專利名稱：細(xì)胞骨架活性rho激酶抑制劑化合物、組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成的細(xì)胞骨架活性化合物，如rho-相關(guān)激酶(ROCK)抑制性化合物和制備這類化合物的方法。本發(fā)明也涉及使用這類化合物預(yù)防或治療受細(xì)胞骨架的完整性改變或重排(包括但不限于肌動球蛋白相互作用、緊密連接和黏著斑復(fù)合物)影響或由其輔助的疾病或失調(diào)，例如，治療眼內(nèi)壓升高的疾病，如原發(fā)性開角型青光眼。

背景技術(shù)：
青光眼是一種會導(dǎo)致不可逆視力缺損的眼科疾病。在美國，青光眼是導(dǎo)致失明的第四位最常見的原因和導(dǎo)致視力損傷的第二位最常見的原因，而在非洲裔美國人群中是不可逆視力缺損的最常見的原因。一般而言，這種疾病的特征是一種進行型視神經(jīng)病，至少部分是由眼內(nèi)壓升高造成的有害作用引起的。在正常的個體中，眼內(nèi)壓在12-20mm Hg范圍，平均約16mm Hg。然而，在患有原發(fā)性開角型青光眼的個體中，眼內(nèi)壓通常上升至22-30mmHg。在閉角型青光眼或急性青光眼中，眼內(nèi)壓可能達(dá)到70mmHg，僅在數(shù)天內(nèi)即可導(dǎo)致失明。有趣的是，在患有不尋常壓力敏感型眼，稱為正常眼壓性青光眼的疾病的個體中，統(tǒng)計學(xué)正常的眼內(nèi)壓可能導(dǎo)致視力缺損。[參見，如P.L.Kaufman和T.W.Mittag，“青光眼的醫(yī)學(xué)治療(MedicalTherapy Of Glaucoma)”第9章，第II節(jié)(第9.7-9.30頁)，P.L.Kaufman和T.W.Mittag(編輯)青光眼(S.M.Podos和M.Yanoff(編輯)的第7卷眼科學(xué)教科書叢書(Textbook of Ophthalmology Series))。倫敦，MY圖書歐洲有限公司(Mosby-Year Book Europe Ltd.)(1994)；A.C.Guyton，Textbook ofMedical Physiology(醫(yī)學(xué)生理學(xué)教科書)(W.B.Saunders Co.，第六版)，第386-89頁(1981)]。
開角型青光眼占所有原發(fā)性青光眼的約90％，其特征是對從眼排出的流體(房水)異常的高阻力。需要正常的阻力來維持足以保持眼球的光學(xué)完整性形狀的眼內(nèi)壓。這種阻力由小梁網(wǎng)提供，小梁網(wǎng)是由具有致密肌動球蛋白細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)的特化細(xì)胞、膠原束和胞外基質(zhì)組成的復(fù)雜多層組織。小梁網(wǎng)的阻力通常能使眼內(nèi)壓約為16mm Hg左右，在此壓力下房水以和其產(chǎn)生速率相同的速率(2.5μL/min)離開眼睛。在青光眼中，房水產(chǎn)生的速率保持恒定，而流出阻力增加，導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。
對青光眼的常規(guī)治療包括降低眼內(nèi)壓(IOP)的各種藥物方法，但它們都有其各自的缺點。β-阻斷劑和碳酸酐酶抑制劑會減少房水的產(chǎn)生，但是需要房水向無血管的晶狀體和角膜內(nèi)皮細(xì)胞提供營養(yǎng)，前列腺素在眼色素層鞏膜(uvealscleral)外流途徑發(fā)揮作用，但是只占總流出設(shè)施(facility)的10％。目前還沒有能達(dá)到商業(yè)化程度并直接作用于小梁網(wǎng)的治療劑，小梁網(wǎng)是房水排出位點，此處房水外流阻力提高可導(dǎo)致IOP升高。因此，醫(yī)學(xué)上仍需要改進的靶向這種結(jié)構(gòu)的降IOP藥物。靶向小梁網(wǎng)的藥劑可以向許多對目前的降IOP藥物治療反應(yīng)不足和/或不能耐受與這些藥物相關(guān)的副作用的患者提供緩解作用。此外，這些分子可作為輔助治療，與其它類型的降IOP藥物聯(lián)合使用，以提供益處。
美國專利第6,586,425號、6,110,912和5,798,380揭示一種治療青光眼的方法，該方法使用影響眼的肌動蛋白絲完整性以提高眼房水流出的化合物。這些專利還具體披露了激酶抑制劑和紅海海綿素-A、紅海海綿素-B、斯文霍立得(swinholide)-A和結(jié)絲立得(jasplakinolide)，它們能干擾小梁網(wǎng)中的肌動蛋白細(xì)胞骨架和緊密連接復(fù)合物或者調(diào)節(jié)其與下層膜的相互作用。干擾細(xì)胞骨架和相關(guān)的粘附能降低房水通過小梁網(wǎng)流出的阻力，從而降低眼內(nèi)壓。
傷口愈合是另一種方法，其中這些類型的分子可幫助調(diào)節(jié)IOP。小梁切除術(shù)是最常見的青光眼濾過手術(shù)(filtration surgery)形式，它仍然是對原發(fā)性開角型青光眼中藥物無法控制的眼內(nèi)壓手術(shù)降壓的首選治療。這種手術(shù)構(gòu)造邊緣瘺管，房水通過這些瘺管排入到結(jié)膜下的空間，形成一個小的結(jié)膜濾過性水泡來降低眼內(nèi)壓。這種手術(shù)的成功很大程度上取決于傷口愈合的藥理調(diào)節(jié)/抑制。
青光眼外科治療的一個主要進步是使用抗代謝物來防止青光眼濾過手術(shù)后的瘢痕化。結(jié)膜濾過性水泡的術(shù)后疤痕化是決定目前青光眼濾過手術(shù)的短期和長期效果的最關(guān)鍵的因素?？勾x物絲裂霉素C(MMC)和5-氟尿嘧啶(5-FU)被廣泛用于抑制瘢痕化，并因此抑制結(jié)膜濾過性水泡失效(failure)。在大量回顧性研究中，常規(guī)進行的小梁切除術(shù)顯示在術(shù)后3個月內(nèi)的失敗率高達(dá)30％。為了降低這種不良并發(fā)癥的發(fā)生率，研究了各種方法來避免濾過性水泡的瘢痕化，主要是手術(shù)中或手術(shù)后施用抗代謝藥。
雖然細(xì)胞毒素藥物應(yīng)用于外科手術(shù)打開的眼睛對延長濾光具有正面的長期效果，但是這種藥物的應(yīng)用會增加嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，如伴隨威脅視力的并發(fā)癥增加。MMC顯示和5-FU同樣嚴(yán)重的應(yīng)用后高發(fā)并發(fā)癥，盡管其副作用主要是影響角膜上皮，但是其臨床應(yīng)用由于患者的嚴(yán)重疼痛和不適而受到限制。因此，還沒有開發(fā)出適當(dāng)?shù)姆椒▉磉_(dá)到對患者只有很小的副作用或者沒有副作用的令人滿意的長期術(shù)后外科結(jié)果。
因此，需要有效和成本合理的細(xì)胞骨架活性化合物來治療青光眼，調(diào)節(jié)小梁切除術(shù)后的傷口愈合，以及治療受到肌動蛋白細(xì)胞骨架完整性影響的其它疾病和失調(diào)。仍需要可采用可行的合成方法獲得的新的細(xì)胞骨架活性化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I和式II化合物，它們是rho激酶抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這類化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種預(yù)防或治療與細(xì)胞松弛和/或細(xì)胞基質(zhì)粘附有關(guān)的疾病或病癥的方法。本發(fā)明提供一種降低眼內(nèi)壓，包括治療青光眼如原發(fā)性開角型青光眼的方法；一種治療視野收縮的方法；一種抑制小梁網(wǎng)切除術(shù)后的傷口愈合的方法；一種治療囊外白內(nèi)障摘除和人工晶狀體植入后的后囊膜混濁的方法；一種抑制血管新生的方法；一種調(diào)節(jié)眼球表面的流體運輸?shù)姆椒?；一種控制血管痙攣的方法；一種提高組織灌注的方法；一種神經(jīng)保護的方法；和一種對致動脈粥樣化劑產(chǎn)生血管保護的方法。
這些方法包括鑒定需要治療的對象和給予該對象式I或式II化合物的步驟，給藥量應(yīng)能有效改變肌動蛋白細(xì)胞骨架，例如通過抑制肌動球蛋白相互作用實現(xiàn)這種有效改變。
附圖簡述

圖1顯示在動物眼內(nèi)滴注受試化合物0.5、2和4小時后觀察到的受試化合物的房水濃度。
圖2(2-1至2-4)顯示用受試化合物或運載體治療后動物的眼內(nèi)壓。
發(fā)明詳述 ROCK抑制劑影響與細(xì)胞骨架重排相關(guān)的各種生理功能，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞收縮性、細(xì)胞運動性和胞質(zhì)分裂的改變。它們在調(diào)節(jié)小梁網(wǎng)細(xì)胞的粘著斑和應(yīng)力纖維形成中起到關(guān)鍵作用，所述小梁網(wǎng)細(xì)胞形成致密的動態(tài)細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)。因此，改變這些細(xì)胞的收縮性導(dǎo)致小梁網(wǎng)和施累姆管的排出表面擴大。此外，喪失細(xì)胞基質(zhì)粘附可影響跨施累姆管的胞旁(paracellular)液體流動，或改變通過小梁網(wǎng)近小管組織的液體流動途徑。它們都可能成為ROCK抑制劑降低眼內(nèi)壓的基礎(chǔ)。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)作為細(xì)胞骨架活性物質(zhì)的化合物，它們能調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮性、細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用，例如通過抑制肌動球蛋白相互作用實現(xiàn)這種作用。這些化合物含有使其適合用作治療劑，特別是外用制劑，例如用于治療眼科疾病的治療劑的結(jié)構(gòu)特征。本文所述結(jié)構(gòu)提供具有治療應(yīng)用的新型化合物。
定義 除非另外指出，下述術(shù)語存在時的通常定義為(但不限于) 鹵代取代基取自氟、氯、溴和碘。
“烷基”指1-12個碳原子，為直鏈或支鏈，更優(yōu)選1-8個碳原子，最優(yōu)選1-6個碳原子的基團。
“烯基(alkenyl)”指2-12個碳原子，為直鏈或支鏈，包含至少一個雙鍵，但任選包含一個以上的雙鍵的基團。
“炔基”指2-12個碳原子，為直鏈或支鏈，包含至少一個三鍵，但任選包含一個以上的三鍵，還任選包含一個或多個雙鍵部分的基團。
“烷氧基”指烷基-O-基團，其中烷基的定義如上所述，包括任選取代的烷基，其定義也如上所述。
“烯氧基”指烯基-O-基團，其中烯基的定義如上所述，包括任選取代的烯基，其定義也如上所述。
“炔氧基”指炔基-O-基團，其中炔基的定義如上所述，包括任選取代的炔基，其定義也如上所述。
“芳基”指包含6-14個碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團，該基團具有單環(huán)(如，苯基)或多稠環(huán)(如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。
“芳烷基”指芳基-烷基-基團，優(yōu)選在烷基部分包含1-6個碳原子，在芳基部分包含6-10個碳原子。這種芳烷基的例子有芐基、苯乙基等。
“芳基烯基”指芳基-烯基-基團，優(yōu)選在烯基部分包含2-6個碳原子，在芳基部分包含6-10個碳原子。
“芳基炔基”指芳基-炔基-基團，優(yōu)選在炔基部分包含2-6個碳原子，在芳基部分包含6-10個碳原子。
“環(huán)烷基”指包含3-12個碳原子的環(huán)烷基，具有單環(huán)或多稠環(huán)，它們可以任選被1-3個烷基取代。這種環(huán)烷基包括，例如，單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或多稠環(huán)如金剛烷基等。
“環(huán)烯基”指包含4-12個碳原子，具有單環(huán)或多稠環(huán)和至少一個內(nèi)部不飽和點的環(huán)烯基，可以任選被1-3個烷基取代。合適的環(huán)烯基的例子包括，例如，環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)辛-3-烯基等。
“環(huán)烷基烷基”指環(huán)烷基-烷基-基團，優(yōu)選烷基部分包含1-6個碳原子，環(huán)烷基部分包含6-10個碳原子。這種環(huán)烷基烷基的例子有，環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基等。
“環(huán)烷基烯基”指環(huán)烷基-烯基-基團，優(yōu)選烯基部分包含2-6個碳原子，環(huán)烷基部分包含6-10個碳原子。這種環(huán)烷基烯基的例子有，環(huán)己基乙烯基等。
“環(huán)烷基炔基”指環(huán)烷基-炔基-基團，優(yōu)選炔基部分包含2-6個碳原子，環(huán)烷基部分包含6-10個碳原子。這種環(huán)烷基炔基的例子有，環(huán)丙基乙炔基等。
“雜芳基”指環(huán)上包含1-10個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的單價芳族雜環(huán)基團。這種雜芳基可以有單環(huán)(如，吡啶基或呋喃基)或多稠環(huán)(如，中氮茚基或苯并噻吩基)。
“雜芳烷基”指雜芳基-烷基-基團，優(yōu)選烷基部分包含1-6個碳原子，雜芳基部分包含6-10個原子。這種雜芳基烷基的例子是吡啶基甲基等。
“雜芳基烯基”指雜芳基-烯基-基團，優(yōu)選烯基部分包含2-6個碳原子，雜芳基部分包含6-10個碳原子。
“雜芳基炔基”指雜芳基-炔基-基團，優(yōu)選炔基部分包含2-6個碳原子，雜芳基部分包含6-10個碳原子。
“雜環(huán)”指具有單環(huán)或多稠環(huán)的飽和或不飽和基團，環(huán)上包含1-8個碳原子和1-4個選自氮、硫或氧的雜原子。這種雜環(huán)基團可以具有單環(huán)(如，哌啶基或四氫呋喃基)或多稠環(huán)(如，二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基或奎寧環(huán)基)。優(yōu)選的雜環(huán)包括哌啶基、吡咯烷基和四氫呋喃基。
″雜環(huán)-烷基″指雜環(huán)-烷基-基團，優(yōu)選烷基部分具有1-6個碳原子，雜環(huán)部分具有6-10個原子。這類雜環(huán)-烷基基團的例子是嗎啉代-乙基、吡咯烷基甲基等。
″雜環(huán)-烯基″指雜環(huán)-烯基-基團，優(yōu)選烯基部分具有2-6個碳原子，雜環(huán)部分具有6-10個原子。
″雜環(huán)-炔基″指雜環(huán)-炔基-基團，優(yōu)選炔基部分具有2-6個碳原子，雜環(huán)部分具有6-10個原子。
雜環(huán)和雜芳基的例子包括但不限于以下呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氫吲哚等。
除非另有說明，上述基團中氫占據(jù)的位置可被以下取代基進一步取代，例如但不限于羥基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、鹵代烷氧基、氟、氯、溴、碘、鹵素、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、硫代(thio)、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺?；?、烷基亞磺酰、烷基磺酰基氨基、亞磺酰氨基、取代的亞磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、?；被㈦呋?、胺肟基(amidoximo)、氧肟酰基(hydroxamoyl)、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、雜環(huán)、(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))烷基；優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。應(yīng)理解，當(dāng)這些取代基上存在開放價態(tài)時，它們可被烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基進一步取代，當(dāng)碳上存在這些開放價態(tài)時，它們可被鹵素和氧-、氮-或硫-鍵取代基進一步取代，存在多個這類開放價態(tài)時，這些基團可通過直接形成鍵或與新的雜原子，優(yōu)選氧、氮或硫形成健而連接成環(huán)。還應(yīng)理解，可以進行上述取代，只要用這些取代基取代氫沒有在本發(fā)明的分子中引入不能接受的不穩(wěn)定性，否則就是化學(xué)上合理的。
術(shù)語“含雜原子的取代基”指含有至少一個非鹵素雜原子的取代基。這類取代基的例子包括但不限于羥基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、?；Ⅳ然?、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋?、烷基磺?；被喕酋０被?、取代的亞磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟?；?、芳氧基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、雜環(huán)、(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))烷基；優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。應(yīng)理解，當(dāng)這些取代基上存在開放價態(tài)時，它們可被烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基進一步取代，當(dāng)碳上存在這些開放價態(tài)時，它們可被鹵素和氧-、氮-或硫-鍵取代基進一步取代，存在多個這類開放價態(tài)時，這些基團可通過直接形成鍵或與新的雜原子，優(yōu)選氧、氮或硫形成健而連接成環(huán)。還應(yīng)理解，可以進行上述取代，只要用這些取代基取代氫沒有在本發(fā)明的分子中引入不能接受的不穩(wěn)定性，否則就是化學(xué)上合理的。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是保留了母體化合物的生物活性并且不會提供不希望的毒性效應(yīng)的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的形式包括源自酸加成或堿加成的不同鹽的各種多晶以及無定形形式。酸加成鹽可以用無機或有機酸形成。這類酸的說明性但非限制性的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸和乙磺酸。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用金屬或有機抗衡離子形成，包括但不限于以下堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽；和銨或四烷基銨鹽，即NX4+(其中X是C1-4)。
“互變異構(gòu)體”是以一種或多種稱作互變異構(gòu)形式存在的化合物，通過該化合物中一個或多個氫原子的遷移并伴隨相鄰雙鍵的重排，互變異構(gòu)體可以互變。這些互變異構(gòu)形式相互之間存在平衡，平衡點取決于化合物物理狀態(tài)的確切特性。應(yīng)理解，在可能有多種互變異構(gòu)形式的情況下，本發(fā)明涉及所有可能的互變異構(gòu)形式。
溶劑合物是加成絡(luò)合物，其中，式I或II的化合物與藥學(xué)上可接受的助溶劑以特定的比例結(jié)合。助溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和二乙醚。水合物是其中的助溶劑是水的溶劑合物。應(yīng)理解，對式I和式II化合物的定義包括了所有可能的任何比例的具有所述活性的水合物和溶劑合物。
Rho激酶抑制劑化合物 可用于本發(fā)明的rho激酶抑制劑化合物包括通式I和II的化合物，和/或其互變異構(gòu)體，和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物和/或水合物。
式I和式II化合物可以幾種非對映異構(gòu)體的形式存在。不具體說明時，式I和式II的一般結(jié)構(gòu)包括這種物質(zhì)的所有非對映異構(gòu)體形式。式I和式II也包括這些式子的化合物的混合物，包括任何比例的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和/或其它異構(gòu)體的混合物。
A.式I 式I的化合物如下 式I
式中R1是任選取代的芳基或雜芳基； Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3； n1是1、2或3； n2是1或2； n3是0、1、2或3； 其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2選自任選取代的下述雜芳基系統(tǒng)
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基。
在式I中，優(yōu)選的R1是取代的芳基，更優(yōu)選的R1是取代的苯基，優(yōu)選的Q是(CR4R5)n3，更優(yōu)選的Q是CH2，優(yōu)選的n1是1或2，優(yōu)選的n2是1，優(yōu)選的n3是1或2，優(yōu)選的R3-R7是H。
[1]本發(fā)明的一個實施方式由式I代表，式中R2是任選取代的5-吲唑基或6-吲唑基(R2-1)。
[1a]在實施方式1中，R2-1被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[1b]在實施方式1中，R2-1被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[1c]在實施方式1中，R2-1是未取代的。
[2]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R2是任選取代的5-異喹啉基或6-異喹啉基(R2-2)。
[2a]在實施方式2中，R2-2被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[2b]在實施方式2中，R2-2被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[2c]在實施方式2中，R2-2是未取代的。
[3]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R2是任選取代的4-吡啶基或3-吡啶基(R2-3)。
[3a]在實施方式3中，R2-3被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[3b]在實施方式3中，R2-3被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[3c]在實施方式3中，R2-3是未取代的。
[4]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R2是任選取代的7-氮雜吲哚-4-基或7-氮雜吲哚-5-基(R2-4)。
[4a]在實施方式4中，R2-4被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[4b]在實施方式4中，R2-4被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[4c]在實施方式4中，R2-4是未取代的。
[5]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R2是任選取代的4-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)苯基或3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)苯基(R2-5)。
[5c]在實施方式5中，R2-5是未取代的。
[6]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R2是被一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代的基團R2-1至R2-5中的一種。
[6a]在實施方式6中，R2被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[6b]在實施方式6中，R2被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[7]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R2是基團R2-1至R2-5中的一種，并且是未取代的。
[8]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R3是H。
[9]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中Q是(CR4R5)n3，n3是1或2。
[10]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中Q是(CH2)n3，且n3是1。
[11]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R1是一個或多個烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基任選進一步被取代。
代表實施方式11的化合物包括化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023和2.031，如下表I所示。
[12]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R1是被一個或多個含雜原子取代基取代的芳基或雜芳基，限制條件是如果R1取代基是非環(huán)取代基且通過碳原子連接于R1，那么該取代基含有至少一個氮或硫原子，第二個限制條件是如果取代基是非環(huán)取代基并通過氧或氮原子連接于R1，那么該取代基還含有至少一個氧、氮或硫原子，第三個限制條件是如果取代基通過砜鍵“-SO2-”連接于R1，那么R2不是氮-或氧-取代的R2-2。
[12a]在實施方式12中，含雜原子的取代基通過氧或氮原子連接于R1。
[12a]在實施方式12中，含雜原子的取代基通過硫醚鍵“-S-”連接于R1。
代表實施方式12的化合物包括化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026和2.029，如下表I所示。
[13]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R1是一個或多個烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基取代基取代的芳基或雜芳基，這些取代基被一個或多個含雜原子的取代基進一步取代，限制條件是如果R1取代基是非環(huán)取代基并且其含雜原子取代基落在連接于R1的碳上，那么該含雜原子取代基含有至少一個氮或硫原子。
代表實施方式13的化合物包括化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119和1.122，如下表I所示。
[14]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R1是一個或多個烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基任選進一步被取代；R2是任選取代的5-吲唑基(R2-1)或5-異喹啉基(R2-2)。
[14a]在實施方式14中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-吲唑基(R2-1)。
[14b]在實施方式14中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-異喹啉基(R2-2)。
[14c]在實施方式14中，R2是未取代的。
代表實施方式14的化合物包括化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023和2.031，如下表I所示。
[15]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R1是一個或多個含雜原子取代基取代的芳基或雜芳基，R2是任選取代的5-吲唑基(R2-1)或5-異喹啉基(R2-2)，限制條件是如果R1取代基是非環(huán)取代基并且通過碳原子連接于R1，那么該取代基含有至少一個氮或硫原子，第二個限制條件是如果該取代基是非環(huán)取代基并通過氧或氮原子連接于R1，那么這個取代基還含有至少一個氧、氮或硫原子；第三個限制條件是如果該取代基通過砜鍵“-SO2-”連接于R1，那么R2不是氮-或氧-取代的R2-2。
[15a]在實施方式15中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-吲唑基(R2-1)。
[15b]在實施方式15中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-異喹啉基(R2-2)。
[15c]在實施方式15中，R2是未取代的。
[15d]在實施方式15中，含雜原子的取代基通過氧或氮原子連接于R1。
[15e]在實施方式15中，含雜原子的取代基通過硫醚鍵“-S-”連接于R1。
代表實施方式15的化合物包括化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026和2.029，如下表I所示。
[16]在另一實施方式中，本發(fā)明由式I代表，式中R1是一個或多個烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基取代基取代的芳基或雜芳基，其中至少一個取代基被一個或多個含雜原子取代基進一步取代，R2是任選取代的5-吲唑基(R2-1)或5-異喹啉基(R2-2)，限制條件是如果R1取代基是非環(huán)取代基并且其含雜原子取代基落在連接于R1的碳上，那么該含雜原子取代基含有至少一個氮或硫原子。
[16a]在實施方式16中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-吲唑基(R2-1)。
[16b]在實施方式16中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-異喹啉基(R2-2)。
[16c]在實施方式16中，R2是未取代的。
代表實施方式16的化合物包括化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119和1.122，如下表I所示。
B.式II 優(yōu)選的式I化合物是R1＝Ar-X的化合物，如下式II所示 式II
式中 Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)，如苯基； X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar； Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立地選自H、鹵素或含雜原子取代基，包括但不限于OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9或NR8C(＝O)NR9R10； 各種情況下，Z獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或不存在； R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基，包括但不限于OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12或NR11C(＝O)NR12R13取代； R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基，包括但不限于OR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15或NR14C(＝O)NR15R16取代； R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-； R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)。
在式II中，優(yōu)選的Y是H、鹵素、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9或NR8C(＝O)NR9R10，更優(yōu)選的Y是H、鹵素、OR8、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9或NR8C(＝O)NR9R10，優(yōu)選的Z是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基，或者不存在；更優(yōu)選的Z是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基，或者不存在，優(yōu)選的Q是(CR4R5)n3，更優(yōu)選的Q是CH2，優(yōu)選的n1是1或2，優(yōu)選的n2是1，優(yōu)選的n3是1或2，優(yōu)選的R3-R7是H，優(yōu)選的R8是H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)，優(yōu)選的R8取代基是H、鹵素、OR11、NR11R12、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、CONR11R12、NR11C(＝O)R12，優(yōu)選的R9-R17是H或烷基。
[1]本發(fā)明的一個實施方式由式II代表，式中R2是任選取代的5-吲唑基或6-吲唑基(R2-1)。
[1a]在實施方式1中，R2-1被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[1b]在實施方式1中，R2-1被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[1c]在實施方式1中，R2-1是未取代的。
[2]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中R2是任選取代的5-異喹啉基或6-異喹啉基(R2-2)。
[2a]在實施方式2中，R2-2被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[2b]在實施方式2中，R2-2被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[2c]在實施方式2中，R2-2是未取代的。
[3]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中R2是任選取代的4-吡啶基或3-吡啶基(R2-3)。
[3a]在實施方式3中，R2-3被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[3b]在實施方式3中，R2-3被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[3c]在實施方式3中，R2-3是未取代的。
[4]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中R2是任選取代的7-氮雜吲哚-4-基或7-氮雜吲哚-5-基(R2-4)。
[4a]在實施方式4中，R2-4被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[4b]在實施方式4中，R2-4被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[4c]在實施方式4中，R2-4是未取代的。
[5]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中R2是任選取代的4-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)苯基或3-(3-氨基-1，2，5-噁二唑-4-基)苯基(R2-5)。
[5c]在實施方式5中，R2-5是未取代的。
[6]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中R2是被一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代的基團R2-1至R2-5中的一種。
[6a]在實施方式6中，R2被一個或多個烷基或鹵素取代基取代。
[6b]在實施方式6中，R2被一個或多個氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基取代。
[7]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中R2是基團R2-1至R2-5中的一種，并且是未取代的。
[8]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中R3是H。
[9]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中Q是(CR4R5)n3，n3是1或2。
[10]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中Q是(CH2)n3，且n3是1。
[11]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，其中Z是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基。
代表實施方式11的化合物包括化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023和2.031，如下表I所示。
[12]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中Z不存在，Y是含雜原子取代基，包括但不限于OR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9或NR8C(＝O)NR9R10，限制條件是如果取代基Y是非環(huán)取代基并通過碳原子連接于Ar，那么該取代基含有至少一個氮或硫原子，第二個限制條件是如果取代基Y是非環(huán)取代基并通過氧或氮原子連接于Ar，那么該取代基還含有至少一個氧、氮或硫原子，第三個限制條件是，如果取代基Y通過砜鍵“-SO2-”連接于Ar，那么R2不是氮-或氧-取代的R2-2。
[12a]在實施方式12中，含雜原子的取代基通過氧或氮原子連接于R1。
[12a]在實施方式12中，含雜原子的取代基通過硫醚鍵“-S-”連接于R1。
代表實施方式12的化合物包括化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026和2.029，如下表I所示。
[13]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中Z是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基，Y是含雜原子基團，包括但不限于OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9或NR8C(＝O)NR9R10，限制條件是如果Z是非環(huán)取代基且Y落在Z連接于Ar的碳上，那么Y含有至少一個氮或硫原子。
代表實施方式13的化合物包括化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119和1.122，如下表I所示。
[14]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中Z是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基，R2是任選取代的5-吲唑基(R2-1)或5-異喹啉基(R2-2)。
[14a]在實施方式14中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-吲唑基(R2-1)。
[14b]在實施方式14中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-異喹啉基(R2-2)。
[14c]在實施方式14中，R2是未取代的。
代表實施方式14的化合物包括化合物1.009、1.010、1.011、1.012、1.020、1.021、1.030、1.034、1.037、1.044、1.047、1.076、1.077、1.083、2.010、2.011、2.019、2.020、2.022、2.023和2.031，如下表I所示。
[15]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中Z不存在，Y是含雜原子的取代基，包括但不限于OR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9或NR8C(＝O)NR9R10，R2是任選取代的5-吲唑基(R2-1)或5-異喹啉基(R2-2)，限制條件是如果取代基Y是非環(huán)取代基并且通過碳原子連接于Ar，那么該取代基含有至少一個氮或硫原子，第二個限制條件是如果取代基Y是非環(huán)取代基并且通過氧或氮原子連接于Ar，那么該取代基還含有至少一個氧、氮或硫原子，第三個限制條件是，如果取代基Y通過砜鍵“-SO2-”連接于Ar，那么R2不是氮-或氧-取代的R2-2。
[15a]在實施方式15中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-吲唑基(R2-1)。
[15b]在實施方式15中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-異喹啉基(R2-2)。
[15c]在實施方式15中，R2是未取代的。
[15d]在實施方式15中，含雜原子的取代基通過氧或氮原子連接于R1。
[15e]在實施方式15中，含雜原子的取代基通過硫醚鍵“-S-”連接于R1。
代表實施方式15的化合物包括化合物1.001、1.002、1.004、1.005、1.038、1.048、1.055、1.056、2.002、2.003、2.005、2.007、1.003、1.006、1.007、1.018、1.039、1.051、1.058、1.060、1.084、1.085、1.086、1.087、1.088、1.090、1.091、1.092、1.093、1.094、1.095、1.096、1.097、1.098、1.102、1.111、1.113、1.115、1.116、1.117、1.118、1.120、1.121、1.123、1.124、1.125、1.126、1.127、1.128、1.129、1.130、2.004、2.008、2.032、2.033、2.034、2.035、2.036、2.037、2.038、2.039、2.040、2.041、2.042、2.043、2.044、1.008、1.017、1.026、1.040、1.074、1.075、2.009、2.012、2.021、2.024、2.026和2.029，如下表I所示。
[16]在另一實施方式中，本發(fā)明由式II代表，式中Z是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基，Y是含雜原子取代基，包括但不限于OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9或NR8C(＝O)NR9R10，且R2是任選取代的5-吲唑基(R2-1)或5-異喹啉基(R2-2)，限制條件是如果Z是非環(huán)取代基且Y落在Z連接于Ar的碳上，那么Y含有至少一個氮或硫原子。
[16a]在實施方式16中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-吲唑基(R2-1)。
[16b]在實施方式16中，R2是一個或多個烷基、鹵素、氨基、烷基氨基、羥基或烷氧基取代基任選取代的5-異喹啉基(R2-2)。
[16c]在實施方式16中，R2是未取代的。
代表實施方式16的化合物包括化合物1.019、1.027、1.028、1.029、1.035、1.041、1.042、1.043、1.057、1.061、1.099、1.101、1.103、1.104、1.105、1.106、1.107、1.108、1.109、1.112、1.114、1.119和1.122，如下表I所示。
在式II的實施方式11-16中，優(yōu)選的Q是(CR4R5)n3，更優(yōu)選的Q是CH2，優(yōu)選的n1是1或2，優(yōu)選的n2是1，優(yōu)選的n3是1或2，優(yōu)選的R3是H。
本發(fā)明化合物可用于眼科應(yīng)用，特別是降低眼內(nèi)壓或治療青光眼。為了在眼科應(yīng)用中有效治療，該化合物必須具有足夠的功效和適當(dāng)?shù)乃巹訉W(xué)特性，例如良好的穿透眼睛表面的滲透性。通常，攜帶極性官能團的化合物具有優(yōu)選的吸收特性，特別適合眼科局部施用。通常，攜帶小親脂性官能團的化合物具有良好的ROCK抑制功效。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式I中的R1取代基和式II中的X是藥代動力學(xué)性質(zhì)和ROCK抑制功效的重要影響因素。本發(fā)明人已經(jīng)優(yōu)化和選擇眼球滲透性和ROCK抑制功效改善的化合物。具體說，攜帶極性官能團的化合物，特別是上述式I和II的實施方式11、12、13、14、15和16指出的那些化合物特別適合眼科局部施用，其具有足夠的ROCK抑制活性。攜帶小親脂性官能團的化合物，如上述式I和II的實施方式11、12、13、14、15和16指出的化合物具有ROCK抑制能力和足夠的眼球滲透性。
式I和式II化合物的具體例子見下表I。以1.nnn和2.nnn等類似形式對這些化合物的例子進行編號，1.nnn表明化合物中R2是R2-1，2.nnn表明化合物中R2是R2-2，其余化合物編號和基團R2的關(guān)系以此類推。在以下結(jié)構(gòu)中，為了簡明起見在圖中省略氫。所繪互變異構(gòu)體代表所有可能的互變異構(gòu)體。繪制的結(jié)構(gòu)表明優(yōu)選的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)；當(dāng)可產(chǎn)生這些化合物的立體異構(gòu)體時，該結(jié)構(gòu)表明單獨的任何可能的立體異構(gòu)體或任何比例的立體異構(gòu)體的混合物。
表I.示例性化合物。























式I和式II化合物的制備 本發(fā)明還涉及制備式I和式II化合物的方法。制備所述式的化合物的總方法參見方案1和方案2。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)可改變起始材料和采用另外的步驟來制備本發(fā)明所包含的化合物。在某些情況下，為獲得上述某些轉(zhuǎn)化需要對特定的反應(yīng)官能團進行保護。一般而言，對這些保護基團的需求以及為連接和除去這些基團所需的條件對有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)可能用來制備非毒性的藥學(xué)上可接受的前藥，例如本發(fā)明化合物的?；八幍母鞣N合成方法。
方案1
該式所述物質(zhì)的制備方法見方案1。在該方案中，采用文獻中熟知的制備方法不難獲得的受保護的雜環(huán)酮1.1用胺1.2在還原胺化條件下處理，一般采用硼氫化物還原劑如三乙酸基硼氫化鈉。利用適合所選保護基的條件，例如適合BOC保護基的酸條件或適合CBZ基團的還原條件，使得到的受保護的二胺1.3脫保護。然后，脫保護的產(chǎn)物1.4與適合引入取代基R1-Q的具有官能團Q-Z的偶聯(lián)伙伴1.5偶聯(lián)。與1.5的偶聯(lián)反應(yīng)的典型例子包括用醛還原胺化、用烷基鹵烷基化和用?；u或磺酰鹵?；Ｔ撆悸?lián)反應(yīng)提供化合物1.6，它是該式所述物質(zhì)的例子。
方案2
式I和式II所述材料的另一種制備方法見方案2。在該方案中，采用文獻中熟知的制備方法獲得的受保護的二胺2.1與取代基R2的適當(dāng)活化形式2.2發(fā)生反應(yīng)，該反應(yīng)任選在催化劑存在下進行?；罨鶊FY的例子包括鹵化物和三氟甲磺酸酯，通常采用鈀催化劑。該偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生受保護的二胺產(chǎn)物2.3，它與方案1中受保護的二胺1.3類似，以相同轉(zhuǎn)化順序產(chǎn)生2.6，它是該式所述物質(zhì)的例子。因為用文獻中熟知的方法容易獲得光學(xué)活性形式的受保護的二胺2.1，所以方案2的方法提供了制備光學(xué)活性形式的該式化合物的方便方法。應(yīng)了解，用熟知方法改變上述兩種合成方案后也能夠制備該式范圍的其它成員。
適當(dāng)保護干擾官能團對于獲得令人滿意由2.1和2.2反應(yīng)產(chǎn)生2.3很重要。具體說，R2是吲唑基時，保護任何未取代的吲唑氮對反應(yīng)的成功至關(guān)重要。這種情況下，優(yōu)選的保護基是對-甲氧基芐基(PMB)和2-四氫吡喃基(THP)，最優(yōu)選THP。使用THP保護基能夠在保護、偶聯(lián)和脫保護步驟中提供高產(chǎn)率，并且使得在無需清除試劑的情況下去除保護基，否則需要清除試劑以脫保護。
藥物組合物和用途 本發(fā)明還提供藥物組合物。該藥物組合物是包含藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種式I和/或式II的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物和/或水合物的藥學(xué)上可接受的制劑。藥學(xué)上可接受的載體由本領(lǐng)域的技術(shù)人員采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)進行選擇。藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于水性-和非水性溶液、混懸液、乳液、微乳液、膠束溶液、凝膠和油膏劑。藥學(xué)活性載體也可含有以下成分，包括但不限于鹽水和電解質(zhì)水溶液；離子和非離子型滲透劑如氯化鈉、氯化鉀、甘油和右旋糖；pH調(diào)節(jié)劑和緩沖液，如氫氧化物鹽、水合氫離子鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽和緩血酸胺；抗氧化劑，如亞硫酸氫根(bisulfite)、亞硫酸、偏亞硫酸氫根、硫代亞硫酸、抗壞血酸、乙酰基半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯的鹽、酸和/或堿；表面活性劑如卵磷脂、磷脂，包括但不限于磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇；泊洛沙姆和泊洛沙胺(ploxamine)，聚山梨酯如聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯20，聚醚如聚乙二醇和聚丙二醇；聚乙烯基類如聚乙烯醇和聚維酮；纖維素衍生物如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素和其鹽；石油衍生物如礦物油和白礦脂；脂肪，如羊毛脂、花生油、棕櫚油、大豆油；甘油單酯、二酯、三酯；丙烯酸聚合物如聚丙烯酸凝膠，多糖如右旋糖苷，和氨基葡聚糖如透明質(zhì)酸鈉?？衫檬熘姆栏瘎┓乐惯@類藥學(xué)上可接受的載體發(fā)生細(xì)菌污染，這些防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、乙二胺四乙酸和其鹽、芐索氯銨、氯己定、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、硫柳汞和苯基乙醇，或者可將其配制成單次或多次使用的無防腐劑制劑。
本發(fā)明的一個實施方式中，組合物配制為眼科局部制劑，其pH約為3-9，優(yōu)選4-8。這些制劑中本發(fā)明化合物的含量通常為至少0.001％重量，例如，0.001％-5％重量，優(yōu)選約0.003％-2％重量，最優(yōu)選的含量為約0.02％-1％重量。對局部給藥而言根據(jù)熟練臨床醫(yī)生的常規(guī)醫(yī)囑，每日一次至四次，將一滴或多滴制劑滴加到眼睛表面。
本發(fā)明的一個實施方式中，組合物配制成包含0.001-2％w/v的至少一種式I和/或式II化合物和維持200-400mOsm/kG張度的張度劑的含水藥物制劑，制劑的pH為3-9。
在又一實施方式中，水性藥物制劑包含含量為0.001-2％w/v的至少一種式I和/或式II化合物、一種或多種絡(luò)合劑和/或增溶劑、0.01-0.5％防腐劑、0.01-1％螯合劑和將張度維持在200-400mOsm/kG的張度劑，其中制劑的pH為4-8?；衔锏膬?yōu)選含量為0.01-1％w/v。
可以利用單位劑量藥瓶遞送這類眼科制劑，可排除包含防腐劑?；蛘?，該眼科制劑可裝在準(zhǔn)備多次使用的眼科滴劑容器中。在這種情況下，多次使用的產(chǎn)品容器可以含有或不含防腐劑，特別是在該制劑能自身防腐的情況下。而且，經(jīng)設(shè)計該滴劑容器能在每一滴中遞送某一固定體積的產(chǎn)物制劑。這類眼科制劑的每滴體積一般是20-60微升，優(yōu)選25-55微升，更優(yōu)選30-50微升，最優(yōu)選35-50微升。
青光眼是一種會導(dǎo)致不可逆視力缺損的眼科疾病。原發(fā)性開角型青光眼的特征是對從眼排出的流體(眼房水)異常的高阻力。小梁網(wǎng)中細(xì)胞收縮性以及細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-小梁粘附的改變是液流阻力的主要決定因素。本發(fā)明化合物引起細(xì)胞收縮性和細(xì)胞粘附的瞬時藥理學(xué)擾動，主要是通過破壞肌動球蛋白相關(guān)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和/或調(diào)節(jié)它們與膜的相互作用。改變小梁網(wǎng)細(xì)胞的收縮性導(dǎo)致液體排出表面擴大。喪失細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-小梁粘附可能影響跨施累姆管的細(xì)胞旁液體流動，或改變通過小梁網(wǎng)近小管組織的液體流動途徑。這兩種機制很可能降低小梁網(wǎng)對液體流動的阻力，因而以治療有效的方式降低了眼內(nèi)壓。
本發(fā)明的化合物能用來調(diào)節(jié)小梁切除術(shù)后的傷口愈合。該化合物對角膜上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的毒性一般小于抗代謝物，如5-氟尿嘧啶或絲裂霉素C。該化合物抑制肌動球蛋白驅(qū)動的收縮性，導(dǎo)致肌動蛋白微絲系統(tǒng)退化并干擾其膜錨定，減弱細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的粘附。這些性質(zhì)抑制了傷口愈合，因而減少外科手術(shù)后的水泡失效。
囊外白內(nèi)障摘除和眼內(nèi)晶狀體(IOL)植入的常見并發(fā)癥是后囊膜混濁(PCO)；它是摘除晶狀體后殘留上皮細(xì)胞引起的一種繼發(fā)性白內(nèi)障。通過抑制rho激酶干擾肌動蛋白細(xì)胞骨架和粘著斑可有利于手術(shù)去除囊袋(capsularbag)中的所有細(xì)胞，從而減少PCO。
血管新生的特征是由預(yù)先存在的脈管形成了新的脈管系統(tǒng)，并在生理學(xué)過程如胚胎發(fā)生、傷口愈合和女性生殖功能方面以及病理生理事件包括癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病視網(wǎng)膜病方面起到關(guān)鍵作用。腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都關(guān)鍵地取決于血管新生。血管新生是一個多步驟過程，涉及內(nèi)皮細(xì)胞(EC)細(xì)胞骨架的遷移、增殖和屏障穩(wěn)定中。血管新生也參與到多種眼病中，例如年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、角膜血管新生、脈絡(luò)膜新血管形成、新血管、青光眼、眼部腫瘤發(fā)生。申請人相信細(xì)胞骨架和細(xì)胞凋亡之間的相互作用干預(yù)了細(xì)胞內(nèi)途徑，通過該途徑形成血管新生管。本發(fā)明的化合物可用于抑制血管新生以及治療腫瘤和血管新生相關(guān)性眼病。
肌動蛋白細(xì)胞骨架的控制對調(diào)節(jié)液體運輸很重要?？褂薪z分裂藥會明顯干擾抗利尿藥的反應(yīng)，明顯表明細(xì)胞骨架的完整性對這種功能是必需的。細(xì)胞骨架在上皮細(xì)胞運輸中的這種控制作用是含顆粒聚集體的水通道易位和顆粒聚集體遞送到頂膜中的必需步驟。取決于重量克分子滲透壓濃度的細(xì)胞骨架重組和特定應(yīng)激蛋白的表達(dá)是髓細(xì)胞適應(yīng)滲透應(yīng)力所涉及的調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組分。本發(fā)明化合物可用于指導(dǎo)上皮功能和調(diào)節(jié)液體運輸，特別是調(diào)節(jié)眼球表面的液體運輸。
由于調(diào)節(jié)平滑肌收縮性，Rho-相關(guān)性蛋白激酶抑制劑可用于治療血管痙攣，特別是視網(wǎng)膜血管痙攣。視網(wǎng)膜血管的松弛會提高灌注速率，從而在視網(wǎng)膜疾病和視網(wǎng)膜病變，如青光眼、眼壓過高、年齡相關(guān)性黃斑變性或色素性視網(wǎng)膜炎中提供神經(jīng)保護機制(降低凋亡和壞死)。此外，這些激酶抑制劑能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮滲透性，同樣可對各種致動脈粥樣化劑產(chǎn)生血管保護作用。
本發(fā)明提供一種降低眼內(nèi)壓，包括治療青光眼如原發(fā)性開角型青光眼的方法；一種治療視野收縮的方法；一種抑制小梁網(wǎng)切除術(shù)后的傷口愈合的方法；一種治療囊外白內(nèi)障摘除和人工晶狀體植入后的后囊膜混濁的方法；一種抑制血管新生的方法；一種調(diào)節(jié)眼球表面的流體運輸?shù)姆椒?；一種控制血管痙攣的方法；一種提高組織灌注的方法；一種神經(jīng)保護的方法；和一種對致動脈粥樣化劑產(chǎn)生血管保護的方法。這些方法包括鑒定需要治療的對象和給予該對象式I或式II化合物的步驟，給藥量應(yīng)能有效改變肌動蛋白細(xì)胞骨架，例如通過抑制肌動球蛋白相互作用實現(xiàn)這種有效改變。
在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物以眼用制劑的形式局部給予眼睛(如，局部、房內(nèi)(intracameral)、玻璃體內(nèi)、視網(wǎng)膜下、結(jié)膜下、眼球后或通過植入物)。本發(fā)明的化合物可以與眼科可接受的防腐劑、表面活性劑、粘度增強劑、滲透促進劑、生物粘合劑、抗氧化劑、緩沖劑、氯化鈉和水混合，形成水性或非水性的無菌懸浮液、乳液、微乳液、凝膠或溶液，形成本發(fā)明的組合物。
本文揭示的活性化合物可以采用任何合適的方法給予患者的眼睛，但是優(yōu)選通過將活性化合物的液體或凝膠混懸液以滴劑、噴霧或凝膠的形式給予?；蛘?，活性化合物可以通過脂質(zhì)體施用于眼睛。此外，活性化合物可通過泵-導(dǎo)管系統(tǒng)注入淚液膜(tear film)。本發(fā)明的另一個實施方式涉及連續(xù)釋放或選擇性釋放的裝置內(nèi)包含的活性化合物，所述裝置包括例如，膜，例如但不限于奧庫斯特系統(tǒng)(OcusertTM System)(加州帕洛阿爾托的阿爾扎公司(Alza Corp.，PaloAlto，CA))中所用的那些膜。在其它的實施方式中，活性化合物可以包含在、負(fù)載或固定在安置在眼睛上的接觸鏡片上。本發(fā)明的另一個實施方式涉及包含在拭子或海綿上，可施用于眼球表面的活性化合物。本發(fā)明的另一個實施方式涉及包含在液體噴劑內(nèi)的活性化合物，該噴劑可以施用于眼睛表面。本發(fā)明的另一個實施方式涉及將活性化合物直接噴射到淚腺組織中或眼睛表面上。
除了局部給予眼睛外，用于上述目的時，本發(fā)明化合物還可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法全身給藥。
由下面的實施例進一步說明本發(fā)明，但是這些實施例不會將本發(fā)明的范圍限于所述的具體過程。
實施例 實施例1
2，2-二甲基-1-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮 將5-硝基吲唑(80.0g，0.49mol)的四氫呋喃(1L)溶液加入裝有氮氣入口和機械攪拌器的4L 3-頸圓底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃，加入三乙胺(85.4mL，0.61mol)。用15分鐘向該混合物中逐滴加入新戊酰氯(63.4mL，0.52mol)。用2小時使該反應(yīng)溶液升溫至20℃。將該反應(yīng)過濾并濃縮成深紅色油狀物。向該油狀物中加入二氯甲烷(60mL)。劇烈攪拌得到的漿液，得到白色沉淀，通過過濾分離該沉淀。在40℃的真空爐中干燥固體過夜，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(95g，79％)。
實施例2
1-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮馬來酸鹽 向0.5L不銹鋼反應(yīng)容器中加入2，2-二甲基-1-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮(25.0g，0.10mol)、乙醇(300mL)和10％碳載鈀(2.0g，1.9mmol)。密封該容器，抽空氣體并用氮氣再充滿三次，抽空氣體并用氫氣再充至75psi。隨著氫氣被消耗，向該容器中不斷充入氫氣以保持75psi的壓力。對該容器脫氣，取出反應(yīng)混合物，在硅藻土上過濾，濃縮得到黃色油狀所需產(chǎn)物(～22g，產(chǎn)率100％)。將粗產(chǎn)物溶解于乙醇(220mL)。一次性加入馬來酸(11.8g，0.10mol)的乙醇(60mL)溶液。劇烈攪拌該混合物。沉淀開始形成后，使該混合物冷卻至0℃，攪拌30分鐘。過濾分離該沉淀，真空爐30℃干燥過夜，得到固態(tài)的標(biāo)題化合物(30g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.45(s，9H)，6.22(s，2H)，7.00(m，2H)，8.07(m，1H)，8.23(s，1H)。
實施例3
3-(1-新戊酰-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 將3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.2g，0.07mol)、1，2-二氯乙烷(300mL)和1-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮馬來酸鹽(23.0g，0.07mol)加入裝有氮氣入口和機械攪拌器的1L 3-頸圓底燒瓶中。用氮氣吹掃該容器，20℃攪拌1小時。加入三乙酸基硼氫化鈉(19.0g，0.09mol)，通過分析TLC監(jiān)測該反應(yīng)至完成。用100mL碳酸氫鈉飽和溶液稀釋該反應(yīng)。分離有機相，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，產(chǎn)生黃色固態(tài)標(biāo)題化合物(25.0g，91％)。
實施例4
2，2-二甲基-1-(5-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮 將3-(1-新戊酰-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g，0.06mol)和二氯甲烷(150mL)加入裝有額外的漏斗和磁力攪拌棒的1L 3頸圓底燒瓶中。使該混合物冷卻至0℃，逐滴加入三氟乙酸(150mL)。通過HPLC監(jiān)測該反應(yīng)中原料的消失。完成后，濃縮該反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。真空去除殘留的三氟乙酸。在75mL碳酸氫鈉飽和溶液和乙酸乙酯(300mL)之間分配，以便將該鹽轉(zhuǎn)化成其游離堿。分離有機相，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，產(chǎn)生無定形固態(tài)的標(biāo)題化合物(15.5g，83％)。
實施例5
2，2-二甲基-1-(5-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮 使用實施例3的方法使3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和1-(5-氨基-1H-吲唑-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮馬來酸鹽發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例4的方法脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例6
N-(哌啶-3-基)異喹啉-5-胺 使用實施例3的方法使3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和異喹啉-5-胺發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例4的方法脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例7
N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺 使用實施例3的方法使3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和異喹啉-5-胺發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例4的方法脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例8
2，2-二甲基-1-(5-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮 將2，2-二甲基-1-(5-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮(0.250g，0.8mmol)、1，2-二氯乙烷(5mL)、4-(甲硫基)苯甲醛(0.127g，0.8mmol)、冰醋酸(50μL，0.8mmol)和三乙酸基硼氫化鈉(0.229g，1.1mmol)加入25mL圓底燒瓶中。對該反應(yīng)抽真空，并重新充入氮氣。用HPLC監(jiān)測該反應(yīng)，起始的胺消失后反應(yīng)完成。用碳酸氫鈉飽和溶液(10mL)和二氯甲烷(5mL)稀釋該反應(yīng)?；旌虾螅蛛x有機相，用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。對殘留物進行硅膠層析，得到灰白色固態(tài)標(biāo)題化合物(250mg，69％)。
實施例9
N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.008 將2，2-二甲基-1-(5-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮(250mg，0.6mmol)、甲醇(5mL)和甲醇鈉(93mg，1.7mmol)加入25mL圓底燒瓶中。室溫下攪拌該反應(yīng)，直到經(jīng)HPLC監(jiān)測原料被消耗。用乙酸乙酯(10mL)稀釋該混合物，用水洗滌(2×10mL)，分離有機相，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(180mg，89％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.8(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.3-7.18(m，5H)，6.82(m，2H)，3.6-3.4(m，3H)，2.74(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例10
2，2-二甲基-1-(5-(1-(3-(甲硫基)苯甲酰)哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮 向3-(甲硫基)苯甲酸(200mg，1.2mmol)的DMF(4.5mL)溶液中依次加入氫碘酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺(345mg，1.75mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(186mg，1.2mmol)和二異丙基乙胺(0.630mL，3.6mmol)。室溫下攪拌10分鐘后，一次性加入2，2-二甲基-1-(5-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮(300mg，1.0mmol)。在氮氣下攪拌該溶液過夜。將該溶液傾入1.0M HCl(20mL)中，用EtOAc萃取兩次，用10％NaOH洗滌有機相，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。對殘留物進行硅膠層析，用EtOAc/庚烷洗脫，得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(240mg，53％)。
實施例11
N-(1-(3-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.040 向圓底燒瓶中加入2，2-二甲基-1-(5-(1-(3-(甲硫基)苯甲酰)-哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮(240mg，0.655mmol)和THF(3mL)。將該溶液加熱到60℃，加入硼烷-二甲基硫醚復(fù)合物的THF溶液(3.0mL 2.0M的THF溶液，6.0mmol)，蒸餾掉二甲基硫醚。原料消耗后，蒸發(fā)該反應(yīng)，加入5N NaOH(10mL)，用EtOAc萃取該混合物。干燥有機相，蒸發(fā)，對殘留物進行硅膠層析，用3/1-EtOAc/庚烷洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(95mg，41％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.26-7.15(m，4H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(m，2H)，3.61(m，1H)3.50(m，2H)，2.80(m，1H)，2.49(s，3H)，2.43(bs，2H)，2.29(bs，1H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例12
5-溴-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑 向KOtBu(8.13g，72.4mmol)的THF(60mL)懸液中加入5-溴-1H-吲唑(12.98g，65.9mmol)的THF(60mL)溶液。30分鐘后，加入4-甲氧基芐基氯(9.38mL，69.2mmol)(純)，將得到的淺黃色溶液攪拌48小時。通過加入NH4Cl飽和溶液終止該反應(yīng)，用EtOAc萃取該混合物。蒸發(fā)有機相，然后對殘留物進行硅膠柱層析，用1/9-EtOAc/庚烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，用甲苯/庚烷(1/5)重結(jié)晶，產(chǎn)生無色立方體狀標(biāo)題化合物(7.65g，37％)。層析回收的是5-溴-2-(4-甲氧基芐基)-2H-吲唑(8.0g，38％)。
實施例13
(S)-3-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 向5-溴-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑(870mg，2.75mmol)的甲苯(10mL)溶液中依次加入(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(660mg，3.3mmol)、叔丁醇鈉(475mg，5mmol)和外消旋-(±)-BINAP(180mg，0.29mmol)。對該燒瓶進行抽真空并用氮氣再充滿三次，然后加入Pd2dba3(83mg，1.5mol％)。再次用氮氣吹掃該燒瓶3次，然后加熱至80℃過夜。將該溶液冷卻至室溫，然后通過硅藻土墊過濾，再用甲苯洗滌。然后，將甲苯溶液直接加載到充滿庚烷的硅膠柱上。用2柱體積的庚烷沖洗該柱，然后用40/60-EtOAc/庚烷洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.00g 82％)。
實施例14
(S)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺 (S)-3-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.55mmol)的TFA(2mL)溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。對殘留物進行硅膠層析，首先用二氯甲烷洗脫，然后用90∶9∶1二氯甲烷∶MeOH∶NH4OH洗脫，得到BOC保護基被去除的材料。
然后，將由此獲得的殘留物和1，3-二甲氧基苯(151mg，1.1mmol)再次溶解于TFA(2mL)，加熱至回流過夜。蒸發(fā)去除TFA，再次如上所述對殘留物進行層析，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(90mg，2步產(chǎn)率75％)。
實施例15
(R)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺 利用實施例13所述的方法使5-溴-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例14所述的方法脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例16
(R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 向50mL圓底燒瓶中加入5-溴異喹啉(1.12g，5.4mmol)、甲苯(10mL)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.4mmol)、乙酸鈀(0.18g，0.8mmol)、外消旋-(±)-BINAP(0.500g，0.8mmol)和碳酸銫(2.80g，8.6mmol)。對該容器進行抽真空，并重新充入氮氣，80℃攪拌12小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋該混合物，用水(10mL)洗滌，用MgSO4干燥有機相，過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.00g，59％)。該材料的質(zhì)量足以使用，無須進一步純化。
實施例17
(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺 按照實施例4所述方法對(R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例18
(S)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺 使用實施例16所述方法使(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和5-溴異喹啉發(fā)生反應(yīng)，然后利用實施例4所述方法脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例19
(S)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.075 利用實施例8所述方法，以THF作反應(yīng)溶劑使(S)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺和4-(甲硫基)-苯甲醛發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例20
(R)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.026 利用實施例8所述方法使(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺和4-(甲硫基)-苯甲醛發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例21
N-(1-芐基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.031 標(biāo)題化合物的制備如下按照實施例3所述方法使2，2-二甲基-1-(5-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮與4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯發(fā)生反應(yīng)，用實施例4所述方法脫保護、按照實施例8所述方法與苯甲醛反應(yīng)、最后用實施例9所述方法脫保護。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(s，1H)，7.36-7.26(m，6H)，6.80(m，2H)，3.75(m，1H)，3.67(s，2H)，2.80-2.57(m，4H)，2.05-1.27(m，8H)。
實施例22-81 利用實施例8所述方法使2，2-二甲基-1-(5-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例9所述方法脫保護，得到實施例22-81中的化合物 實施例22 N-(1-(4-(甲磺?；?芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.001 1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ12.53(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.34(m，4H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.05(s，J＝8.4Hz，1H)，3.47(bs，2H)，3.30(m，4H)，2.90(d，J＝9.3Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.03(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)1.22(m，1H)。
實施例23 3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐腈，化合物1.002 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(m，2H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(m，1H)，6.82(m，2H)，3.61(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.77(m，2H)，1.57(m，2H)。
實施例24 N-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺，化合物1.003 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.85(s，1H)，7.42(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.08(s，1H)，6.82(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.45(m，2H)，2.74(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，2.18(s，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例25 N-(1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.009 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.59(m，4H)，7.43-7.29(m，6H)，6.84(m，2H)，3.62(bs，1H)，3.56(dd，J＝10.2，21.0Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.55(m，3H)。
實施例26 N-(1-(1H-咪唑-1-基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.010 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，5H)，6.82(m，2H)，3.63(bs，1H)，3.56(dd，J＝13.5，27.3Hz，2H)，2.78(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，2H)。
實施例27 N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.011 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.15(bs，1)，7.86(s，1H)，7.27(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(m，2H)，6.52(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64(bs，1H)，3.53(bs，2H)，3.23(m，5H)，2.83(bs，1H)，2.42-2.30(m，3H)，2.00(m，4H)，1.75(m，2H)1.58(m，2H)。
實施例28 N-(1-(4-嗎啉代芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.012 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.27(m，3H)，6.84(m，4H)，3.87(m，4H)，3.60(bs，1H)，3.47(m，2H)，3.13(m，4H)，2.76(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，2H)。
實施例29 N-(1-(4-異丁基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.013 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.95(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.27(m，3H)，7.08(d，J＝7.8Hz，2H)，6.82(m，2H)，3.95(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.50(m，2H)，2.76(m，1H)，2.42-2.30(m，5H)，1.86(m，1H)，1.75(m，2H)1.58(m，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)。
實施例30 N-(1-(4-丁基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.014 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.27(m，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.49(m，2H)，2.76(d，J＝9.6Hz，1H)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，4H)，1.30(六重峰(sex)，J＝7.8Hz，2H)，0.92(t，J＝7.8Hz，3H)。
實施例31 N-(1-(4-異丙氧基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.015 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.25(m，3H)，6.83(m，4H)，4.52(p，J＝6Hz，2H)，3.60(bs，1H)，3.45(bs，2H)，2.76(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.73(m，2H)1.57(m，2H)，1.32(d，J＝6Hz，6H)。
實施例32 N-(1-(2，3-二甲基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.016 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，3H)6.82(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.45(m，2H)，2.70(m，1H)，2.42(m，2H)，2.30(s，6H)，1.75(m，2H)1.58(m，3H)。
實施例33 N-(1-(4-(乙硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.017 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.15(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.25(m，5H)，6.82(m，2H)，3.95(bs，2H)，3.60(bs，1H)，3.49(dd，J＝13.5，20.7Hz，2H)，2.91(q，J＝7.2Hz，2H)，2.76(d，J＝9.6Hz，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例34 2-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.018 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.21(m，3H)，6.79(m，4H)，4.05(m，2H)，3.95(m，2H)，3.59(bs，1H)，3.50(dd，J＝11.7，24.3Hz，2H)，2.74(d，J＝8.7Hz，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.77(m，2H)1.58(m，2H)。
實施例35 N-(1-(4-((二甲基氨基)甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.019 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.30(bs，1H)，7.85(s，1H)，7.30-7.20(m，5H)，6.80(m，2H)，3.95(bs，1H)，3.59(bs，1H)，3.49(dd，J＝13.2，18.6Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.74(d，J＝8.7Hz，1H)，2.42-2.30(m，3H)，2.24(s，6H)，1.76(m，2H)1.58(m，2H)。
實施例36 N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.020 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.03(m，2H)，6.83(m，2H)，4.0(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.53(dd，J＝13.2，18.9Hz，2H)，2.74(d，J＝8.7Hz，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.87(m，1H)，1.76(m，2H)1.58(m，2H)，0.98(m，2H)，0.72(m，1H)。
實施例37 N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.021 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，7.18(m，1H)，7.10(m，1H)，6.97(m，1H)，6.83(m，2H)，4.0(bs，1H)，3.62(bs，1H)，3.49(m，2H)，2.76(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.89(m，1H)，1.76(m，2H)1.58(m，2H)，0.98(m，2H)，0.72(m，1H)。
實施例38 N-(1-(4-(三氟甲氧基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.022 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.83(m，2H)，3.62(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.76(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.76(m，2H)1.60(m，2H)。
實施例39 N-(1-(4-異丙基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.023 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.27(m，5H)，6.82(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.50(m，2H)，2.90(m，1H)，2.76(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，3H)，1.15(m，6H)。
實施例40 N-(1-(2，4-二甲基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.024 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.80(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.43(m，2H)，2.70(m，1H)，2.48-2.30(m，3H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)，1.68(m，2H)1.56(m，2H)。
實施例41 (4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲醇，化合物1.025 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.2(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.37(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.25(m，2H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，3H)，3.80(s，3H)，3.60(bs，3H)，2.85(m，1H)，2.48-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，2H)。
實施例42 N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.026 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(s，1H)，7.3-7.23(m，5H)，6.83(m，2H)，3.62(m，1H)，3.51(dd，J＝13.5，21.6Hz，2H)，2.77(d，J＝8.1Hz，1H)，2.45-2.30(m，3H)，2.12(m，1H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)，1.05(m，2H)，0.70(m，2H)。
實施例43 4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐基氨基甲酸叔丁酯，化合物1.027 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.3-7.20(m，5H)，6.80(m，2H)，4.85(bs，1H)，4.28(d，J＝4.5Hz，2H)，3.75-3.53(m，4H)，2.80(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)，1.46(s，9H)。
實施例44 N-(1-(4-(甲硫基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.028 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.3-7.23(m，5H)，6.82(m，2H)，3.65(s，2H)，3.62(m，1H)，3.53(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，1.97(s，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例45 N-(1-(4-(甲磺酰基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.029 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.39-7.26(m，5H)，6.82(m，2H)，4.21(s，2H)，3.61(bs，1H)，3.54(dd，J＝10.2，19.5Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.69(s，3H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例46 N-(1-(4-(噻吩-2-基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.030 實施例47 N-(1-(4-(二甲基氨基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.032 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(s，1H)，7.23(m，3H)，6.82(m，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，3.60(bs，1H)，3.47(m，2H)，2.93(s，6H)，2.80(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例48 N-(1-(4-乙基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.033 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.30(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.25(m，3H)，7.16(m，2H)，6.82(m，2H)，4.00(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.75(m，1H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.35(m，3H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例49 N-(1-(4-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.034 用實施例4所述方法對化合物1.027脫保護，從而制備該化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(m，3H)，6.84(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.49(dd，J＝5.4，9.1Hz，2H)，3.05(s，1H)，2.74(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例50 N-(1-(4-(氨基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.035 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.39-7.26(m，7H)，6.82(m，2H)，4.65(s，2H)，4.21(s，2H)，3.61-3.4(m，5H)，2.74(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例51 1-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酮，化合物1.036 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(m，3H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(m，1H)，6.84(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.57(dd，J＝13.5，24.9Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.59(s，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例52 N-(1-(4-乙烯基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.037 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(m，3H)，6.84(m，2H)，6.70(dd，J＝10.8，17.7Hz，1H)，5.73(d，J＝17.7Hz，1H)，5.22(d，J＝10.8Hz，1H)，3.60(bs，1H)，3.54(m，2H)，2.74(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例53 4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐腈，化合物1.038 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(m，2H)，3.92(s，2H)，3.60(bs，1H)，3.54(dd，J＝13.2，21.6Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例54 2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.039 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.31-7.2(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.09(m，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，1H)3.50(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例55 N-(1-(3-(甲磺酰基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.041 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.41(s，1H)，7.36-7.26(m，4H)，6.83(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，6.79(d，J＝1.5Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.63(m，1H)3.55(dd，J＝13.5，34.2Hz，2H)，2.70(m，1H)，2.67(s，3H)，2.41(bs，2H)，2.29(bs，1H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例56 3-(4-((3-(1H＝吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇，化合物1.042 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(m，3H)，6.80(m，2H)，4.49(s，2H)，3.57(bs，1H)3.48(dd，J＝13.2，19.8Hz，2H)，2.69(d，J＝9.0Hz，1H)，2.42(bs，2H)，2.27(bs，1H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例57 4-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇，化合物1.043 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(m，3H)，6.80(m，2H)，3.82(t，J＝6.0Hz，2H)，3.55(bs，1H)3.47(dd，J＝13.2，19.5Hz，2H)，2.67(t，J＝6.0Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.41(bs，2H)，2.26(bs，1H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例58 N-(1-(4-(環(huán)丙基乙炔基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.044 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.33-7.15(m，5H)，6.83(m，2H)，3.58(bs，1H)3.48(dd，J＝13.5，19.5Hz，2H)，2.75(d，J＝9.3Hz，1H)，2.35(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)，1.44(m，1H)，0.93-0.76(m，4H)。
實施例59 N-(1-(3-溴芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.045 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)7.87(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-7.14(m，4H)，6.83(m，2H)，3.90(bs，1H)，3.59(m，1H)3.47(dd，J＝13.5，15.3Hz，2H)，2.76(d，J＝9.9Hz，1H)，2.41(bs，2H)，2.29(bs，1H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例60 3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯酚，化合物1.046 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83(m，4H)，6.71(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，3.59(m，1H)3.47(dd，J＝12.9，20.1Hz，2H)，2.76(d，J＝9.3Hz，1H)，2.42(bs，2H)，2.36(bs，1H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例61 N-(1-(3-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.047 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.48(s，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.24(m，3H)，6.82(m，2H)，3.60(m，1H)3.48(m，2H)，3.08(s，1H)，2.76(d，J＝10.5Hz，1H)，2.40(bs，2H)，2.30(bs，1H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例62 N-(1-(3-(甲磺?；?芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.048 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83(m，2H)，3.60(m，1H)3.56(dd，J＝13.2，21.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.76(d，J＝10.2Hz，1H)，2.45(bs，2H)，2.32(bs，1H)，1.77(m，2H)1.61(m，3H)。
實施例63 N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物1.051 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.09(m，2H)，6.87(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.61(m，1H)3.53(dd，J＝10.8，35.1Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.61(m，1H)，2.45(m，3H)，1.76(m，2H)1.60(m，3H)。
實施例64 N-(1-(苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.052 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.84(s，1H)，7.56(d，J＝21.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(m，4H)6.81(m，3H)，3.60(m，3H)，2.80(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，3H)。
實施例65 N-(1-((2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.053 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.75(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.29(m，1H)6.81(m，5H)，4.25(s，4H)，3.60(bs，1H)，3.40(m，2H)，2.74(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，3H)。
實施例66 N-(1-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.054 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.80(m，1H)，7.44-7.26(m，5H)，6.82(m，2H)，3.60(m，3H)，2.76(m，1H)，2.42-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.58(m，3H)。
實施例67 3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺，化合物1.055 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.83(m，2H)，6.15(bs，1H)，5.80(bs，1H)，3.60(m，1H)3.56(dd，J＝13.5，23.1Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.45-2.25(m，3H)，1.71(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例68 3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺，化合物1.056 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(m，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.83(m，2H)，6.10(bs，1H)，5.7(bs，1H)，3.60(m，1H)3.56(dd，J＝13.5，23.1Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.45-2.25(m，3H)，1.71(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例69 3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐基氨基甲酸叔丁酯，化合物1.057 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.39-7.26(m，7H)，6.82(m，2H)，4.80(bs，1H)，4.30(d，J＝5.4Hz，2H)，3.95(bs，1H)，3.68-3.4(m，3H)，2.74(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)，1.46(s，9H)。
實施例70 2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙醇，化合物1.058 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(m，4H)，4.13(m，2H)，4.00(m，3H)，3.60(m，1H)3.47(dd，J＝14.1，27.3Hz，2H)，2.70(m，1H)，2.45-2.25(m，3H)，2.22(s，3H)，1.71(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例71 5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯酚，化合物1.059 1H NMR(CD30D，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.74(d，J＝1.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.44(m，2H)，3.00(m，1H)，2.70(m，1H)，2.14(s，3H)，2.13(m，1H)，1.97(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.3(m，1H)。
實施例72 2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯，化合物1.060 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(bs，1H)，7.85(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，6.95-6.82(m，5H)，4.60(s，2H)，4.25(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.45(m，2H)，2.74(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)，1.25(m，3H)。
實施例73 N-(1-(3-(氨基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.061 用實施例4所述方法對化合物1.057脫保護，從而制備該化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.95(m，2H)，4.05(m，3H)3.95(m，2H)，3.80(m，1H)3.70(m，3H)，3.50(m，1H)，3.05(m，1H)，2.43-2.13(m，3H)，1.80-1.3(m，3H)。
實施例74 N-(1-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.063 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.85(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(m，2H)，3.60(m，3H)，2.76(d，J＝10.8Hz，1H)，2.43(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例75 N-(1-(3-乙氧基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.065 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.30-7.18(m，2H)，6.90-6.76(m，5H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)3.60(m，1H)3.44(dd，J＝13.2，17.1Hz，2H)，2.76(d，J＝10.8Hz，1H)，2.43(m，3H)，2.35(s，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例76 N-(1-(3-甲基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.066 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.30-7.05(m，5H)，6.83(m，2H)，3.62(m，1H)3.43(m，2H)，2.80(m，1H)，2.43(m，2H)，2.35(s，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例77 N-(1-(2-甲氧基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.067 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.25(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.37(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(m，3H)，3.80(s，3H)，3.60(bs，3H)，2.85(m，2H)，2.50-2.35(m，3H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)。
實施例78 5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-碘代苯酚，化合物1.068 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.93-6.80(m，3H)，6.50(m，1H)，3.62(m，1H)3.43(m，2H)，2.60(m，3H)，2.4(m，1H)，1.71(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例79 N-(1-(3-(4-氯苯氧基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.069 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.8(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.3-7.24(m，5H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.93(dd，J＝2.1，6.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1，6.6Hz，1H)，6.82(m，2H)，3.6(m，1H)3.48(dd，J＝13.5，18.9Hz，2H)，2.70(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，1.71(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例80 N-(1-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.070 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.8(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.08(m，2H)，7.01(s，1H)，6.93(m，1H)，6.82(m，2H)，3.6(m，1H)3.48(m，2H)，2.75(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，1.71(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例81 N-(1-(2，5-二溴芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.071 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.8(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.62(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2-7.05(m，2H)，6.82(m，2H)，3.65(m，1H)3.48(m，2H)，2.80(m，1H)，2.5-2.30(m，3H)，1.71(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例82
N-(1-芐基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-胺，化合物1.049 標(biāo)題化合物的制備如下按照實施例3所述方法使1-(5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮與3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯發(fā)生反應(yīng)，用實施例4所述方法脫保護，按照實施例8所述方法與苯甲醛反應(yīng)，最后用實施例9所述方法脫保護。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.4-7.18(m，6H)，6.80(m，2H)，6.70(s，1H)，3.6(m，1H)，3.45(s，2H)，2.74(m，1H)，2.50(s，3H)，2.40(m，2H)，2.30(m，1H)，1.75(m，2H)1.56(m，2H)。
實施例83
N5-(1-芐基哌啶-3-基)-1H-吲唑-3，5-二胺，化合物1.050 利用實施例8所述方法使3，5-二氨基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯與1-芐基哌啶-3-酮發(fā)生反應(yīng)，不同之處在于將氰基硼氫化鈉用作還原劑，將甲醇用作溶劑，然后用實施例4所述方法脫保護，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.55(bs，1H)，7.3(m，5H)，7.10(m，1H)，6.80(m，1H)，6.60(s，1H)，3.90(s，2H)，3.6-3.4(m，3H)，2.80(m，1H)，2.47(m，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例84-89 利用實施例8所述方法使2，2-二甲基-1-(5-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例9所述方法脫保護，得到實施例84-89中的化合物 實施例84 N-(1-(4-(甲磺酰基)芐基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.004 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.88(m，3H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.72(m，2H)，3.05(s，3H)，2.78(m，2H)，2.60(dd，J＝3.3，9.6Hz，1H)，2.45-2.35(m，2H)，1.75(m，1H)。
實施例85 3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)芐腈，化合物1.005 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.7(bs，1H)，7.9(s，1H)，7.65(s，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(m，1H)6.84(m，2H)，4.05(bs，1)，3.65(s，2H)，2.8(m，2H)，2.65(m，1H)2.45-2.25(m，2H)，1.75(m，2H)。
實施例86 N-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺，化合物1.006 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.18(bs，1H)，6.77(m，2H)，4.01(m，1H)，3.60(m，2H)，2.78(m，2H)，2.60(dd，J＝3.3，9.6Hz，1H)，2.45-2.35(m，2H)，2.16(s，6H)，1.75(m，1H)。
實施例87 N-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)芐基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.007 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.45(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.23(m，3H)，6.85-6.73(m，4H)，3.99(t，J＝6.3Hz，3H)，3.57(m，2H)，2.78(m，2H)，2.60(m，1H)2.45(t，J＝7.5Hz，4H)，2.26(s，6H)，1.95(m，2H)，1.75(m，1H)。
實施例88 N-(1-(3，4-二氯芐基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.062 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.84(m，3H)，4.05(bs，1)，3.60(s，2H)，2.8(m，2H)，2.60(m，1H)2.45-2.25(m，2H)，1.75(m，2H)。
實施例89 N-(1-(3-(三氟甲基)芐基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.064 實施例90-92 利用實施例8所述方法，以THF作反應(yīng)溶劑使(R)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例90-92中的化合物 實施例90 (R)-N-(1-(3，4-二氟芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.073 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.29(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23-7.04(m，3H)，6.83(m，2H)，3.63(m，1H)，3.49(m，2H)，2.75(m，1H)，2.45-2.25(m，3H)，1.80-1.50(m，5H)。
實施例91 (R)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.074 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.8(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.3-7.18(m，5H)，6.82(m，2H)，3.6-3.4(m，3H)，2.74(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例92 (R)-N-(1-(4-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.076 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(m，3H)，6.84(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.49(dd，J＝5.4，9.1Hz，2H)，3.05(s，1H)，2.74(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例93-98 利用實施例8所述方法，以THF作反應(yīng)溶劑使(S)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例93-98中的化合物 實施例93 (S)-N-(1-(3，4-二氟芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.072 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.29(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23-7.04(m，3H)，6.83(m，2H)，3.63(m，1H)，3.49(m，2H)，2.75(m，1H)，2.45-2.25(m，3H)，1.80-1.50(m，5H)。
實施例94 (S)-N-(1-(4-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.077 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(m，3H)，6.84(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.49(dd，J＝5.4，9.1Hz，2H)，3.05(s，1H)，2.74(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例95 (S)-N-(1-(4-甲基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.078 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.84(m，2H)，4.40(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.49(dd，J＝13.2，21.0Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.41(m，3H)，2.39(s，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例96 (S)-N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.079 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.30-7.20(m，5H)，6.91-6.80(m，4H)，3.80(s，3H)，3.60-3.40(m，3H)，2.80(s，1H)，2.50-2.30(m，3H)，1.80-1.40(m，5H)。
實施例97 (S)-N-(1-(3，4-二氯芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.080 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.0(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，6.82(m，2H)，3.60(m，1H)，3.45(dd，J＝13.8，18Hz，2H)，2.75(d，J＝10.2Hz，1H)，2.45-2.25(m，3H)，1.80-1.50(m，5H)。
實施例98 (S)-N-(1-(4-氯芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.081 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.3-7.18(m，5H)，6.82(m，2H)，3.6-3.4(m，3H)，2.74(m，1H)，2.40(m，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例99
N-(1-芐基氮雜環(huán)庚烷-4-基)異喹啉-5-胺，化合物2.013 標(biāo)題化合物的制備如下用實施例3所述方法使異喹啉-5-胺與4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例4所述方法脫保護，按照實施例8所述方法與苯甲醛發(fā)生反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.45(d，J＝6Hz，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.46-7.25(m，7H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，4.0(m，1H)，3.71(m，2H)，2.92(m，1H)，2.80(m，1H)，2.7-2.6(m，2H)，2.05-1.87(m，7H)。
實施例100-109 利用實施例8所述方法使N-(哌啶-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例100-109中的化合物 實施例100 N-(1-(4-甲氧基芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.001 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(m，3H)，6.88(m，2H)，6.73(d，J＝6.6Hz，1H)，5.05(bs，1H)，3.81(bs，4H)，3.63(m，2H)，3.09(s，3H)，2.65(m，3H)，2.35(m，1H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例101 N-(1-(4-(甲磺?；?芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.002 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(m，3H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝6.9Hz，1H)，6.73(d，J＝6.6Hz，1H)，4.88(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.63(dd，J＝10.8，22.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.74(d，J＝10.2Hz，1H)，2.45(m，3H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例102 3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐腈，化合物2.003 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.10(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.55(m，3H)，7.45(m，2H)，7.24(m，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.78(s，2H)，3.78(bs，1H)，3.55(dd，J＝13.5，22.5Hz，2H)，2.74(d，J＝10.2Hz，1H)，2.45(m，3H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例103 N-(4-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺，化合物2.004 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.13(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55(d，J＝6Hz，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，5.05(bs，1)，3.78(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.70-2.30(m，4H)，2.16(s，3H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例104 N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.009 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，7.55(d，J＝6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(m，5H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，5.00(bs，1H)，3.78(bs，1H)，3.51，(dd，J＝12，30Hz，2H)，2.70-2.55(m，3H)，2.47(s，3H)，2.35(m，1H)，1.80-1.50(m，4H)。
實施例105 N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.010 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，7.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(m，4H)7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝6Hz，1H)，5.06(bs，1H)，3.78(bs，1H)，3.54，(m，2H)，2.61(m，3H)，2.35(m，1H)，1.94-1.50(m，6H)，1.27(m，3H)，1.00-0.80(m，3H)，0.90(m，1H)，0.69(m，2H)。
實施例106 N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.011 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，7.59(bs，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.10(m，5H)6.99(m，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.54，(m，2H)，2.64(m，3H)，2.40(m，1H)，1.94-1.50(m，6H)，1.27(m，3H)，1.00(m，2H)，0.90(m，1H)，0.72(m，2H)。
實施例107 N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.012 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz，1H)，7.59(bs，1H)，7.46-7.25(m，7H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06(bs，1H)，3.71(m，1H)，3.55，(dd，J＝12，30Hz，2H)，2.7-2.5(m，3H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80-1.50(m，5H)，1.07(d，J＝6Hz，2H)，0.70(s，2H)。
實施例108 N-(1-(3，4-二氯芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.014 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55(d，J＝6Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.24(m，1H)，7.17(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，4.95(bs，1)，3.78(bs，1H)，3.49(dd，J＝13.5，32.4Hz，2H)，2.70-2.30(m，4H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例109 N-(1-(3-(三氟甲基)芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.015 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.47-7.31(m，5H)，7.24(dd，J＝6.0Hz，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，5.0(bs，1)，3.80(bs，1H)，3.60(dd，J＝13.5，29.7Hz，2H)，2.70-2.30(m，4H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例110-116 利用實施例8所述方法使N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例110-116中的化合物 實施例110 N-(1-(4-(甲磺酰基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.005 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.16(s，1H)，8.49(d，J＝6.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，3H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.19(m，1H)，3.76(s，2H)，3.05(s，3H)，2.88(m，2H)，2.70(dd，J＝3.3，9.6Hz，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例111 N-(1-芐基吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.006 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.3Hz，1H)，7.56(d，J＝6.3Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(m，7H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.18(m，1H)，3.68(m，2H)，2.87(m，2H)，2.70(dd，J＝3.3，9.6Hz，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例112 3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)芐腈，化合物2.007 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.55(m，3H)，7.43(dd，J＝7.5，10.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57(d，J＝6.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.68(m，2H)，2.87(m，2H)，2.70(dd，J＝3.3，9.6Hz，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例113 N-(4-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺，化合物2.008 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.47-7.27(m，5H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.14(bs，1H)，3.63(s，2H)，3.47(bs，1H)，2.83(m，2H)，2.70(m，1H)2.60-2.40(m，2H)，2.15(s，3H)，1.85(m，1H)。
實施例114 N-(1-(3，4-二氯芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.016 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.16(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47-7.31(m，3H)，7.18(dd，J＝3.6，8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.60(bs，1H)，4.18(m，1H)，3.62(s，2H)，2.87(m，2H)，2.70(m，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例115 N-(1-(4-甲氧基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.017 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(m，3H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(bs，1)，4.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.64(s，2H)，2.87(m，2H)，2.70(m，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例116 N-(1-(3-(三氟甲基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.018 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(m，3H)，7.45(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，4.62(d，J＝6.9Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.71(s，2H)，2.88(m，2H)，2.70(dd，J＝3.3，9.6Hz，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例117-122 利用實施例8所述方法使(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例117-122中的化合物 實施例117 (R)-N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.020 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31-7.23(m，5H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69(d，J＝6.3Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.65(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.18(m，1H)，1.85(m，2H)，1.04(m，2H)，0.69(m，2H)。
實施例118 (R)-N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.021 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.16(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.10，(m，2H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(d，J＝6.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.68(m，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，2H)，0.95(m，2H)，0.70(m，2H)。
實施例119 (R)-N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.022 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.05(m，2H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.21(m，1H)，3.73(m，2H)，3.05-2.80(m，3H)，2.65-2.40(m，2H)，1.88(m，2H)，0.97(m，2H)，0.69(m，2H)。
實施例120 (R)-N-(1-(4-甲基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.025 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14，(d，J＝8.1Hz，2H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.18(m，1H)，3.68(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.33(s，3H)，2.05(bs，1H)，1.85(m，1H)。
實施例121 (R)-N-(1-(4-氯芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.027 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.13(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，5H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.80(bs，1H)，4.20(m，1H)，3.69(s，2H)，2.88(m，2H)，2.80(m，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例122 (R)-N-(1-(4-乙炔基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.031 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.31(m，3H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(bs，1H)，4.17(m，1H)，3.67(s，2H)，3.06(s，1H)，2.88(m，2H)，2.70(dd，J＝3.3，9.9Hz，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例123-128 利用實施例8所述方法使(S)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例123-128中的化合物 實施例123 (S)-N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.019 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.05(m，2H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.88(bs，1H)，4.21(m，1H)，3.73(m，2H)，3.05-2.80(m，3H)，2.65-2.40(m，2H)，1.88(m，2H)，0.97(m，2H)，0.69(m，2H)。
實施例124 (S)-N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.023 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31-7.23(m，5H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，4.69(d，J＝6.3Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.65(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.18(m，1H)，1.85(m，2H)，1.04(m，2H)，0.69(m，2H)。
實施例125 (S)-N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.024 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.16(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.10，(m，2H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(d，J＝6.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.68(m，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，2H)，0.95(m，2H)，0.70(m，2H)。
實施例126 (S)-N-(1-(4-甲基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.028 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14，(d，J＝8.1Hz，2H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.18(m，1H)，3.68(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.33(s，3H)，2.05(bs，1H)，1.85(m，1H)。
實施例127 (S)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.029 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(m，5H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.64(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.47(s，3H)，2.05(bs，1H)，1.85(m，1H)。
實施例128 (S)-N-(1-(4-氯芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.030 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.13(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，5H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.80(bs，1H)，4.20(m，1H)，3.69(s，2H)，2.88(m，2H)，2.80(m，1H)2.60-2.40(m，2H)，1.85(m，1H)。
實施例129(預(yù)測實施例)
N-(哌啶-3-基)吡啶-4-胺 使用實施例3的方法使3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-氨基吡啶發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例4的方法脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例130(預(yù)測實施例)
N-(1-芐基哌啶-3-基)吡啶-4-胺，化合物3.001 利用實施例8所述方法使N-(哌啶-3-基)吡啶-4-胺和苯甲醛發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例131(預(yù)測實施例)
N-(1-芐基吡咯烷-3-基)吡啶-4-胺，化合物3.002 用實施例3所述方法使3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4-氨基吡啶發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例4所述方法脫保護，得到中間體吡咯烷，按照實施例8所述方法使該中間體與苯甲醛反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例132(預(yù)測實施例)
4-溴-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 按照實施例12所述方法使4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶與4-甲氧基芐基氯發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例133(預(yù)測實施例)
3-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 按照實施例13所述方法使4-溴-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶與3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例134(預(yù)測實施例)
N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺 用實施例14所述方法使3-(1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例135(預(yù)測實施例)
N-(1-芐基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺，化合物4.001 利用實施例8所述方法使N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺與苯甲醛發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例136(預(yù)測實施例)
N-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺，化合物4.002 應(yīng)用實施例133-135所述的反應(yīng)順序得到標(biāo)題化合物，不同之處是用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
實施例137
4-(4-硝基苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺 向圓底燒瓶中加入2-(4-硝基苯基)乙腈(5.00g，30.8mmol)和乙醇(25mL)。將該懸液冷卻至0℃，逐滴加入乙醇鈉的乙醇溶液(12.0mL，3.08M，27.0mmol)。該反應(yīng)立即變?yōu)榱练凵?0分鐘后，逐滴加入亞硝酸戊酯(5.42g，46.2mmol)。該反應(yīng)變?yōu)樯罹G色。20分鐘后，該反應(yīng)固化，將固體敲碎，再加入25mL乙醇。1小時后，NMR表明該反應(yīng)完成。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)，用1M HCl、碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。分離有機相，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。對殘留物進行硅膠層析，用20％EtOAc/庚烷洗脫，得到黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(5.40g，92％)。
將上述產(chǎn)物(4.00g，20.9mmol)加入裝有碳酸鉀水溶液(40mL，3.00M，120mmol)和羥胺水溶液(13.8mL，15.1M，208mmol)的圓底燒瓶中。95℃攪拌該混合物過夜，然后傾去水層，將剩下的油狀物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾。濃縮粗產(chǎn)物，用硅膠層析純化，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到黃色固態(tài)標(biāo)題化合物(2.00g，46％)。
實施例138
4-(4-氨基苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺 將4-(4-硝基苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺(0.500g，2.42mmol)、二氯化錫(1.61g，8.49mmol)和水(0.306mL，17.0mmol)混入圓底燒瓶中的乙酸乙酯(20mL)中，在室溫下攪拌該混合物過夜。去除溶劑，加入二氯甲烷，用NaOH水溶液洗滌混合物三次。用MgSO4干燥有機相，過濾并濃縮，產(chǎn)生黃色固態(tài)的標(biāo)題化合物(400mg，94％)。
實施例139
3-(4-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 利用實施例3所述方法使3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-氨基苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
實施例140
4-(4-(哌啶-3-基氨基)苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺 利用實施例4所述方法使3-(4-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例141
4-(4-(1-(4-芐基哌啶-3-基氨基)苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺，化合物5.001 利用實施例8所述方法使4-(4-(哌啶-3-基氨基)苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺與苯甲醛發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.50(m，2H)，7.35-7.26(m，5H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，4.5(bs，1H)，4.23(s，2H)，3.63(bs，1H)，3.52(dd，J＝13.5，17.7Hz，2H)，2.67(d，J＝10.5Hz，1H)，2.50-2.31(m，2H)，1.70(m，2H)，1.56(m，2H)。
實施例142
4-(4-(1-(4-芐基吡咯烷-3-基氨基)苯基)-1，2，5-噁二唑-3-胺，化合物5.002 應(yīng)用實施例139-141所述的反應(yīng)順序得到標(biāo)題化合物，不同之處是用3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯取代3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.50(m，2H)，7.35-7.26(m，5H)，6.63(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝7.5Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.05(m，1H)，3.64(m，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.60(dd，J＝3.6，9.9Hz，1H)，2.50-2.31(m，2H)，1.95(bs，1H)，1.70(m，1H)。
實施例143
5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑 向250mL圓底燒瓶中加入5-溴-1H-吲唑(25.00g，0.127mol，1.0當(dāng)量)和二氯甲烷(100mL)。向該懸液中加入二氫吡喃(32.0g，0.381mol，3.0當(dāng)量)和催化量的對-甲苯磺酸吡啶(3.19g，0.0127mol，0.10當(dāng)量)。攪拌該混合物過夜，早晨成為澄清溶液。用碳酸氫鈉飽和溶液、10％檸檬酸和鹽水依次洗滌二氯甲烷，然后蒸發(fā)。對殘留物進行硅膠層析，用EtOAc/庚烷洗脫，得到無色液態(tài)的標(biāo)題化合物(28.00g，79％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(s，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.8，9.0，1H)，5.66(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.78(m，1H)，2.20(m，2H)，2.05(m，1H)，1.75(m，3H)。
實施例144
(3S)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 向裝有攪拌棒的500mL圓底燒瓶中加入5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(28.0g，0.0996mol，1.00當(dāng)量)、(S)-3-氨基-Boc-哌啶(21.75g，0.109mol，1.09當(dāng)量)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.75g，5.18mmol，0.052當(dāng)量)、外消旋BINAP(7.44g，12.0mmol，0.12當(dāng)量)和叔丁醇鈉(28.7g，0.299mol，3.00當(dāng)量)。然后，將含有固體的燒瓶抽真空并回充氮氣三次，以便脫氣。然后加入吡啶(200mL)，再次用真空和氮氣吹掃該燒瓶三次。然后，在氮氣氣氛下、55℃攪拌該深綠色混合物過夜。早晨，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用250mL EtOAc稀釋，用每份250mL 10％NaHSO4洗滌三次，蒸發(fā)有機相。將殘留物溶解于甲苯，加載到充滿庚烷的二氧化硅柱上。用5柱體積的庚烷洗滌該柱，然后用EtOAc/庚烷洗脫所需產(chǎn)物，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(2.4g，81％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.59(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.75(m，2H)，3.52(m，1H)，3.38(m，1H)，3.07(m，1H)，2.88(m，1H)，2.20(m，2H)，2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，8H)，1.46(s，9H)。
實施例145 (3R)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 用實施例144所述方法使5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑與(R)-3-氨基-Boc-哌啶偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物。
實施例146 (3S)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 用實施例144所述方法使5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑與(S)-3-氨基-Boc-吡咯烷偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物。
實施例147 (3R)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 用實施例14所述方法使5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑與(R)-3-氨基-Boc-吡咯烷偶聯(lián)，得到標(biāo)題化合物。
實施例148
(S)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽 向1L圓底燒瓶中加入(3S)-3-(1-(四氫-2H)吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(32.4g，0.0809mol，1.00當(dāng)量)和EtOH(500mL)。向該乙醇溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(40.0m，L 0.160mol，2.0當(dāng)量)，室溫下攪拌該溶液2小時，得到不均一的深褐色溶液。然后，在機械攪拌下將該溶液加熱到75℃，保持該溫度2小時，然后冷卻至室溫。觀察到形成了大量精細(xì)的白色固體，通過過濾收集，用乙酸異丙酯(500mL)洗滌濾餅。在真空爐中45℃干燥固體3天，產(chǎn)生灰白色粉末狀的標(biāo)題化合物(18.1g，77％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.28(s，1H)，7.70(m，2H)，7.46(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.60(m，2H)，3.36(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)。
實施例149 (R)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽 用實施例148所述方法使(3R)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例150 (S)-N)(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽 利用實施例148所述方法使(3S)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例151 (R)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽 用實施例148所述方法使(3R)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯脫保護，得到標(biāo)題化合物。
實施例152-175 利用實施例8所述方法使2，2-二甲基-1-(5-(哌啶-3-基氨基)-1H-吲唑-1-基)丙-1-酮與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，然后用實施例9所述方法脫保護，得到實施例152-175中的化合物 實施例152 N-(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.082 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.55(m，1H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，6.82(m，2H)，6.50(m，1H)，3.68-3.50(m，3H)，2.80(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例153 5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-乙炔基苯酚，化合物1.083 實施例154 3-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1-醇，化合物1.084 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.85(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.31-7.2(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.09(m，2H)，3.87(m，2H)，3.61(bs，1H)3.48(m，2H)，2.76(m，1H)，2.45(m，3H)，2.04(m，2H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例155 N-(1-(3-(2-氨基乙氧基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.085 通過與BOC保護的氨基醛偶聯(lián)，然后用實施例9所述方法脫保護，制備上述化合物。
實施例156 2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸，化合物1.086 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.40(m，3H)，7.00(m，4H)，4.85(s，2H)，4.65(bs，2H)，4.32(dd，J＝12.9，30.0Hz，2H)，3.80(bs，1H)，3.40(bs，1H)，3.30(s，2H)，3.00(bs，1H)，2.13(bs，2H)，1.90(m，1H)，1.60(bs，1H)。
實施例157 N-(1-(3-氨基-4-氯芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.089 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.83(m，2H)，6.61(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.07(m，1H)，2.80(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.40(m，1H)。
實施例158 2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺，化合物1.098 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.95(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.97(m，2H)，6.83(m，3H)，6.58(bs，1H)，5.65(bs，1H)，4.50(s，2H)，3.61(bs，1H)，3.50(dd，J＝13.5，23.7Hz，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例159 2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，化合物1.099 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(bs，1H)，7.82(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.59(s，1H)，5.30(bs，1H)，5.24(bs，1H)，4.78(bs，2H)，3.70-3.57(m，3H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例160 N-(1-((1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.100 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，6.40(m，1H)，4.6(bs，2H)，3.65(m，2H)3.50(m，1H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，2.80(m，1H)，2.20(m，1H)，2.00(m，2H)，1.75(m，1H)1.65(m，1H)，1.35(m，1H)。
實施例161 2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇，化合物1.101 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.72(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.44(s，1H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，3.95(dd，J＝12.9，28.2Hz，2H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，3.60(m，1H)，3.00(m，1H)，2.50(m，1H)，2.36(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.76(m，1H)，1.40(m，1H)。
實施例162 N-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)甲磺酰胺，化合物1.102 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.50(m，3H)，2.95(m，1H)，2.91(s，3H)，2.26(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.76(m，1H)，1.65(m，1H)，1.40(m，1H)。
實施例163 2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸，化合物1.103 通過與相應(yīng)的叔丁酯偶聯(lián)，然后用實施例4所述方法脫保護，制備上述化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.55(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(m，1H)，7.32(m，2H)，7.15(m，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.39(m，1H)，4.65(m，2H)，3.70-3.57(m，3H)，2.78(m，1H)，2.26(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.76(m，1H)，1.65(m，1H)，1.40(m，1H)。
實施例164 2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)二氫吲哚-1-基)乙醇，化合物1.104 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.02(d，J＝6.9Hz，1H)，6.83(m，2H)，6.63(m，2H)，3.80(m，2H)，3.70-3.57(m，3H)，3.40(m，2H)，3.25(m，2H)，2.95(m，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例165 2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，化合物1.105 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.55(s，1H)，7.27-7.18(m，3H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.55(d，J＝3.0Hz，1H)，5.96(bs，1H)，5.30(bs，1H)，4.75(s，2H)，3.70-3.57(m，3H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例166 N-(2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)乙酰胺，化合物1.111 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(m，3H)，6.83(m，2H)，4.14(m，2H)，3.53(m，4H)，3.07(m，2H)，2.75，2.20(m，2H)，1.97(m，5H)，1.78(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40(m，1H)。
實施例167 2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯，化合物1.112 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.54(s，1H)，7.28(m，2H)，7.19(s，1H)，7.07(d，J-3.0Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.51(d，J＝3.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.63(m，3H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)1.45(s，9H)。
實施例168 2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇，化合物1.114 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.74(s，1H)，7.57(s，1H)，7.27-7.18(m，4H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，4.27(m，2H)，3.92(m，2H)，3.61(m，2H)，3.57(bs，1H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例169 2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸，化合物1.119 用實施例4所述方法對化合物1.112脫保護，從而制備該化合物。
實施例170 N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，化合物1.120 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.10(t，J＝7.2Hz，2H)，6.91(dd，J＝1.8，9.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.50(m，2H)，3.48(m，1H)，2.96(q，J＝7.2Hz，2H)，2.72(m，1H)，2.32(m，1H)，1.97(m，2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40(m，1H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例171 N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺，化合物1.121 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.42(s，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.91(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，3.50(s，2H)，3.48(m，1H)，3.25(s，3H)，2.97(d，J＝10.5Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.72(m，1H)，2.32(m，1H)，1.97(m，2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40(m，1H)。
實施例172 N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐基)乙酰胺，化合物1.122 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.32-7.23(m，4H)，7.15(d，J＝6.9Hz，1H)，6.82(m，2H)，5.70(bs，1H)，4.40(d，J＝5.7Hz，1H)，3.60(bs，1H)，3.52(dd，J＝13.5，27.0Hz，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，2.00(s，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例173 2-(3-((4-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.130 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.93(m，2H)，6.82(m，3H)，4.13(m，2H)，3.95(m，2H)，3.53(s，2H)，3.30(m，1H)，2.88(d，J＝11.4Hz，1H)，2.3-2.00(m，4H)，1.76-1.50(m，2H)。
實施例174 N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物1.087 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.32(m，2H)，7.16(s，1H)，7.11(m，2H)，6.82(dd，J＝2.18.7Hz，2H)，6.74(d，J＝1.5Hz，1H)，6.48(bs，1H)，4.11(m，1H)，3.63(dd，J＝13.5，34.5Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，1.73(m，1H)。
實施例175 2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.088 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.32(m，2H)，6.95(m，2H)，6.82(m，3H)，4.11(m，3H)，3.95(m，2H)，3.63(m，2H)，2.89(m，2H)，2.71(m，1H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，2.00(m，1H)，1.73(m，1H)。
實施例176-197 利用實施例8所述方法使(R)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例176-197中的化合物，不同之處是將氰基硼氫化鈉用作還原劑，將甲醇用作反應(yīng)溶劑 實施例176 (R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.092 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.31-7.2(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.09(m，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，1H)3.50(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例177 (R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物1.093 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.09(m，2H)，6.87(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.32(bs，1H)，3.61(m，1H)3.53(dd，J＝10.8，35.1Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.61(m，1H)，2.45(m，3H)，1.76(m，2H)1.60(m，3H)。
實施例178 (R)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，化合物1.106 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，5.23(bs，2H)，4.78(s，2H)，3.70-3.57(m，3H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例179 (R)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇，化合物1.108 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.82(s，1H)，7.59(m，1H)，7.37(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(m，2H)，6.83(m，2H)，6.50(m，1H)，4.28(m，2H)，3.96(m，2H)，3.75(m，1H)3.60(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，2H)。
實施例180 (R)-N-(1-芐基哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.110 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.37-7.24(m，6H)，6.83(m，2H)，3.62(bs，1H)，3.58(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，2H)。
實施例181 (R)-3-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1，2-二醇，化合物1.115 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.10(m，3H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例182 (R)-1-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-2-醇，化合物1.116 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.20(m，1H)，3.95(m，1H)，3.81(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例183 (R)-3-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1，2-二醇，化合物1.117 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.10(m，3H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例184 (R)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-2-醇，化合物1.118 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.20(m，1H)，3.95(m，1H)，3.81(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.51(m，2H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)。
實施例185 (R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，化合物1.123 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.95(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.08(m，2H)，6.88(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.50(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.43(dd，J＝13.5，38.1Hz，2H)，3.06(m，2H)，2.68(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例186 (R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸，化合物1.125 通過與相應(yīng)的叔丁酯偶聯(lián)，然后用實施例4所述方法脫保護，制備上述化合物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.40(m，3H)，7.00(m，4H)，4.85(s，2H)，4.65(bs，2H)，4.32(dd，J＝12.9，30.0Hz，2H)，3.80(bs，1H)，3.40(bs，1H)，3.30(s，2H)，3.00(bs，1H)，2.13(bs，2H)，1.90(m，1H)，1.60(bs，1H)。
實施例187 (R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺，化合物1.126 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.95(bs，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.22(d，J＝6.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.31-7.2(m，2H)，7.03(m，2H)，6.83(m，3H)，5.40(bs，1H)，4.64(s，2H)，3.65(bs，1H)，3.52(dd，J＝13.5，21.0Hz，2H)，2.76(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，2H)。
實施例188 (R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-1-嗎啉代乙酮，化合物1.127 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.95(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.31-7.2(m，2H)，7.03(m，2H)，6.83(m，3H)，5.40(bs，1H)，4.69(s，2H)，3.62(bs，9H)，3.49(m，2H)，2.76(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，2H)。
實施例189 (R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮，化合物1.128 實施例190 (R)-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基膦酸二乙酯，化合物1.129 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.31-7.2(m，2H)，7.03(m，2H)，6.83(m，3H)，4.30(s，2H)，4.25(m，4H)3.59(bs，1H)，3.49(m，2H)，2.76(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，2H)1.36(t，J＝7.2Hz，6H)。
實施例191 (R)-N-(1-(苯并呋喃-5-基甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.131 實施例192 (R)-N-(1-(4-氯芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.132 實施例193 (R)-N-(1-(4-甲基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.133 實施例194 (R)-N-(1-(4-溴芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.134 實施例195 (R)-N-(1-(4-乙基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.136 實施例196 (R)-N-(1-(2，4-二甲基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.137 實施例197 (R)-N-(1-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.138 實施例198-204 利用實施例8所述方法使(S)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例198-204中的化合物，不同之處是將氰基硼氫化鈉用作還原劑，將甲醇用作反應(yīng)溶劑 實施例198 (S)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺，化合物1.075 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.8(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.3-7.18(m，5H)，6.82(m，2H)，3.6-3.4(m，3H)，2.74(m，1H)，2.47(s，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.75(m，2H)1.56(m，3H)。
實施例199 (S)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.090 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.31-7.2(m，2H)，6.94(m，2H)，6.83(m，3H)，4.09(m，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，1H)3.50(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，3H)。
實施例200 (S)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物1.091 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.09(m，2H)，6.87(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.32(bs，1H)，3.61(m，1H)3.53(dd，J＝10.8，35.1Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.61(m，1H)，2.45(m，3H)，1.76(m，2H)1.60(m，3H)。
實施例201 (S)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺，化合物1.107 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，5.23(bs，2H)，4.78(s，2H)，3.70-3.57(m，3H)，2.78(m，1H)，2.45-2.35(m，3H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)。
實施例202 (S)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇，化合物1.109 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.82(s，1H)，7.59(m，1H)，7.37(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(m，2H)，6.83(m，2H)，6.50(m，1H)，4.28(m，2H)，3.96(m，2H)，3.75(m，1H)3.60(m，2H)，2.80(m，1H)，2.45(m，3H)，1.75(m，2H)1.59(m，2H)。
實施例203 (S)-3-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1，2-二醇，化合物1.113 實施例204 (S)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，化合物1.124 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.95(bs，1H)，7.86(s，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.08(m，2H)，6.88(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.50(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.43(dd，J＝13.5，38.1Hz，2H)，3.06(m，2H)，2.68(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，1.76(m，2H)，1.60(m，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例205-206 利用實施例8所述方法使(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例205-204中的化合物，不同之處是將氰基硼氫化鈉用作還原劑，將甲醇用作反應(yīng)溶劑 實施例206 (R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.096 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.32(m，2H)，6.95(m，2H)，6.82(m，3H)，4.11(m，3H)，3.95(m，2H)，3.63(m，2H)，2.89(m，2H)，2.71(m，1H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，2.00(m，1H)，1.73(m，1H)。
實施例206 (R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物1.097 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.32(m，2H)，7.16(s，1H)，7.11(m，2H)，6.82(dd，J＝2.18.7Hz，2H)，6.74(d，J＝1.5Hz，1H)，6.48(bs，1H)，4.11(m，1H)，3.63(dd，J＝13.5，34.5Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，1.73(m，1H)。
實施例207-208 利用實施例8所述方法使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺二氫氯酸鹽與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例207-208中的化合物，不同之處是將氰基硼氫化鈉用作還原劑，將甲醇用作反應(yīng)溶劑 實施例207 (S)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物1.094 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.80(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.32(m，2H)，6.95(m，2H)，6.82(m，3H)，4.11(m，3H)，3.95(m，2H)，3.63(m，2H)，2.89(m，2H)，2.71(m，1H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，2.00(m，1H)，1.73(m，1H)。
實施例208 (S)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物1.095 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.90(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.32(m，2H)，7.16(s，1H)，7.11(m，2H)，6.82(dd，J＝2.18.7Hz，2H)，6.74(d，J＝1.5Hz，1H)，6.48(bs，1H)，4.11(m，1H)，3.63(dd，J＝13.5，34.5Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，1.73(m，1H)。
實施例209 2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物2.042 利用實施例8所述方法使N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺與3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛發(fā)生反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.83(m，1H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.06(m，2H)，3.94(m，2H)，3.65(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.80(m，1H)。
實施例210-211 利用實施例8所述方法使(R)-N-(哌啶-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例210-211中的化合物 實施例210 (R)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物2.033 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.18(m，4H)，7.03(m，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，5.05(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.55(dd，J＝13.5，35.1Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.65(m，3H)，2.35(m，1H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例211 (R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物2.034 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.98(m，2H)，6.81(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，5.05(bs，1H)，4.09(m，2H)，3.96(m，2H)，3.80(bs，1H)，3.54(dd，J＝13.2，38.1Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.63(m，2H)，2.35(m，1H)，2.12(bs，1H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例212-214 利用實施例8所述方法使(S)-N-(哌啶-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例212-214中的化合物 實施例212 (S)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物2.036 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.98(m，2H)，6.81(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，5.05(bs，1H)，4.09(m，2H)，3.96(m，2H)，3.80(bs，1H)，3.54(dd，J＝13.2，38.1Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.63(m，2H)，2.35(m，1H)，2.12(bs，1H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例213 (S)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物2.037 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.18(m，4H)，7.03(m，1H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，5.05(bs，1H)，3.81(bs，1H)，3.55(dd，J＝13.5，35.1Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.65(m，3H)，2.35(m，1H)，1.85-1.60(m，4H)。
實施例214-220 利用實施例8所述方法使(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例214-220中的化合物 實施例214 (R)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，化合物2.026 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(m，5H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，4.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.64(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.47(s，3H)，2.05(bs，1H)，1.85(m，1H)。
實施例215 (R)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物2.038 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31(m，3H)，7.14(m，2H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.65(dd，J＝13.2，19.5Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.89-2.72(m，3H)，2.60-2.40(m，2H)，1.80(m，1H)。
實施例216 (R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物2.039 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.83(m，1H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.06(m，2H)，3.94(m，2H)，3.65(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.80(m，1H)。
實施例217 (R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺，化合物2.040 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.05(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.91(m，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.21(m，1H)，3.70(s，2H)，3.01(m，1H)，2.85(m，1H)，2.74-2.60(m，2H)，2.45(m，1H)，1.88(m，1H)。
實施例218 (R)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺，化合物2.041 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31(m，3H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.16(m，1H)，3.65(dd，J＝13.2，21.6Hz，2H)，3.07(q，J＝7.2Hz，2H)，2.89(m，1H)，2.75(m，2H)，2.60-2.40(m，2H)，1.80(m，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例219 (R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)-1-嗎啉代乙酮，化合物2.043 實施例220 (R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙酸，化合物2.044 通過與相應(yīng)的叔丁酯偶聯(lián)，然后用實施例4所述方法脫保護，制備上述化合物。
實施例220-222 利用實施例8所述方法使(S)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺與合適的醛發(fā)生反應(yīng)，得到實施例220-222中的化合物 實施例221 (S)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇，化合物2.032 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(m，2H)，6.83(m，1H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.06(m，2H)，3.94(m，2H)，3.65(s，2H)，2.88(m，2H)，2.71(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，1.80(m，1H)。
實施例222 (S)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，化合物2.035 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1，1H)，7.31(m，3H)，7.14(m，2H)，6.69(d，J＝7.5Hz，1H)，4.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.65(dd，J＝13.2，19.5Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.89-2.72(m，3H)，2.60-2.40(m，2H)，1.80(m，1H)。
實施例223 Rho激酶抑制實驗 用IMAPTM篩選表達(dá)試劑盒(分子設(shè)備公司(Molecular Devices)產(chǎn)品編號#8073)測定ROCK2活性的抑制。在含有10mM Tris-HCl pH 7.2、10mMMgCl2和0.1％BSA的緩沖液中，ROCK2激酶(昂斯特開米康(UpstateChemicon)#14-451)和熒光素標(biāo)記的底物肽F1-AKRRRLSSLRA(分子設(shè)備公司產(chǎn)品編號R7184)與受試化合物預(yù)孵育5分鐘。預(yù)孵育后，加入10μM ATP以啟動該反應(yīng)。室溫下60分鐘后，加入分子設(shè)備公司的IMAPTM結(jié)合溶液，以結(jié)合磷酸化底物。在IMAPTM珠存在下培育30分鐘后，讀出熒光極化，將比例記為mP。用圖墊公司(Graphpad)的Prism軟件計算IC50結(jié)果。
該實驗用分離的酶證明化合物在體外條件下抑制ROCK2的能力。所研究的大部分化合物抑制ROCK2的IC50低于10μM，其中許多化合物的IC50低于1μM。該實驗中最有效的化合物的IC50值低于250nM。已證明，ROCK2IC50值在2μM或更低級別的化合物在本申請所述的許多體內(nèi)疾病模型研究中，特別是IOP升高和青光眼模型中具有功效。參見Tian等，Arch.Ophthalmol.116633-643，1998；Tian等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40239-242，1999；Tian等，Exp.Eye Res.68649-655；1999；Sabanay等，Arch.Ophthalmol.118955-962，2000；Volberg等，CellMotil.Cytoskel.29321-338，1994；Tian等，Exp.Eye Res.71551-566，2000；Tokushige等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci..483216-3222，2007；Honjo等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42137-144，2001。
表II.Rho激酶實驗數(shù)據(jù) 實施例224 NIH/3T3細(xì)胞形態(tài)實驗 在含谷氨酰胺和10％美國科羅拉多小牛血清的DMEM-H中培養(yǎng)NIH/3T3細(xì)胞。通常在細(xì)胞達(dá)到匯合之前進行傳代。實驗前18-24小時，細(xì)胞接種于包被聚-L-賴氨酸的玻璃底24孔板。在實驗當(dāng)天，去除細(xì)胞培養(yǎng)基，更換為含有10nM-25μM受試化合物的相同培養(yǎng)基，37℃培育細(xì)胞60分鐘。然后去除該培養(yǎng)基，細(xì)胞用溫?zé)岬腜BS洗滌，并用溫?zé)岬?％多聚甲醛固定10分鐘。用0.5％曲通-X通透細(xì)胞，用TRITC-偶聯(lián)的鬼筆毒環(huán)肽染色，并用尼康(Nikon)Eclipse E600落射熒光顯微鏡成像，以確定肌動蛋白破壞的程度。結(jié)果用數(shù)值評分表示，其說明在受試濃度下觀察到的肌動蛋白細(xì)胞骨架的破壞程度，其范圍從0(無影響)到4(完全破壞)，該結(jié)果是至少兩次測定的平均值。
所有受試化合物在細(xì)胞形態(tài)實驗中均顯示可測量的活性，大部分化合物在測試濃度下對肌動蛋白細(xì)胞骨架有顯著影響(1μM的評分為2)。該實驗證明，化合物的體外ROCK抑制活性可體現(xiàn)為形態(tài)改變，例如肌動蛋白應(yīng)力纖維分解和完整細(xì)胞中的粘著斑改變，導(dǎo)致抑制肌動球蛋白驅(qū)動的細(xì)胞收縮。認(rèn)為這些形態(tài)改變被認(rèn)為提供了本申請所述疾病過程中需要實現(xiàn)的有益藥理作用的基礎(chǔ)，特別是通過增加通過小梁網(wǎng)的外流降低高壓眼球中升高的IOP。
表III.細(xì)胞形態(tài)實驗數(shù)據(jù) 實施例225 眼藥動學(xué)實驗 由新西蘭白兔收集眼內(nèi)液體(房水)，以測定含化合物1.008、1.039和1.051的制劑的角膜和前房藥動學(xué)。每只動物雙側(cè)給予2X 10μl的25mM各受試化合物(用10mM乙酸鹽緩沖鹽水、0.01％苯扎氯銨、0.05％EDTA，pH 4.5配制)或運載體。在灌注過程中，固定上下眼瞼，將化合物給予眼球的上表面，使其流過整個眼球表面。灌注后，防止眨眼30秒。局部灌注后30分鐘至8小時，用30號針頭插入角膜鞏膜緣附近，以收集房水。然后，用300μl注射器吸出30μl房水。用LC/MS/MS測定系統(tǒng)測定房水樣品中受試化合物的濃度。所有實驗均按照眼科和視覺研究中動物使用的ARVO聲明進行，并且符合國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的要求。灌注動物眼部后0.5、2和4小時時，受試化合物房水濃度的觀察結(jié)果見圖1。
該藥動學(xué)實驗證明，就其作用而言，本發(fā)明化合物局部使用時，能夠滲入眼球，其房水濃度足以提供顯著的ROCK抑制作用，即濃度等于或高于所研究化合物的ROCK IC50。另外，還證明這些化合物在局部眼部給藥時具有不同的藥動學(xué)特征，一些化合物的存在時間延長，而另一些化合物更迅速地滲入眼球并且從房水中快速清除。
實施例226 眼內(nèi)壓藥效學(xué)實驗 研究了兩個性別的成年獼猴。所有實驗均按照眼科和視覺研究中動物使用的ARVO聲明進行，并且符合國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的要求。
在列入研究之前，受訓(xùn)的眼科醫(yī)師進行狹縫燈檢查，以缺點角膜上皮和內(nèi)皮的完整性、AC中是否存在炫光(flare)或細(xì)胞，以及晶狀體的透明性。研究時所有動物均未見眼部異常。
基線IOP測定后，將含有運載體(10mM乙酸鹽緩沖鹽水，其中含有0.01％苯扎氯銨和0.05％EDTA，pH 4.5)和化合物1.008(2.8mM)、1.039(7.1mM)、1.051(1.4mM)、1.074(2.8mM)、1.123(2.8mM)、2.038(2.8mM)或2.039(2.8mM)之一，或者單獨含有運載體的新鮮制備的制劑局部給予仰臥動物的角膜中央，共給予兩滴，每滴20μl，間隔30秒，其間防止眨眼。動物每天在8AM和4PM治療兩次，共治療3.5天。給藥后6小時內(nèi)，每小時用小型哥德曼(Goldmann)壓平眼壓計測定一次IOP。在3和6小時進行狹縫燈檢查。圖2顯示在第1天和第4天，受試化合物或運載體治療后0-6小時的動物眼內(nèi)壓。
該藥效學(xué)實驗顯示，在正常眼壓靈長動物中局部給藥時，本發(fā)明化合物能夠有意義地降低眼內(nèi)壓。還證明，這些化合物以治療相關(guān)方式給藥時，在眼球表面上良好耐受。以此方式降低眼內(nèi)壓是目前青光眼治療的首要目標(biāo)。本文所述實驗是最廣泛接受的用于臨床前評估降眼內(nèi)壓藥物的方法。
以完整、清楚、簡明和確切的術(shù)語描述本發(fā)明及其制備和使用的方式和方法，以使本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤┖褪褂帽景l(fā)明。應(yīng)理解，上文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，在不背離所附權(quán)利要求書提出的本發(fā)明范圍下，可以進行變動。為了具體指出和清楚要求本發(fā)明的主題，通過所附權(quán)利要求書總結(jié)本說明書。
權(quán)利要求
1.式II的化合物
式II
式中
Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1是1、2或3；
n2是1或2；
n3是0、1、2或3；
其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2是任選取代的R2-1或R2-2
Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)；
X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar；
Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立選自下組OR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9和NR8C(＝O)NR9R10；
Z不存在；
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13；
R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15和NR14C(＝O)NR15R16；
其中R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-；
R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；
第一個限制條件是，如果Y是非環(huán)取代基并通過碳原子連接于Ar，那么Y含有至少一個氮或硫原子，
第二個限制條件是，如果Y是非環(huán)取代基并通過氧或氮原子連接于Ar，那么Y還含有至少一個氧、氮或硫原子，和
第三個限制條件是，如果Y通過-SO2-鍵連接于Ar，那么R2不是氮-或氧-取代的R2-2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Q是CH2，R3是H。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，n1是1或2，n2是1。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4-R7是H。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R8是H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組化合物2.039，即(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.001，即N-(1-(4-(甲磺?；?芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.002，即3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐腈；化合物1.004，即N-(1-(4-(甲磺?；?芐基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.005，即3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)芐腈；化合物1.038，即4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐腈；化合物1.048，即N-(1-(3-(甲磺?；?芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.055，即3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；化合物1.056，即3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯磺酰胺；化合物2.002，即N-(1-(4-(甲磺酰基)芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.003，即3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐腈；化合物2.005，即N-(1-(4-(甲磺?；?芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.007，即3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)芐腈；化合物1.003，即N-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；化合物1.006，即N-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；化合物1.007，即N-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)芐基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.018，即2-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.039，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.051，即N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物1.058，即2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙醇；化合物1.060，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯；化合物1.084，即3-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1-醇；化合物1.085，即N-(1-(3-(2-氨基乙氧基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.086，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸；化合物1.087，即N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物1.088，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.090，即(S)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.091，即(S)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物1.092，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.093，即(R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物1.094，即(S)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.095，即(S)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物1.096，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物1.097，即(R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物1.098，即2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；化合物1.102，即N-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)甲磺酰胺；化合物1.111，即N-(2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)乙酰胺；化合物1.113，即(S)-3-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1，2-二醇；化合物1.115，即(R)-3-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1，2-二醇；化合物1.116，即(R)-1-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-2-醇；化合物1.117，即(R)-3-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-1，2-二醇；化合物1.118，即(R)-1-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丙-2-醇；化合物1.120，即N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺；化合物1.121，即N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；化合物1.123，即(R)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺；化合物1.124，即(S)-N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺；化合物1.125，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸；化合物1.126，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；化合物1.127，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-1-嗎啉代乙酮；化合物1.128，即(R)-2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；化合物1.129，即(R)-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)甲基膦酸二乙酯；化合物1.130，即2-(3-((4-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物2.004，即N-(4-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；化合物2.008，即N-(4-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；化合物2.032，即(S)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物2.033，即(R)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物2.034，即(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物2.035，即(S)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物2.036，即(S)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物2.037，即(S)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物2.038，即(R)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；化合物2.039，即(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物2.040，即(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙酰胺；化合物2.041，即(R)-N-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙磺酰胺；化合物2.042，即2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇；化合物2.043，即(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)-1-嗎啉代乙酮；化合物2.044，即(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙酸；化合物1.008，即N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.017，即N-(1-(4-(乙硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.026，即N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.040，即N-(1-(3-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.074，即(R)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.075，即(S)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物2.009，即N-(1-(4-(甲硫基)芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.012，即N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.021，即(R)-N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.024，即(S)-N-(1-(4-(環(huán)丙基硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.026，即(R)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；和化合物2.029，即(S)-N-(1-(4-(甲硫基)芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺。
7.式II的化合物
式II
式中
Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1是1、2或3；
n2是1或2；
n3是0、1、2或3；
其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2是任選取代的R2-1或R2-2
Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)；
X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar；
Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立選自下組H、鹵素、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9和NR8C(＝O)NR9R10；
Z是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基和(雜環(huán))炔基；
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13；
R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15和NR14C(＝O)NR15R16；
其中R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-；和
R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組化合物1.009，即N-(1-(聯(lián)苯-4-基甲基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.010，即N-(1-(1H-咪唑-1-基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.011，即N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.012，即N-(1-(4-嗎啉代芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.020，即N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.021，即N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.030，即N-(1-(4-(噻吩-2-基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.034，即N-(1-(4-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.037，即N-(1-(4-乙烯基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.044，即N-(1-(4-(環(huán)丙基乙炔基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.047，即N-(1-(3-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.076，即(R)-N-(1-(4-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.077，即(S)-N-(1-(4-乙炔基芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.083，即5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-乙炔基苯酚；化合物2.010，即N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.011，即N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)哌啶-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.019，即(S)-N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.020，即(R)-N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.022，即(R)-N-(1-(4-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；化合物2.023，即(S)-N-(1-(3-環(huán)丙基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；和化合物2.031，即(R)-N-(1-(4-乙炔基芐基)吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺。
9.式II的化合物
式II
式中
Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1是1、2或3；
n2是1或2；
n3是0、1、2或3；
其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2是任選取代的R2-1或R2-2
Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)；
X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar；
Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立地是OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9或NR8C(＝O)NR9R10，
Z是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基；
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13；
R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自O(shè)R14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15或NR14C(＝O)NR15R16；
其中R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-；和
R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；
限制條件是當(dāng)Z選自烷基、烯基或炔基，且Y落在Z連接于Ar的碳上，那么Y含有至少一個氮或硫原子。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組化合物1.019，即N-(1-(4-((二甲基氨基)甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.027，即4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐基氨基甲酸叔丁酯；化合物1.028，即N-(1-(4-(甲硫基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.029，即N-(1-(4-(甲磺?；谆?芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.035，即N-(1-(4-(氨基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.041，即N-(1-(3-(甲磺?；谆?芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.042，即3-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇；化合物1.043，即4-(4-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丁-3-炔-1-醇；化合物1.057，即3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐基氨基甲酸叔丁酯；化合物1.061，即N-(1-(3-(氨基甲基)芐基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-5-胺；化合物1.099，即2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；化合物1.101，即2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇；化合物1.103，即2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；化合物1.104，即2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)二氫吲哚-1-基)乙醇；化合物1.105，即2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；化合物1.106，即(R)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；化合物1.107，即(S)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺；化合物1.108，即(R)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇；化合物1.109，即(S)-2-(6-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇；化合物1.112，即2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯；化合物1.114，即2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙醇；化合物1.119，即2-(5-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸；和化合物1.122，即N-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)芐基)乙酰胺。
11.式II的化合物
式II
式中
Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1是1、2或3；
n2是1或2；
n3是0、1、2或3；
其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2-5是任選取代的
Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)；
X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar；
Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立選自下組H、鹵素、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9和NR8C(＝O)NR9R10；
Z獨立地選自下組不存在、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基和(雜環(huán))炔基；
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13；
R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15和NR14C(＝O)NR15R16；
其中R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-；和
R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)。
12.一種在需要的對象中降低眼內(nèi)壓的方法，所述方法包括以下步驟
鑒定需要降低眼內(nèi)壓的對象，和
給予所述對象有效抑制肌動球蛋白相互作用的用量的權(quán)利要求1、7、9或11所述的化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法能治療青光眼。
14.一種在需要的對象中抑制小梁切除術(shù)后傷口愈合的方法、治療囊外白內(nèi)障摘除和人工晶狀體植入后的后囊膜混濁的方法、抑制血管新生的方法、調(diào)節(jié)眼球表面的流體運輸?shù)姆椒?、控制血管痙攣的方法、提高組織灌注的方法、神經(jīng)保護的方法或?qū)χ聞用}粥樣化劑產(chǎn)生血管保護的方法，所述方法包括以下步驟
鑒定需要的對象，和
給予所述對象有效抑制肌動球蛋白相互作用的用量的權(quán)利要求1、7、9或11所述的化合物。
15.一種在需要的對象中降低眼內(nèi)壓的方法、抑制小梁切除術(shù)后傷口愈合的方法、治療囊外白內(nèi)障摘除和人工晶狀體植入后的后囊膜混濁的方法、抑制血管新生的方法、調(diào)節(jié)眼球表面的流體運輸?shù)姆椒?、控制血管痙攣的方法、提高組織灌注的方法、神經(jīng)保護的方法或?qū)χ聞用}粥樣化劑產(chǎn)生血管保護的方法，所述方法包括以下步驟
鑒定需要的對象，和
給予所述對象有效抑制肌動球蛋白相互作用的用量的式II化合物，
式II
式中
Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1是1、2或3；
n2是1或2；
n3是0、1、2或3；
其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2是任選取代的R2-1、R2-2、R2-3、R2-4或R2-5；
Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)；
X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar；
Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立選自下組H、鹵素、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9和NR8C(＝O)NR9R10；
Z是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基；
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13；
R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15和NR14C(＝O)NR15R16；
其中R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-；和
R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)。
16.一種在需要的對象中降低眼內(nèi)壓的方法、抑制小梁切除術(shù)后傷口愈合的方法、治療囊外白內(nèi)障摘除和人工晶狀體植入后的后囊膜混濁的方法、抑制血管新生的方法、調(diào)節(jié)眼球表面的流體運輸?shù)姆椒?、控制血管痙攣的方法、提高組織灌注的方法、神經(jīng)保護的方法或?qū)χ聞用}粥樣化劑產(chǎn)生血管保護的方法，所述方法包括以下步驟
鑒定需要的對象，和
給予所述對象有效抑制肌動球蛋白相互作用的用量的式II化合物，
式II
式中
Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1是1、2或3；
n2是1或2；
n3是0、1、2或3；
其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2是任選取代的R2-1、R2-2、R2-3、R2-4或R2-5；
Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)；
X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar；
Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立選自下組OR8、NR8R9、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9和NR8C(＝O)NR9R10；
Z不存在；
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13；
R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15和NR14C(＝O)NR15R16；
其中R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-；和
R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；
第一個限制條件是，如果Y是非環(huán)取代基并通過碳原子連接于Ar，那么Y含有至少一個氮或硫原子；
第二個限制條件是，如果Y是非環(huán)取代基并通過氧或氮原子連接于Ar，那么Y還含有至少一個氧、氮或硫原子；和
第三個限制條件是，如果Y通過-SO2-鍵連接于Ar，那么R2不是氮-或氧-取代的R2-2。
17.一種在需要的對象中降低眼內(nèi)壓的方法、抑制小梁切除術(shù)后傷口愈合的方法、治療囊外白內(nèi)障摘除和人工晶狀體植入后的后囊膜混濁的方法、抑制血管新生的方法、調(diào)節(jié)眼球表面的流體運輸?shù)姆椒?、控制血管痙攣的方法、提高組織灌注的方法、神經(jīng)保護的方法或?qū)χ聞用}粥樣化劑產(chǎn)生血管保護的方法，所述方法包括以下步驟
鑒定需要的對象，和
給予所述對象有效抑制肌動球蛋白相互作用的用量的式II化合物，
式II
式中
Q是C＝O、SO2或(CR4R5)n3；
n1是1、2或3；
n2是1或2；
n3是0、1、2或3；
其中由下式代表的環(huán)任選被烷基、鹵素、氧代、OR6、NR6R7或SR6取代；
R2是任選取代的R2-1、R2-2、R2-3、R2-4或R2-5；
Ar是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳環(huán)；
X是Ar上的1-3個取代基，各自獨立地是Y-Z形式，其中Z連接于Ar；
Y是Z上的一個或多個取代基，各自獨立選自下組OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CONR8R9、NR8C(＝O)R9、NR8C(＝O)OR9、OC(＝O)NR8R9和NR8C(＝O)NR9R10；
Z是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基或(雜環(huán))炔基；
R3-R7獨立地是H、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基或環(huán)烷基炔基；
R8是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C(＝O)R12、NR11C(＝O)OR12、OC(＝O)NR11R12和NR11C(＝O)NR12R13；
R9和R10獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；任選被一個或多個鹵素或含雜原子取代基取代，所述含雜原子取代基選自下組OR14、NR14R15、NO2、SR14、SOR14、SO2R14、SO2NR14R15、NR14SO2R15、OCF3、CONR14R15、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、OC(＝O)NR14R15和NR14C(＝O)NR15R16；
其中R8、R9和R10中任何兩個基團任選通過選自下組的連接形成環(huán)鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR17-；和
R11-R17獨立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烷基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、(雜環(huán))烷基、(雜環(huán))烯基、(雜環(huán))炔基或雜環(huán)；
限制條件是當(dāng)Z選自烷基、烯基或炔基，且Y落在Z連接于Ar的碳上，那么Y含有至少一個氮或硫原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成的細(xì)胞骨架活性化合物，它是rho-相關(guān)蛋白激酶的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這類化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療與細(xì)胞骨架再組織有關(guān)的疾病或病癥。在本發(fā)明的一個實施方式中，該方法治療眼內(nèi)壓升高，如原發(fā)性開角型青光眼。該方法包括給予對象治療有效量的式I或式II的細(xì)胞骨架活性化合物，其中所述量能(例如)通過導(dǎo)致細(xì)胞松弛或和細(xì)胞基質(zhì)粘附改變，有效影響肌動球蛋白相互作用。
文檔編號A61K31/47GK101583361SQ200780049608
公開日2009年11月18日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月18日
發(fā)明者J·W·蘭普, P·S·沃森, D·J·斯雷德, W·M·彼德森, C·S·克里恩, J·L·維蒂坦, J·B·德坎普, N·F·佩爾茲 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司