專利名稱：：藥物釋放型血管內(nèi)支架及其使用方法藥物釋放型血管內(nèi)支架及其使用方法
背景技術(shù)：
：并發(fā)癥(例如再狹窄)是在接受了醫(yī)學(xué)手術(shù)(例如經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTCA)形式的對動脈粥樣硬化治療的患者中復(fù)發(fā)的問題。通常通過稱為支架術(shù)的方法來治療再狹窄，其中，通過外科手術(shù)將醫(yī)療器械植入患病的動脈中以防止其在術(shù)后發(fā)生栓塞。支架一般為柱形，并且通常由生物相容性的金屬(例如鈦或醫(yī)用鋼材(surgicalsteel))制得。大多數(shù)支架是可收縮的，并且通過腔內(nèi)導(dǎo)管(transluminalcatheter)傳遞到發(fā)生栓塞的動脈處。支架固定在導(dǎo)管上，并且可以自身擴張或者通過該支架內(nèi)的囊體的膨脹而擴張，當(dāng)所述醫(yī)療器械已經(jīng)位于合適的位置后除去囊體和導(dǎo)管。通常類型的導(dǎo)管的實例在Palmaz的題為"ComplaintImplantableMedicalDevicesandMethodsofMakingSame(相容的可植入醫(yī)療裝置及其制備方法)"的美國專利申請No.US6936066公布中公開。再狹窄和血栓形成是由支架療法所導(dǎo)致的并發(fā)癥。在為了克服這些并發(fā)癥的做出的努力中，支架通常被開發(fā)為具有額外的控制藥物洗脫(drugelution)的特征。為了實現(xiàn)該特征，如Hunter的題為anti-angiogenicCompositionsandMethodsofUse(抗血管生成組合物及其使用方法)的美國專利No.5716981中所公開的，用與聚合物混合的API對金屬支架進行涂敷。雖然可以使用許多其它的化學(xué)和生物試劑，其中，抗增殖劑、抗凝劑、抗發(fā)炎劑、以及免疫抑制劑是以該方式釋放的典型的治療劑的實例。通常將生物可降解材料的多孔層設(shè)置在涂層上，以對進入體內(nèi)的藥物的控制進行調(diào)節(jié)。涂敷有聚合物的藥物洗脫支架的通常類型，在Ragheb的題為"CoatedImplantableMedicalDevice(涂敷的可植入醫(yī)療器械)"的美國專利No.6774278和6730064中公開。已經(jīng)有假設(shè)認為這種聚合物的存在導(dǎo)致了由分層產(chǎn)生的血栓形成。人們認為，隨著時間的流逝，保護性聚合物可能從裸金屬或基材上剝離出，產(chǎn)生的鋒利的突起或邊緣與紅血球直接接觸進而導(dǎo)致血栓形成，引起患者的嚴(yán)重疾病或死亡。已經(jīng)設(shè)計了不含有永久性聚合物(permanentpolymer)的支架，像BSI生物可降解PLLA(BSIbiodegradablePLLA)。一些支架的設(shè)計朝向完全無聚合物的方向發(fā)展，例如表面改質(zhì)的支架或生物相容性的油涂層。為了增加藥物負載能力，可以將支架制造為具有粗糙的表面。支架上的粗糙表面提供了能夠增加了全部表面積的突起和凹陷，從而增加了可能與支架有關(guān)的API的量?？梢酝ㄟ^許多方法對支架的表面進行粗糙化，例如燒結(jié)，如Yan的題為"PorousMedicalStent(多孔金屬支架)"的美國專利No.5843172中所公開的。還可以通過磨蝕技術(shù)來對表面進行粗糙化，例如噴砂和還原酸蝕亥lj，在Leitao的題為"DeviceForIncorporationandReleaseofBiologicallyActiveAgents(用來結(jié)合并釋放生物激活劑的裝置)"歐洲專利No.0806212中公開。還可以通過直接在裝置上沖壓凹槽來對支架表面進行粗糙化，如Thomas的題為"MethodofFormingaDrugElutingStent(制備藥物解吸支架的方法)"的美國專利No.7055237，或使用噴砂法(shotpeening)或激光噴砂法(laserpeening)的常規(guī)金屬加工技術(shù)。具有機械錨固層的支架在共有的美國公布No.2006/0069427中進行了描述。然而，支架和導(dǎo)管交錯的輪廓限制了涂層的厚度。粗糙的支架遇到的問題是必須將支架和導(dǎo)管的交錯的輪廓的厚度限定得足夠窄，以能夠穿過栓塞的動脈。考慮到與支架療法相關(guān)的并發(fā)癥，可能需要開發(fā)的支架具有粗糙支架所具有的增加的表面積，所述粗糙支架的制造方式使其能夠具有最大化的結(jié)構(gòu)完整性和載藥能力。進一步地，可能需要開發(fā)一種無聚合物的支架，該支架能釋放API以降低或消除后期的支架血栓的形成。最后，希望開發(fā)一種支架，該支架最大化了藥物載荷能力，同時，最小化了支架-導(dǎo)管交錯的輪廓的總厚度。
發(fā)明內(nèi)容本實施方式通過提供一種醫(yī)療器械(例如支架)和通過處理藥物洗脫支架以減少橫剖面(crossingprofile)的厚度而不會損害結(jié)構(gòu)整體性的方法，來解決上述的一個或多個問題。所公開的實施方式還使裝載藥的能力最大化和/或增加了耐疲勞性能。一方面，提供了一種非聚合物的治療劑洗脫支架。優(yōu)選地，所述支架包括其中至少一部分具有被改質(zhì)或磨蝕的微結(jié)構(gòu)的至少一個表面。在一種優(yōu)選實施方式中，所述治療劑至少被設(shè)置在所述支架表面的被改質(zhì)的部分上。另一方面，公開了制備具有至少一個"粗糙化"表面的支架的方法。在一種實施方式中，該方法包括將裸金屬支架巻入到烴類膜層中，該烴類膜層形成有用于掩蔽所述支架的內(nèi)層和側(cè)面中的至少一者的掩膜。然后對外表面進行磨蝕處理，并隨后將掩膜層溶解或以其它方式除去。優(yōu)選根據(jù)ASTM標(biāo)準(zhǔn)將所述支架進行聲波處理、清潔和鈍化。在另一種實施方式中，用噴砂法處理支架表面。將未經(jīng)處理的支架在心軸上夾緊，并且使用板或輥通過在支架表面上沖壓被稱為彈丸的金屬顆粒來進行粗糙化。還可以通過在支架表面上進行噴砂(blastingshot)(例如射流洗吹)來獲得粗糙度。在另一種實施方式中，還可以使用激光而不是彈丸，以類似的方法得到表面粗糙度。在另一種實施方式中，用氣動壓力機或液壓機處理支架，以制得粗糙化的表面。將未處理的支架固定到心軸上，并通過氣動壓力機或液壓機在將圖案壓印在所述支架的表面上。在一種實施方式中，所述圖案為已預(yù)設(shè)的。在7另一種實施方式中，所述氣動壓力機或液壓機由計算機控制。這種沖壓方法的優(yōu)勢在于，它能分解支架主體的微晶結(jié)構(gòu)，以增加支架主體的耐疲勞性能。在另一種實施方式中，在將其切割成所需的支架長度前，對全部長度(例如2.5M)的支架進行處理。將全部的支架長度固定到心軸上，然后通過所公開的方法進行處理。在另一種實施方式中，用活性藥物用成分(activepharmaceuticalingredient,API)或API和聚合物的組合對支架進行涂敷。可以通過直接將所需的藥物或藥物/聚合物的組合噴涂在所述支架的表面上得到涂層。此外，可以通過將所述支架浸漬到所需API涂敷溶液中，來實現(xiàn)用所需的化學(xué)藥品對所述支架的涂敷。在另一種實施方式中，通過自動移液器(automatedpipetting)在近腔內(nèi)在所述支架上涂敷API或API/聚合物的組合。本發(fā)明的上述和其它方面以及實施方式將通過以下詳細的描述并結(jié)合附圖而變得更顯而易見。通過以下具體描述和附圖能更全面地理解本發(fā)明，其中圖1為具有金屬絲主體的血管內(nèi)支架的掃描圖；圖2A為被磨蝕的支架表面的掃描電子顯微照片；圖2B為圖2A的表面的掃描電子顯微照片，顯示了磨蝕后在支架表面上產(chǎn)生的凸起的數(shù)量；圖2C為圖2A的表面的掃描電子顯微照片，顯示了磨蝕后在支架表面上產(chǎn)生的凹陷的數(shù)量；圖3A闡述了氣動壓力機對支架表面進行的處理；圖3B為圖3A的固定頭沖床組件的近距離的主視圖，顯示了具有多個沖頭的氣動壓力機；圖3C為圖3B的固定頭沖床組件的近距離的側(cè)視圖；圖3D為用于圖3A的氣動壓力機的沖床組件的固定頭附件的近距離的主視圖4為涂敷有藥物的處理后的支架的掃描電子顯微照片；圖5為由在數(shù)小時的累積時間內(nèi)釋放出的藥物的重量百分數(shù)測得的藥物BiolimusA9在本發(fā)明的支架和BiomatrixII支架中的洗脫曲線；圖6為表示在分別三個月和兩個月的豬移植模型中，藥物8101^118八9@從本發(fā)明的支架和BiomatrixII中釋放出的百分數(shù)的圖7為表示用質(zhì)譜測得的在豬移植模型中，當(dāng)從本發(fā)明的支架和BiomatrixII支架中釋放出時，藥物Biolimus八9@隨著時間(以小時計)在周邊血中的最高濃度(以ng/mL計)的圖8為表示對于不含藥物和含有Biolimus八9@藥物的支架的栓塞的(occlusion)面積百分數(shù)的圖9A至圖9F為植入裸金屬支架(圖9A-9B)、具有含有BiolimusA9的聚合物涂層的金屬絲支架(圖9C-9D)、和具有Biolimus八9@涂層的金屬絲微纖維結(jié)構(gòu)的支架(圖9E-9F)后28天的血管組織切片的掃描圖；以及圖IOA至圖10K為微結(jié)構(gòu)支架的組織形態(tài)測量(histomorphometry)的圖。具體實施方式I.血管內(nèi)支架圖1表示了在收縮狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明構(gòu)建的支架。該支架包括具有至少一個被至少部分粗糙化或磨蝕的表面的結(jié)構(gòu)件或主體，以至少用來持有并釋放出抗再狹窄化合物，這將在下文進行進一步的描述。在所示實施方式中，所述支架的主體是由通過稱為連接件4的絲彼此相9連的一系列的被稱為支桿3的管狀構(gòu)件而形成的。各支桿3具有可擴張的Z形、鋸齒、螺旋狀絲帶圈或正弦波結(jié)構(gòu)，并且與各個連接件4的連接增加了整體支架的彈性。收縮狀態(tài)的支架的直徑為約0.5-2.0mm，優(yōu)選0.71-1.65mm，長度為5-100mm。擴張的支架的直徑至少為該支架收縮狀態(tài)的至少2倍并且最高為8-9倍，例如說，收縮狀態(tài)直徑為0.7-1.5mm的支架可以徑向擴張到所選擇的2.0-8.0mm或更大的擴張狀態(tài)。具有該連接的一般支架主體結(jié)構(gòu)，可擴張的管狀構(gòu)件是已知的。例如在PCT公布No.WO99/07308中所描述的，本文通過引用而將其結(jié)合于此。優(yōu)選地，支架結(jié)構(gòu)是由生物相容性材料制得的，例如不銹鋼。通常用于支架結(jié)構(gòu)的生物相容性材料的進一步實施例為鉭、鈦、鎳鈦合金(nitinol)、金、鉬、鉻鎳鐵合金(inconel)、銥、銀、鎢或其它生物相容性材料，或它們的任意的合金；碳或碳纖維；醋酸纖維素、硝酸纖維素、硅酮、聚對苯甲酸乙二醇酯(polyethyleneteraphthalate)、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯(polyorthoester)、聚酸酐(polyanhydride)、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯或其它的生物可兼容的共聚物材料，或它們的共聚物的混合物；聚-L-乳酸、聚羥基乙酸(polyglycolicacid)或它們的共聚物、聚酸酐、聚己內(nèi)酯(polycaprolactone)、聚羥基丁酸戊酯(polyhydroxybutyratevalerate)或其它的生物可降解聚合物，或它們的混合物或共聚物；蛋白質(zhì)、細胞外基質(zhì)組分(extracellularmatrixcomponent)、膠原蛋白、纖維蛋白或其生物學(xué)制劑(biologicagent)、或上述這些物質(zhì)的合適的混合物。典型的支架在美國專利No.6730064中已有描述。各個支架的尺寸將根據(jù)其所要放置的體腔(bodylumen)而不同。例如說，支架可以具有從約0.5mm至約25.0mm范圍的直徑和從約4mm至約100mm或更長的長度。測量支架的方法的例子已經(jīng)在Shulze的美國專利No.6939376中進行了描述，該專利通過引用而結(jié)合于此。如圖2A所示，所述支架的至少一個表面的至少一部分具有粗糙化的或磨蝕的微結(jié)構(gòu)或改質(zhì)的表面。這種微結(jié)構(gòu)可以包括至少一種從所述微結(jié)構(gòu)洗脫出的治療劑。如從圖2B-2C可見地，所述粗糙化的或改質(zhì)的表面提供了縫隙或垂直凸起表面特征和/或下陷或凹處區(qū)域?？梢岳斫獾氖?，治療劑溶液或含有治療劑的溶液可以通過例如毛細管力而被吸入這些凹處，并對凸起表面進行涂敷。以此方式可以增加支架中涂敷的表面積。這些層的厚度指的是層的平均厚度，例如，層的可注入部分的深度的平均值。優(yōu)選地，如圖2A所示，至少部分的支架的腔室表面(abluminalsurface)包括微結(jié)構(gòu)表面。II.制備改質(zhì)表面的方法在一種實施方式中，該方法包括使用掩膜以防止至少一部分的支架被磨蝕。優(yōu)選地，所述掩膜為烴類薄膜，例如，PARAFILM,然而，可以理解的是，任何適合的抗研磨的屏障都適于用于這些方法。因此，在優(yōu)選的實施方式中，至少支架的內(nèi)腔表面不被磨蝕。在一種實施方式中，將約5mmX60mm的掩膜片繞心軸(例如1.4mm的玻璃毛細管)的直徑巻繞。將支架置于心軸上并且手工巻曲到烴類掩膜中?？墒鞘褂肐O倍的和40倍的立體顯微設(shè)定(stereomicroscopeset)，以確保支架不需要被磨蝕的部分被掩膜所覆蓋。在優(yōu)選的實施方式中，所有表面上的至少80%的支架壁厚度被烴類薄膜層所覆蓋。在一種實施方式中，隨后使用微噴系統(tǒng)(microblasting)，例如Comco提供的MICROBLASTEI^和PROCENTEI^或類似物，對支架表面5進行處理。在一種實施方式中，使用25pm的研磨劑(例如氧化鋁)對支架表面5進行粗糙化。將壓力調(diào)整為40psi±5psi，并將噴嘴置于距支架表面5約2.5cm至5.0cm處，以在支架上產(chǎn)生多個通道。在另一種實施方式中，通過任何合適的方法(例如通過超聲波清洗)來除去所述掩膜。通常的超聲波清洗機中盛有加熱到45t:的去離子水。將試樣瓶的HPLC級的氯仿在熱板上加ii熱至50-60°C。將具有處理過的支架的玻璃毛細管心軸在40'C和5(TC的HPLC級的氯仿瓶中孵化5-10分鐘。隨后將含有氯仿和心軸的瓶子在45°C的脫離子水中進行2分鐘的聲波處理。由于對支架表面5的粗糙化，在金屬表面上暴露出的不同的構(gòu)件，這能增加對腐蝕的易感性。結(jié)果，根據(jù)ASTM標(biāo)準(zhǔn)對處理的支架進行一般鈍化，并將其在一系列的溶劑中(例如氯仿、丙酮和/或異丙醇(isopropylAlcohol))中進行清洗。在一種實施方式中，當(dāng)掩膜被除去并將處理的支架進行聲波處理后，將其從氯仿瓶中取出。用丙酮漂洗試樣瓶然后再填充以丙酮。將處理的支架置于該瓶中，并在超聲波清洗機中2分鐘的聲波處理。用異丙醇漂洗所述瓶并隨后再填充以異丙醇。將支架在超聲清洗機中進行超過2分鐘的聲波處理。隨后，在60。C士30。C下，在20體積％的硝酸水浴中進行鈍化30分鐘。隨后將支架用大量的去離子水漂洗10次。隨后將支架置于600ml的溶劑中(例如異丙醇)，并在超聲清洗機中進行5分鐘的聲波處理，并進行風(fēng)干。在另一種實施方式中，支架的表面通過噴砂法以可控的方式被不均勻地磨蝕。使用被稱為彈丸的金屬顆粒(尺寸為約l-5pm，并由原子量至少為43g/mol的元素制得)對支架表面5進行粗糙化。例如說，彈丸可以為顆粒鉭、顆粒鉤、顆粒鉬、顆粒銥、顆粒金、顆粒鉍、顆粒鋇、顆粒鋯和它們的合金的形式。合適的合金的例子包括鉑/鎳合金和鉑/銥合金?？梢酝ㄟ^將所需量的彈丸以所需圖案置于支架表面5的預(yù)定部分上來對支架表面5進行處理。使用板或輥對顆粒施加壓力以在支架表面5上產(chǎn)生凹痕。還可以通過以足以產(chǎn)生凹痕的速度在支架表面5上射流吹洗所述顆粒來達到粗糙度。對金屬表面進行噴砂法的實例在美國專利No.6911100中已有描述o在進一步的實施方式中，可以通過使用激光而不是使用彈丸來相似地達到這種均勻的、可控的表面粗糙度。對外部或內(nèi)部的支架表面5的所需部分進行一系列的放電。與表面接觸的放電具有足夠的能量以使支架的表面上的材料蒸發(fā)，產(chǎn)生坑(有時被稱為孔)，這種結(jié)合的效果是具有增加了的表面積的粗糙表面。該方法的實例描述于美國專利No.6913617中。在另一種實施方式中，通過壓縮對支架的表面進行不均勻的處理。所述支架固定到心軸上，將該心軸插入配備有預(yù)成型的凸出部分的模具，以在支架表面5上形成所需的量、形狀、大小和圖案的凹痕?？梢砸栽S多方法形成凹痕，例如將它們焊接到支架表面5上或通過噴砂形成。隨后將模具圍繞在支架包圍，以形成所需深度的凹痕并覆蓋了所需的表面積。根據(jù)模具的加工而對支架的整個表面、或該表面的部分進行處理。該方法的實例在美國專利No.7055237中進行了描述。在另一種實施方式中，用氣動壓力機或液壓機處理支架表面5。氣動壓力機是本領(lǐng)域公知的，如在美國專利No.4079617中所描述的。液壓機也是本領(lǐng)域已知的，如美國專利No.7033155。如圖3A-3D中所示地，將支架置于靜止或旋轉(zhuǎn)的心軸1上。配制將由計算機控制的氣動壓力機或液壓機8以數(shù)種預(yù)定方式之一(例如，隨機或以所需的模式)對支架表面進行處理。壓力機的沖床組件9可以被設(shè)置成含有一個或多個的沖頭10，11在此被定義為凹痕產(chǎn)生的機械裝置。在優(yōu)選的實施方式中，所述沖床組件含有多個沖頭?？梢岳斫獾氖?，所述沖頭可以為同一的或不同的長度以形成表面微結(jié)構(gòu)。各個沖頭10、11保持在縮進位置直到計算機編程以處理支架表面5。根據(jù)所選擇的程序，沖頭10、11將以足夠產(chǎn)生凹痕的力對支架表面5進行沖壓。通常，沖床組件9被設(shè)置為不超過所需支架的寬度，例如，如果支架支桿3為15pm，則多個沖頭IO、11的總寬度也不超過15pm。在給定的沖床組件9上的沖頭10、11的數(shù)量可以根據(jù)支架的寬度而不同。類似地，所述沖床組件9可以被設(shè)置為預(yù)制的沖床上的固定頭，這些固定頭根據(jù)所需的形狀可以互換。而且，所述固定頭可以為靜止的而且對支架進行翻轉(zhuǎn)，或者相反地，固定可以為可移動的，這體現(xiàn)在固定到?jīng)_床的單個沖頭10、11能隨機的在支架表面5上產(chǎn)生壓痕。在另一種實施方式中，在將其用激光切割成多個所需支架長度前，對整個長度的所述支架(例如約2.5m)進行處理。支架被水平地或垂直地固定在一個或多個心軸l上，并使用本申請中說公開的方法之一進行磨蝕。在進行摩擦過程中，對支架進行隨機地、均勻地或以所需模式地對支架進行處理。此外，對支架的長度方向和側(cè)面進行縱向、垂直地或螺旋式地處理。而且通過將其移動并經(jīng)過靜止的粗糙化機械裝置，或相反地，整個支架管長度靜止而粗糙化機構(gòu)可以以所公開的方式之一沿管的長度方向移動(例如水平低、垂直地、螺旋地)來對支架表面5進行處理。在處理后的支架上進行動電位腐蝕試驗，以證實鈍化步驟的滿意度及其效果。數(shù)據(jù)顯示處理后的、鈍化的支架的故障電勢令人滿意地位于ASTM規(guī)定的電壓水平標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。因此，在粗糙化步驟和鈍化后，處理后的支架表現(xiàn)的腐蝕與未處理的支架沒有表現(xiàn)出更顯著的相似，并且粗糙化過程不會增加再狹窄和血栓形成的風(fēng)險。未處理的支架的壁的厚度通常為約0.05mm左右。如圖2B-2C中所示地，以所公開的方式對支架表面5進行處理，產(chǎn)生峰(peak)6的平均高度為約1.30pm且谷(valley)7的平均深度為2.08)im的支架表面5。為了測量粗糙化過程對支架結(jié)構(gòu)整體性的任何影響(如果有)，在處理后的支架上進行軸向疲勞測試和奧格分析(augeranalysis)。軸向疲勞測試集中在支架最易于受損的的部位，為在支架支桿3之間的連接件4。在模擬生理條件下的超過3百萬次的循環(huán)后，未處理的支架對照和粗糙化的支架均保持完整。由于被處理的支架的一部分在粗糙化過程中被除去，并且被處理的支架能承受與具有更多表區(qū)域的未處理的完整支架能夠承受的相同的條件，應(yīng)該理解該粗糙化過程確實由于破壞了支架主體的微晶結(jié)構(gòu)而增加了支架的耐疲勞性。最后，在處理的支架上進行奧格分析，以對表面化學(xué)進行描述，這反映了在鈍化的未處理的支架和鈍化的處理后的支架中相同元素具有相似的量。這證實了以所公開的方式對未處理的對照支架進行的鈍化的方法不會對支架表面化學(xué)產(chǎn)生有害影響。優(yōu)選地，將包括抗增殖的Biolimus八9@在內(nèi)的API至少涂布到支架的近腔(abluminal)部分。所述API可以以任何合適的方法涂布到支架表面，包括通過用API溶液噴涂處理后的支架表面。所述API溶液也可以將整個支架浸入到所需API后中，或通過將其手工地直接涂布到支架表面5上，來涂布API溶液。810^1^八9@具有無定形-半結(jié)晶結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)不像其它結(jié)晶的利莫斯化合物一樣易于裂化或破碎。因此，Biolimus八9@的性質(zhì)允許了其附著在非擴張狀態(tài)的和擴張狀態(tài)的支架的粗糙化的處理表面上。優(yōu)選地，所述API材料通過自動移液法被涂布到支架的近腔部分，如在共有的美國專利No.6939376中所描述的。通過將所需的API溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如乙酸乙酯)制得濃度范圍為約25-100mg/ml的溶液。將該溶液置于儲液器中，該儲液器具有泵以預(yù)定速率運輸溶液。通過微型計算機控制所述泵，例如，購自I&JFisnarInc公司的4-AxisDispensingRobotModel。將用于將溶劑混合物運輸?shù)街Ъ鼙砻?的溶液運輸管固定在儲液器的底部。所述儲液器和運輸管裝配為可移動的支撐物，該支撐物能夠連續(xù)地或逐步地移動溶劑運輸管，例如，沿支架的縱軸方向每步0.2!11111。用旋轉(zhuǎn)的與支架的至少一端的內(nèi)表面接觸的卡頭(chuck)，將未涂敷的支架夾住。通過連續(xù)地或逐步(0.5度每步)地旋轉(zhuǎn)，來實現(xiàn)對支架的軸向旋轉(zhuǎn)。作為替換地，運輸管被保持在固定的位置，并且在旋轉(zhuǎn)時支架還沿其縱向移動以實現(xiàn)涂敷過程。將所述管在本生燈(Bunsenburner)下進一步地進行抽吸，以便于使用15藥/溶劑的混合物，這可以在超出所需支架的長度和側(cè)面的范圍內(nèi)改變。使用多于一種的流體分配管類的操作以形成涂層，或者作為替換地，使用多于一種的可移動溶液儲箱，該溶液儲箱裝備有不同頂部，或者含有不同粘度的溶液或以相同的方式形成涂層的多個溶液的不同的補充藥品。在另一種實施方式中，將聚對二甲苯、聚對二甲苯的衍生物、或其它的生物相容性的聚合物無孔層設(shè)置在處理后的支架表面上，并且在該層上設(shè)置或形成所需的API層。任選地，在API上直接施設(shè)置無孔聚合物的另外的層，這有助于控制隨時間發(fā)生的釋放。根據(jù)本發(fā)明，所述支架包括至少一個沉積在其上的API層，并且其它表面也可以不含有API或含有一種或多種不同的APIs。以此方式，一種或多種API可以通過支架的管腔表面釋放到血流中，并且用于不同情況的不同的治療劑被釋放到支架表面外的血管受損位置。在另一種實施方式中，所述支架能夠在不需要聚合物的情況下被API分子所涂敷。如圖4所示地，以上所公開的方法中的對所述支架的全部或部分進行粗糙化的方法，允許API直接固定到處理后的支架14的表面上。在一些實施方式中，API被抽吸到粗糙表面的凹陷和空腔內(nèi)。通常施覆到處理的支架上的API分子為抗血小板劑或抗血栓形成劑，或地塞米松、地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸鈉或其它的地塞米松衍生物或消炎類固醇。所述支架還能用來釋放其它類型的API分子例如溶血栓劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、殺菌劑或抗生素、抗有絲分裂劑、抗增殖劑(antiproliferativesagents)、抗分泌劑、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生長因子和生長因子拮抗藥、腫瘤抑制劑和/或化療藥物、抗聚合酶、抗病毒劑、光動力治療劑(photodynamictherapy)、抗體靶向治療劑、前體藥物、性激素、自由基清除劑、抗氧化劑、生物制劑、放射療法制劑(radiotherapeuticagents)、造影劑和放射性示蹤劑?？梢詫⒏鞣N抗再狹窄化合物用于本發(fā)明的實施方式，包括抗增殖劑，例如紫杉酚(taxol)(紫杉醇(paditaxel))、反義化合物、阿霉素，并且特別是具有以下所示結(jié)構(gòu)的大環(huán)的三烯免疫抑制化合物(macrocyclictrieneimmunosuppressivecompounds),并且通常被稱為"禾U莫斯(limus)"化合物。后一類別的化合物及其合成在例如美國專利No.4650803、5288711、5516781、5665772和6153252中、在PCT公布No.WO97/35575，在美國專利No.6273913B1和美國專利申請Nos.60/176086、2000/021217A1和2001/002935A1中進行了記載。所述支架可以包括在含有支架主體的組件中，所述支架主體環(huán)繞固定在導(dǎo)管上的癟的囊體上，所述導(dǎo)管用來將支架安置在血管受損的位置。通過肱動脈或股動脈將支架引入患者的心血管系統(tǒng)。導(dǎo)管組件通過冠狀動脈血管系統(tǒng)向前推進，直到將癟的囊體和支架的結(jié)合置于血管受損處。隨后使囊體膨脹到預(yù)定尺寸，以將支架擴張到足夠大以持續(xù)地與管腔接觸。隨后將囊體放氣至較小的形狀以允許導(dǎo)管從患者的血管系統(tǒng)中取回，并將支架留在原地。典型的支架植入過程在美國專利No6913617中已有描述。III.使用方法該部分描述了根據(jù)本發(fā)明的血管治療方法以及根據(jù)本發(fā)明構(gòu)建的支架的性能特征。提出本發(fā)明的方法以使接受了局部血管損傷的患者，或者具有血管栓塞風(fēng)險的患者中發(fā)生再狹窄的風(fēng)險和/或程度最小化。通常地，血管損傷是在血管造影過程中為了打開部分栓塞的血管(例如冠狀動脈或外周血管動脈)時產(chǎn)生的。在該血管造影過程中，將囊體導(dǎo)管置于栓塞處，并且將末端的囊體充氣再放氣一次或多次，以迫使栓塞的血管打開。這種通常涉及血管壁處的創(chuàng)傷的血管擴張(其中血小板可能被除去)通常產(chǎn)生大量的局部傷害，使得動脈持續(xù)地對由于細胞的增殖和再栓塞產(chǎn)生應(yīng)答。不足為奇的是，再狹窄的發(fā)生或嚴(yán)重度通常與血管造影過程中的血管拉伸程度有關(guān)。特別是在過度伸長35%或更多的情況下，再狹窄的發(fā)生具有更高的幾率，并且通常具有相當(dāng)17的嚴(yán)重性，即，血管栓塞。在進行本發(fā)明時，通常將所述支架以其收縮態(tài)放置在導(dǎo)管的遠端或者在導(dǎo)管的管腔內(nèi)，或以收縮態(tài)放置在末端的囊體上。隨后將末端導(dǎo)管端導(dǎo)入受傷位置或潛在發(fā)生栓塞的位置，然后從導(dǎo)管中釋放出來，例如，使用拉線將支架釋放到該位置，如果支架是自擴張的，或者是通過囊體膨脹使囊體上的支架擴張的，實際上當(dāng)擴張到支架與血管壁接觸時，則在該位置處將所述支架植入組織壁。一旦在所述位置處擴張，所述支架開始向動脈位置內(nèi)的細胞釋放活性化合物，以抑制細胞增殖。圖5表示了BiolimusA9②在兩種支架中的釋放動力學(xué)，這兩種支架中，一個在其改質(zhì)的表面上涂敷有藥物，而另一個為BiomatrixII支架，其具有含有BiolimusA9⑧的聚合物涂層。圖6表示了BiolimusA9⑧在涂敷有聚合物的支架和改質(zhì)支架中的藥物釋放百分數(shù)。如圖所示，僅在2個月后，從改質(zhì)的支架中釋放了100%的BiolimusA9。相反，3個月后，約30%的藥物殘留在涂敷有聚合物的支架上。圖7表示了用質(zhì)譜儀對涂敷有聚合物的BiomatrixII支架和改質(zhì)的支架中的每一者測得的81011111118八9@的血液濃度峰值。如圖所示，對于改質(zhì)的支架，Biolimus八9@血液濃度峰值出現(xiàn)在約4小時的時候。而對于涂敷有聚合物的BiomatrixII支架，BiolimusA9⑧血液濃度峰值出現(xiàn)在約2個月的時候。圖9A-9F顯示了血管區(qū)域的橫截面，所述血管區(qū)域具有植入的裸金屬支架(圖9A-9B)、具有225嗎的PLA和225嗎的BiolimusA9的聚合物涂層的金屬支架BiomatrixII支架(圖9C-9D)和具有225昭的BiolimusA9⑧的改質(zhì)的支架(圖9E-9F)，其中，涂敷的絲在截面部分示出。該圖闡述了抗再收縮的化合物從各個絲區(qū)域向周圍血管壁區(qū)域的釋放。隨著時間的推移，形成血管壁的平滑肌細胞開始生長入和穿過支架內(nèi)的框架或螺旋狀開口，最終形成連續(xù)的內(nèi)細胞層將支架包入兩側(cè)。如果這種支架的移植是成功的，這隨后在該位置處的血管栓塞程度將降低50%，也就是說，血管內(nèi)保持的流動通道的橫截面的直徑至少是植入時擴張的支架的直徑的50%。豬再狹窄動物模型中的實驗，如Schwartz等在("RestenosisAfterBalloonAngioplasty-APracticalProliferativeModelinPorcineCoronaryArteries",Circulation82:(6)2190-2200,Dec1990.)中所描述，證實了本發(fā)明的支架具有能夠限制再狹窄程度的能力，并證實了本發(fā)明的支架比前目前提出和所測試的支架具有優(yōu)勢。該研究總結(jié)在實施例2中。簡而言之，該研究比較了植入支架(裸金屬支架、涂敷有聚合物的支架和改質(zhì)的支架)28天后的再收縮程度。圖9A-9F顯示了涂敷有聚合物的支架和改質(zhì)的支架均極大地降低了再收縮的水平。通常來說，接受了涂敷有聚合藥物的支架和改質(zhì)的支架的血管表現(xiàn)出得到良好的治愈，在移植后28天形成了較好的內(nèi)皮層，這是完全治愈和血管內(nèi)穩(wěn)定的標(biāo)志。圖片標(biāo)示了改質(zhì)的支架至少與具有解吸藥物的聚合物涂層的支架相當(dāng)。以下的實施例將闡述制造和使用本發(fā)明的支架的各個方面。它們不是對本發(fā)明的范圍的限制。實施例1BiolimUsA9在體外從支架的藥物釋放使涂敷有含有Biolimus八9@的聚合物的BiomatrixII支架和具有近腔構(gòu)的含有Biolimus八9@的支架在pH為7.4/37'C的吐溫介質(zhì)中進行體外藥物釋放。進行周期性的取樣，并通過HPLC測定Biolimus八9@的總量。圖5闡釋了BiomatrixII支架和微結(jié)構(gòu)支架的藥物釋放。實施例2動物移植實驗將具有和不具有8^!1111^9@的改質(zhì)的支架植入到遠系繁殖的幼豬中。根據(jù)具有10-20%的過度延伸的標(biāo)準(zhǔn)的豬過度延伸模型使用囊體導(dǎo)管來放置支架。在放置支架前對幼豬進行預(yù)膨脹(predilated)。28天后，根據(jù)許可的條款對該動物實施安樂死，從該動物中取出心臟和周邊組織。使用含有數(shù)碼相機的顯微鏡以得到制成切片的血管橫截面的高分辨率圖像，其結(jié)果示于圖9A-9F中。按以下步驟對該圖像進行組織形態(tài)測量將支架和動脈進行解剖，并進行超薄切片。對各種生長信號、細胞增殖和其它的細胞碎片的樣品進行染色。組織形態(tài)測量按以下進行以mmH十的動脈面積(圖IOA)、IEL(圖IOB)、以mmH十的內(nèi)膜面積(圖IOC)、以mmH十的管腔面積(圖IOD)、以微米計的管腔厚度(圖IOE)，面積％的狹窄(圖IOF)、基于創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)的組織學(xué)分級(體IOG)、基于內(nèi)膜細胞外基質(zhì)和EB/GC反應(yīng)的組織學(xué)分級(圖IOH)、基于內(nèi)皮化和內(nèi)膜纖維蛋白的組織學(xué)分級(圖101)，基于平均的炎癥、壞疽和纖維化的組織學(xué)分級(圖IOJ)，基于外膜炎癥和纖維化的組織學(xué)分級(圖IOK)。下表表示了在28天時的治療效果。下表中題為"管腔面積mi^"的數(shù)據(jù)反應(yīng)了對于在28天后(f/u)從豬中取出的支架和血管的形態(tài)測量分析結(jié)果表l:組織形態(tài)測量結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>圖8顯示了每一個具有改質(zhì)的表面的支架和具有改質(zhì)的表面以及225pg的Biolimus八9@的支架中的每一個的面積％栓塞。本發(fā)明的描述僅為示例性說明，因此，不背離本發(fā)明的主旨的改變包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這種改變不應(yīng)該理解為超出了本發(fā)明的主旨和范圍。權(quán)利要求1、一種制備徑向可擴張的血管內(nèi)支架的方法，該血管內(nèi)支架設(shè)計用于置于血管損傷處以抑制該處的再收縮，該方法包括將掩膜設(shè)置到至少一條支架絲的至少一部分上；對由一條或多條支架絲形成的徑向可擴張的血管內(nèi)支架的至少一條支架絲的至少一部分進行磨蝕、粗糙化、或改質(zhì)；以及將抗再收縮的藥物設(shè)置在所述支架的被磨蝕、粗糙化或改質(zhì)的部分。2、一種制備徑向可擴張的血管內(nèi)支架的方法，該血管內(nèi)支架設(shè)計用于置于血管損傷處以抑制該處的再收縮，該方法包括將掩膜設(shè)置到由一條或多條支架絲形成的徑向可擴張的血管內(nèi)支架的至少一條支架絲的至少一部分上；對所述至少一條支架絲的至少一部分進行磨蝕、粗糙化或改質(zhì)；以及將抗再收縮的藥物設(shè)置到所述支架的被磨蝕、粗糙化或改質(zhì)的部分。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述藥物為液體形式，并且所述藥物的設(shè)置包括將所述藥物注入到形成在被磨蝕、粗糙化或改質(zhì)的表面上的基質(zhì)中。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，該方法還包括在所述磨蝕、粗糙化或改質(zhì)之后除去所述掩膜。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述磨蝕、粗糙化或改質(zhì)包括對所述支架的至少一部分進行微噴。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述磨蝕、粗糙化或改質(zhì)包括對所述支架的至少一部分進行噴砂。7、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述磨蝕、粗糙化或改質(zhì)包括對所述支架進行差別壓縮。8、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，該方法還包括在所述磨蝕、粗糙化或改質(zhì)后，對所述支架的至少一部分進行鈍化。9、一種徑向可擴張的血管內(nèi)支架，該血管內(nèi)支架設(shè)計用于置于血管損傷處以抑制該處的再收縮，該支架包括由一條或多條支架絲形成的徑向可擴張主體，其中，至少一條所述支架絲的至少一個部分具有被改質(zhì)的或磨蝕的微表面，以及含有抗再收縮的藥物的組合物的藥物涂層，所述組合物基本上不含聚合物。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的支架，其中，所述抗再收縮的藥物選自由抗血小板劑、抗血栓形成劑、消炎劑、溶血栓劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、殺菌劑或抗生素、絲分裂劑、抗增殖劑、抗分泌劑、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生長因子和生長因子拮抗藥、腫瘤抑制劑和/或化療藥物、抗聚合酶、抗病毒劑、光動力治療劑、抗體靶向治療劑、前體藥物、性激素、自由基清除劑、抗氧化劑、生物制劑、放射療法制劑、造影劑和放射性示蹤劑所組成的組。11、根據(jù)權(quán)利要求9所述的支架，其中，所述抗再收縮的藥物為Biolimus12、根據(jù)權(quán)利要求9所述的支架，其中，所述涂層注入在所述被改質(zhì)的或磨蝕的微表面內(nèi)和/或注入在所述被改質(zhì)的或磨蝕的微表面上。13、根據(jù)權(quán)利要求9所述的支架，其中，所述支架主體由以下物質(zhì)中的至少一種形成鈷/鉻、不銹鋼、鉭、鈦、鎳鈦合金、金、鉬、鉻鎳鐵合金、銥、銀、鎢、鉑銥、以及它們的合金，和聚合物或共聚物。14、根據(jù)權(quán)利要求9所述的支架，該支架還包括位于所述被改質(zhì)的或磨蝕的微表面上的聚對二甲苯或聚對二甲苯衍生物的無孔層。全文摘要一種徑向可擴張的血管內(nèi)支架及其使用方法和制造方法，該血管內(nèi)支架設(shè)計用于置于血管損傷處以抑制該處的再收縮。該支架包括由一條或多條支架絲形成的徑向可擴張主體，其中，所述支架絲的至少一個表面具有被粗糙化的或磨蝕的表面。所述支架可以含有位于被磨蝕的表面的治療劑。文檔編號A61L31/02GK101663054SQ200780046647公開日2010年3月3日申請日期2007年10月19日優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日發(fā)明者D·R·薩維奇,J·E·舒爾茨,R·E·貝茨,S·H·蘇,S·法里阿比申請人:生物傳感器國際集團有限公司