腈、氯仿、二氯甲垸、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、 乙醇、甲醇和它們的混合物。
10、 權(quán)利要求9的方法，其中所述溶劑是二甲基甲酰胺。
11、式(III)的磷酸酯化合物，其用作根據(jù)權(quán)利要求l制備孟魯司特或其鈉 鹽的中間體(III)其中，R2是甲基、乙基或苯基;Y是^!或氧。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備抗白三烯類的抑制劑孟魯司特的方法和其中使用的中間體。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以高收率地制備高純度的孟魯司特或其鈉鹽。
文檔編號(hào)A61P11/06GK101558042SQ200780045692
公開日2009年10月14日 申請日期2007年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者劉在浩, 樸哲玄, 樸珢珠, 李在憲, 李寬淳, 長永佶 申請人:韓美藥品株式會(huì)社