專利名稱：Mapk/erk激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(還稱為MEK和MAPK/ERK激酶)例如促分裂原活化蛋白激酶激酶1(還稱為MAPKK1、MAPK/ERK激酶1和MEK1)和促分裂原活化蛋白激酶激酶2(還稱為MAPKK2、MAPK/ERK激酶2和MEK2)的化合物，以及包括這些化合物的物質(zhì)組合物、藥劑盒(kit)和制造品(article of manufacture)。本發(fā)明還涉及用于抑制MEK和/或ERK活性的方法，以及使用本發(fā)明化合物的治療方法。此外，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明化合物的方法，以及可用于此類方法中的中間體。

背景技術(shù)：
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導(dǎo)途徑與細(xì)胞事件例如生長、分化和應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)(J.Biol.Chem.(1993)268，14553-14556)。迄今為止已鑒定四個平行的MAPK通道ERK1/ERK2、JNK、p38和ERK5。這些通道是線性激酶級聯(lián)，因為MAPKKK磷酸化并活化MAPKK，以及MAPKK磷酸化并活化MAPK。迄今為止，已鑒定七種MAPKK同系物(MEK1、MEK2、MKK3、MKK4/SEK、MEK5、MKK 6和MKK7)和四個MAPK家族(ERK1/2、JNK、p38和ERK5)。這些通道的活化通過磷酸化調(diào)節(jié)著多種底物的活性。這些底物包括轉(zhuǎn)錄因子例如TCF、c-myc、ATF2以及AP-1成分、fos和Jun；細(xì)胞表面成分EGF-R；胞質(zhì)成分，其包括PHAS-I、p90rsk、cPLA2和c-Raf-1；以及細(xì)胞骨架成分例如tau和MAP2。MAPK信號級聯(lián)與控制細(xì)胞過程有關(guān)，所述細(xì)胞過程包括增殖、分化、細(xì)胞凋亡和應(yīng)激反應(yīng)。
作為已知的MAPK信號傳導(dǎo)途徑，RAF-MEK-ERK通道介導(dǎo)來自生長因子和致癌因子的增殖性和抗細(xì)胞凋亡性信號，所述致癌因子例如Ras和Raf突變表型，其促進(jìn)腫瘤生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。由于它在介導(dǎo)來自多種生長因子受體的生長促進(jìn)性信號的傳遞中的核心作用，該RAF-MEK-ERK通道提供了具有可能廣泛治療應(yīng)用的分子靶標(biāo)，例如其用于癌性和非癌性過度增殖性障礙、免疫調(diào)節(jié)和炎癥。
MEK占據(jù)了RAF-MEK-ERK通道中重要的下游位置，催化其MAPK底物ERK1和ERK2的磷酸化。Anderson等人“Requirement forintegration of signals from two distinct phosphorylationpathways for activation of MAP kinase.”Nature 1990，v.343，pp.651-653。在該ERK通道中，MAPKK對應(yīng)于MEK(MAP激酶ERK激酶)，而MAPK對應(yīng)于ERK(細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶)。對于MEK而言除了ERK1和ERK2以外未鑒定出底物。Seger等“Purification andcharacterization of mitogen-activated protein kinaseactivator(s)from epidermal growth factor-stimulated A431cells.”J.Biol.Chem.，1992，v.267，pp.14373-14381。除了作為雙特異性激酶起作用的獨特能力以外，這種嚴(yán)格的選擇性與在整合信號進(jìn)入MAPK通道中MEK的中心作用是一致的。在將MAP激酶磷酸化之前MEK還顯示出與其強(qiáng)烈結(jié)合，這表明MAP激酶被MEK磷酸化可能需要預(yù)先在兩種蛋白之間的強(qiáng)烈相互作用。MEK的此種需要和非同尋常的特異性均表明，其作用機(jī)制與其它蛋白激酶相比可能具有足夠的差異，可能發(fā)現(xiàn)MEK的選擇性抑制劑，其可能通過變構(gòu)效應(yīng)機(jī)制起作用，而不是通過通常的ATP結(jié)合位點的阻斷。
MAPK的組成作用已報道于＞30％的原發(fā)性腫瘤細(xì)胞系中，所述細(xì)胞系包括產(chǎn)生于結(jié)腸、肺、乳房、胰腺、卵巢和腎的細(xì)胞系。Hoshino等人“Constitutive activation of the 41-/43-kDamitogen-activated protein kinase signaling pathway in humantumors.”O(jiān)ncogene，1999，v.18，pp.813-822。與正常的鄰近組織相比，已在腫瘤組織中檢測到更高濃度的活性MAPK/ERK(pMAPK/pERK)。Sivaraman 等人“Hyperexpression ofmitogen-activated protein kinase in human breast cancer.”J.Clin.Invest.，1997，v.99，pp.1478-1483。
仍然需要尋找新的治療劑，以治療人類疾病。對于新的治療劑的發(fā)現(xiàn)而言，MAPK/ERK激酶(特別是但不限于MEK1和MEK2)是特別有吸引力的靶標(biāo)，因為它們在下列病癥中具有重要作用癌性過度增殖性障礙(例如，腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、表皮樣癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌或甲狀腺癌；非癌性過度增殖性障礙(例如，皮膚良性增生(例如，牛皮癬)、再狹窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；腎臟疾?。惶弁?；預(yù)防性胚細(xì)胞植入；治療與血管生成或血管發(fā)生相關(guān)的疾病(例如，腫瘤血管發(fā)生，急性和慢性炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化，炎性腸病，皮膚病例如牛皮癬、濕疹和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早熟性視網(wǎng)膜病，年齡相關(guān)性黃斑變性，血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤，卡波西肉瘤，以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌)；哮喘；中性粒細(xì)胞趨化性；敗血癥性休克；T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制有價值的疾病(例如，預(yù)防器官移植排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；嗜中性粒細(xì)胞流入驅(qū)動組織破壞的病況(例如，心肌梗塞和中風(fēng)中的再灌注損傷以及炎性關(guān)節(jié)炎)；動脈粥樣硬化；抑制角質(zhì)形成細(xì)胞對生長因子混合物(cocktail)的應(yīng)答；慢性阻塞性肺病(COPD)及其它疾病。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及具有抑制MAPK/ERK激酶活性的化合物。本發(fā)明還提供了包含這些化合物的組合物、制造品和藥劑盒，以及抑制MEK的方法和使用本發(fā)明化合物的治療方法。此外，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明化合物的方法，以及在這些方法中有用的中間體。
在一個實施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明的MEK抑制劑。本發(fā)明藥物組合物可任選包含0.001％-100％的一種或多種本發(fā)明抑制劑。這些藥物組合物可以經(jīng)許多種途徑給藥或共同給藥，所述途徑包括例如，口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、通過局部遞送(例如通過導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)。所述組合物還可以緩慢釋放劑型給藥或共同給藥。
本發(fā)明還涉及用于治療與MEK相關(guān)的疾病狀態(tài)的藥劑盒和其它制造品。
在一個實施方案中，提供了一種藥劑盒，其包括組合物以及說明書，該組合物包含至少一種本發(fā)明的MEK抑制劑。該說明書可以指明給予所述組合物所針對的疾病狀態(tài)、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予所述組合物的用法說明。該藥劑盒還包括包裝材料。所述包裝材料可包括用于容納所述組合物的容器。該藥劑盒還可任選地包括其他的組分，如用于給予所述組合物的注射器。該藥劑盒可包括單或多劑量形式的組合物。
在另一個實施方案中，提供了一種制造品，其包括組合物以及包裝材料，該組合物包含至少一種本發(fā)明的MEK抑制劑。所述包裝材料可以包括用于容納所述組合物的容器。該容器可任選地包括標(biāo)簽，該標(biāo)簽標(biāo)示給予所述組合物所針對的疾病狀態(tài)、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予所述組合物的用法說明。藥劑盒還可任選包括其他的組分，如用于給予所述組合物的注射器。藥劑盒可包括單或多劑量形式的組合物。
還提供了制備本發(fā)的明化合物、組合物和藥劑盒的方法。例如，本文提供了用于合成本發(fā)明化合物的若干合成方案。
還提供了使用本發(fā)明化合物、組合物、藥劑盒和制造品的方法。
在一個實施方案中，所述化合物、組合物、藥劑盒和制造品被用于抑制MEK和/或ERK的活性。具體地說，所述化合物、組合物、藥劑盒和制造品可用于抑制MEK1的活性。此外，所述化合物、組合物、藥劑盒和制造品可用于抑制MEK2的活性。此外，所述化合物、組合物、藥劑盒和制造品可用于抑制ERK1的活性。此外，所述化合物、組合物、藥劑盒和制造品可用于抑制ERK2的活性。
在另一個實施方案中，所述化合物、組合物、藥劑盒和制造品被用于治療疾病狀態(tài)，針對該疾病狀態(tài)，MEK和/或ERK具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明化合物給予受試者，其中在受試者中的MEK和/或ERK活性被改變，優(yōu)選被減少。
在另一個實施方案中，將本發(fā)明化合物的前藥給予受試患者，該前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所述化合物，該化合物在體內(nèi)抑制MEK和/或ERK。
在另一個實施方案中，提供一種抑制MEK和/或ERK的方法，該方法包括將MEK和/或ERK與根據(jù)本發(fā)明的化合物接觸。
在另一個實施方案中，提供一種抑制MEK和/或ERK的方法，該方法包括使根據(jù)本發(fā)明的化合物存在于受試者中以便在體內(nèi)抑制MEK和/或ERK。
在另一個實施方案中，提供一種抑制MEK和/或ERK的方法，該方法包括將第一化合物應(yīng)用于受試者，該化合物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)換成第二化合物，其中該第二化合物在體內(nèi)抑制MEK和/或ERK。應(yīng)注意的是，本發(fā)明的化合物可以是第一化合物或者第二化合物。
在另一個實施方案中，提供一種治療方法，該方法包括施用根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一個實施方案中，提供了一種治療患者病況的方法，已知該病況由MEK和/或ERK介導(dǎo)，或者已知該病況由MEK抑制劑治療，該方法包括向患者施用治療上有效的量的本發(fā)明化合物。
在另一個實施方案中，提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，MEK和/或ERK具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括使根據(jù)本發(fā)明的化合物以對所述疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于受試者中。
在另一個實施方案中，提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，MEK和/或ERK具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括將第一化合物施用于受試者，該化合物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)換成第二化合物，以使第二化合物以對所述疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于受試者中。應(yīng)注意的是，本發(fā)明的化合物可以是第一化合物或者第二化合物。
在另一個實施方案中，提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，MEK和/或ERK具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括將根據(jù)本發(fā)明的化合物施用于受試者，以使該化合物以對所述疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于受試者中。
在另一個實施方案中，提供了使用本發(fā)明化合物以便制備用于治療疾病狀態(tài)的藥物的方法，已知所述疾病狀態(tài)由MEK和/或ERK介導(dǎo)，或者已知該疾病狀態(tài)由MEK抑制劑治療。
有關(guān)所有的上述實施方案需要注意的是，本發(fā)明欲意包括所述化合物的所有藥學(xué)上可接受的離子化形式(例如，鹽)和溶劑合物(例如，水合物)，不論這些離子化形式和溶劑合物是否被詳細(xì)說明，因為本領(lǐng)域公知以離子化或溶劑化形式給予藥用物質(zhì)。還應(yīng)注意，除非說明了具體的立體化學(xué)，化合物的引述意欲包含所有可能的立體異構(gòu)體(例如，對映體或非對映體，其取決于手性中心的數(shù)目)，不管化合物是以單獨的異構(gòu)體還是以異構(gòu)體混合物的形式存在。此外，除非另有說明，化合物的引述意欲包含所有可能的共振形式以及互變體。權(quán)利要求書中，語言“包括下式的化合物”，“具有下式的化合物”和“下式的化合物”欲意包括該化合物以及所有的藥學(xué)上可接受的離子化形式和溶劑合物，所有可能的立體異構(gòu)體，和所有可能的共振形式以及互變體，除非在特定的權(quán)利要求中另外有說明。
需要進(jìn)一步注意，還可給予在體內(nèi)發(fā)生改變并變成本發(fā)明化合物的前藥。使用本發(fā)明化合物的各種方法(無論前藥遞送是否指明)包括給予在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的前藥。還應(yīng)該注意的是一些本發(fā)明化合物在抑制MEK和/或ERK之前可在體內(nèi)發(fā)生改變并因此其自身可為另一化合物的前藥。所述另一化合物的前藥自身獨立地可能具有或可能不具有MEK和/或ERK抑制活性。
附圖簡述

圖1說明了本申請中提及的SEQ ID NO1-6。
定義 除非另有說明，在說明書以及權(quán)利要求書中使用的下述術(shù)語應(yīng)該具有針對本申請目的的下述含義。
要指出的是，如本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)指定，除非上下文另外清楚地指明。此外，標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語的定義可在參考著作中找到，其包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”Vols.A(2000)和B(2001)，Plenum Press，New York。此外，除非另有說明，使用本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的質(zhì)譜、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)的常規(guī)方法。
“脂環(huán)的”表示包括非-芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的部分。脂環(huán)部分可為飽和的或部分不飽和的，具有一、二或更多個雙鍵或三鍵。脂環(huán)部分還可任選地包括雜原子如氮、氧和硫。氮原子可任選地被季銨化或氧化并且硫原子可任選地被氧化。脂環(huán)部分的實例包括，但不限于具有(C3-8)環(huán)的部分，所述(C3-8)環(huán)例如環(huán)丙基、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯和環(huán)辛二烯。
“脂肪族的”表示以組成碳原子的直鏈或支鏈的鏈排列為特征的部分，并且可為飽和的或部分不飽和的，具有一、二或更多個雙鍵或三鍵。
“烯基”表示直鏈或支鏈的含有至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈(-CR＝CR′-或-CR＝CR′R″，其中R、R′和R″各自獨立地是氫或其它取代基)。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在特別的實施方案中，“烯基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2-20)烯基、(C2-15)烯基、(C2-10)烯基、(C2-5)烯基或(C2-3)烯基。或者，“烯基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)烯基、(C3)烯基或(C4)烯基。
“亞烯基”表示直鏈或支鏈的二價碳鏈，其具有一個或多個碳-碳雙鍵(-CR＝CR′-，其中R和R′各自獨立地是氫或其它取代基)。亞烯基的實例包括乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亞甲基-1，1-二基等。在特別的實施方案中，“亞烯基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2-20)亞烯基、(C2-15)亞烯基、(C2-10)亞烯基、(C2-5)亞烯基或(C2-3)亞烯基。或者，“亞烯基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)亞烯基、(C3)亞烯基或(C4)亞烯基。
“烷氧基”表示具有其它烷基取代基的氧部分。本發(fā)明的烷氧基基團(tuán)可任選被取代。
“烷基”其自身表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族基團(tuán)，其具有碳原子鏈，任選一個或多個碳原子被氧(參見“氧雜烷基”)、羰基(參見“氧代烷基”)、硫(參見“硫代烷基”)和/或氮原子(參見“氮雜烷基”)替代。通常使用(CX)烷基和(CX-Y)烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)目。例如，(C1-6)烷基包括具有1～6個碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。與另一基團(tuán)一起表示的烷基(例如，在芳基烷基、雜芳基烷基等中的)表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族二價基團(tuán)，其具有標(biāo)示的原子數(shù)目或當(dāng)沒有標(biāo)示原予的時候，表示化學(xué)鍵(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。在特別的實施方案中，“烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1-20)烷基、(C1-15)烷基、(C1-10)烷基、(C1-5)烷基或(C1-3)烷基。或者，“烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1)烷基、(C2)烷基或(C3)烷基。
“亞烷基”，除非另有說明，表示直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的、脂肪族的二價基團(tuán)。通常使用(CX)亞烷基和(CX-Y)亞烷基，其中X和Y表示鏈中的碳原子數(shù)目。例如，(C1-6)亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。在特別的實施方案中，“亞烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1-20)亞烷基、(C1-15)亞烷基、(C1-10)亞烷基、(C1-5)亞烷基或(C1-3)亞烷基?；蛘?，“亞烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1)亞烷基、(C2)亞烷基或(C3)亞烷基。
“烷叉基(alkylidene)”表示通過雙鍵連接至母體分子的直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族基團(tuán)。通常使用(CX)烷叉基和(CX-Y)烷叉基，其中x和Y表示鏈中碳原子的數(shù)目。例如，(C1-6)烷叉基包括甲叉基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、異丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)等。在特別的實施方案中，“烷叉基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1-20)烷叉基、(C1-15)烷叉基、(C1-10)烷叉基、(C1-5)烷叉基或(C1-3)烷叉基?；蛘?，“烷叉基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C1)烷叉基、(C2)烷叉基或(C3)烷叉基。
“炔基”表示含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的碳鏈(-C≡C-或-C≡CR，其中R是氫或其它取代基)。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。在特別的實施方案中，“炔基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2-20)炔基、(C2-15)炔基、(C2-10)炔基、(C2-5)炔基或(C2-3)炔基?；蛘?，“炔基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。
“亞炔基”表示具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的二價碳鏈(-CR≡CR′-，其中R和R′各自獨立地是氫或其它取代基)。亞炔基的實例包括乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。在特別的實施方案中，“亞炔基，”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2-20)亞炔基、(C2-15)亞炔基、(C2-10)亞炔基、(C2-5)亞炔基或(C2-3)亞炔基?；蛘撸皝喨不眴为毣蛘吲c另一基團(tuán)一起表示，可以是(C2)亞炔基、(C3)亞炔基或(C4)亞炔基。
“酰氨基”表示基團(tuán)-C(＝O)-NR-、-C(＝O)-NRR′、-NR-C(＝O)-和/或-NR-C(＝O)R′，其中各R和R′獨立地是氫或其它取代基。
“氨基”表示具有兩個其他的取代基的氮部分，例如其中氫或碳原子連接至氮上。例如，典型的氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH((C1-10)烷基)、-N((C1-10)烷基)2、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(芳基)2、-N(雜芳基)2等。任選地，兩個取代基與氮原子一起還可以形成環(huán)。除非另有說明，包含氨基部分的本發(fā)明化合物可包括其受保護(hù)的衍生物。氨基部分的合適的保護(hù)基包括乙?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。
“動物”包括人、非-人哺乳動物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非-哺乳動物(例如，禽類等)。
“芳香族的”表示其中組成原子構(gòu)成不飽和的環(huán)體系的部分，在環(huán)體系中的所有的原子為sp2雜化并且π電子總數(shù)等于4n+2。芳香環(huán)可以是這樣的，即環(huán)原子只為碳原子或可包括碳和非-碳原子(參見雜芳基)。
“芳基”表示單環(huán)或多環(huán)環(huán)組合，其中各環(huán)為芳香的或當(dāng)與一或多個環(huán)稠合的時候形成芳香的環(huán)組合。如果一個或多個環(huán)原子不是碳原子(例如，N、S)，則芳基為雜芳基。通常使用(CX)芳基和(CX-Y)芳基，其中X和Y表示環(huán)中原子的數(shù)目。在特別的實施方案中，“芳基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C3-14)芳基、(C3-10)芳基、(C3-7)芳基、(C8-10)芳基或(C5-7)芳基?；蛘?，“芳基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C5)芳基、(C6)芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳基。
“氮雜烷基”和“氨基烷基”表示如上文定義的烷基，不同的是形成該烷基鏈的一個或多個碳原子被取代或未取代的氮原子替代(-NR-或-NRR′，其中R和R′各自獨立地是氫或其它取代基)。例如，(C1-10)氮雜烷基是指包括1～10個碳和一個或多個氮原子的鏈。
“二環(huán)烷基”表示飽和的或部分不飽和的、稠合的、螺的或橋連的二環(huán)環(huán)組合。在特別的實施方案中，“二環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C4-15)二環(huán)烷基、(C4-10)二環(huán)烷基、(C6-10)二環(huán)烷基或(C8-10)二環(huán)烷基?；蛘撸岸h(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C8)二環(huán)烷基、(C9)二環(huán)烷基或(C10)二環(huán)烷基。
“二環(huán)芳基”表示稠合的、螺的或橋接的二環(huán)環(huán)組合，其中至少一個包含該組合的環(huán)是芳香族的。常使用(CX)二環(huán)芳基和(CX-Y)二環(huán)芳基，其中X和Y表示在二環(huán)環(huán)組合中并且直接連接至環(huán)的碳原子數(shù)目。在特別的實施方案中，“二環(huán)芳基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C4-15)二環(huán)芳基、(C4-10)二環(huán)芳基、(C6-10)二環(huán)芳基或(C8-10)二環(huán)芳基?；蛘?，“二環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C8)二環(huán)芳基、(C9)二環(huán)芳基或(C10)二環(huán)芳基。
如本文使用的“橋接環(huán)”和“橋接的環(huán)”是指與另一個環(huán)連接以形成具有二環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的環(huán)，其中兩個環(huán)共用的兩個環(huán)原子不直接相互連接。具有橋接環(huán)的常見化合物的非排他性實例包括冰片、降莰烷、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷等。二環(huán)體系的一或兩個環(huán)還可包括雜原子。
“氨基甲酰基”表示基團(tuán)-OC(O)NRR′，其中R和R′各自獨立地是氫或其它取代基。
“碳環(huán)”表示由碳原子組成的環(huán)。
“羰基”表示基團(tuán)-C(＝O)-和/或-C(＝O)R，其中R是氫或其它取代基。應(yīng)該注意的是羰基基團(tuán)可進(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的羰基，其包括酸、酰鹵、醛、酰胺、酯和酮。
“羧基”表示基團(tuán)-C(＝O)-O-和/或-C(＝O)-OR，其中R是氫或其它取代基。應(yīng)該注意的是包含羧基部分的本發(fā)明化合物可包括其受保護(hù)的衍生物，即，其中氧被保護(hù)基取代。羧基部分的合適的保護(hù)基包括芐基、叔丁基等。
“氰基”表示基團(tuán)-CN。
“環(huán)烷基”表示非-芳香的、飽和的或部分不飽和的、單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)環(huán)組合。通常使用(CX)環(huán)烷基和(CX-Y)環(huán)烷基，其中X和Y表示環(huán)組合中的碳原子數(shù)目。例如，(C3-10)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基等。在特別的實施方案中，“環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C3-14)環(huán)烷基、(C3-10)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C8-10)環(huán)烷基或(C5-7)環(huán)烷基?；蛘撸碍h(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C5)環(huán)烷基、(C6)環(huán)烷基、(C7)環(huán)烷基、(C8)環(huán)烷基、(C9)環(huán)烷基或(C10)環(huán)烷基。
“亞環(huán)烷基”表示二價的，飽和的或部分不飽和的，單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)環(huán)組合。通常使用(CX)亞環(huán)烷基和(CX-Y)亞環(huán)烷基，其中X和Y表示環(huán)組合中碳原子的數(shù)目。在特別的實施方案中，“亞環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C3-14)亞環(huán)烷基、(C3-10)亞環(huán)烷基、(C3-7)亞環(huán)烷基、(C8-10)亞環(huán)烷基或(C5-7)亞環(huán)烷基。或者，“亞環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是(C5)亞環(huán)烷基、(C6)亞環(huán)烷基、(C7)亞環(huán)烷基、(C8)亞環(huán)烷基、(C9)亞環(huán)烷基或(C10)亞環(huán)烷基。
“疾病”具體地包括動物或其部分的任何非健康狀況，并且包括可以由對該動物施用的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)治療引起的或隨之發(fā)生的非健康狀況，即，所述治療的“副作用”。
如本文使用的“稠合環(huán)”是指結(jié)合至另一個環(huán)以形成具有二環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的環(huán)，其中兩個環(huán)共用的環(huán)原子直接互相連接。常見的稠合環(huán)的非排他性實例包括十氫化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合環(huán)體系的化合物可為飽和的、部分飽和的、碳環(huán)、雜環(huán)、芳香族化合物、雜芳族化合物等。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
“雜烷基”表示如本申請定義的烷基，條件是在該烷基鏈中的一個或多個原子是雜原子。在特別的實施方案中，“雜烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1-20)烷基、雜(C1-15)烷基、雜(C1-10)烷基、雜(C1-5)烷基、雜(C1-3)烷基或雜(C1-2)烷基。或者，“雜烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1)烷基、雜(C2)烷基或雜(C3)烷基。
“雜芳基”表示單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)芳香族基團(tuán)，其中至少一個環(huán)原子是雜原子并且其余環(huán)原子是碳。單環(huán)雜芳基包括，但不限于，具有5或6個環(huán)原子的環(huán)狀芳族基團(tuán)，其中至少一個環(huán)原子是雜原子并且其余環(huán)原子是碳。氮原子可任選被季銨化，并且硫原子可任選被氧化。本發(fā)明的雜芳基基團(tuán)包括，但不限于，由下列衍生得到的那些基團(tuán)呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑。“雜芳基”還包括，但不限于，二環(huán)或三環(huán)環(huán)，其中雜芳基環(huán)稠合至一或兩個獨立地選自下列的環(huán)芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)，以及另一單環(huán)雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)。這些二環(huán)或三環(huán)雜芳基包括，但不限于，衍生自下述化合物的那些基團(tuán)苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、二氫吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氫吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。二環(huán)或三環(huán)雜芳基環(huán)可通過雜芳基自身或與其稠合的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基連接至母體分子上。本發(fā)明的雜芳基為被取代的或未被取代的。在特別的實施方案中，“雜芳基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1-13)芳基、雜(C2-13)芳基、雜(C2-6)芳基、雜(C3-9)芳基或雜(C5-9)芳基。或者，“雜芳基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C3)芳基、雜(C4)芳基、雜(C5)芳基、雜(C6)芳基、雜(C7)芳基、雜(C8)芳基或雜(C9)芳基。
“雜原子”指不為碳原子的原子。雜原子的具體實例包括，但不限于氮、氧和硫。
“雜原子部分”包括部分，其中連接所述部分的所用原子不是碳。雜原子部分的實例包括-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氫或其它取代基。
“雜二環(huán)烷基”表示如本申請中定義的二環(huán)烷基，條件是該環(huán)中的一個或多個原子為雜原子。例如用于本申請的雜(C9-12)二環(huán)烷基包括，但不限于，3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基、2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-2-基、3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基等。在特別的實施方案中，“雜二環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1-14)二環(huán)烷基、雜(C4-14)二環(huán)烷基、雜(C4-9)二環(huán)烷基或雜(C5-9)二環(huán)烷基。或者，“雜二環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C5)二環(huán)烷基、雜(C6)二環(huán)烷基、雜(C7)二環(huán)烷基、雜(C8)二環(huán)烷基或雜(C9)二環(huán)烷基。
“雜二環(huán)芳基”表示如本申請中定義的二環(huán)芳基，條件是該環(huán)中的一個或多個原子為雜原子。例如用于本申請的雜(C4-12)二環(huán)芳基包括，但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基、四氫異喹啉基等。在特別的實施方案中，“雜二環(huán)芳基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1-14)二環(huán)芳基、雜(C4-14)二環(huán)芳基、雜(C4-9)二環(huán)芳基或雜(C5-9)二環(huán)芳基?；蛘?，“雜二環(huán)芳基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C5)二環(huán)芳基、雜(C6)二環(huán)芳基、雜(C7)二環(huán)芳基、雜(C8)二環(huán)芳基或雜(C9)二環(huán)芳基。
“雜環(huán)烷基”表示如本申請中定義的環(huán)烷基，條件是形成該環(huán)的一個或多個原子為獨立地選自N、O或S的雜原子。雜環(huán)烷基的非排他性實例包括哌啶基、4-嗎啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫吡咯嗪基(perhydropyrrolizinyl)、1，4-二氮雜全氫環(huán)庚三烯基(二azaperhydroepinyl)、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基等。在特別的實施方案中，“雜環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C1-13)環(huán)烷基、雜(C1-9)環(huán)烷基、雜(C1-6)環(huán)烷基、雜(C5-9)環(huán)烷基或雜(C2-6)環(huán)烷基?；蛘?，“雜環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是雜(C2)環(huán)烷基、雜(C3)環(huán)烷基、雜(C4)環(huán)烷基、雜(C5)環(huán)烷基、雜(C6)環(huán)烷基、雜(C7)環(huán)烷基、雜(C8)環(huán)烷基或雜(C9)環(huán)烷基。
“亞雜環(huán)烷基”表示如本申請中定義的亞環(huán)烷基，條件是一個或多個環(huán)成員碳原子為被雜原子取代。在特別的實施方案中，“亞雜環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是亞雜(C1-13)環(huán)烷基、亞雜(C1-9)環(huán)烷基、亞雜(C1-6)環(huán)烷基、亞雜(C5-9)環(huán)烷基或亞雜(C2-6)環(huán)烷基。或者，“亞雜環(huán)烷基”單獨或者與另一基團(tuán)一起表示，可以是亞雜(C2)環(huán)烷基、亞雜(C3)環(huán)烷基、亞雜(C4)環(huán)烷基、亞雜(C5)環(huán)烷基、亞雜(C6)環(huán)烷基、亞雜(C7)環(huán)烷基、亞雜(C8)環(huán)烷基或亞雜(C9)環(huán)烷基。
“羥基”表示基團(tuán)-OH。
“IC50”表示抑制劑對靶酶產(chǎn)生50％抑制作用的摩爾濃度。
“亞氨基”表示基團(tuán)-CR(＝NR′)和/或-C(＝NR′)-，其中R和R′各自獨立地是氫或其它取代基。
“異構(gòu)體”表示具有相同的分子式但是其原子鍵合的性質(zhì)或順序或其原子的空間排列上不同的化合物。其原子的空間排列上不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”?；ハ嗖粸殓R像的立體異構(gòu)體稱為“非對映體”，不可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對映體”或有時候稱為“光學(xué)異構(gòu)體”。連接4個不同的取代基的碳原子稱為“手性中心”。具有一個手性中心的化合物具有兩種相反手性的對映體形式。兩種對映體形式的混合物稱為“外消旋混合物”。具有多于一個手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n為手性中心的數(shù)目。具有多于一個手性中心的化合物可以單獨非對映體或非對映體的混合物(稱為“非對映體混合物”)的形式存在。當(dāng)存在一個手性中心的時候，立體異構(gòu)體可利用該手性中心的絕對構(gòu)型表征。絕對構(gòu)型指連接至手性中心的取代基的空間排列。對映體利用其手性中心的絕對構(gòu)型進(jìn)行表征，并用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-次序規(guī)則進(jìn)行描述。立體化學(xué)的命名規(guī)則、確定立體化學(xué)的方法以及立體異構(gòu)體的分離是本領(lǐng)域中公知的(例如，參見“Advanced Organic Chemistry”，4th版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。
“離去基團(tuán)”表示具有與其合成有機(jī)化學(xué)常規(guī)相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在反應(yīng)(例如，烷基化)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實例包括，但不限于，鹵素(例如，F(xiàn)、Cl、Br和I)、烷基(例如，甲基和乙基)和磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基)、甲硫基、噻吩基氧基、二鹵次亞膦酰(dihalophosphinoyl)氧基、四鹵磷酰(tetrahalophospho)氧基、芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
在兩個其它部分之間的“提供X原子間隔的部分”和“提供X原子間隔的連接體”表示直接連接該兩個其它部分的原子的鏈長度為X個原子。當(dāng)X給定一個范圍(例如，X1-X2)時，則原子的鏈的長度為至少X1并且不超過X2個原子。應(yīng)當(dāng)理解，原子的鏈可以由包括例如碳、氮、硫和氧原子的原子的組合形成。此外，每個原子可以任選結(jié)合一個或多個取代基，只要原子價允許。此外，原子的鏈可以形成環(huán)的一部分。相應(yīng)地，在一個實施方案中，在兩個其它部分(R和R′)之間的提供X原子間隔的部分可以表示為R-(L)X-R′，其中各L獨立地選自CR″R′″、NR″″、O、S、CO、CS、C＝NR′″″、SO、SO2等，其中R″、R′″、R″″和R′″″中的任意兩個或更多個可以結(jié)合在一起形成取代或未取代的環(huán)。
“硝基”表示基團(tuán)-NO2。
“氧雜烷基”表示如上定義的烷基，不同的是其中形成該烷基鏈的一個或多個碳原子被氧原子(-O-或-OR，其中R是氫或其它取代基)替代。例如，氧雜(C1-10)烷基是指包含1～10個碳和一個或多個氧原子的鏈。
“氧代烷基”表示如上定義的烷基，不同的是其中形成該烷基鏈的一個或多個碳原子被羰基基團(tuán)(-C(＝O)-或-C(＝O)-R，其中R是氫或其它取代基)替代。該羰基基團(tuán)可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰鹵。例如，氧代(C1-10)烷基是指包含1～10個碳原子和一個或多個羰基基團(tuán)的鏈。
“氧基”表示基團(tuán)-O-或-OR，其中R是氫或其它取代基。相應(yīng)地，需要注意，該氧基可進(jìn)一步被不同的取代基取代，以形成不同的氧基基團(tuán)，其包括羥基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基或羰基氧基。
“藥學(xué)上可接受的”表示其可用于制備藥物組合物，通常是安全的、無毒性并且既不是生物學(xué)上也不是在其它方面不期望的，并包括其對獸醫(yī)使用以及人藥用來說是可接受的。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指如上定義的藥學(xué)上可接受的本發(fā)明化合物的鹽，并且其具有期望的藥理活性。所述的鹽包括酸加成鹽，其與例如下列的無機(jī)酸形成氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與例如下列的有機(jī)酸形成乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、o-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等。
藥學(xué)上可接受的鹽還包括堿加成鹽，其可在酸性質(zhì)子存在的時候可與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)形成。可接受的無機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。
“多環(huán)”包括二環(huán)和多環(huán)。包含多環(huán)的單獨環(huán)可以是稠合的、螺或橋接環(huán)。
“前藥”表示可在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成本發(fā)明抑制劑的化合物。前藥自身可能具有或可能不具有針對給定的靶蛋白的活性。例如，包括羥基的化合物可以酯的形式給藥，其在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化成羥基化合物?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化成羥基化合物的合適的酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-二-b-羥萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對甲苯?；剖狨ァ⒓谆撬狨?、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯、奎寧酸酯、氨基酸的酯等。類似地，包括氨基的化合物可以酰胺的形式給藥，其在體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成胺化合物。
“受保護(hù)的衍生物”表示抑制劑的衍生物，其中一個反應(yīng)性位點或多個反應(yīng)性位點被保護(hù)基封閉。受保護(hù)的衍生物可用于制備抑制劑或其自身可具有作為抑制劑的活性。合適的保護(hù)基的廣泛列舉可參見T.W.Greene，Protecting Groups in Organic synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，Inc.1999。
“環(huán)”和“環(huán)組合”表示碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，并且包括芳香族和非芳香族系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)。此外，對于二環(huán)和多環(huán)系統(tǒng)，包含多環(huán)的單獨環(huán)可以是稠合的、螺或橋接環(huán)。
“受試者”和“患者”包括人、非人哺乳動物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如，禽類等)。
“在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基”表示可通過酶學(xué)或化學(xué)方式(包括但不限于水解和氫解)轉(zhuǎn)變成氫原子的任何基團(tuán)。實例包括可水解基團(tuán)，例如?；?、具有氧基羰基的基團(tuán)、氨基酸殘基、肽殘基、o-硝基苯基次磺?；?、三甲基硅烷基、四氫吡喃基、二苯基氧膦基等。?；膶嵗柞；?、乙酰基、三氟乙?；取＞哂醒趸驶幕鶊F(tuán)的實例包括乙氧基羰基、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、乙烯基氧基羰基、β-(對甲苯磺?；?乙氧基羰基等。適宜的氨基酸殘基的實例包括氨基酸殘基本身以及被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基酸殘基。適宜的氨基酸殘基包括，但不限于，Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸；CH3CH(NH2)CO-)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(組氨酸)、Ile(異亮氨酸)、Leu(亮氨酸；(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-)、Lys(賴氨酸)、Met(蛋氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(絲氨酸)、Thr(蘇氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(纈氨酸)、Nva(正纈氨酸)、Hse(高絲氨酸)、4-Hyp(4-羥基脯氨酸)、5-Hyl(5-羥基賴氨酸)、Orn(鳥氨酸)和β-Ala的殘基。適宜的保護(hù)基團(tuán)的實例包括肽合成中常用的那些，其包括?；?例如甲?；鸵阴；?、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基和對硝基芐氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]等。適宜的肽殘基包括包含2至5個，任選2至3個前述氨基酸殘基的肽殘基。該肽殘基的實例包括，但不限于，例如Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met和Ala-Leu的肽殘基的殘基。這些氨基酸或肽的殘基可以D-形式、L-形式或其混合物的立體化學(xué)構(gòu)型存在。此外，該氨基酸或肽的殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子的適宜的氨基酸殘基的實例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的殘基。具有不對稱碳原子的肽殘基包括具有一個或多個組成性氨基酸殘基的肽殘基，所述氨基酸殘基具有不對稱碳原子。適宜的氨基酸保護(hù)基團(tuán)的實例包括肽合成中常用的那些，其包括?；?例如甲酰基和乙?；?、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基和對硝基芐氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]等。“在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫”的取代基的其它實例包括還原可消除的可氫解的基團(tuán)。適宜的還原可消除的可氫解的基團(tuán)的實例包括，但不限于，芳基磺酰基(例如鄰甲苯磺?；?；被苯基或芐氧基取代的甲基(例如芐基、三苯甲基和芐氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基和鄰甲氧基-芐氧基羰基)；和鹵代乙氧基羰基(例如β，β，β-三氯乙氧基羰基和β-碘乙氧基羰基)。
“被取代的或未被取代的”表示特定部分可通過有效原子價僅由氫取代基組成(未取代的)，或者可通過有效原子價進(jìn)一步包括一個或多個非-氫取代基(取代的)，其未用特定部分的名稱進(jìn)行其它說明。例如，異丙基是被-CH3取代的亞乙基部分的實例。一般來說，非氫取代基可以是可以結(jié)合到指明被取代的特定部分的原子的任何取代基。取代基的實例包括，但不限于，醛、脂環(huán)的、脂肪族的、(C1-10)烷基、亞烷基、烷叉基、酰胺、氨基、氨基烷基、芳香的、芳基、二環(huán)烷基、二環(huán)芳基、氨基甲酰基、碳環(huán)、羧基、羰基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、酯、鹵素、雜二環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基、雜二環(huán)芳基、雜環(huán)烷基、氧代、羥基、亞氨基酮、酮、硝基、氧雜烷基和氧代烷基部分，它們各自還可任選地為被取代的或未被取代的。在一個特別的實施方案中，取代基的實例包括，但不限于，氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、雜(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基。此外，該取代基本身任選被其它取代基取代。在一個特別的實施方案中，所述其它取代基的實例包括，但不限于，氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、雜(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基。
“亞磺酰基”表示基團(tuán)-SO-和/或-SO-R，其中R是氫或其它取代基。需要注意，該亞磺酰基可進(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的亞磺酰基基團(tuán)，其包括亞磺酸類、亞磺酰胺類、亞磺酸酯類和亞砜類。
“磺?；北硎净鶊F(tuán)-SO2-和/或-SO2-R，其中R是氫或其它取代基。需要注意，該磺?；蛇M(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的磺?；鶊F(tuán)，其包括磺酸類、磺酰胺類、磺酸酯類和砜類。
“治療上有效的量”表示當(dāng)對動物給藥用于治療疾病時，足以實現(xiàn)對所述疾病的治療的量。
“硫代”表示氧被硫替代，并且包括，但不限于，含有-SR、-S-和＝S的基團(tuán)。
“硫代烷基”表示如上文定義的烷基，不同的是形成該烷基鏈的一個或多個碳原子被硫原子(-S-或-S-R，其中R是氫或其它取代基)替代。例如，硫代(C1-10)烷基是指包含1～10個碳和一個或多個硫原子的鏈。
“硫代羰基”表示基團(tuán)-C(＝S)-和/或-C(＝S)-R，其中R是氫或其它取代基。需要注意，該硫代羰基基團(tuán)可進(jìn)一步被多種取代基取代，以形成不同的硫代羰基基團(tuán)，其包括硫代酸類、硫代酰胺類、硫代酯類和硫代酮類。
“治療”或“治療”表示本發(fā)明化合物的任何給藥，并且包括 (1)預(yù)防疾病在動物中的發(fā)生，該動物可易患所述的疾病但是還沒有經(jīng)歷或顯示所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)， (2)抑制正經(jīng)受或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中的疾病(即，阻止病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步的發(fā)展)，或者 (3)減輕正經(jīng)受或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中的疾病(即，逆轉(zhuǎn)病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。
對于本文提供的所有定義應(yīng)該注意的是，這些定義應(yīng)該理解為開放的，即指明的那些取代基以外的其他取代基可被包括。因此，C1烷基顯示只有一個碳原子但是并沒有表示碳原子上的取代基是什么。因此，(C1)烷基包括甲基(即，-CH3)以及-CRR′R″，其中R、R′和R″可各自獨立地為氫或任何其他取代基，其中連接碳的原子為雜原子或氰基。因此，例如，CF3、CH2OH和CH2CN，都是(C1)烷基。類似地，例如烷基氨基等的術(shù)語包括二烷基氨基等。
具有用點劃線鍵表示的化學(xué)式的化合物欲意包括任選具有0、1或更多個雙鍵的化學(xué)式，如以下示例和顯示的
表示

等。
此外，組成本發(fā)明化合物的原子欲意包括此類原子的所有同位素形式。本文使用的同位素包括具有相同原子數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。通過一般性的實例并且非限制性地，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及化合物，它們可用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(本文將其稱為MEK)，特別是MAPK/ERK激酶1(本文將其稱為MEK1)和/或MAPK/ERK激酶2(本文將其稱為MEK2)。本發(fā)明也涉及包含所述化合物的藥物組合物、藥劑盒和制造品。此外，本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)所述化合物的方法和中間體。而且，本發(fā)明涉及使用所述化合物的方法。應(yīng)當(dāng)注意的是本發(fā)明化合物也可能具有對同一蛋白家族的其他成員的活性，因此也可以被用來處理與這些其他蛋白家族成員相關(guān)的疾病狀況。
MEK屬于酶的蛋白激酶家族。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑從酵母到人是進(jìn)化保守的，并對多種細(xì)胞外信號應(yīng)答，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和增殖。細(xì)胞外調(diào)節(jié)的激酶(ERK)級聯(lián)是三種主要MAPK信號傳導(dǎo)途徑中的一種，并且是控制細(xì)胞增殖、遷移、分裂和分化的主要級聯(lián)(Schaeffer，H.J.，和Weber，M.J.(1999)Mol.Cell.Biol.19，2435-2444)。在此途徑中，GTP與Ras蛋白的結(jié)合引發(fā)一種3蛋白激酶級聯(lián)，其通過介入蛋白激酶Raf-1和MEK1/2而導(dǎo)致ERK活化。該MEK1/2激酶是雙重特異性蘇氨酸/酪氨酸激酶，其通過使特異性ERK蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化而活化下游ERK激酶，并且其自身通過上游RAF激酶經(jīng)MEK絲氨酸殘基的磷酸化而被活化。MEK1和MEK2具有高度的氨基酸序列相似性，特別是在其激酶結(jié)構(gòu)域，并且二者均能夠使ERK磷酸化(Zheng，C-F.，和Guan，K.(1993)J.Biol.Chem.268，11435-11439)。
許多研究已將RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)途徑與許多不同的人類腫瘤的生長和存活關(guān)聯(lián)起來，所述腫瘤包括，但不限于結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(綜述于Sebolt-Leopold，J.S.和Herrera R.(2004)Nature ReviewsCancer，4，937-947)。由于這些原因，開發(fā)此途徑的小分子藥物抑制劑有相當(dāng)重要的意義。
需要注意，本發(fā)明化合物還對其它蛋白激酶家族成員具有抑制活性，并且因此可用于處理與這些其它家族成員相關(guān)的疾病狀態(tài)。
MEK2的晶體結(jié)構(gòu) Takeda San Diego，Inc.解析了MEK2的晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)的知識被用來指導(dǎo)本文提供的抑制劑的設(shè)計。
MEK蛋白的整個結(jié)構(gòu)類似于保守的、兩個結(jié)構(gòu)域蛋白激酶折疊，其由大的C-末端(主要包括α-螺旋結(jié)構(gòu)域)和較小的N-末端裂片(主要包括β-折疊)組成。N-裂片通常含有單個α-螺旋(稱之為控制或C-螺旋)，其影響核苷酸在活性區(qū)域的生產(chǎn)性結(jié)合，該活性區(qū)域位于所述兩個結(jié)構(gòu)域之間的裂縫。此外，核苷酸與底物的生產(chǎn)性結(jié)合可依賴于活化環(huán)，或A-環(huán)，其在活化時呈伸展的構(gòu)象，但通常呈背向折疊的非活性構(gòu)象，此構(gòu)象至少部分封閉了活性區(qū)域。A-環(huán)中特定殘基的磷酸化能有助于穩(wěn)定該活性的、伸展的構(gòu)象。普通的激酶抑制機(jī)制通常靶向C-螺旋或A環(huán)中的結(jié)構(gòu)改變。
MEK1和/或MEK2抑制劑及其制備方法 在其方面之一，本發(fā)明涉及適用作MEK抑制劑的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中 X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8； X3和X4各自獨立地選自CR7和N； X5選自CR6R7、CS和NR8； R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代； R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及 R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
在還另一個實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
在還另一個實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 R9選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
在進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 L不存在或為在與L連接的原子之間提供1、2、3、4、5或6原子間隔的連接體，其中提供所述間隔的連接體的原子選自碳、氧、氮和硫；以及 R10選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-22)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
在還進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 L不存在或為在與L連接的原子之間提供1、2、3、4、5或6原子間隔的連接體，其中提供所述間隔的連接體的原子選自碳、氧、氮和硫；以及 R11選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
在還進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 n選自1、2、3、4、5和6； R11選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及 各R12和R13獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 m選自0、1、2、3、4和5；以及 各R14獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者兩個R14結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)。
在還另一個實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 R14a和R14c各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
在還另一個實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 m選自0、1、2、3、4和5； n選自1、2、3、4、5和6； R11選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代； 各R12和R13獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及 各R14獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者兩個R14結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)。
在進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明的MEK抑制劑包含
其中 p選自1、2、3、4和5； 各R15和R16獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及 R17選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亞磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、(C1-10)氧雜烷基、(C1-10)氧代烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
在其方面的另一方面，本發(fā)明涉及用于制備適用作MEK抑制劑的化合物的方法。在一個實施方案中，所述方法包括下列步驟 在形成包含下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下
處理包含下式的化合物
使所述第一反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的化合物
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
在形成包含下式的第三反應(yīng)產(chǎn)物的條件下處理所述第二反應(yīng)產(chǎn)物

以及 使所述第三反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的化合物
在形成包含下式的產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 X是鹵素； X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8； X5選自CR6R7、CO、CS和NR8； 各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基； Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)； R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代； R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及 R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-3)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
在另一個實施方案中，所述方法包括下列步驟 使包含下式的化合物
與包含下式的化合物
在形成包含下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下處理所述第一反應(yīng)產(chǎn)物

以及 使第二反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的化合物
在形成包含下式的產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 m選自0、1、2、3、4和5； X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8； X5選自CR6R7、CO、CS和NR8； 各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基； Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)； R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亞磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在； R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在；以及 各R14獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-22)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者兩個R14結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)。
在還另一個實施方案中，所述方法包括下列步驟 使包含下式的化合物
在形成包含下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
使所述第一反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的化合物
在形成包含下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
使第二反應(yīng)產(chǎn)物與4-甲基苯-1-磺酰氯在形成包含下式的第三反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)

以及 使所述第三反應(yīng)產(chǎn)物與包含下式的化合物
在形成包含下式的產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基； Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)； R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代； R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在。
在進(jìn)一步的實施方案中，所述方法包括下列步驟 使具有下式的化合物
與具有下式的化合物
在形成具有下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
在形成具有下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下處理第一反應(yīng)產(chǎn)物

以及 使第二反應(yīng)產(chǎn)物與具有下式的化合物
在形成具有下式的第三反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中 各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基； R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代； R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在； R6選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及 X是鹵素。
在其方面的還另一方面，本發(fā)明涉及可用于制備MEK抑制劑的中間體。在一個實施方案中，所述中間體包含
其中 X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8； X3和X4各自獨立地選自CR7和N； X5選自CR6R7、CS和NR8； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及 R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
在另一個實施方案中，所述中間體包含
其中 X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8； X3和X4各自獨立地選自CR7和N； X5選自CR6R7、CS和NR8； Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及 R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
在還另一個實施方案中，所述中間體包含
其中 R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；以及 R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在。
在還另一個實施方案中，所述中間體包含
其中 Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；以及 R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在。
在進(jìn)一步的實施方案中，所述中間體包含
其中 X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8； X3和X4各自獨立地選自CR7和N； X5選自CR6R7、CS和NR8； R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在； R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亞磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在； R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在； R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在；以及 X是鹵素。
在上述各實施方案的一個變體中，X1是-CR6＝。在另一個變體中，X1是-CR6＝并且R6是鹵素。在還另一個變體中，X1是-CH＝。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，X2是CO。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，X2是-CR6＝。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，X3是C。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，X4是C。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，X5是-CR6＝。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，X5是-CR6＝并且R6是鹵素，更具體地說是氟。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，X5是-CR6＝并且R6是被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，X5是-CR6＝并且R6是被取代的或未被取代的氨基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，X5是-CH＝。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，L是被取代的或未被取代的(C1-10)亞烷基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，L是被取代的或未被取代的(C1-3)亞烷基。
在還上述各實施方案和變體的另一個變體中，R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C4-12)芳基和雜(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1選自(C4-12)芳基和雜(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的(C4-12)芳基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的苯基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的2-鹵代苯基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的2，4-二鹵代苯基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的4-氰基苯基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的2-鹵代-4-氰基苯基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的(C9-12)二環(huán)芳基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的萘基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1是被取代的或未被取代的雜(C4-12)二環(huán)芳基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1被一個或多個取代基取代，該取代基選自氫、鹵素、氰基、硫代、烷氧基、(C1-3)烷基、羥基(C1-3)烷基和(C3-8)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R1被一個或多個取代基取代，該取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、正丙醇基和環(huán)丙基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R1包含
其中 R14a，R14b，R14c，R14d和R14e各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硫代、烷氧基、(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，根據(jù)權(quán)利要求1-14和19-42任意一項的化合物或方法，其中R2是氫。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R3不存在。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R3選自氫、羥基、(C1-10)烷氧基、氨基烷氧基、(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基，環(huán)氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基和雜(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的羥基烷基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的羥基烷氧基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的氨基烷基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的芳基烷基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的(C1-10)烷基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的(C3-6)環(huán)烷基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的氨基烷氧基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R3是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基烷基. 在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R4不存在。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R4選自(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、(C1-10)烷基脲基(C1-10)烷基和(C1-10)烷基酰氨基(C1-10)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R4是被取代的或未被取代的(C1-6)烷基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R4是被取代的或未被取代的氨基烷基。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R4是被取代的或未被取代的(C1-6)烷基酰氨基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R4是被取代的或未被取代的羥基(C1-6)烷基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R5選自氫、(C1-5)烷基、氨基(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R5選自(C1-5)烷基、氨基(C1-5)烷基、羰基(C1-5)烷基、羥基(C1-5)烷基烷氧基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基和(C3-8)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R5選自(C1-3)烷基、(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、四氫呋喃基(C1-3)烷基、羥基吡咯烷基(pyrrolidinolyl)(C1-3)烷基、噻唑烷基(C1-3)烷基、羥基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-5)烯基，羥基(C1-3)烷基、N-(C1-3)烷氧基-乙酰氨基(C1-3)烷基、四氫-2H-1，2-噁嗪-酮-基-(C1-3)烷基、N-((C1-3)烷基亞磺酰基(C1-3)烷氧基)-氨基(C1-3)烷基、N-((C1-3)烷基亞磺?；?C1-3)烷基)-氨基(C1-3)烷基、(C1-3)烷基磺酰基(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、咪唑烷-酮-基-(C1-3)烷基、二羥基-(C1-5)烷基和異噁唑烷-酮-基-(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R5選自甲基、乙基、丙基、N-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、羥基吡咯烷基甲基、噻唑烷基甲基、噻唑烷基乙基、羥基-丙-酮-基、甲氧基-丙-酮-基、丁烯基、羥基丁烷基、N-甲氧基-乙酰氨基甲基、四氫-2H-1，2-噁嗪-酮-基-甲基、N-(甲基亞磺?；已趸?-氨基甲基、N-(甲基亞磺?；?-氨基甲基、甲基磺?；已趸谆?、咪唑烷-酮-基-乙基、二羥基-丁烷基和異噁唑烷-酮-基-甲基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R5是被取代的或未被取代的(C1-6)烷基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R6選自氫、鹵素、氨基和(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R6是鹵素，更具體地說是氯或氟。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R6是被取代的或未被取代的(C1-5)烷基，更具體地說是甲基。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R7不存在。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R7選自氫和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R8不存在。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R9選自氫、(C1-10)烷氧基、羥基(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基和雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基，各自被取代或未被取代。
在還上述各實施方案和變體的另一個變體中，R10選自羥基、氨基、羥基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基和雜(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R11選自氫和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R11是氫。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，n選自1、2和3。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，n是1。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，n是2. 在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，各R12獨立地選自氫、羥基、(C1-5)烷基和羥基(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R12是氫。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R12是羥基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，各R13獨立地選自氫、羥基、(C1-5)烷基和羥基(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R13是氫。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R14選自氫、鹵素、氰基、羰基、(C1-5)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R14是氫。在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R14是鹵素。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R14a選自氫、鹵素和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R14b選自氫、鹵素、羰基、烷氧基、(C1-3)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R14c選自氫、鹵素、氰基、硫代、(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R14d選自氫、鹵素、羰基、烷氧基、(C1-3)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
在還上述各實施方案和變體的另一個變體中，R14e選自氫、鹵素、羰基、烷氧基、(C1-3)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R15是氫。在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R15是羥基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，R16是氫。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，p選自1、2和3。
在上述各實施方案和變體的另一個變體中，R17是羥基。
在還上述各實施方案和變體的另一個變體中，Ra是乙基。
在上述各實施方案和變體的還另一個變體中，Rb選自鹵素和甲苯磺?；?。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的具體例子包括，但不限于 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 甲基2-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸酯； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，6，8-三甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (5)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-6-氯-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2-羥基乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟苯基氨基)-3-(2-羥基乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-N-(4-(3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)甲磺酰胺； 3-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-(1，3-二羥基丙-2-基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 6-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 6-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，4-二羥基丁基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 6-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-芐基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 2-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基-2-(甲氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，3，8-三甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(1H，8H)-二酮； 3-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-1(4H)-基)丙酰胺； N-(2-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-1(4H)-基)乙基)乙酰胺； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(2-羥基乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(1H，8H)-二酮； 2-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-1(4H)-基)-N-甲基乙酰胺； 1-乙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(1H，8H)-二酮； 3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-(3-氨基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-(2-氨基乙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-5-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙氧基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮； 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮；以及 5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮。
另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的具體例子包括，但不限于 (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (5)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； (R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮； 3-(1，3-二羥基丙-2-基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；以及 (R)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮。
應(yīng)注意的是，本發(fā)明化合物可以是其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶劑合物、水合物或前藥的形式。例如，所述化合物任選包含可在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成不同取代基例如氫的取代基。
還應(yīng)注意的是，所述化合物可以作為立體異構(gòu)體的混合物存在，或者所述化合物可以作為單一立體異構(gòu)體存在。
在其方面的另一方面，提供藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)上述實施方案和變體任意一項的化合物。在一個特殊的變體中，所述組合物是適于口服給藥的固體制劑。在另一個特殊的變體中，所述組合物是適于口服給藥的液體制劑。在還另一個特殊的變體中，所述組合物是片劑。在還另一個特殊的變體中，所述組合物是適于腸胃外給藥的液體制劑。
在其方面的另一方面，提供了包括上述實施方案和變體中任一項的化合物的藥物組合物，其中該組合物適于經(jīng)選自下述的途徑給藥口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、通過局部遞送(例如通過導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)。
在其方面的再另一方面，提供了一種藥劑盒，其包括上述實施方案和變體中任一項的化合物以及包括一種或多種形式的信息的說明書，所述信息選自指明給予所述組合物所針對的疾病狀態(tài)、組合物的保存信息、給藥信息和有關(guān)如何給予所述組合物的用法說明。在一個特別的變體中，該藥劑盒包括多劑量形式的化合物。
在其方面的仍另一方面，提供了一種制造品，其包括上述實施方案和變體中任一項的化合物以及包裝材料。在一個變體中，該包裝材料包括用于容納化合物的容器。在一個特別的變體中，該容器包括標(biāo)示一種或多種下述信息的標(biāo)簽給予所述化合物所針對的疾病狀態(tài)、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予所述化合物的用法說明。在另一個變體中，該制造品包括多劑量形式的化合物。
在其方面的進(jìn)一步方面，提供了一種治療方法，其包括向受試者給藥上述實施方案和變體中任一項的化合物。
在其方面的另一方面，提供了抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括將MEK與上述實施方案和變體中任一項的化合物進(jìn)行接觸。
在其方面的再另一方面，提供了一種抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括使上述實施方案和變體中任一項的化合物存在于受試者體內(nèi)從而在體內(nèi)抑制MEK。
在其方面的進(jìn)一步方面，提供了一種抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括向受試者給予在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成第二種化合物的第一種化合物，其中該第二種化合物在體內(nèi)抑制MEK，該第二種化合物為上述實施方案和變體中任一項的化合物。
在其方面的另一方面，提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，對該疾病狀態(tài)，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括使上述實施方案和變體中任一項的化合物以對該疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于受試者體內(nèi)。
在其方面的再另一方面，提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，對該疾病狀態(tài)，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括對受試者給予上述實施方案和變體中任一項的化合物，其中該化合物以對該疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于所述受試者體內(nèi)。
在其方面的進(jìn)一步方面，提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，對該疾病方法，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括向受試者給予在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成第二種化合物的第一種化合物，其中該第二種化合物在體內(nèi)抑制MEK。需要注意，本發(fā)明化合物可以是第一種或第二種化合物。
在以上各方法的一個變體中，所述疾病狀態(tài)選自癌性過度增殖性障礙(例如，腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、表皮樣癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌或甲狀腺癌)；非癌性過度增殖性障礙(例如，皮膚良性增生(例如，牛皮癬)、再狹窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；腎臟疾??；疼痛；預(yù)防性胚細(xì)胞植入；治療與血管生成或血管發(fā)生相關(guān)的疾病(例如，腫瘤血管發(fā)生，急性和慢性炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化，炎性腸病，皮膚病例如牛皮癬、濕疹(exzema)和硬皮病，糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早熟性視網(wǎng)膜病，年齡相關(guān)性黃斑變性，血管瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑素瘤，卡波西肉瘤，以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌)；哮喘；中性粒細(xì)胞趨化性(例如，心肌梗塞和中風(fēng)中的再灌注損傷以及炎性關(guān)節(jié)炎)；敗血癥性休克；T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制有價值的疾病(例如，預(yù)防器官移植排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；動脈粥樣硬化；抑制角質(zhì)形成細(xì)胞對生長因子混合物的應(yīng)答；慢性阻塞性肺病(COPD)及其它疾病。
在上述各方法的另一變體中，所述促分裂原活化蛋白激酶(MEK)是MEK1。在上述各方法的再另一變體中，所述促分裂原活化蛋白激酶(MEK)是MEK2。
在其方面的另一方面，提供了一種抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)的方法，其包括使ERK與上述實施方案和變體中任一項的化合物接觸。
在其方面的仍另一方面，提供了一種抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)的方法，其包括使上述實施方案和變體中任一項的化合物存在于受試者體內(nèi)從而在體內(nèi)抑制ERK。
在其方面的再另一方面，提供了一種抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)的方法，其包括向受試者給予在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成第二種化合物的第一種化合物，其中該第二種化合物在體內(nèi)抑制ERK，該第二種化合物為上述實施方案和變體中任一項的化合物。
在上述方法的一個變體中，所述細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)是ERK1。在上述方法的另一個變體中，所述細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)是ERK2。
在其方面的另一方面，提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，對該疾病狀態(tài)，B-Raf基因突變會促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，所述疾病狀態(tài)包括，例如，黑素瘤、肺癌、結(jié)腸癌和其它腫瘤類型。
在其方面的仍另一方面，本發(fā)明涉及上述實施方案和變體中任一項的化合物作為藥物的用途。
在其方面的再另一方面，本發(fā)明涉及上述實施方案和變體中任一項的化合物在制備用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的藥物中的用途。
在其方面的進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及上述實施方案和變體中任一項的化合物在制備用于治療疾病狀態(tài)的藥物中的用途，對該疾病狀態(tài)，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性。
在其方面的再進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及上述實施方案和變體中任一項的化合物在制備用于治療過度增殖性障礙；胰腺炎；腎臟疾??；疼痛；與胚細(xì)胞植入相關(guān)的疾病；與血管生成或血管發(fā)生相關(guān)的疾?。幌?；中性粒細(xì)胞趨化性；和敗血癥性休克的藥物中的用途。
MEK抑制劑的鹽、水合物和前藥 應(yīng)該意識到本發(fā)明的化合物可以鹽、水合物以及在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的前藥的形式存在，并任選地以所述鹽、水合物和前藥的形式給藥。例如，將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽形式并以該形式使用它們包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法，所述藥學(xué)上可接受的鹽衍生自多種有機(jī)和無機(jī)酸以及堿。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有游離堿形式的時候，化合物可制備成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式，其通過將游離堿形式的化合物與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)進(jìn)行制備，例如，氫鹵化物如氯化氫、溴化氫、碘化氫；其他的無機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；以及烷基和單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；以及其他的有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。本發(fā)明的其他的酸加成鹽包括，但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式硫酸鹽、酸式亞硫酸、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸二酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、膠質(zhì)酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。應(yīng)該意識到游離堿與其各自的鹽形式在物理性質(zhì)上通常有些不同，如在極性溶劑中的溶解度，但是在其它方面對于本發(fā)明的目的而言鹽等同于其各自的游離堿形式。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有游離酸形式的時候，藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可通過將化合物的游離酸形式與藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)制備得到。此類堿的實例為堿金屬氫氧化物，其包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬烷氧化物，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及多種有機(jī)堿如氫氧化銨、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。還包括本發(fā)明的化合物的鋁鹽。本發(fā)明的其他堿鹽包括，但不限于銅鹽、正鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。有機(jī)堿鹽包括，但不限于，與下述物質(zhì)形成的鹽伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，其包括天然存在的取代的胺，環(huán)胺以及堿性的離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙基胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺以及三(羥基甲基)-甲基胺(氨丁三醇)。應(yīng)該意識到游離酸形式與其各自的鹽形式在物理性質(zhì)上通常有些不同，如在極性溶劑中的溶解度，但是在其它方面對于本發(fā)明的目的來說鹽等同于其各自的游離酸形式。
包括堿性含氮的基團(tuán)的本發(fā)明化合物可利用這類試劑如(C1-4)烷基鹵化物例如，甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-4)烷基硫酸酯，例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-18)烷基鹵化物，例如，癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-4)烷基鹵化物、例如，芐基氯和苯乙基溴進(jìn)行季銨化。所述的鹽容許制備水溶和油溶的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物的N-氧化物可通過對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言公知的方法制備得到。例如，N-氧化物可通過將非氧化形式化合物用氧化劑(例如，三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過氧苯甲酸等)在合適的惰性有機(jī)溶劑(例如，鹵代烴如二氯甲烷)中在約0℃下處理制備得到。或者，化合物的N-氧化物可從適當(dāng)?shù)脑系腘-氧化物制備得到。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可通過修飾本發(fā)明化合物的取代基制備得到，所述取代基然后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成不同取代基。應(yīng)該注意的是在許多情形下，前藥自身也在本發(fā)明的化合物的范圍之內(nèi)。例如，前藥可通過將化合物與氨基甲?；噭?例如，1，1-?；趸榛却姿狨?carbonochloridate)、對硝基苯基碳酸酯等)或?；噭┓磻?yīng)制備得到。制備前藥的方法的其他實例描述于Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985。
也可制備本發(fā)明化合物的受保護(hù)的衍生物。適用于產(chǎn)生保護(hù)基及其去除的技術(shù)的實例可見于T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，Inc.1999。
在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的化合物還可方便地制備或形成為溶劑合物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可方便地通過從水性/有機(jī)溶劑混合物中，利用有機(jī)溶劑如二氧雜環(huán)己二烯、四氫呋喃或甲醇重結(jié)晶制備得到。
本文使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”意在包含本發(fā)明任何化合物，其以其鹽的形式使用，尤其是與游離形式的化合物或化合物的不同鹽形式相比，所使用的鹽的形式使化合物具有改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)。藥學(xué)上可接受的鹽形式還可對化合物初始賦予其以前不具有的期望的藥代動力學(xué)性質(zhì)，并且相對于其在體內(nèi)的治療活性而言甚至可以積極地影響化合物的藥效學(xué)?？杀挥欣赜绊懙乃幋鷦恿W(xué)性質(zhì)的實例為化合物通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，其進(jìn)一步可直接地并且積極地影響化合物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化以及排泄。盡管藥物組合物的給藥途徑很重要，并且多種解剖學(xué)、生理以及病理因素能夠關(guān)鍵性地影響生物利用度，但是化合物的溶解度通常取決于其所利用的其特定鹽形式的性質(zhì)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識到，化合物的水溶液將提供化合物進(jìn)入被治療的受試者體內(nèi)的最快速吸收，而脂質(zhì)溶液和混懸液以及固體劑型，將導(dǎo)致化合物較不快速的吸收。
包含MEK抑制劑的組合物 可結(jié)合本發(fā)明化合物使用廣泛多種組合物和給藥方法。所述的組合物可包括(除了本發(fā)明化合物以外)常規(guī)的藥物賦形劑以及其他的常規(guī)的藥學(xué)上無活性的物質(zhì)。另外，組合物可包括除本發(fā)明化合物以外的活性劑。這些附加的活性劑可包括本發(fā)明的其他化合物，和/或一或多種其他的藥用活性劑。
組合物可為氣體、液體、半液體或固體形式，以對使用的給藥途徑適合的方式進(jìn)行配制。對于口服給藥，通常使用膠囊和片劑。對于腸胃外給藥，通常使用如本文所述進(jìn)行制備的凍干粉末的重構(gòu)。
包括本發(fā)明化合物的組合物可經(jīng)口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、通過局部遞送(例如通過導(dǎo)管或支架)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)給藥或共同給藥。本發(fā)明的化合物和/或組合物也可以緩慢釋放的劑型給藥或共同給藥。
MEK抑制劑和包括它們的組合物可以任何的常規(guī)的劑型給藥或共同給藥。本發(fā)明上下文的共同給藥意在指在協(xié)調(diào)治療以達(dá)到改進(jìn)的臨床結(jié)果的過程中給予多于一種的治療劑，其中一種包括MEK抑制劑。所述的共同給藥還可涉及相同時間，即，在重疊的時期進(jìn)行。
用于腸胃外、真皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或混懸液可任選地包括一或多種下述成分無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成的溶劑；抗微生物劑如芐基醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸和酸式亞硫酸鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；用于調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或右旋糖，以及用于調(diào)節(jié)組合物酸性或堿性的試劑，如堿或酸化試劑或緩沖劑如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、氫氯酸以及有機(jī)酸如乙酸和檸檬酸。腸胃外制劑可任選地包含在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合適材料制成的單或者多劑量瓶中。
當(dāng)本發(fā)明化合物顯示不足的溶解度的時候，可以使用使化合物增溶的方法。所述的方法對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是公知的，并且包括，但不限于，利用助溶劑如二甲基亞砜(DMSO)，利用表面活性劑如TWEEN或溶解在碳酸氫鈉的水溶液中。化合物的衍生物如化合物的前藥也可用于配制有效的藥物組合物。
一旦混合或加入本發(fā)明化合物至組合物中，可形成溶液、混懸液、乳液等。形成的組合物的形式取決于多種因素，包括想要的給藥方式，以及化合物在所選載體或溶媒中的溶解度。減輕被治療的疾病需要的有效的濃度可以利用經(jīng)驗或試驗確定。
本發(fā)明的組合物任選地被提供用于對人以及動物以單位劑型給藥，如片劑、膠囊、丸劑、粉末、供吸入的干粉、顆粒劑、無菌腸胃外用溶液或混懸液，以及口服溶液或混懸液，以及油-水乳劑，其包含適宜量的化合物，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選鈉鹽。通常配制藥學(xué)治療活性的化合物及其衍生物，并以單位-劑型或多劑量形式給藥。本文使用的單位劑型，指物理上分散的單元，其對人以及動物受試者合適，并單獨地以本領(lǐng)域公知的方式包裝。各單位劑量包含預(yù)定量的治療活性化合物(該量足以產(chǎn)生期望的治療作用)，以及需要的藥物載體、溶媒或稀釋劑。單位劑型的實例包括安瓿和注射器單獨包裝的片劑或膠囊。單位劑型可以其分?jǐn)?shù)或多倍數(shù)給藥。多劑量形式為包裝在單個容器中的多個相同的單位-劑型，其以分開的單位劑型給藥。多劑量形式的實例包括小瓶，片劑或膠囊瓶，或品脫或加侖瓶。因此，多劑型為在包裝中沒有隔離的多個單位劑量。
除了一或多種本發(fā)明化合物以外，組合物還可包括稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧基甲基纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石；以及粘合劑如淀粉，天然膠如阿拉伯膠明膠，葡萄糖，糖蜜，聚乙烯基吡咯烷，纖維素及其衍生物，聚維酮，交聚維酮以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的其他的這類粘合劑。液體的藥學(xué)上可施用的組合物可以，例如，通過在載體例如水、鹽水，右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等中溶解、分散或以其它方式混合如上定義的活性化合物以及任選的藥物助劑，以形成溶液或混懸液進(jìn)行制備。如果需要，被給予的藥物組合物還可含有少量的輔助物質(zhì)，例如濕潤劑、乳化劑或增溶劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽、以及其他的類似的試劑。制備這些劑型的確切方法是本領(lǐng)域公知的或?qū)Ρ绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是明顯的；例如，參見Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th版，1975。被給予的組合物或制劑，在任何情形下，包含足量的本發(fā)明的抑制劑以在體內(nèi)降低MEK活性，從而治療受試者的疾病狀態(tài)。
劑型或組合物可任選地包括一或多種0.005％～100％(重量/重量)的本發(fā)明化合物，以及余量包括其他物質(zhì)如本文描述的那些物質(zhì)。對于口服給藥，藥學(xué)上可接受的組合物可任選地包括任何一種或多種常用的賦形劑，如，例如藥物級別的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、糖精鈉、滑石。所述的組合物包括溶液、混懸液、片劑、膠囊、粉末、用于吸入器的干粉以及緩釋制劑例如但不限于植入物和微囊化遞送體系，以及生物可降解的、生物相容的聚合物，如膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸以及其他。用于制備這些制劑的方法對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是公知的。組合物可任選地包含0.01％-100％(重量/重量)的一種或多種MEK抑制劑，任選地0.1-95％并任選地1-95％。
抑制劑鹽類，優(yōu)選鈉鹽，可與保護(hù)化合物不被從身體快速消除的載體進(jìn)行配制，如時間釋放制劑或包衣。制劑還可包括其他的活性化合物以得到期望的性質(zhì)組合。
口服給藥用的制劑 口服藥物劑型可為固體、凝膠或液體。固體劑型的實例包括，但不限于片劑、膠囊、顆粒劑以及大體積粉劑。更具體的口服片劑的實例包括壓制的、咀嚼錠劑以及片劑，其可以是腸溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的。膠囊的實例包括硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。顆粒劑和粉末可以非泡騰或泡騰形式提供。各自可與本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的其他的成分組合。
在一些實施方案中，本發(fā)明化合物以固體的劑型，優(yōu)選以膠囊或片劑的形式提供。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可任選地包含一種或多種下述成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；甜味劑以及矯味劑。
可使用的粘合劑的實例包括，但不限于，微晶纖維素、西黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。
可使用的潤滑劑的實例包括，但不限于，滑石、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松粉以及硬脂酸。
可使用的稀釋劑的實例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露醇和磷酸二鈣。
可使用的助流劑的實例包括，但不限于，膠態(tài)二氧化硅。
可使用的崩解劑的實例包括，但不限于，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧基甲基纖維素。
可使用的著色劑的實例包括，但不限于，任何批準(zhǔn)的證明的水溶的FD和C染料及其混合物；以及水不溶的FD和C染料，其懸浮在氧化鋁水合物中。
可使用的甜味劑的實例包括，但不限于，蔗糖、乳糖、甘露醇和人工的甜味劑如環(huán)拉酸鈉和糖精，以及任何噴霧干燥的香料。
可使用的矯味劑的實例，包括，但不限于，從植物如水果提取的天然香料以及產(chǎn)生令人愉快的感覺的合成的化合物混合物，如，但不限于薄荷油和甲基水楊酸酯。
可使用的濕潤劑包括，但不限于，丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的止吐包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和纖維素乙酸酞酸酯。
可使用的薄膜包衣包括，但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和纖維素乙酸酞酸酯。
如果期望口服給藥，化合物的鹽可任選以保護(hù)它不受胃的酸環(huán)境影響的組合物形式提供。例如組合物可以配制在腸溶包衣內(nèi)，所述包衣在胃中保持所述組合物的完整，在腸中釋放活性化合物。所述組合物也可以與抗酸劑或其它這類成分組合配制。
當(dāng)劑量單位形式為膠囊時，其還可任選地包括液體載體如脂肪油。此外，劑量單位形式還可任選地包括多種其他的物質(zhì)，該物質(zhì)改善劑量單位的物理形式，例如，糖和其他的腸溶物質(zhì)的包衣。
本發(fā)明化合物還可以作為酏劑、混懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑、噴灑劑、口香糖等的成分給藥。除了活性化合物以外，糖漿劑還可任選地包括蔗糖作為甜味劑以及一些防腐劑、染料以及著色劑和矯味劑。
本發(fā)明化合物還可與不損害所期望的作用的其他活性物質(zhì)或與補(bǔ)充所期望的作用的物質(zhì)，如抗酸藥、H2阻滯劑和利尿藥一起混合。例如，如果化合物用于治療哮喘或高血壓，其可分別地與其他的支氣管擴(kuò)張藥和抗高血壓劑聯(lián)合使用。
可包括在包含本發(fā)明化合物的片劑中藥學(xué)上可接受的載體的實例包括，但不限于粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤劑。腸溶包衣片劑，由于腸溶包衣，抵制了胃酸的作用，并在中性或堿性的腸中溶解或崩解。糖包衣片劑可為壓制片劑，對該片劑使用不同的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)層。薄膜包衣片劑可為已經(jīng)用聚合物或其他合適包材進(jìn)行包衣的壓制片劑。多重壓制的片劑可為利用前述的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)進(jìn)行多于一個壓制周期而制成的壓制片劑。著色劑也可用于片劑中。矯味劑和甜味劑可用于片劑中，并且尤其可用于形成咀嚼片劑和錠劑。
可使用的液體口服劑型的實例包括，但不限于，水溶液、乳劑、混懸液、溶液和/或從非泡騰顆粒劑重構(gòu)的混懸液以及從泡騰顆粒劑重構(gòu)的泡騰制劑。
可使用的水溶液的實例包括，但不限于，酏劑和糖漿劑。如本文使用的酏劑指澄清的、甜味的、水醇制劑?？捎糜隰齽┑乃帉W(xué)上可接受的載體的實例包括，但不限于溶劑?？墒褂玫娜軇┑木唧w實例包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。這里使用的糖漿劑指濃縮的糖的水溶液，例如，蔗糖。糖漿劑還可任選地包括防腐劑。
乳劑指兩相體系，其中一種液體以小液滴形式分散在整個另一種液體中。乳劑可任選地為水包油或油包水乳劑?？捎糜谌閯┑乃帉W(xué)上可接受的載體的實例包括，但不限于非水性液體、乳化劑和防腐劑。
可用于非泡騰顆粒劑，以重構(gòu)成液體口服劑型的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)的實例包括稀釋劑、甜味劑和濕潤劑。
可用于泡騰顆粒劑以重構(gòu)成液體口服劑型的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)的實例，包括有機(jī)酸以及二氧化碳源。
著色劑以及矯味劑可任選地用于上述所有的劑型中。
可使用的防腐劑的具體實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。
可用于乳劑的非水性液體的具體的實例包括礦(物)油以及棉籽油。
可使用的乳化劑的具體實例包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤土以及表面活性劑如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。
可使用的懸浮劑的具體實例包括羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍膠、硅酸鎂鋁和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿劑、甘油以及人工甜味劑如環(huán)拉酸鈉和糖精。
可使用的濕潤劑的具體實例包括丙二醇單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的有機(jī)酸的具體實例包括檸檬酸和酒石酸。
可用于泡騰組合物的二氧化碳源包括碳酸氫鈉以及碳酸鈉。著色劑包括任何批準(zhǔn)的證明的水溶的FD和C染料及其混合物。
可使用的矯味劑的實例，包括從植物(如水果)提取的天然香料以及產(chǎn)生令人愉快的味覺的合成的化合物混合物。
對于固體劑型、溶液或混懸液，例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混懸液優(yōu)選地包囊在明膠膠囊中。所述的溶液以及其制備和包囊公開在美國專利第4,328,245、4,409,239和4,410,545號中。對于液體劑型，該溶液(例如在聚乙二醇中的溶液)，可利用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體(例如水)稀釋以易于用于給藥的測量。
或者，液體或半-固體口服制劑可利用下述方法制備得到通過將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)以及其他的這類載體中，并將這些溶液或混懸液包囊在軟明膠膠囊殼或硬明膠膠囊殼中。其他的有用的制劑包括在美國專利第Re 28,819和4,358,603號中公開的那些。
可注射的溶液和乳劑 本發(fā)明還涉及組合物，其被設(shè)計通過腸胃外給藥施用本發(fā)明化合物，通常特征在于皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。注射劑可配制成任何常規(guī)的形式，例如為液體溶液或混懸液，適于在注射之前在液體中溶解或懸浮的固體形式，或乳劑。
可結(jié)合本發(fā)明注射劑使用的賦形劑的實例包括，但不限于水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。注射組合物還可任選地包括少量的無毒性輔助物質(zhì)如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解度增強(qiáng)劑，以及其他這類物質(zhì)例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯以及環(huán)糊精。本文中也想到了植入緩慢釋放或持續(xù)釋放體系，以使保持恒定的劑量水平(參見例如，美國專利第3,710,795號)。在所述的腸胃外組合物中包含的活性化合物的百分比高度依賴于其特定的性質(zhì)以及化合物的活性和受試者的需求。
制劑的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、皮下以及肌肉內(nèi)給藥。腸胃外給藥的制劑包括即可用于注射的無菌溶液；無菌干燥的可溶產(chǎn)品，如本文描述的凍干粉末，其在使用之前即可與溶劑混合，包括皮下片劑；即可用于注射的無菌混懸液；在使用之前即可與溶媒混合的無菌干燥的不溶產(chǎn)品；以及無菌乳劑。溶液可為水性的或非水性的。
當(dāng)靜脈內(nèi)給藥的時候，合適的載體的實例包括，但不限于生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)以及包含增稠劑和增溶劑(如葡萄糖、聚乙二醇以及聚丙二醇及其混合物)的溶液。
可任選地用于腸胃外制劑的藥學(xué)上可接受的載體的實例包括，但不限于水性溶媒、非水性溶媒、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉藥、助懸劑以及分散劑、乳化劑、多價螯合劑或螯合劑和其他的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。
可任選地使用的水性溶媒的實例包括氯化鈉注射液、林格注射液、等滲的右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳糖化的林格注射液。
可任選地使用的非水性腸胃外溶媒的實例包括植物來源的不揮發(fā)性油，棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
抑菌或抑真均菌濃度的抗微生物劑可加入至腸胃外制劑中，尤其是當(dāng)制劑包裝在多劑量容器中并因此設(shè)計用于儲存并且將取出多等分部分的時候?？墒褂玫目刮⑸飫┑膶嵗ǚ宇惢蚣追宇?、汞制劑、芐基醇、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和芐索氯銨。
可使用的等滲劑的實例包括氯化鈉和右旋糖?？墒褂玫木彌_劑的實例包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？墒褂玫目寡趸瘎┑膶嵗蛩釟溻c?？墒褂玫木植柯樽硭幍膶嵗}酸普魯卡因。可使用的懸浮劑和分散劑的實例包括羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮?？墒褂玫娜榛瘎┑膶嵗ň凵嚼骢?0(TWEEN 80)。金屬離子的多價螯合劑或螯合劑包括EDTA。
藥用載體還可任選包括用于水混溶溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH調(diào)節(jié)的氫氧化鈉、氫氯酸、檸檬酸或乳酸。
抑制劑在腸胃外制劑中的濃度可進(jìn)行調(diào)節(jié)以使注射劑給予藥學(xué)上的有效量，該量足以產(chǎn)生期望的藥理作用。如本領(lǐng)域公知，使用的抑制劑和/或劑量的準(zhǔn)確濃度最終取決于患者或動物的年齡、重量以及病癥。
單位劑量的腸胃外制劑可包裝在安瓿、小瓶或帶針頭的注射器中。如本領(lǐng)域公知并且實踐的，所有用于腸胃外給藥的制劑應(yīng)該無菌。
注射劑可設(shè)計用于局部和全身給藥。通常配制治療上有效的劑量，以對所治療的組織而言包含至少約0.1％w/w至約90％w/w或更高，優(yōu)選地多于1％w/w的MEK抑制劑的濃度。抑制劑可一次性地給藥或可分成許多更小的劑量以一定的時間間隔給藥。應(yīng)該理解精確的劑量以及治療持續(xù)的時間是下述因素的函數(shù)腸胃外給予組合物的部位、載體以及其他的變量，該變量可利用已知的測試方法或從體內(nèi)或體外測試數(shù)據(jù)外推進(jìn)行經(jīng)驗性地確定。應(yīng)該注意的是，濃度以及劑量值還可隨治療個體的年齡變化。還應(yīng)該理解的是，對任何特定的受試者，具體的給藥方案可能需要根據(jù)個體的需求以及給藥或監(jiān)督制劑給藥的人員的專業(yè)判斷隨時間而被調(diào)整。因此，本文公開的濃度范圍意為示例性的，并不意在限制要求保護(hù)的制劑的范圍或者實施。
MEK抑制劑可任選地以微粉化或其他的合適的形式懸浮或可衍生化以產(chǎn)生溶解度更高的活性產(chǎn)物或產(chǎn)生前藥。得到的混合物的形式取決于多種因素，其包括想要的給藥方式以及化合物在選擇的載體或溶媒中的溶解度。有效濃度足以減輕疾病狀態(tài)的癥狀，并可以利用經(jīng)驗或試驗確定。
凍干粉 本發(fā)明化合物還可制備成凍干粉的形式，其可重構(gòu)用于以溶液、乳劑以及其他的混合物形式給藥。凍干粉末還可配制成固體或凝膠。
無菌凍干粉末可按照下述方法制備將化合物溶解在包含右旋糖或其他合適的賦形劑的磷酸鈉緩沖溶液中。隨后無菌過濾溶液，接著在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件下凍干，提供期望的制劑。簡言之，凍干粉末可任選地按照下述方法制備將右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿劑、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合適的試劑，約1-20％，優(yōu)選約5-15％，溶解在合適的緩沖液如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或?qū)Ρ绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言公知的其他此類緩沖液中，通常地，其為約中性pH。然后，將MEK抑制劑加入至形成的混合物中，優(yōu)選地在高于室溫，更優(yōu)選地在約30-35℃，并攪拌直至其溶解。得到的混合物通過再加入緩沖液進(jìn)行稀釋至期望的濃度。得到的混合物經(jīng)無菌過濾或處理，去除顆粒并保證無菌，并分裝到凍干用瓶中。各瓶可包含單一劑量或多劑量的抑制劑。
局部給藥 本發(fā)明化合物還可以局部混合物的形式進(jìn)行給藥。局部混合物可用于局部給藥以及全身給藥。得到的混合物可為溶液、混懸液、乳劑等，并配制成乳膏、凝膠、軟膏、乳劑、溶液、酏劑、洗劑、混懸液、酊劑、糊劑、泡沫、氣霧劑、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑或合適于局部給藥的任何其他的制劑。
MEK抑制劑可配制成用于局部給藥的氣霧劑，如通過吸入(參見美國專利第4,044,126、4,414,209和4,364,923號，其描述了氣霧劑，用于遞送可用于治療炎性疾病尤其是哮喘的甾體藥物)。這些用于對呼吸道給藥的制劑可單獨地或與惰性載體如乳糖混合地為氣霧劑的形式或用于噴霧器的溶液，或用于吹入的微細(xì)粉末。在這種情形下，制劑的顆粒通常具有的直徑小于50微米，優(yōu)選地小于10微米。
抑制劑還可配制用于局部或表面應(yīng)用，例如表面應(yīng)用至皮膚以及黏膜，如以凝膠、乳膏以及洗劑的形式用于眼睛中；或者應(yīng)用于眼睛，或者腦池內(nèi)或椎管內(nèi)應(yīng)用。對透皮遞送，也對眼睛或黏膜給藥或?qū)ξ氙煼紤]到表面給藥。單獨或與其他的藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的MEK抑制劑的鼻用溶液也可用于給藥。
適于其他給藥途徑的制劑 根據(jù)治療的疾病狀態(tài)，還可使用其他的給藥途徑，如表面應(yīng)用、透皮貼劑以及直腸給藥。例如，用于直腸給藥的藥物劑型為直腸栓劑、為了全身作用的膠囊和片劑。本文使用的直腸栓劑指固態(tài)體，用于插入至直腸中，其在體溫下熔化或軟化，釋放一種或多種藥理學(xué)上或治療上活性的成分。用于直腸栓劑的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)為基質(zhì)或溶媒以及提高熔點的試劑?；|(zhì)的實例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧化亞乙基二醇)以及脂肪酸的單甘油酯、二甘油酯以及三甘油酯的適宜混合物?？墒褂枚喾N基質(zhì)的組合。升高栓劑熔點的試劑包括鯨蠟和蠟。直腸栓劑可通過壓制方法制備或利用模壓制備。直腸栓劑的通常的重量為約2～3gm。用于直腸給藥的片劑和膠囊可利同樣的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)以及利用與制備用于口服給藥制劑的同樣方法進(jìn)行制備。
制劑實施例 下述為可任選地使用本發(fā)明化合物的具體的口服制劑、靜脈內(nèi)用制劑和片劑制劑的實例。應(yīng)該注意的是這些制劑可根據(jù)使用的具體的化合物以及將被使用的制劑所針對的適應(yīng)癥而變化。
口服制劑 本發(fā)明化合物10-100mg 檸檬酸一水合物 105mg 氫氧化鈉18mg 矯味劑 水 適量至100mL 靜脈內(nèi)制劑 本發(fā)明化合物0.1-10mg 右旋糖一水合物 適量以產(chǎn)生等滲 檸檬酸一水合物 1.05mg 氫氧化鈉0.18mg 注射用水適量至1.0mL 片劑制劑 本發(fā)明化合物1％ 微晶纖維素 73％ 硬脂酸 25％ 膠體二氧化硅1％ 包含MEK抑制劑的藥劑盒 本發(fā)明還涉及用于治療與MEK有關(guān)的疾病的藥劑盒以及其他的制造品。應(yīng)該注意的是，所述疾病意在涵蓋下述所有病況MEK具有促進(jìn)所述病況的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性。
在一個實施方案中，提供了一種藥劑盒，其包含組合物以及使用說明，該組合物包含至少一種本發(fā)明抑制劑。使用說明可標(biāo)示給予所述組合物所針對的疾病狀態(tài)、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予所述組合物的用法說明。藥劑盒還可包括包裝材料。包裝材料可包括用于容納所述組合物的容器。藥劑盒還可任選地包括其他的組分，如用于給予所述組合物的注射器。藥劑盒可以包括單劑量形式或多劑量形式的組合物。
在另一個實施方案中，提供了一種制造品，其包含組合物以及包裝材料，該組合物包含至少一種本發(fā)明抑制劑。包裝材料可以包括用于放置組合物的容器。容器可任選地包括標(biāo)簽(該標(biāo)簽標(biāo)示給予所述組合物所針對的疾病狀態(tài))、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予所述組合物的用法說明。藥劑盒還可任選包括其他的組分，如用于給予所述組合物的注射器。藥劑盒可包括單劑量形式或多劑量形式的組合物。
應(yīng)該注意的是，用于本發(fā)明的藥劑盒和制造品的包裝材料可形成許多分開的容器如分開的瓶或分開的箔袋。容器可為本領(lǐng)域公知的任何常規(guī)的形狀或形式，其由藥學(xué)上可接受的材料制成，例如紙或卡紙板箱，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，為了放入不同的容器中，保持片劑的“再充填”)或具有用于根據(jù)治療方案擠壓出包裝的單獨劑量的泡眼包裝。使用的容器取決于涉及的確切劑型，例如常規(guī)的卡紙板箱通常不用來裝液體混懸液。可行的是可在單一的包裝中一起使用多于一種的容器以銷售單一的劑型。例如，片劑可包含在瓶中，后者裝在箱中。藥劑盒通常包括分離的成分給藥的說明。當(dāng)分離的成分優(yōu)選地以不同的劑型(例如，口服、局部、透皮和腸胃外)給藥、以不同的給藥間隔給藥時，或者當(dāng)開處方的醫(yī)生期望滴定所述組合的單獨成分時，藥劑盒形式是特別有利的。
本發(fā)明藥劑盒的一個具體實例為所謂的泡罩包裝。泡罩包裝是包裝工業(yè)領(lǐng)域中公知的，并且廣泛地用于包裝藥物單位劑型(片劑、膠囊等)。泡罩包裝通常由一片相對堅硬材料組成，該片被優(yōu)選地透明的塑料材料覆蓋。在包裝的過程中，在塑料箔上形成凹陷。凹陷具有要包裝的單個片劑或膠囊的大小和形狀，或者可以具有容納多個要包裝的片劑和/或膠囊的大小和形狀。接著，相應(yīng)地將片劑或膠囊放置在凹陷中，并在與形成凹陷的方向相反的箔面上，對著塑料箔密封那片相對堅硬的材料。結(jié)果，根據(jù)需要，在塑料箔和所述片之間的凹陷中的片劑或膠囊單個地密封或共同密封。優(yōu)選地，所述片的強(qiáng)度能使得片劑或膠囊可通過在凹陷上利用人工施加壓力，從而在所述片上在凹陷位置處形成開口，從泡罩包裝中取出。然后可以通過所述的開口，取出片劑或膠囊。
藥劑盒另一具體實施方案為分配器，其設(shè)計用來以其需要的應(yīng)用次序一次分配一個每日劑量。優(yōu)選地，分配器裝配有記憶輔助器，以進(jìn)一步有利于遵照給藥方案。該記憶輔助器的實例為機(jī)械計數(shù)器，其顯示已經(jīng)分配的每日劑量的數(shù)目。該記憶輔助器的另一實例為電池提供能量的微型芯片記憶器，其結(jié)合有液晶讀出器或可聽見的提醒信號，例如，其可讀出已經(jīng)服用的最近日劑量的日期和/或提醒將服用的下一劑量的日期。
劑量、宿主和安全性 本發(fā)明化合物是穩(wěn)定的，并且可以安全地使用。特別是，本發(fā)明化合物可作為MEK抑制劑用于許多受試者(例如，人、非人類哺乳動物和非哺乳動物)。最佳劑量可以根據(jù)例如以下的條件而改變例如受試者類型、受試者體重、給藥途徑和所用特定化合物的具體性質(zhì)。通常，給成年人(體重約60kg)口服給藥的日劑量為約1至1000mg，約3至300mg，或約10至200mg。應(yīng)理解，日劑量可以在一天中以單次給藥給予，或者以多(例如，2或3)份給予。
聯(lián)合治療 廣泛多種的治療劑可與本發(fā)明MEK抑制劑具有治療加和性作用或協(xié)同作用。此類治療劑可與該MEK抑制劑加和或協(xié)同組合，以抑制不需要的細(xì)胞生長，例如不適當(dāng)?shù)膶?dǎo)致不希望的良性病況或腫瘤生長的細(xì)胞生長。
在一個實施方案中，提供了一種用于治療細(xì)胞增殖疾病狀態(tài)的方法，其包括用本發(fā)明化合物與抗增殖劑聯(lián)合治療細(xì)胞，其中在所述細(xì)胞用所述抗增殖劑治療之前、同時和/或之后，所述細(xì)胞用本發(fā)明化合物治療，本文稱其為聯(lián)合治療。需要注意，一種藥物在另一種藥物之前的治療在本文稱為序貫療法，即使這些藥物還一起被給藥。需要注意，當(dāng)藥物在彼此之前或在彼此之后給藥(序貫療法)時，以及當(dāng)藥物同時給藥時，它們也被涵蓋在聯(lián)合治療內(nèi)。
可與MEK抑制劑聯(lián)合使用的治療劑的實例包括，但不限于，抗癌劑、烷化劑、抗生素類藥、抗代謝藥、激素類藥、植物衍生的藥劑和生物制劑。
烷化劑是多功能化合物，它們具有用烷基取代氫離子的能力。烷化劑的實例包括，但不限于，二氯乙胺類(氮芥類，例如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶類(例如塞替派)、烷基烷酮磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲類(例如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非典型烷化劑(六甲蜜胺、達(dá)卡巴嗪和丙卡巴肼)、鉑化合物(卡鉑和順鉑)。這些化合物與磷酸酯、氨基、羥基、巰基(sulfihydryl)、羧基和咪唑基團(tuán)反應(yīng)。在生理條件下，這些藥物離子化并產(chǎn)生帶正電荷的離子，其連接到敏感的核酸和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞死亡。包括MEK抑制劑和烷化劑的聯(lián)合治療可對癌癥具有治療協(xié)同作用，并且減少與這些化學(xué)治療劑相關(guān)的副作用。
抗生素類藥是一類藥，它們以類似于抗生素的方式作為天然產(chǎn)物的修飾物而產(chǎn)生?？股仡愃幍膶嵗ǎ幌抻?，蒽環(huán)類抗生素(例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和蒽二酮)、絲裂霉素C、博來霉素、放線菌素D、普卡霉素(plicatomycin)。這些抗生素類藥通過靶向不同的細(xì)胞成分來干擾細(xì)胞生長。例如，通常認(rèn)為蒽環(huán)類抗生素在轉(zhuǎn)錄活性DNA的區(qū)域干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的作用，這導(dǎo)致DNA鏈分裂。通常認(rèn)為博來霉素螯合鐵并形成活化的絡(luò)合物，其然后結(jié)合至DNA的堿基，導(dǎo)致鏈分裂和細(xì)胞死亡。包括MEK抑制劑和抗生素類藥的聯(lián)合治療可對癌癥具有治療協(xié)同作用，并且減少與這些化學(xué)治療劑相關(guān)的副作用。
抗代謝藥是一類藥，它們干擾對癌細(xì)胞生理和增殖而言重要的代謝過程?；钴S增殖的癌細(xì)胞需要連續(xù)合成大量的核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其它重要的細(xì)胞成分。許多抗代謝劑抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成，或者抑制DNA復(fù)制的酶。一些抗代謝劑還干擾核糖核苷以及RNA的合成和/或氨基酸代謝和蛋白質(zhì)合成。通過干擾重要的細(xì)胞成分的合成，抗代謝劑可延遲或阻止癌細(xì)胞的生長。抗代謝藥的實例包括，但不限于，氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達(dá)拉濱、克拉屈濱(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他濱。包括MEK抑制劑和抗代謝藥的聯(lián)合治療對癌癥可具有治療協(xié)同作用，并且減少與這些化學(xué)治療劑相關(guān)的副作用。
激素類藥是一類藥，它們調(diào)節(jié)其靶器官的生長和發(fā)育。大多數(shù)激素類藥是性甾體激素及其衍生物以及其類似物，例如雌激素、雄激素和孕酮類。這些激素類藥可用作性甾體激素的受體的拮抗劑，以下調(diào)節(jié)受體表達(dá)和重要基因的轉(zhuǎn)錄。此類激素類藥的實例是合成的雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睪酮和雷洛昔芬)、抗雄激素藥(比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺)、芳香酶抑制藥(例如，氨魯米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。包括MEK抑制劑和激素類藥的聯(lián)合治療對癌癥可具有治療協(xié)同作用，并且減少與這些化學(xué)治療劑相關(guān)的副作用。
植物衍生的藥劑是一類藥，它們產(chǎn)生于植物或基于所述藥物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。植物衍生的藥劑的實例包括，但不限于，長春花生物堿類(例如，長春新堿、長春堿、長春地辛、長春利定和長春瑞濱)、鬼臼毒素類(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷類(例如，紫杉醇和多西他賽)。這些植物衍生的藥劑通常作為抗有絲分裂劑起作用，其結(jié)合微管蛋白并抑制有絲分裂。據(jù)認(rèn)為鬼臼毒素類例如依托泊苷通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶II相互作用而干擾DNA合成，導(dǎo)致DNA鏈分裂。包括MEK抑制劑和植物衍生的藥劑的聯(lián)合治療對癌癥可具有治療協(xié)同作用，并且減少與這些化學(xué)治療劑相關(guān)的副作用。
生物制劑是這樣一類生物分子，它們在單獨使用或者與化學(xué)治療和/或放射治療聯(lián)合使用時誘發(fā)癌癥/腫瘤消退。生物制劑的實例包括，但不限于，免疫調(diào)節(jié)蛋白例如細(xì)胞因子、抗腫瘤抗原的單克隆抗體、腫瘤抑制基因和癌癥疫苗。包括MEK抑制劑和生物藥劑的聯(lián)合治療對癌癥可具有治療協(xié)同作用，提高患者對致瘤信號的免疫應(yīng)答，并且減少與這些化學(xué)治療劑相關(guān)的潛在副作用。
細(xì)胞因子具有顯著的免疫調(diào)節(jié)活性。一些細(xì)胞因子例如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和干擾素具有已證明的抗腫瘤活性，并且已批準(zhǔn)用于患有轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的治療。IL-2是一種T-細(xì)胞生長因子，其對T-細(xì)胞-介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是中心性的。IL-2對某些患者的選擇性抗腫瘤作用被認(rèn)為是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的結(jié)果，該免疫反應(yīng)區(qū)別自身和非自身?？捎糜谂cMEK抑制劑結(jié)合的白介素的實例包括，但不限于，白介素2(IL-2)，和白介素4(IL-4)，白介素12(IL-12)。
干擾素包括超過23種的具有重疊活性的相關(guān)亞型，全部的IFN亞型均在本發(fā)明范圍內(nèi)。IFN已證實具有對抗許多實體瘤和血液學(xué)惡性腫瘤的活性，其中后者顯示特別敏感。
可與MEK抑制劑結(jié)合使用的其它細(xì)胞因子包括對造血功能和免疫功能產(chǎn)生顯著作用的那些細(xì)胞因子。此類細(xì)胞因子的實例包括，但不限于紅細(xì)胞生成素，粒細(xì)胞-CSF(非格司亭)，以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-CSF(沙格司亭)。這些細(xì)胞因子可以與MEK抑制劑結(jié)合使用，以減少化學(xué)治療誘導(dǎo)的髓細(xì)胞生成毒性。
細(xì)胞因子以外的其它免疫調(diào)節(jié)劑也可以與MEK抑制劑結(jié)合使用，以抑制異常細(xì)胞生長。此類免疫調(diào)節(jié)劑的實例包括，但不限于卡介苗、左旋咪唑和奧曲肽，即一種長效的八肽，其模擬天然存在的激素生長抑素的作用。
抗腫瘤抗原的單克隆抗體是對抗由腫瘤表達(dá)的抗原(優(yōu)選腫瘤特異性抗原)所產(chǎn)生的抗體。例如，單克隆抗體

(曲妥珠單抗)對抗人表皮生長因子受體2(HER2)而產(chǎn)生，HER2在某些乳腺腫瘤(包括轉(zhuǎn)移性乳癌)中過表達(dá)。HER2蛋白的過表達(dá)與更多的侵襲性疾病和臨床中較差的預(yù)后有關(guān)。

用作單一藥物用于治療轉(zhuǎn)移性乳癌患者，其腫瘤過表達(dá)HER2蛋白。包括MEK抑制劑和

的聯(lián)合治療對腫瘤特別是對轉(zhuǎn)移性癌可具有治療協(xié)同作用。
抗腫瘤抗原的單克隆抗體的另一實例是

(利妥昔單抗)，其對抗淋巴瘤細(xì)胞上的CD20而產(chǎn)生，并選擇性耗竭正常的和惡性的CD20+pre-B和成熟B細(xì)胞。

用作單一藥物用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性低級別或濾泡，CD20+，B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤的患者。包括MEK抑制劑和

的聯(lián)合治療不但對淋巴瘤可具有治療協(xié)同作用，而且對惡性腫瘤的其它形式或類型也可具有治療協(xié)同作用。
腫瘤抑制基因是這樣的基因，其發(fā)揮抑制細(xì)胞生長和分裂周期的作用，由此防止瘤形成發(fā)展。腫瘤抑制基因的突變使細(xì)胞忽略抑制信號網(wǎng)絡(luò)的一種或多種成分，克服細(xì)胞周期檢查點，并導(dǎo)致更高速率的受控細(xì)胞生長-癌癥。腫瘤抑制基因的實例包括，但不限于，DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC-4與胰腺癌有關(guān)，并參與抑制細(xì)胞分裂的細(xì)胞質(zhì)途徑。NF-1編碼抑制Ras(一種細(xì)胞質(zhì)抑制蛋白)的蛋白。NF-1與神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤以及髓細(xì)胞性白血病相關(guān)。NF-2編碼核蛋白，其與神經(jīng)系統(tǒng)的腦膜瘤、施萬細(xì)胞瘤和室管膜細(xì)胞瘤有關(guān)。RB編碼pRB蛋白，一種為細(xì)胞周期主要抑制劑的核蛋白。RB與成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小細(xì)胞肺癌和乳癌有關(guān)。P53編碼p53蛋白，其調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂，并能夠誘發(fā)細(xì)胞凋亡。p53的突變和/或失活發(fā)現(xiàn)在眾多癌癥中。WT1與腎的維耳姆斯瘤有關(guān)。BRCA1與乳癌和卵巢癌有關(guān)，而BRCA2與乳癌有關(guān)。腫瘤抑制基因可轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞中，在這里它發(fā)揮其腫瘤抑制功能。包括MEK抑制劑和腫瘤抑制劑的聯(lián)合治療對罹患各種形式的癌癥的患者可具有治療協(xié)同作用。
癌癥疫苗是一類藥物，它們誘導(dǎo)身體對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。研究和開發(fā)以及臨床試驗中的大多數(shù)癌癥疫苗是腫瘤相關(guān)抗原(TAA)。TAA是多類結(jié)構(gòu)(即蛋白質(zhì)類、酶類或碳水化合物類)，其存在于腫瘤細(xì)胞中，并在正常細(xì)胞中相對缺乏或者減少。由于對腫瘤細(xì)胞來說相當(dāng)獨特，TAA為免疫系統(tǒng)提供了靶標(biāo)，以識別并引起它們的破壞。TAA的實例包括，但不限于神經(jīng)節(jié)苷酯(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、甲胎球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(產(chǎn)生于結(jié)腸癌以及其它腺癌，例如乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌)、黑素瘤相關(guān)抗原(MART-1、gp100、MAGE1，3酪氨酸酶)、乳頭瘤病毒E6和E7片段、自體(antologous)腫瘤細(xì)胞和同種異體腫瘤細(xì)胞的全細(xì)胞或部分/溶胞產(chǎn)物。
佐劑可用于增加對TAA的免疫應(yīng)答。佐劑的實例包括，但不限于，卡介苗(BCG)、內(nèi)毒素脂多糖類、匙孔血藍(lán)蛋白(GKLH)、白介素-2(IL-2)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和環(huán)磷酰胺，即一種化學(xué)治療劑，其被認(rèn)為在低劑量給藥時減少腫瘤誘導(dǎo)的抑制。
可與MEK抑制劑聯(lián)合使用的治療劑的進(jìn)一步的實例包括，但不限于，P13/Akt信號抑制劑。可與MEK抑制劑聯(lián)合使用的P13/Akt抑制劑的實例包括，但不限于，人表皮生長因子受體(HER2)抑制劑。HER2抑制劑的實例包括，但不限于，

(曲妥珠單抗)和

(拉帕替尼)。

一種可口服給藥的小分子，抑制ErbB1和ErbB2受體的酪氨酸激酶成分。ErbB1和ErbB2的刺激作用與細(xì)胞增殖有關(guān)，并且與多種參與腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程有關(guān)。這些受體的過表達(dá)已報道于許多人類腫瘤中，并且與預(yù)后不良和降低的總存活有關(guān)。
可與MEK抑制劑聯(lián)合使用的治療劑再進(jìn)一步的實例包括，但不限于，組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑?？膳cMEK抑制劑聯(lián)合使用的HDAC抑制劑的實例包括，但不限于，N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。
實施例 MEK抑制劑的制備 可開發(fā)多種方法用來合成本發(fā)明化合物。用于合成這些化合物的代表性方法提供在實施例中。但是，應(yīng)該注意的是，本發(fā)明的化合物也可利用其他人可能設(shè)計的其他的合成的路線進(jìn)行合成。
很容易地意識到一些本發(fā)明的化合物具有連接至其他原子的原子，其賦予該化合物特定的立體化學(xué)(例如，手性中心)。應(yīng)該意識到本發(fā)明的化合物的合成可導(dǎo)致產(chǎn)生不同的立體異構(gòu)體(即，對映體和非對映體)的混合物。除非指明了具體的立體化學(xué)，引述的化合物包括所有不同的可能的立體異構(gòu)體。
本領(lǐng)域已知許多用于分離不同立體異構(gòu)體混合物的方法。例如，化合物的外消旋混合物可與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)以形成一對非對映體化合物。然后可分離非對映體以回收光學(xué)純的對映體?？煞蛛x的復(fù)合物還可用于拆分對映體(例如，結(jié)晶非對映體鹽)。非對映體通常具有足夠不同的物理性質(zhì)(例如，熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)，并且可以利用這些差異很容易地分離這些化合物。例如，基于溶解度的差異，非對映體通常利用色譜法或利用分離/拆分技術(shù)進(jìn)行分離?？捎脕韽钠渫庀旌衔锊鸱只衔锏牧Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)的描述可見于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates和Resolutions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)。
通過使化合物的游離堿形式與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)，本發(fā)明化合物還可被制備成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。或者，通過使化合物的游離酸形式與藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)，可以制備化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。適用于制備化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿描述于本申請的定義部分中。或者，使用原料或中間體的鹽可以制備化合物的鹽形式。
可以從相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式制備化合物的游離酸形式或游離堿形式。例如，通過用適合的堿(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，呈酸加成鹽形式的化合物可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。通過用適合的酸(例如，鹽酸等)處理，呈堿加成鹽形式的化合物可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離酸。
本發(fā)明化合物的N-氧化物可通過對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言公知的方法制備得到。例如，N-氧化物可通過將非氧化形式化合物用氧化劑(例如，三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間氯過氧苯甲酸等)在合適的惰性有機(jī)溶劑(例如，鹵代烴如二氯甲烷)中在約0℃下處理制備得到?；蛘?，化合物的N-氧化物可從適當(dāng)?shù)脑系腘-氧化物制備得到。
在適宜的惰性有機(jī)溶劑(例如，乙腈、乙醇、二氧雜環(huán)己烷水溶液等)中，在0至80℃下，通過用還原劑(例如，硫、二氧化硫、三苯膦、氫硼化鋰、氫硼化鈉、三氯化磷、三溴化物等)處理，可以從化合物的N-氧化物制備呈非氧化形式的化合物。
化合物的前藥衍生物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備得到(例如，進(jìn)一步細(xì)節(jié)參見Saulnier等人(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，適宜的前藥可通過使未衍生的化合物與適宜的氨基甲?；噭?例如，1，1-?；趸榛却姿狨?carbonochloridate)、對硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)制備得到。
化合物的受保護(hù)的衍生物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備得到。適用于產(chǎn)生保護(hù)基及其去除的技術(shù)的詳細(xì)說明可見于T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd版，John Wiley&Sons，Inc.1999。
在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的化合物可方便地制備或形成為溶劑合物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可方便地通過從水性/有機(jī)溶劑混合物中，利用有機(jī)溶劑如二氧雜環(huán)己二烯、四氫呋喃或甲醇重結(jié)晶制備得到。
本發(fā)明的化合物還可制備成其單獨的立體異構(gòu)體形式，其是通過將化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)以形成一對非對映體化合物，分離非對映體并回收光學(xué)純的對映體制備的。盡管對映體的拆分可利用化合物的共價非對映體衍生物進(jìn)行，但可分離的復(fù)合物是優(yōu)選的(例如，結(jié)晶的非對映體鹽)。非對映體具有不同的物理性質(zhì)(例如，熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)，并且可利用這些差異很容易地分離非對映體。基于溶解度差異通過色譜法或者優(yōu)選通過分離/拆分技術(shù)可以將非對映體分離。然后通過任何不產(chǎn)生外消旋化的實用方法回收光學(xué)純的對映體以及拆分試劑?？捎脕韽钠渫庀旌衔锊鸱只衔锏牧Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)的描述可見于Jean JacquesAndre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)。
本文使用的用于這些方法、方案以及實施例中的符號以及慣例與那些在當(dāng)前的科技文獻(xiàn)中使用的一致，例如，the Journal of theAmerican Chemical Societyor the Journal of BiologicalChemistry。標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母縮寫通常用來表示氨基酸殘基，其假定為L-構(gòu)型，除非另有說明。除非另有說明，所有的原料來自商業(yè)供應(yīng)商并且不經(jīng)過進(jìn)一步的純化即使用。具體地，下述縮寫可能用于實施例以及說明書通篇 所有提及的乙醚或Et2O為乙醚；鹽水指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度以℃(攝氏度)表示。所有的反應(yīng)在惰性氣氛下在室溫下進(jìn)行，除非另有說明。
1H NMR譜在Bruker Avance 400上記錄。化學(xué)位移以百萬分之份數(shù)(ppm)表示。耦合常數(shù)的單位為赫茲(Hz)。裂分模式描述表觀多重性并表示為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
低分辨的質(zhì)譜(MS)以及化合物純度數(shù)據(jù)在Waters ZQ LC/MS單四極體系上得到，其裝配了電噴霧離子化(ESI)源，UV檢測器(220和254nm)，以及蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)。薄層色譜法在0.25mm E.Merck硅膠板(60F-254)上進(jìn)行，用UV光，5％的磷鉬酸乙醇溶液、(水合)茚三酮或?qū)钕闳┤芤猴@影。急驟柱色譜法在硅膠(230-400目，Merck)上進(jìn)行。
用于制備這些化合物的原料和試劑是可以從商業(yè)供應(yīng)商處得到的，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)，或者可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)公員公知的方法根據(jù)例如以下標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中所述的操作制備Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，vols.1-17，John Wiley和Sons，New York，NY，1991；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，vols.1-5和supps.，Elsevier Science Publishers，1989；Organic Reactions，vols.1-40，John Wiley和Sons，New York，NY，1991；March J.Advanced Organic Chemistry，4th ed.，JohnWiley和Sons，New York，NY；以及LarockComprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989。
本申請本文引用的全部文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
本發(fā)明化合物的合成方案 本發(fā)明化合物可根據(jù)下文所示的反應(yīng)方案來合成。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠很容易地設(shè)計其他的反應(yīng)方案。還應(yīng)理解，可以改變許多種不同的溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件，以使反應(yīng)產(chǎn)率最佳化。
在下文描述的反應(yīng)中，必要的時候需要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基，其中這些基團(tuán)是終產(chǎn)物中需要的，以避免其在反應(yīng)中不必要的參與?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)的實踐使用常規(guī)的保護(hù)基，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts in″Protective Groupsin Organic Chemistry″John Wiley和Sons，1991。
方案1
方案1中顯示了用于制備本發(fā)明化合物的一般合成途徑。用化合物D將化合物C環(huán)化(例如，在微波反應(yīng)中)產(chǎn)生化合物E?；衔顴與化合物F(其中X是鹵素(例如，Cl，Br或I)并且-ORb是離去基團(tuán)(例如，Rb＝鹵素或甲苯磺酰基))反應(yīng)，產(chǎn)生化合物G?；衔颎和化合物H之間的置換反應(yīng)產(chǎn)生化合物I。在特別的實施方案中，化合物F的R1是被取代的或未被取代的芳基(例如，苯基)。
方案2
本發(fā)明的化合物可以按照方案2中所顯示的進(jìn)行制備。化合物J用阮內(nèi)鎳脫硫得到化合物C(X5＝CH；R4＝H)，然后將其用化合物D環(huán)化(例如，在微波反應(yīng)中)產(chǎn)生化合物E(X1＝CH；X2＝CO；X5＝CH；R4＝H)。化合物E與化合物F反應(yīng)產(chǎn)生化合物G(X1＝CH；X2＝CO；X5＝CH；R4＝H)?；衔颎與化合物H的置換反應(yīng)產(chǎn)生化合物I(X1＝CH；X2＝CO；X5＝CH；R4＝H)。
方案3
制備本發(fā)明化合物的一般合成路線顯示在方案3中。將化合物C用化合物D環(huán)化(例如，在微波反應(yīng)中或加熱條件下)產(chǎn)生化合物L(fēng)(R6＝烷基)?；衔風(fēng)與POX3，(例如，X是Cl或Br)反應(yīng)得到化合物M?；衔颩和化合物H之間的置換反應(yīng)產(chǎn)生化合物N。在特別的實施方案中，化合物N的R1是被取代的或未被取代的芳基。
方案4
當(dāng)R3′是保護(hù)基(例如，PMB)時，化合物N可以如下脫保護(hù)除去R3′得到化合物O，然后在堿例如Cs2CO3，K2CO3等等存在下與1-氯-2，4-二硝基苯一起加熱，得到化合物P。然后可以將化合物P用伯胺Q在加熱條件下處理得到化合物R。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種技術(shù)的任意一種分離和純化手性組分。例如，可以使用超臨界流體色譜法(SFC)純化手性組分。在一個特殊的變體中，使用Berger分析SFC系統(tǒng)(AutoChem，Newark，DE)進(jìn)行手性分析SFC/MS分析，所述系統(tǒng)由具有Berger FCM1100/1200超臨界流體泵和FCM 1200調(diào)節(jié)流體泵的Berger SFC雙泵流體控制模塊，Berger TCM 2000烘箱和Alcott 718自動進(jìn)樣器組成。該集成系統(tǒng)可由BI-SFC Chemstation軟件3.4版控制?？梢杂肳atrers ZQ 2000檢測器在陽性模式下用ESI界面和200-800Da的掃描范圍，每次掃描0.5秒完成檢測。色譜分離可以在Chiral Pak AD-H，ChiralPak AS-H，ChiralCel OD-H，或ChiralCel OJ-H柱(5μ4.6×250mm；Chiral Technologies，Inc.West Chester，PA)上用10～40％甲醇作為調(diào)節(jié)劑并且使用或不用乙酸銨(10mM)進(jìn)行?？梢岳枚喾N流速中的任意一種包括，例如，1.5或3.5mL/min，入口壓力設(shè)定為100bar。另外，可以使用多種樣品注射條件，其包括，例如，濃度為0.1mg/mL的甲醇中的5或10μL樣品注射。
在另一個變體中，使用Berger MultiGram II SFC純化系統(tǒng)進(jìn)行制備型手性分離。例如，可以將樣品加載到ChiralPak AD柱(21×250mm，10μ)上。在特殊的變體中，用于分離的流速可以是70mL/min，注射體積至多為2mL，并且入口壓力設(shè)定為130bar。可以應(yīng)用疊加注射以增加效率。
在上述反應(yīng)程序或方案的每一個中，可以從本文其它地方教導(dǎo)的不同的取代基中選擇不同的取代基。
本文描述了基于上述反應(yīng)方案的根據(jù)本發(fā)明的特定化合物合成的說明。
MEK抑制劑的實施例 通過下面的實施例進(jìn)一步例證本發(fā)明，但本發(fā)明不限于下面的實施例，這些實施例描述了根據(jù)本發(fā)明的特定化合物的合成。
實施例15-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
參照方案1，將3-甲基-6-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物1A；650mg，0.35mmol，1eq)懸浮在甲醇(5ml)中。添加在水中成漿的大過量的阮內(nèi)鎳(大約5ml)并將混合物在室溫攪拌過夜以得到化合物1B。通過LC-MS確認(rèn)產(chǎn)物。將混合物過濾并用甲醇洗滌固體數(shù)次。然后真空除去濾液并通過急驟色譜法純化殘余物，用1∶10MeOH∶DCM，得到3-甲基-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物1B)，為黃色/綠色固體(380mg，86％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.78(s，3H)3.35(s，3H)5.22(br.s.，1H)8.10(br.s.，1H)；[M+H]C5H7N3O計算值，126；實測值，126。
將3-甲基-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物1B；400mg，2.88mmol，1eq)、丙二酸二乙酯(873μl，5.76mmol，2eq)和苯基醚(915μl，5.76mmol，2eq)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml，20mmol)中。將混合物置于微波反應(yīng)器中，在240℃持續(xù)30分鐘，得到5-羥基-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物1C)。通過LC-MS確認(rèn)產(chǎn)物并且通過HPLC分離，得到125mg(21％)的化合物1C。[M+H]C9H9N3O3計算值，208；實測值，208。
將5-羥基-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物1C，125mg，0.60mmol，1eq)、對甲苯磺酰氯(138mg，0.72mmol，1.2eq)和三乙胺(126μl，0.90mmol，1.5eq)溶于乙腈(2ml)中?；亓骷訜峄旌衔?油浴，110℃)3小時，得到3，8-二甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基4-甲基苯磺酸酯(化合物1D)。通過LC-MS確認(rèn)產(chǎn)物。真空除去溶劑并將粗產(chǎn)物3，8-二甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基4-甲基苯磺酸酯用于下面的反應(yīng)中。
將3，8-二甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基4-甲基苯磺酸酯(化合物1D，80mg的60％純的物質(zhì))和2-氟-4-碘苯胺(300mg，大過量)在125℃加熱2小時，得到5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例1)。通過LC-MS確認(rèn)產(chǎn)物并且通過HPLC分離，得到標(biāo)題化合物，為棕褐色固體(17mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.57(s，3H)3.64(s，3H)5.76(s，1H)7.30(t，J＝8.34Hz，1H)7.61(dt，J＝8.34，1.01Hz，1H)7.66(dd，J＝9.85，1.77Hz，1H)8.48(s，1H)；[M+H]C15H12FIN4O2計算值，427；實測值，427。
實施例25-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
將6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物1B，0.5g，4mmol，1eq)、2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(化合物2B，0.836g，4mmol，1eq)和K2CO3(0.5g，3.62mmol)在DMF(15ml)中的混合物用微波在85℃加熱90分鐘。真空中除去DMF并通過急驟色譜法純化殘余物，在使用30分鐘期間0-5％ CH3OH/CH2Cl2。得到化合物2C，為無色的粘稠液體(0.8g，57％)。[M+H]C12H19N3O3計算值，254；實測值，254。
將化合物2C(0.8g，3.16mmol，1eq)和丙二酸二乙酯(化合物2D，1.01g，7.32mmol，2eq)混合于二苯基醚(2ml)并添加一滴NMP。將混合物用微波在240℃加熱30分鐘。通過急驟色譜法，使用30分鐘期間0-5％ CH3OH/CH2Cl2分離化合物2E(0.41g，40％)，為白色固體。[M+H]C15H19N3O5計算值，322；實測值，322。
將化合物2E(0.41g，1.28mmol，1eq)和對甲苯磺酰氯(0.267g，1.40mmol，1.1eq)溶于CH3CN(5ml)。添加三乙胺(0.2ml)。然后將混合物在120℃加熱30分鐘。在真空下除去CH3CN并通過急驟色譜法，使用30分鐘期間0-5％ CH3OH/CH2Cl2將粗產(chǎn)物純化，得到化合物2F(250mg，41％)，為白色固體。[M+H]C22H25N3O7S計算值，476；實測值，476。
將化合物2F(0.25g，0.53mmol，1eq)和2-氟-4-碘苯胺(0.125g，0.53mmol，1eq)混合于THF(2ml)中。將溶液冷卻至-78℃并添加1.8M LDA(0.877ml，3eq)。將混合物在-78℃保持30分鐘，然后在室溫攪拌2小時。除去溶劑并通過急驟色譜法，使用30分鐘期間0-5％ CH3OH/CH2Cl2將粗產(chǎn)物純化。分離化合物2G(60mg，21％)，為白色固體。[M+H]C21H22FIN4O4計算值，541；實測值，541。
向化合物2G(60mg，0.11mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加1NHCl(1ml)。在室溫將混合物攪拌2h。通過制備型HPLC純化實施例2(12.6mg，25％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δ8.17(s，1H)7.52(m，2H)7.25(t，J＝8.08Hz，1H)5.78(s，1H)4.11(t，J＝5.04Hz，2H)4.00(t，J＝5.04Hz，2H)3.54(s，3H)。[M+H]C16H14FIN4O3計算值，457；實測值，457。
實施例3甲基2-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸酯
使用與關(guān)于實施例2所述的程序類似的程序合成了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(s，1H)7.63(m，2H)7.28(t，J＝8.32Hz，1H)5.74(s，1H)4.84(s，3H)3.79(s，3H)3.66(s，3H)。[M+H]C17H14FIN4O4計算值，485；實測值，485。
實施例45-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，6，8-三甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮

將6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.2g，1.6mmol，1eq)和2.0M碘甲烷(0.8ml，1.6mmol，1eq)，K2CO3(0.1g，0.72mmol)混合在DMF(5ml)中。用微波在85℃將反應(yīng)加熱90分鐘。真空中除去DMF并通過制備型HPLC純化殘余物。得到化合物4B，為無色粘稠液體(0.22g，98％)。[M+H]C6H9N3O計算值，140；實測值，140。

將化合物4B(0.22g，1.58mmol，1eq)和2-甲基二乙基丙二酸酯(0.275g，1.58mmol，1eq)混合于二苯基醚(2ml)并添加一滴NMP。使用微波在240℃將混合物加熱30分鐘。制備型HPLC純化提供化合物4C(0.1g，28.5％)，為白色固體。[M+H] C10H11N3O3計算值，222；實測值，222。

將化合物4C(0.02g，0.09mmol，1eq)和對甲苯磺酰氯(18.9mg，0.1mmol，1.1eq)溶于CH3CN(2ml)中，添加三乙胺(3滴)。在120℃將混合物加熱30分鐘。在真空下除去CH3CN并通過制備型HPLC純化粗品，得到4D(17mg，50％)，為白色固體。[M+H]C17H17N3O5S計算值，376；實測值，376。

將化合物4D(10mg，0.027mmol，1eq)和2-氟-4-碘苯胺(6.3mg，0.027mmol，1eq)混合于THF(2ml)中。將溶液冷卻至-78℃并添加1.8M LDA(0.04ml，3eq)。在-78℃將混合物保持30分鐘，然后在室溫攪拌2小時。除去THF并通過制備型HPLC純化粗品，得到實施例4(1.1mg，9.4％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d1)δ8.11(s，1H)7.34(m，2H)6.48(t，J＝8.56Hz，1H)3.74(s，1H)3.58(s，3H)1.78(s，1H)。[M+H]C16H14FIN4O2計算值，441；實測值，441。
實施例5(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
3-芐基-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物5A)在室溫將6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物1B；3g，24mmol，1eq)、芐基溴(5.7mL，48mmol，2eq)和碳酸鉀(6.96g，50.4mmol，2.1eq)在乙醇(30mL)中攪拌過夜。真空除去溶劑并通過二氧化硅色譜法純化殘余物，得到2.25g的標(biāo)題化合物(43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.64(d，J＝4.29Hz，3H)4.92-5.01(m，2H)6.96(q，J＝4.63Hz，1H)7.22-7.30(m，3H)7.30-7.37(m，2H)8.24(s，1H)。[M+H]C12H13N3O計算值，216；實測值，216。
3-芐基-5-羥基-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物5B)在240℃微波反應(yīng)器中將3-芐基-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物5A)(2g，9.3mmol，1eq)和丙二酸二乙酯(2mL，14.5mmol，1.55eq)在苯基醚(3mL，19mmol，2eq)中加熱6小時。冷卻時形成沉淀物，將其過濾并用乙醚洗滌，得到1.5g的標(biāo)題化合物，為棕褐色固體(57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.51(s，3H)5.20(s，2H)5.72(s，1H)7.31(br.s.，1H)7.38(d，J＝3.03Hz，4H)8.93(s，1H)11.61(s，1H)。[M+H]C15H13N3O3計算值，284；實測值，284。
3-芐基-5-氯-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物5C)將3-芐基-5-羥基-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(1.1g，3.88mmol)溶于過量的POCl3(5mL)中并在70℃經(jīng)受微波照射30分鐘。真空中除去POCl3并將殘余物溶于DCM，然后用碳酸氫鈉溶液快速洗滌，直到觀察到中性pH。用MgSO4干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干，得到1.5g的標(biāo)題化合物。為微紅棕色固體(94％)。[M+H]C15H12ClN3O計算值，302；實測值，302。
3-芐基-5-(2-氟-4-硝基苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物5D)將3-芐基-5-氯-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(950mg，3.15mmol，1eq)、2-氟-4-硝基苯胺(540mg，3.46mmol，1.1eq)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(58mg，0.06mmol，0.02eq)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)呫噸(36mg，0.06mmol，0.02eq)和叔丁醇鈉(453mg，4.7mmol，1.5eq)混合于經(jīng)脫氣的無水二氧雜環(huán)己烷(7mL)中并在100℃經(jīng)受微波照射30分鐘。冷卻時形成沉淀物，將其過濾并用冷二氧雜環(huán)己烷(3mL)洗滌，得到910mg的標(biāo)題化合物(69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.55(s，3H)5.23(s，2H)6.14(s，1H)7.29-7.41(m，5H)7.81-7.94(m，1H)8.14(d，J＝10.86Hz，1H)8.25(d，J＝11.12Hz，1H)8.96(s，1H)11.23(s，1H)[M+H]C21H16FN5O4計算值，422；實測值，422。
5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物5E)在90℃將3-芐基-5-(2-氟-4-硝基苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(900mg，2.1mmol)、氫氧化鈀(20％在碳上，500mg)和甲酸銨(500mg，7.93mmol，3.7eq)在二氧雜環(huán)己烷(10mL)中攪拌4小時。將懸浮液過濾并將固體在DMF(20mL)中回流1小時，然后過濾。重復(fù)該操作三次。將濾液合并并蒸發(fā)，得到420mg的標(biāo)題化合物，為白色固體(65％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.56(br.s.，3H)5.38(s，1H)6.51(s，1H)6.54(t，J＝1.89Hz，1H)7.07(t，J＝8.46Hz，1H)8.17(s，1H)[M+H]C14H12FN5O2計算值，302；實測值，302。
5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物5F)在0℃將5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(580mg，1.9mmol，1eq)溶于乙酸和水為1∶1的混合物(10mL)。添加在水(200μL)中的亞硝酸鈉(133mg，1.9mmol，1eq)并將溶液攪拌20分鐘。逐滴添加在水(4mL)中的碘化鉀(1.59g，9.6mmol，5eq)和碘(20mg，cat)并讓反應(yīng)升溫至室溫，然后攪拌過夜。將溶液用水(100mL)稀釋并萃取到10％甲醇/DCM中。將有機(jī)物用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)并用甲醇研磨得到的油狀物，得到標(biāo)題化合物，為棕褐色固體，將其過濾，產(chǎn)量為266mg(29％)。[M+H]C14H10FIN4O2計算值，413；實測值，413。
(S)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物5G)將氫化鈉(89mg，4.7mmol，5eq)在無水DMF(1mL)中攪拌10分鐘。添加在無水DMF(400μL)中的5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(400mg，0.94mmol，1eq)并將混合物攪拌10分鐘。添加(R)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(260μl，1.88mmol，2eq)并使混合物在150℃經(jīng)受微波照射35分鐘。真空除去溶劑并通過HPLC純化殘余物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(s，3H)1.47(s，3H)3.70(s，3H)3.85(dd，J＝8.97，5.68Hz，1H)4.13(dd，J＝13.89，7.07Hz，1H)4.20(dd，J＝8.72，6.69Hz，1H)4.38(dd，J＝13.89，3.03Hz，1H)4.50-4.59(m，1H)5.81(s，1H)7.36(t，J＝8.21Hz，1H)7.62-7.74(m，2H)8.49(s，1H)。[M+H]C20H20FIN4O4計算值，527；實測值，527。
(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例5)將化合物5G(粗品，～0.12mmol)溶于H2O(1mL)和THF(1mL)中。添加1N HCl(1mL)并在室溫將溶液攪拌1小時。在真空中蒸發(fā)后，通過HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(22mg，37％，兩步)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm3.34(s，3H)3.79(dd，J＝13.26，8.72Hz，2H)3.93-4.00(m，2H)4.43(dd，J＝13.01，2.91Hz，2H)5.75(s，1H)7.30(t，J＝8.34Hz，1H)7.61(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)7.65(dd，J＝10.23，1.89Hz，1H)8.41(s，1H)[M+H]C17H16FIN4O4計算值，487；實測值，487。
實施例6(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
根據(jù)實施例5合成中概述的程序制備了標(biāo)題化合物，將原料(S)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷用于化合物5F的烷基化。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.65(s，3H)3.75-3.85(m，2H)3.90-4.02(m，2H)4.43(dd，J＝13.14，2.78Hz，2H)5.75(s，1H)7.30(t，J＝8.34Hz，1H)7.61(dd，J＝8.59，1.52Hz，1H)7.65(dd，J＝9.85，1.77Hz，1H)8.41(s，1H)[M+H]C17H16FIN4O4計算值，487；實測值，487。
實施例7(S)-6-氯-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在室溫將(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物5G)(60mg，0.1mmol，1eq)和N-氯琥珀酰亞胺(15mg，0.1mmol，1eq)在DMF(2mL)中攪拌1小時。通過HPLC純化產(chǎn)物，得到85mg的淡黃色油狀物。將該油狀物置入H2O(2mL)和THF(2mL)。添加1N HCl(1mL)并在室溫將該溶液攪拌2小時。將溶液用三乙胺中和通過HPLC純化，得到6mg的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.33(s，3H)3.77(dd，J＝13.26，8.72Hz，2H)3.92-4.00(m，2H)4.45(dd，J＝13.01，2.91Hz，2H)7.26(t，J＝8.34Hz，1H)7.55(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)7.65(dd，J＝10.23，1.89Hz，1H)8.41(s，1H)[M+H]C17H15ClFIN4O4計算值，521；實測值，521。
實施例8(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
3-(4-甲氧基芐基)-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物8A)在室溫將6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(100g，800mmol，1eq)、對甲氧基芐基氯(124.8g，800mmol，1eq)、碘化鉀(13.3g，80mmol，0.1eq)和碳酸銫(260g，800mmol，1eq)在無水DMF(1L)中攪拌8小時。真空中除去DMF并在20％甲醇/DCM中將殘余物攪拌過夜。過濾除去固體并用20％甲醇/DCM洗滌。真空除去溶劑并將得到的殘余物置于DCM中，然后用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到102g的標(biāo)題化合物(59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.63(d，J＝4.29Hz，3H)3.72(s，3H)4.87(s，2H)6.88(d，J＝8.84Hz，2H)7.25(d，J＝8.59Hz，2H)8.22(s，1H)。[M+H]C13H15N3O2計算值，246；實測值，246。
5-羥基-3-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物8B)將3-(4-甲氧基芐基)-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(14.8g，60.2mmol，1eq，化合物8A)和丙二酸二乙基甲基酯(61.6mL，361mmol，6eq)混合于苯基醚(25mL)中并在240℃加熱2天。讓溶液達(dá)到室溫并靜置過夜。收集形成的棕褐色沉淀物并用乙醚洗滌，得到15.2g的標(biāo)題化合物，為棕褐色固體(78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.89(s，3H)3.55(s，3H)3.74(s，3H)5.14(s，2H)6.93(d，J＝8.59Hz，2H)7.37(d，J＝8.59Hz，2H)8.89(s，1H)11.82(s，1H)。％)。[M+H]C17H17N3O4計算值，328；實測值，328。
5-氯-3-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物8C)將5-羥基-3-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(10g，30.6mmol，化合物8B)懸浮在磷酰氯(28mL，306mmol)中并在80℃加熱5小時。在真空中蒸發(fā)溶液，并將殘余物置于DCM中并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌直到觀察到中性pH。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干。通過二氧化硅色譜法，使用DCM中的1％甲醇作為洗脫劑純化殘余物，得到9.28g的標(biāo)題化合物(89％)。[M+H]C17H16ClN3O3計算值，346；實測值，346。
5-氯-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物8D)將5-氯-3-(4-甲氧基芐基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(8.75g，23.9mmol，化合物8C)溶于三氟乙酸(15mL)并在150℃經(jīng)受微波照射1小時。在真空中蒸發(fā)TFA并將殘余物與甲苯(2×20mL)共沸然后與DCM(2×20mL)共沸，得到9.24g的標(biāo)題化合物，為粗制物，在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用它。[M+H]C9H8ClN3O2計算值，226；實測值，226。
(R)-5-氯-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物8E)在N2中將5-氯-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(8.3g，36.8mmol，1eq，化合物8D)、碳酸銫(47.9g，147.5mmol，4eq)和碘化鉀(30mg，cat)在含4

分子篩(2.49g)的無水DMF(180mL，0.4M)中攪拌。在15分鐘后，添加(S)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(25.1mL，184mmol，5eq)并在120℃將混合物攪拌12小時。添加DCM(150mL)并用水(150mL)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。通過二氧化硅色譜法，使用0-70％ EtOAc/己烷作為洗脫劑純化殘余物，得到4.8g的產(chǎn)物。[M+H]C15H18ClN3O4計算值，340；實測值，340。
(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例8)在100℃將(R)-5-氯-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(9.2g，27.1mmol，1eq，化合物8E)、2-氟-4-碘苯胺(12.9g，54.2mmol，2eq)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(1.99g，2.17mmol，0.08eq)，9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)呫噸(1.25g，2.17mmol，0.08eq)和叔丁醇鈉(7.81g，81.4mmol，3eq)在經(jīng)脫氣的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(80mL)中加熱1小時。冷卻后，將溶液過濾并用DCM洗滌固體。在真空中蒸發(fā)濾液并將殘余物(粗制的8F)置于H2O(20mL)和THF(20mL)中。添加1N HCl(15mL)并在70℃將溶液加熱30分鐘。冷卻后沉淀出灰白色的固體，通過過濾收集該固體，用水洗滌并干燥。通過HPLC純化固體，得到4.2g的標(biāo)題化合物(31％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.63(s，3H)3.38(t，J＝6.06Hz，1H)3.41-3.51(m，1H)3.61(s，3H)3.62-3.68(m，1H)3.75(br.s.，1H)4.81(t，J＝5.56Hz，1H)5.11(d，J＝5.31Hz，1H)6.60(t，J＝8.72Hz，1H)7.45(d，J＝9.60Hz，1H)7.66(d，J＝10.61Hz，1H)8.48(s，1H)10.16(s，1H)。[M+H]C18H18FIN4O4計算值，501；實測值，501。
實施例9(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
3-芐基-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物5A)在室溫將6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物1B)(3g，24mmol，1eq)、芐基溴(5.7mL，48mmol，2eq)和碳酸鉀(6.96g，50.4mmol，2.1eq)在乙醇(30mL)中攪拌過夜。真空除去溶劑并通過二氧化硅色譜法純化殘余物，得到2.25g的標(biāo)題化合物(43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.64(d，J＝4.29Hz，3H)4.92-5.01(m，2H)6.96(q，J＝4.63Hz，1H)7.22-7.30(m，3H)7.30-7.37(m，2H)8.24(s，1H)。[M+H]C12H13N3O計算值，216；實測值，216。
3-芐基-5-羥基-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物9B)在240℃將3-芐基-6-(甲氨基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物5A)(10g，46.5mmol，1eq)和丙二酸二乙基甲基酯(16mL，93mmol，2eq)在苯基醚(20mL，127mmol)中加熱3小時。將溶液冷卻并添加乙醚(100mL)。形成了沉淀，將其過濾并用乙醚洗滌，得到10.5g的標(biāo)題化合物，為棕褐色固體(76％)。[M+H]C16H15N3O3計算值，298；實測值，298。
3-芐基-5-氯-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物9C)將3-芐基-5-羥基-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(5.5g，18.5mmol)溶于過量的POCl3(50mL)并回流加熱1小時。真空中除去POCl3并將殘余物溶于DCM，然后用飽和碳酸氫鈉溶液快速洗滌，直到觀察到中性pH。用MgSO4干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干，得到7.3g的標(biāo)題化合物，為不純的微紅棕色固體。[M+H]C16H14ClN3O2計算值，315；實測值，315。
3-芐基-5-(2-氟-4-硝基苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物9D)將3-芐基-5-氯-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(7g，22.2mmol，1eq)、2-氟-4-硝基苯胺(53.8mg，24.4mmol，1.1eq)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(407mg，0.44mmol，0.02eq)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)呫噸(257mg，0.44mmol，0.02eq)和叔丁醇鈉(3.2g，0.33mmol，1.5eq)混合于經(jīng)脫氣的無水二氧雜環(huán)己烷(50mL)中并在115℃經(jīng)受微波照射40分鐘。冷卻后，添加乙醚(50mL)。形成了沉淀，將其過濾并用乙醚洗滌，得到4.1g的標(biāo)題化合物(42％)。[M+H]C22H18FN5O4計算值，436；實測值，436。
5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物9E)在密封的壓力容器中，在90℃將3-芐基-5-(2-氟-4-硝基苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(4.1mg，9.42mmol)、氫氧化鈀(20％在碳上，4g)和甲酸銨(4g，63.4mmol)在二氧雜環(huán)己烷(200mL)中攪拌4小時。將懸浮液過濾并將固體在DMF(20mL)中回流1小時，然后過濾。重復(fù)該操作三次。將濾液合并并蒸發(fā)。將殘余物溶于DMF(50mL)，添加Quadrapure鈀清除劑(20g)并在60℃將混合物攪拌過夜。將混合物過濾并蒸發(fā)，添加乙醚，形成沉淀。將該固體過濾，得到2g的標(biāo)題化合物(67％)。[M+H]C15H14FN5O2計算值，316；實測值，316。
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物9F)在0℃將5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(1.15g，3.65mmol，1eq)溶于1∶1乙酸和水的混合物(50ml)。緩慢添加在水(2mL)中的濃HCl(1.6mL)并將混合物攪拌20分鐘。添加在水(800μL)中的亞硝酸鈉(252mg，3.65mmol，1eq)并將溶液攪拌20分鐘。添加溴化銅(I)(2.62g，18.2mmol，5eq)并讓反應(yīng)達(dá)到室溫，然后在90℃攪拌1小時。冷卻后，在真空中蒸發(fā)混合物。通過二氧化硅色譜法，用DCM中的10％甲醇洗脫，純化殘余物，得到754mg的標(biāo)題化合物(54％)。[M+H]C15H12BrFN4O2計算值，380；實測值，380。
(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例9)將氫化鈉(25mg，1.32mmol，5eq)在無水DMF(200μL)中攪拌10分鐘。添加在無水DMF(100μL)中的5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(250mg，0.66mmol，1eq)并將混合物攪拌10分鐘。添加(R)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(180μL，1.32mmol，5eq)并使混合物在150℃經(jīng)受微波照射45分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物(粗制化合物9G)置于H2O(1mL)和THF(1mL)中。添加1N HCl(1mL)并在室溫將溶液攪拌1小時。在真空中蒸發(fā)后，通過HPLC純化殘余物，得到23mg的標(biāo)題化合物(7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.74(s，3H)3.52-3.66(m，2H)3.71(s，3H)3.82(dd，J＝13.64，8.34Hz，1H)3.94-4.00(m，1H)4.28(dd，J＝13.52，3.16Hz，1H)6.74(t，J＝8.72Hz，1H)7.16(d，J＝9.09Hz，1H)7.28(dd，J＝10.23，2.15Hz，1H)8.30(s，1H)10.13(s，1H)[M+H]C18H18BrFN4O4計算值，454；實測值，454。
實施例10(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
根據(jù)實施例9合成使用的程序，通過(S)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷與化合物9F反應(yīng)，接著用1N HCl水解，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.71(s，3H)3.44-3.51(m，1H)3.59(d，J＝5.31Hz，2H)3.74(s，3H)3.76-3.82(m，1H)3.91-4.01(m，1H)4.41(dd，J＝13.64，3.28Hz，1H)6.77(t，J＝8.59Hz，1H)7.26(d，J＝9.09Hz，1H)7.39(d，J＝2.02Hz，1H)8.38(s，1H))[M+H]C18H18BrFN4O4計算值，454；實測值，454。
實施例115-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
根據(jù)實施例9使用的程序，通過2-溴乙醇與化合物9F反應(yīng)，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.70(s，3H)3.74(s，3H)3.82(t，J＝5.05Hz，2H)4.13(t，J＝5.05Hz，2H)4.53(s，1H)6.78(t，J＝8.72Hz，1H)7.26(dd，J＝8.21，1.39Hz，1H)7.37(dd，J＝10.48，2.15Hz，1H)10.27(s，1H)[M+H]C17H16BrFN4O3計算值，424；實測值，424。
實施例125-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
由化合物9E(1.74g，5.5mmol)合成了標(biāo)題化合物，首先在0℃將化合物9E溶于乙酸和水為1∶1的混合物(10mL)。緩慢添加在水(2mL)中的濃HCl(1.2mL)并將混合物攪拌20分鐘。添加在水(800μL)中的亞硝酸鈉(381mg，5.5mmol，1eq)并將溶液攪拌20分鐘。添加碘化鉀(4.58g，27.6mmol，5eq)和碘(20mg，cat)并讓反應(yīng)達(dá)到室溫，然后在90℃攪拌1小時。冷卻后，在真空中蒸發(fā)混合物。通過二氧化硅色譜法，用DCM中的10％甲醇洗脫，純化殘余物，得到1.21g的標(biāo)題化合物(51％)。[M+H]C15H12FIN4O2計算值，427；實測值，427。
實施例13(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
將氫化鈉(67mg，3.5mmol，5eq)在無水DMF(500μL)中攪拌10分鐘。添加在無水DMF(300μL)中的5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(300mg，0.70mmol，1eq，實施例12)并將混合物攪拌10分鐘。添加(R)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(180μL，1.32mmol，5eq)并使混合物在135℃經(jīng)受微波照射1小時。在真空中除去溶劑。將殘余物置入H2O(1mL)和THF(1mL)。添加1N HCl(1mL)并在室溫將溶液攪拌1小時。在真空中蒸發(fā)后，通過HPLC純化殘余物，得到88mg(25％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.64(s，3H)2.11(s，3H)3.18(d，J＝5.31Hz，1H)3.32-3.42(m，1H)3.63-3.70(m，1H)3.70-3.82(m，1H)4.24-4.38(m，1H)4.78(t，J＝5.56Hz，1H)5.09(d，J＝5.56Hz，1H)6.62(t，J＝8.72Hz，1H)7.45(dd，J＝7.71，2.15Hz，1H)7.66(dd，J＝10.61，2.02Hz，1H)8.48(s，1H)10.16(s，1H)[M+H]C18H18FIN4O4計算值，501；實測值，501。
實施例145-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
根據(jù)在化合物9G中概述的程序，由2-溴乙醇與實施例12反應(yīng)，接著HPLC純化，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.71(s，3H)3.09-3.16(m，1H)3.44-3.51(m，1H)3.74(s，3H)3.78-3.86(m，2H)4.13(t，J＝4.93Hz，2H)6.62(t，J＝8.46Hz，1H)7.43(dd，J＝8.34，1.01Hz，1H)7.52(dd，J＝10.23，1.89Hz，1H)8.38(s，1H)。[M+H]C17H16FIN4O3計算值，471；實測值，471。
實施例155-(2-氟苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
分離了標(biāo)題化合物，為來自實施例14反應(yīng)混合物的脫碘副產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.68(s，3H)3.45-3.51(m，1H)3.74(s，3H)3.78-3.89(m，2H)4.13(t，J＝5.18Hz，2H)6.81-6.95(m，1H)6.96-7.20(m，3H)8.38(s，1H)10.32(s，1H)[M+H]C17H17FN4O3計算值，345；實測值，345。
實施例16(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
將(R)-3-(2，3二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(200mg，0.4mmol，實施例8)、三甲硅基乙炔(66μL，0.6mmol)、三乙胺(84μL，0.6mmol)、碘化銅(14mg，cat)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(14mg，0.02mmol)混合于THF(2mL)中。使混合物在120℃經(jīng)受微波照射20分鐘。真空除去溶劑并將殘余物溶于甲醇。添加碳酸鉀(50mg)并在室溫將溶液攪拌1小時。過濾并蒸發(fā)后，通過HPLC純化殘余物，得到119mg的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.79(s，3H)3.11(s，1H)3.54-3.66(m，3H)3.82-3.90(m，1H)3.94-4.02(m，1H)4.30(dd，J＝14.15，3.79Hz，1H)6.67(t，J＝8.46Hz，1H)7.19(dd，J＝8.21，0.88Hz，1H)7.21-7.25(m，1H)8.27(s，1H)[M+H]C20H19FN4O4計算值，399；實測值，399。
實施例176-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
向3-芐基-5-(2-氟-4-硝基苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(42mg，0.1mmol，1eq，化合物5D)在乙腈(1mL)中的混合物中添加Selectfluor(35mg，0.1mmol，1eq)。在82℃用微波照射反應(yīng)混合物10分鐘。在真空下除去溶劑并通過急驟色譜法，用1∶9 MeOH∶DCM純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物17A(10mg，23％收率)。[M+H]C21H15F2N5O4計算值，440；實測值，440。
向在密封管中的3-芐基-6-氟-5-(2-氟-4-硝基苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮17A(1.1g，2.5mmol，1eq)和在碳上的氫氧化鈀(20％重量，1.29g)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(30mL)中的混合物中添加甲酸銨(1.19g，18.8mmol，7.5eq)。在90℃將反應(yīng)混合物加熱1小時。冷卻后，濾出固體并在90℃在DMF中加熱30分鐘以釋放更多的產(chǎn)物。重復(fù)該過程直到DMF不再含有產(chǎn)物。然后將QuadraPure TU(1g)加入含產(chǎn)物的合并的溶液中并在60℃將混合物加熱3小時。冷卻后，濾出固體并在真空中將濾液濃縮，得到期望的產(chǎn)物17B(541mg，68％收率)。[M+H]C14H11F2N5O2計算值，320；實測值，320。
在0℃向5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮17B(529mg，1.66mmol，1eq)在乙酸(5mL)和水(5mL)中的混合物中添加濃鹽酸(0.7mL)在水(0.9mL)中的溶液。然后逐滴添加在水中的亞硝酸鈉(116mg，1.66mmol，1eq)并在0℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。快速添加在水中的碘化鉀(1.4g，8.3mmol，5eq)和碘(17mg)并讓反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度，接著在70℃加熱30分鐘。然后用5％∶5％∶90％ MeOH∶DCM∶H2O萃取混合物并在真空中濃縮有機(jī)層。將殘余物在甲醇中研磨并通過急驟色譜法用5∶95MeOH∶DCM純化，得到期望的產(chǎn)物17C(186mg，26％收率)。[M+H]C14H9F2IN4O2計算值，431；實測值，431。
向6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮17C(60mg，0.14mmol，1eq)和碘化鉀(39mg)在DMF(3mL)中的混合物中添加碳酸銫(135mg，0.42mmol，3eq)。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。然后添加2-溴乙醇(0.1mL，1.4mmol，10eq)并在140℃用微波照射反應(yīng)混合物20分鐘。將反應(yīng)混合物過濾并通過制備型LC/MS(30-55％CH3CN的H2O溶液)純化濾液，得到6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例17)，為灰白色固體(25mg，38％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.59(s，3H)3.67(dd，J＝2.53，1.26Hz，2H)4.05(t，J＝5.05Hz，2H)4.98(br.s.，1H)6.99(td，J＝8.65，5.43Hz，1H)7.53(dd，J＝8.34，0.76Hz，1H)7.68(dd，J＝10.36，1.77Hz，1H)8.55(s，1H)10.22(d，J＝2.27Hz，1H)。[M+H]C16H13F2IN4O3計算值，475；實測值，475。
實施例18(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在氮氣中，在保持?jǐn)嚢璧那闆r下，在環(huán)境溫度向(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例6)(1g，2.06mmol，1eq)在DMF(19mL)中的溶液中逐滴添加Selectfluor(801mg，2.26mmol，1.1eq)在乙腈(9mL)和DMF(5mL)中的混合物。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并過濾。通過制備型LC/MS(30-55％CH3CN的H2O溶液)純化濾液，得到(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例18)，為灰白色固體。使回收的原料經(jīng)受相同的反應(yīng)條件，產(chǎn)生第二批的產(chǎn)物。產(chǎn)物的總收率為347mg(33％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.36-3.40(m，1H)3.43-3.50(m，1H)3.58(s，3H)3.61-3.72(m，1H)3.72-3.82(m，1H)4.27-4.37(m，1H)4.78-4.87(m，1H)5.14(d，J＝5.81Hz，1H)6.93-7.03(m，1H)7.53(d，J＝8.84Hz，1H)7.65-7.74(m，1H)8.52(s，1H)10.25(d，J＝1.01Hz，1H)。[M+H]C17H15F2IN4O4計算值，505；實測值，505。
實施例19(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
向(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例5)(1.25g，2.58mmol，1eq)在DMF(26mL)中的溶液中添加Selectfluor(1.187g，3.35mmol，1.3eq)在乙腈(26mL)的混合物。在82℃用微波照射反應(yīng)混合物10分鐘并過濾。通過制備型LC/MS(30-55％CH3CN的H2O溶液)純化濾液，得到(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例19)，為灰白色固體(331mg，25％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.36-3.42(m，1H)3.42-3.51(m，1H)3.59(s，3H)3.63-3.72(m，1H)3.73-3.81(m，1H)4.32(dd，J＝13.14，3.03Hz，1H)4.79(b r.s.，1H)5.10(br.s.，1H)6.98(td，J＝8.46，5.31Hz，1H)7.52(dd，J＝8.46，1.14Hz，1H)7.68(dd，J＝10.36，1.77Hz，1H)8.51(s，1H)10.24(d，J＝2.27Hz，1H)。[M+H]C17H15F2IN4O4計算值，505；實測值，505。
實施例20(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在0℃向5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮5E(5g，16.6mmol，1eq)在乙腈(125mL)和水(84mL)中的混合物中添加1N氫溴酸(35mL)溶液。然后逐滴添加在水(25mL)中的亞硝酸鈉(2.29g，33.2mmol，2eq)并在0℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。添加在水(16mL)中的溴化鉀(7.14g，50mmol，3eq)并在90℃將反應(yīng)加熱1小時。然后在真空中濃縮混合物。將殘余物過濾，得到期望的固體產(chǎn)物20A，在沒有進(jìn)一步純化的情況下將其用于下面的步驟。[M+H]C14H10BrFN4O2計算值，365；實測值，365。
向(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮20A(1.59g，4.37mmol，1eq)和碘化鉀(50mg)在DMF(10mL)中的混合物中添加碳酸銫(2.134g，6.55mmol，1.5eq)。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。然后添加(S)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(1.8mL，13.1mmol，3eq)并在140℃用微波照射反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物過濾并通過制備型LC/MS(40-90％CH3CN的H2O溶液)純化濾液。在環(huán)境溫度用2∶1 THF∶HCl(1N)處理殘余物(20B)過夜，得到期望的產(chǎn)物20C。[M+H]C17H16BrFN4O4計算值，439；實測值，439。
使用與關(guān)于實施例19合成所述的程序類似的程序，除了用(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮20C代替(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮，制備了實施例20，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.57(d，2H)3.68(s，3H)3.76(dd，J＝13.52，8.97Hz，1H)3.89-3.98(m，1H)4.38(dd，J＝13.64，3.03Hz，1H)7.09(td，J＝8.65，4.67Hz，1H)7.28(dd，J＝10.23，1.64Hz，1H)7.36(dd，J＝10.36，2.27Hz，1H)8.36(s，1H)。[M+H]C17H15BrF2N4O4計算值，457；實測值，457。
實施例21(5)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
向(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例19)(42mg，0.08mmol，1eq)、三苯膦(1mg，0.003mmol，0.04eq)、三乙胺(0.017mL，0.12mmol，1.5eq)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(3mg，0.004mmol，0.05eq)在THF(3mL)中的混合物中添加乙炔三甲基硅烷(0.018mL，0.12mmol，1.5eq)。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。然后添加催化量的碘化銅(I)并在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在真空下除去溶劑并通過急驟色譜法用1∶9 MeOH∶DCM純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物21A。[M+H]C22H24F2N4O4Si計算值，475；實測值，475。
向(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮21A在THF(3mL)中的混合物中添加1M的TBAF(0.14mL，0.14mmol，1.75eq)溶液。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌1小時。在真空下除去溶劑并通過急驟色譜法用2∶8 MeOH∶DCM純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(實施例21)，為灰白色固體(10mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.54(s，1H)3.60(d，J＝5.05Hz，2H)3.72(s，3H)3.75-3.83(m，1H)3.93-4.00(m，1H)4.41(dd，J＝13.52，2.91Hz，1H)7.11(td，J＝8.15，5.68Hz，1H)7.21-7.29(m，2H)8.40(s，1H)。[M+H]C19H16F2N4O4計算值，403；實測值，403。
實施例22(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
使用與關(guān)于實施例21所述的程序類似的程序，除了用(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮代替(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮，制備了實施例22，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm 3.37-3.41(m，1H)3.43-3.50(m，1H)3.59(s，3H)3.63-3.72(m，1H)3.73-3.83(m，1H)4.25(s，1H)4.30-4.38(m，1H)4.84(t，J＝5.56Hz，1H)5.14(d，J＝5.56Hz，1H)7.08-7.18(m，1H)7.29(dd，J＝8.59，1.26Hz，1H)7.43(dd，J＝11.49，1.64Hz，1H)8.53(s，1H)10.34(d，J＝2.02Hz，1H)。[M+H]C19H16F2N4O4計算值，403；實測值，403。
實施例23(R)-N-(4-(3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)甲磺酰胺
使用與關(guān)于化合物20B合成所述的程序類似的程序，除了用5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(5E)代替5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(20A)，制備了化合物23A。[M+H]C20H22FN5O4計算值416；實測值，416。
將(R)-5-(4-氨基-2-氟苯基氨基)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮23A(77mg，0.19mmol，1eq)和吡啶(3mL)的混合物在環(huán)境溫度攪拌10分鐘。添加甲磺酰氯(0.021mL，0.19mmol，1.45eq)并在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在真空下除去溶劑并通過制備型LC/MS(30-55％CH3CN的H2O溶液)純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物23B(62mg，68％收率)。[M+H]C21H24FN5O6S計算值，494；實測值，494。
使用與關(guān)于化合物20C合成所述的程序類似的程序，除了用(R)-N-(4-(3-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)甲磺酰胺(23B)代替(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(20B)，制備了化合物23C。[M+H]C18H20FN5O6S計算值，454；實測值，454。
使用與關(guān)于實施例19合成所述的程序類似的程序，除了用(R)-N-(4-(3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)甲磺酰胺(23C)代替(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮，制備了(R)-N-(4-(3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)甲磺酰胺(實施例23)，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.04(s，3H)3.45(d，J＝4.80Hz，1H)3.48(d，J＝4.80Hz，1H)3.57(s，3H)3.60-3.71(m，1H)3.72-3.82(m，1H)4.32(dd，J＝13.01，2.65Hz，1H)6.99(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)7.09(dd，J＝12.38，2.27Hz，1H)7.22(td，J＝8.97，4.55Hz，1H)8.51(s，1H)9.94(s，1H)10.20(d，J＝2.53Hz，1H)。[M+H]C18H19F2N5O6S計算值，472；實測值，472。
實施例243-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
向5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮5F(41mg，0.1mmol，1eq)和催化量的碘化鉀在DMF(1mL)中的混合物中添加碳酸鉀(21mg，0.15mmol，1.5eq)。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。然后添加1-氯-2，4-二硝基苯(22mg，0.11mmol，1.1eq)并在80℃用微波照射反應(yīng)混合物30分鐘，然后在100℃照射30分鐘。將反應(yīng)混合物過濾并通過制備型LC/MS(50-75％CH3CN的H2O溶液)純化濾液，得到3-(2，4-二硝基苯基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮化合物24A，為黃色固體(18mg，31％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.78(s，3H)6.09(s，1H)7.17-7.24(m，1H)7.52(d，J＝8.34Hz，2H)7.72-7.80(m，1H)8.23(s，1H)8.75(dd，J＝8.46，2.65Hz，1H)9.12(d，J＝2.53Hz，1H)9.83(s，1H)。[M+H]C20H12FIN6O6計算值，579；實測值，579。
向3-(2，4-二硝基苯基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮24A(18mg，0.03mmol，1eq)在DMF(0.3mL)中的混合物中添加2-氨基丙-1，3-二醇(29mg，0.3mmol，10eq)。在80℃將反應(yīng)混合物加熱5小時。在真空下除去溶劑并通過制備型LC/MS(30-55％ CH3CN的H2O溶液)純化殘余物，得到3-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮實施例24，為灰白色固體(10mg，66％收率)。1H NMR(400 MHz，MeOD)δppm 3.65(s，3H)3.87-3.95(m，2H)4.04(dd，J＝11.87，7.07Hz，2H)4.88-4.90(m，1H)5.74(s，1H)7.29(t，J8.34Hz，1H)7.57-7.69(m，2H)8.50(s，1H)。[M+H]C17H16FIN4O4計算值，487；實測值，487。
實施例253-(1，3-二羥基丙-2-基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在80℃將實施例24(65mg，0.13mmol)在DMF(0.25mL)中攪拌。逐滴添加

(52mg，0.15mmol)在DMF/CH3CN(1∶2，0.75mL)中的漿液，并將反應(yīng)攪拌10分鐘。通過制備型HPLC純化得到20.1mg(30％)的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 10.40(br.s.，1H)8.49(s，1H)7.42-7.57(m，2H)6.96(td，J＝8.72，5.05Hz，1H)4.72-4.82(m，1H)4.03(dd，J＝12.00，7.20Hz，2H)3.90(dd，J＝12.00，4.80Hz，2H)3.72(s，3H)。MS(ES)[M+H]C17H15F2IN4O4計算值，505；實測值505。
實施例265-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
3-(2-叔丁氧乙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮(化合物26A)在80℃將化合物5F(250mg，0.61mmol)、碳酸鉀(209mg，1.51mmol)和1-氯-2，4-二硝基苯(307mg，1.51mmol)在DMA中攪拌1.5小時。在室溫添加O-(2-叔丁氧基-乙基)-羥胺并在80℃將反應(yīng)攪拌1小時。通過制備型HPLC純化得到43mg(12％)的標(biāo)題化合物，為灰白色固體.MS(ES)[M+H]C20H22FIN4O4計算值，529；實測值529。
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-3-(2-羥基-乙氧基)-8-甲基-3H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7-二酮(實施例26)將化合物26A(43mg，0.081mmol)溶于TFA(0.8mL)并在室溫攪拌2小時。通過制備型HPLC純化，得到10.8mg(29％)的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，1H)7.80(dd，J＝10.11，2.02Hz，1H)7.62(dd，J＝8.59，1.26Hz，1H)7.36(t，J＝8.46Hz，1H)5.56(s，1H)4.99(br.s.，1H)4.29-4.38(m，2H)3.64-3.78(m，2H)3.50(s，3H)。MS(ES)[M+H]C16H14FIN4O4計算值，473；實測值473。
實施例27(R)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在80℃將化合物5F(1.31g，3.17mmol)、碳酸鉀(1.1g，7.92mmol)和1-氯-2，4-二硝基苯(1.60g，7.92mmol)在DMA中攪拌2小時。在室溫添加(R)-O-((2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基)羥胺(4.66g，31.7mmol)并在80℃將反應(yīng)攪拌1小時。通過制備型HPLC純化，得到210mg(13％)的標(biāo)題化合物，為澄清黃色固體(當(dāng)濃縮含0.5％TFA的純化級分時，發(fā)生脫保護(hù))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.18(s，1H)8.93(s，1H)7.81(dd，J＝10.11，1.77Hz，1H)7.62(dd，J＝7.58，1.01Hz，1H)7.37(t，J＝8.46Hz，1H)5.56(s，1H)4.39(dd，J＝10.74，3.16Hz，1H)4.21(dd，J＝10.61，7.33Hz，1H)3.82-3.88(m，1H)3.50(s，3H)3.42-3.46(m，2H)。MS(ES)[M+H]C17H16FIN4O5計算值，503；實測值503。
實施例28(R)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
在室溫將實施例27(110mg，0.22mmol)在DMF(0.5mL)中攪拌。在室溫逐滴添加

(86mg，0.24mmol)的DMF/CH3CN(1∶2，1.5mL)漿液，并將反應(yīng)攪拌15分鐘。通過制備型HPLC純化，得到78mg(34％)的標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.88(d，J＝1.77Hz，1H)8.95(s，1H)7.71(d，J＝10.11Hz，1H)7.54(d，J＝8.34Hz，1H)7.00(td，J＝8.65，5.18Hz，1H)5.12(br.s.，1H)4.74(br.s.，1H)4.39(dd，J＝10.36，2.78Hz，1H)4.20(dd，J＝10.48，7.20Hz，1H)3.81-3.87(m，1H)3.58(s，3H)3.38-3.47(m，2H)。MS(ES)[M+H]C17H15F2IN4O5計算值，521；實測值521。
實施例29(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
將化合物20C(60mg，0.136mmol)溶于2mL DCM。添加NCS(22mg，0.165mmol)。在室溫將混合物攪拌過夜。通過制備型HPLC分離來分離實施例29(35.3mg，54％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(s，1H)7.45(d，J＝8.0Hz，1H)7.38(d，J＝8.0Hz，1H)7.10(t，J＝8.0Hz，1H)4.51(m，1H)4.03(m，1H)3.88(m，1H)，3.82(s，3H)3.68(d，J＝4Hz，2H)。[M+H]C17H15BrClFN4O4計算值，475；實測值，475。
實施例306-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例29的相同程序，使用實施例2作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)7.49(m，2H)6.75(t，J＝8.08Hz，1H)4.11(t，J＝5.04Hz，2H)4.00(t，J＝4.0Hz，2H)3.66(s，3H)。[M+H]C16H13ClFIN4O3計算值，491；實測值，491。
實施例315-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例2的相同程序，使用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃作為原料代替化合物2B，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)7.50(m，2H)7.25(t，J＝8.08Hz，1H)5.92(s，1H)4.19(t，J＝5.04Hz，2H)3.70(m，2H)3.66(s，3H)2.05(m，2H)。[M+H]C17H16FIN4O3計算值，471；實測值，471。
實施例326-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例29的相同程序，使用實施例31作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)7.44(m，2H)6.74(t，J＝8.36Hz，1H)4.19(t，J＝6.56Hz，2H)3.69(t，J＝8.0Hz，2H)3.77(s，3H)2.04(m，2H)。[M+H]C17H15ClFIN4O3計算值，505；實測值，505。
實施例335-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例2的相同程序，使用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃作為原料代替化合物2B，以及使用4-溴-2-氟苯胺代替2-氟-4-碘苯胺用于甲苯磺酸酯置換步驟，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48(s，1H)7.42(m，3H)5.70(s，1H)4.15(t，J＝6.84Hz，2H)3.63(m，5H)2.00(m，2H)。[M+H]C17H16BrFN4O3計算值，423；實測值，423。
實施例345-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例29的相同程序，使用實施例33作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)7.25(m，2H)6.90(t，J＝8.0Hz，1H)4.19(t，J＝6.32Hz，2H)3.77(s，3H)3.70(t，J＝6.04Hz，2H)2.04(m，2H)。[M+H]C17H15BrClFN4O3計算值，459；實測值，459。
實施例355-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例2的相同程序，使用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃作為原料代替化合物2B，以及使用4-溴-2-氯苯胺代替2-氟-4-碘苯胺用于甲苯磺酸酯置換步驟，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48(s，1H)7.74(s，1H)7.51(m，2H)5.76(s，1H)4.15(t，J＝6.84Hz，2H)3.63(m，5H)2.00(m，2H)。[M+H]C17H16BrClN4O3計算值，441；實測值，441。
實施例365-(4-溴-2-氯苯基氨基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例29的相同程序，使用實施例35作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)7.75(s，1H)7.29(d，J＝8.6Hz，1H)6.79(d，J＝8.6Hz，1H)4.20(t，J＝6.6Hz，2H)3.77(s，3H)3.70(t，J＝6.6Hz，2H)2.05(m，2H)。[M+H]C17H15BrCl2N4O3計算值，475；實測值，475。
實施例373-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成化合物5G的相同程序，使用化合物5F和2-溴-N，N-二甲基乙胺氫溴酸鹽作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.57(s，1H)7.68(m，2H)7.33(t，J＝8.36Hz，1H)5.78(s，1H)4.51(t，J＝4.0Hz，2H)3.69(s，3H)3.66(t，J＝8.0Hz，2H)3.09(s，6H)。[M+H]C18H19FIN5O2計算值，484；實測值，484。
實施例385-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成化合物5G的相同程序，使用化合物5F和1-溴丙-2-醇作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)7.52(m，2H)7.24(t，J＝8.84Hz，1H)5.81(s，1H)4.39(m，1H)4.25(m，1H)3.57(m，4H)，1.35(d，J＝6.32Hz，3H)。[M+H]C17H16FIN4O3計算值，471；實測值，471。
實施例39(S)-3-(2，4-二羥基丁基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例2的相同程序，使用(S)-4-(溴甲基)-2-苯基-1，3-二氧雜環(huán)己烷作為原料代替化合物2B，制備了標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.44(s，1H)7.65(m，2H)7.33(t，J＝8.6Hz，1H)5.79(s，1H)4.39(m，1H)4.11(m，1H)3.80(m，3H)3.68(s，3H)，1.83(m，2H)。[M+H]C18H18FIN4O4計算值，501；實測值，501。
實施例406-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例29的相同程序，使用實施例38作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48(s，1H)7.55(m，2H)6.92(t，J＝8.84Hz，1H)4.35(m，1H)4.15(m，1H)3.81(m，4H)，1.32(d，J＝6.32Hz，3H)。[M+H]C17H15ClFIN4O3計算值，505；實測值，505。
實施例41(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
將化合物20A(1g，2.73mmol)、(R)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(2g，13.3mmol)、Cs2CO3(1.7g，5.43mmol)和KI(0.45g，2.73mmol)混合于10mL DMF中并在120℃微波加熱2小時。將粗反應(yīng)混合物過濾以除去Cs2CO3并在真空中除去溶劑。通過急驟色譜法純化該粗品，產(chǎn)生化合物41A(200mg，15％)。[M+H]C20H20BrFN4O4計算值，479；實測值，479。
在環(huán)境溫度用2∶1 THF∶HCl(1N)處理化合物41A(100mg，0.21mmol)過夜，產(chǎn)生化合物41B。通過制備型HPLC分離來分離化合物41B(43mg，47％)。[M+H]C17H16BrFN4O4計算值，439；實測值，439。
將化合物41B(43mg，0.098mmol)、Selectfluor(31.5mg，0.089mmol)混合于1mL DMF和1mL CH3CN中。在80℃將混合物加熱10分鐘。通過制備型HPLC純化，獲得實施例41(10mg，22.3％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.39(s，1H)7.37(d，J＝8.0Hz，1H)7.30(d，J＝8.0Hz，1H)7.12(m，1H)4.39(m，1H)3.96(m，1H)3.81(m，1H)，3.71(s，3H)3.60(d，J＝4Hz，2H)。[M+H]C17H15BrF2N4O4計算值，457；實測值，457。
實施例423-芐基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成化合物2G的相同程序，使用化合物5C代替化合物2F作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.62(s，1H)7.67(m，1H)7.61(m，1H)7.37(m，6H)5.72(s，1H)5.23(s，2H)3.63(s，3H)。[M+H]C21H16FIN4O2計算值，503；實測值，503。
實施例433-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例24的相同程序，使用實施例12作為原料代替化合物5F，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.45(s，1H)7.52(d，J＝8.0Hz，1H)7.43(d，J＝8.0Hz，1H)6.60(t，J＝8.0Hz，1H)4.0(m，3H)3.91(m，2H)3.73(s，3H)1.7(s，3H)。[M+H]C18H18FIN4O4計算值，501；實測值，501。
實施例44(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮
按照用于合成實施例16的相同程序，使用實施例13作為原料，制備了標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.79(s，3H)3.11(s，1H)3.54-3.66(m，3H)3.82-3.90(m，1H)3.94-4.02(m，1H)4.30(dd，J＝14.15，3.79Hz，1H)6.67(t，J＝8.46Hz，1H)7.19(dd，J＝8.21，0.88Hz，1H)7.21-7.25(m，1H)8.27(s，1H)[M+H]C20H19FN4O4計算值，399；實測值，399。
除了上述實施例外，可以使用上述反應(yīng)方案及其變體制備下列化合物.



生物學(xué)測試 化合物作為MEK抑制劑的活性可以在體外、體內(nèi)或在細(xì)胞系中進(jìn)行分析。此外，可以篩選本發(fā)明化合物針對一種或多種MEK的活性。針對MEK1和ERK1的活性的測定法提供如下。
純化的MEK1、MEK2和ERK1可以如下獲得。
對于MEK1，編碼所述人酶全長序列的殘基2-393(del aa 32-51，S218E/S222D)的DNA可通過PCR擴(kuò)增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)的BamHI/XbaI位點中，該pFastbac在N-末端摻入了6-組氨酸標(biāo)記。通過快速改變PCR可以獲得殘基32-51缺失以及兩種突變S218E和S222D。SEQ ID NO1對應(yīng)于殘基2-393，其具有殘基32-51缺失和突變S218E/S222D，并具有N-末端6-組氨酸標(biāo)記。SEQ ID NO2是用于編碼SEQ ID NO1的DNA序列。
對于MEK2，編碼所述人酶全長序列的殘基1-400(S222E/S226D)的DNA可通過PCR擴(kuò)增，并克隆到pFastbac(Invitrogen)中，該pFastbac在N-末端摻入了6-組氨酸標(biāo)記。通過快速改變PCR可以獲得兩種突變S222E和S226D。SEQ ID NO3對應(yīng)于殘基1-400，其具有突變S222E/S226D，并具有N-末端6-組氨酸標(biāo)記；SEQ ID NO4是用于編碼SEQ ID NO3的DNA序列。
對于ERK1，編碼所述人酶全長序列的殘基1-379的DNA可通過PCR擴(kuò)增，并克隆到pGEX-6p-3(GE Healthcare)的SmalI/SalI位點中，該pGEX-6p-3在N-末端摻入了GST標(biāo)記。SEQ ID NO5對應(yīng)于殘基1-379，其具有N-末端GST標(biāo)記。SEQ ID NO6是用于編碼SEQ ID NO5的DNA序列。
摻入MEK1和MEK2構(gòu)建體的重組桿狀病毒可以使用Bac-to-Bac系統(tǒng)(Invitrogen)通過轉(zhuǎn)座而產(chǎn)生。高滴度病毒貯備液可以通過感染草地夜蛾Sf9細(xì)胞而產(chǎn)生；重組蛋白的表達(dá)可以通過在5L Wave生物反應(yīng)器(Wave Biotech)中感染草地夜蛾Sf9(Invitrogen)而進(jìn)行。
重組蛋白可以通過ProBond樹脂(Invitrogen)從細(xì)胞提取物中分離。然后全部MEK1的部分純化的提取物可以進(jìn)一步通過高壓液相色譜法經(jīng)SEC2000凝膠過濾樹脂純化。MEK1和MEK2蛋白的純度可以使用變性SDS-PAGE凝膠來測定。然后，純化的MEK1和MEK2可以分別濃縮成3.4mg/ml和5.4mg/ml的終濃度。這些蛋白質(zhì)可以在-78℃下貯藏在含有以下成分的緩沖溶液中50mM TRIS-HCl pH 7.6、250mM NaCl、0.1mM EDTA和0.125mM TCEP；或者可以在-20℃下在甘油存在下貯藏(甘油的終濃度為50％)。
摻入ERK1構(gòu)建體的重組蛋白可以通過使表達(dá)載體轉(zhuǎn)化到大腸桿菌(E.coli)株HD5α(Invitrogen)中而產(chǎn)生。為了表達(dá)ERK1蛋白，轉(zhuǎn)化的大腸桿菌株可以在37℃下培養(yǎng)直到OD0.6，然后通過添加IPTG至0.5mM的終濃度來誘導(dǎo)，再在25℃下持續(xù)培養(yǎng)該細(xì)胞過夜。
重組ERK1蛋白可以通過Glutathione(Amersham)從細(xì)胞提取物中分離。MEK1的部分純化的提取物可以進(jìn)一步通過高壓液相色譜法經(jīng)BioSep SEC3000凝膠過濾樹脂純化。ERK1蛋白的純度可以使用變性SDS-PAGE凝膠來測定。然后，純化的ERK1可以濃縮成1.9mg/ml的終濃度。這些蛋白質(zhì)可以在-78℃下貯藏在含有以下成分的緩沖溶液中25mM TRIS-HCl pH 7.6、150mM NaCl、1mM EDTA和0.25mM TCEP；或者可以在-20℃下在甘油存在下貯藏(甘油的終濃度為50％)。
應(yīng)注意，多種其它表達(dá)系統(tǒng)和宿主也適用于MEK1和ERK1的表達(dá)，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。
化合物相對于MEK1或MEK2的抑制性質(zhì)可以使用黑384-孔-板格式在以下反應(yīng)條件下確定50mM HEPES pH 7.3、10mM NaCl、10mMMgCl2、0.01％ Brij35、1nM MEK1或4nM MEK2、25nM ERK1、400μM ATP、500nM IPTTPITTYFFFK-5FAM-COOH(FI-Erktide)和1％DMSO。使用來自Molecular Devices的漸進(jìn)性IMAP珠通過熒光極化來定量測定反應(yīng)產(chǎn)物。
測定反應(yīng)可如下啟動向板的各孔中加入1.5μM FI-Erktide和75nM ERK的2μl混合物與含有3％DMSO的2μl抑制劑(每種抑制劑11個數(shù)據(jù)點，2倍系列稀釋)，接著添加2μl的3nM MEK1或12nM MEK2和1200μM ATP的混合物，以啟動反應(yīng)(最終酶濃度對MEK1而言為1nM或?qū)EK2而言為4nM)。然后可以使反應(yīng)混合物在室溫下培養(yǎng)22min，猝滅，再通過添加在80％緩沖劑A、20％緩沖劑B和0.003％吐溫20中的20μl的1∶200稀釋的漸進(jìn)性IMAP珠(Molecular Devices)來顯影。所得反應(yīng)混合物的熒光極化可以在室溫下1小、時培養(yǎng)之后測定。
IC50值可以通過使化合物濃度和熒光極化信號非線性曲線擬合成標(biāo)準(zhǔn)IC50方程來計算。選擇的化合物的IC50值給于表1中。
表1示例性化合物對MEK1的IC50 對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言明顯的是，在不偏離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可對本發(fā)明的化合物、組合物、藥劑盒以及方法進(jìn)行多種修飾和改變。因此，本發(fā)明包含本發(fā)明的修飾和變體，只要其在所附的權(quán)利要求和其等同體的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8；
X3和X4各自獨立地選自CR7和N；
X5選自CR6R7、CS和NR8；
R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；
R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在；
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在；
R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及
R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
R9選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
L不存在或為在與L連接的原子之間提供1、2、3、4、5或6原子間隔的連接體，其中提供所述間隔的連接體的原子選自碳、氧、氮和硫；以及
R10選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
L不存在或為在與L連接的原子之間提供1、2、3、4、5或6原子間隔的連接體，其中提供所述間隔的連接體的原子選自碳、氧、氮和硫；以及
R11選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
n選自1、2、3、4、5和6；
R11選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及
R12和R13各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
m選自0、1、2、3、4和5；以及
各R14獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者兩個R14結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
R14a和R14c各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
m選自0、1、2、3、4和5；
n選自1、2、3、4、5和6；
R11選自氫、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；
各R12和R13獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及
各R14獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者兩個R14結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中
p選自1、2、3、4和5；
各R15和R16獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及
R17選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、(C1-10)氧雜烷基、(C1-10)氧代烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代。
12.一種方法，其包括
在形成具有下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下
處理具有下式的化合物
使第一反應(yīng)產(chǎn)物與具有下式的化合物
在形成具有下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
在形成具有下式的第三產(chǎn)物的條件下處理第二反應(yīng)產(chǎn)物
以及
使第三反應(yīng)產(chǎn)物與具有下式的化合物
在形成具有下式的產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8；
X5選自CR6R7、CO、CS和NR8；
各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基；
Rb與其所結(jié)合的0一起是離去基團(tuán)；
R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；
R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在；
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在；
R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及
R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-21)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
13.一種方法，其包括
使具有下式的化合物
與具有下式的化合物
在形成具有下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
在形成具有下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下處理第一反應(yīng)產(chǎn)物
以及
使第二反應(yīng)產(chǎn)物與具有下式的化合物
在形成具有下式的產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
m選自0、1、2、3、4和5；
X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8；
X5選自CR6R7、CO、CS和NR8；
各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基；
Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)；
R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；
R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在；
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在；
R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及
R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在；以及
各R14獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者兩個R14結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)。
14.一種方法，其包括
使具有下式的化合物
在形成具有下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
使第一反應(yīng)產(chǎn)物與具有下式的化合物
在形成具有下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
使第二反應(yīng)產(chǎn)物與4-甲基苯-1-磺酰氯在形成具有下式的第三反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
以及
使第三反應(yīng)產(chǎn)物與具有下式的化合物
在形成具有下式的產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基；
Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)；
R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；以及
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在。
15.一種方法，其包括
使具有下式的化合物
與具有下式的化合物
在形成具有下式的第一反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
在形成具有下式的第二反應(yīng)產(chǎn)物的條件下處理第一反應(yīng)產(chǎn)物
以及
使第二反應(yīng)產(chǎn)物與具有下式的化合物
在形成具有下式的第三反應(yīng)產(chǎn)物的條件下反應(yīng)
其中
各Ra獨立地是被取代的或未被取代的(C1-3-)烷基；
R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；
R2是氫或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成氫的取代基；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在；
R6選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代；以及
X是鹵素。
16.具有下式的化合物
其中
X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8；
X3和X4各自獨立地選自CR7和N；
X5選自CR6R7、CS和NR8；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；
R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在；
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在；
R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及
R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亞磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
17.具有下式的化合物
其中
X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8；
X3和X4各自獨立地選自CR7和N；
X5選自CR6R7、CS和NR8；
Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；
R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在；
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在；
R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；以及
R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在。
18.具有下式的化合物
其中
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；以及
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在。
19.具有下式的化合物
其中
Rb與其所結(jié)合的O一起是離去基團(tuán)；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-5)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；以及
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在。
20.具有下式的化合物
其中
X1和X2各自獨立地選自CR6R7、CO、CS和NR8；
X3和X4各自獨立地選自CR7和N；
X5選自CR6R7、CS和NR8；
R3選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R3連接的原子形成雙鍵的一部分時，R3不存在；
R4選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、酰氨基、(C1-10)烷基酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R4連接的原子形成雙鍵的一部分時，R4不存在；
R5選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R5和R4結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R5連接的原子形成雙鍵的一部分時，R5不存在；
R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；?、亞磺酰基、(C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，或者R7和R5結(jié)合在一起形成取代的或未被取代的環(huán)，條件是當(dāng)與R7連接的原子形成雙鍵的一部分時，R7不存在；
R8選自氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳基氧基、雜(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺?；喕酋；?C1-10)烷基、鹵代(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫羰基(C1-10)烷基、磺?；?C1-10)烷基、亞磺?；?C1-10)烷基、(C1-10)氮雜烷基、亞氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C8-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、雜(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C3-12)二環(huán)烷基、(C4-12)芳基、雜(C1-10)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自被取代或未被取代，條件是當(dāng)與R8連接的原子形成雙鍵的一部分時，R8不存在；以及
X是鹵素。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20任意一項的化合物或方法，其中X1是-CR6＝。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20任意一項的化合物或方法，其中X1是-CR6＝并且R6是鹵素。
23.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20任意一項的化合物或方法，其中X1是-CH＝。
24.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20-23任意一項的化合物或方法，其中X2是CO。
25.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20-23任意一項的化合物或方法，其中X2是-CR6＝。
26.根據(jù)權(quán)利要求1、4-11、16、17和20-25任意一項的化合物或方法，其中X3是C。
27.根據(jù)權(quán)利要求1、4-11、16、17和20-26任意一項的化合物或方法，其中X4是C。
28.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20-27任意一項的化合物或方法，其中X5是-CR6＝。
29.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20-27任意一項的化合物或方法，其中X5是-CR6＝并且R6是鹵素。
30.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20-27任意一項的化合物或方法，其中X5是-CR6＝并且R6是被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20-27任意一項的化合物或方法，其中X5是-CR6＝并且R6是被取代的或未被取代的氨基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、16、17和20-27任意一項的化合物或方法，其中X5是-CH＝。
33.根據(jù)權(quán)利要求5、6和21-32任意一項的化合物或方法，其中L是被取代的或未被取代的(C1-10)亞烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求5、6和21-32任意一項的化合物或方法，其中L是被取代的或未被取代的(C1-3)亞烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1選自(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C4-12)芳基和雜(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1選自(C4-12)芳基和雜(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1是被取代的或未被取代的(C4-12)芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1是被取代的或未被取代的苯基。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1是被取代的或未被取代的(C9-12)二環(huán)芳基。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1是被取代的或未被取代的萘基。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1是被取代的或未被取代的雜(C4-12)二環(huán)芳基。
42.根據(jù)權(quán)利要求35-41任意一項的化合物，其中R1被一個或多個取代基取代，該取代基選自氫、鹵素、氰基、硫代、烷氧基、(C1-3)烷基、羥基(C1-3)烷基和(C3-8)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
43.根據(jù)權(quán)利要求35-41任意一項的化合物或方法，其中R1被一個或多個取代基取代，該取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、乙炔基、正丙醇基和環(huán)丙基。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-7、11、12、14、15和21-34任意一項的化合物或方法，其中R1包含
其中
R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硫代、烷氧基、(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-15和21-44任意一項的化合物或方法，其中R2是氫。
46.根據(jù)權(quán)利要求1、2、8、9和12-45任意一項的化合物或方法，其中R3不存在。
47.根據(jù)權(quán)利要求1、2、8、9和12-45任意一項的化合物或方法，其中R3選自氫、羥基、(C1-10)烷氧基、氨基烷氧基、(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基，環(huán)氨基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基和雜(C1-10)芳基，各自被取代或未被取代。
48.根據(jù)權(quán)利要求1、3-13、16、17和20-47任意一項的化合物或方法，其中R4不存在。
49.根據(jù)權(quán)利要求1、3-13、16、17和20-47任意一項的化合物或方法，其中R4選自(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、酰氨基(C1-10)烷基、(C1-10)烷基脲基(C1-10)烷基和(C1-10)烷基酰氨基(C1-10)烷基，各自被取代或未被取代。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項的化合物或方法，其中R5選自氫、(C1-5)烷基、氨基(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項的化合物或方法，其中R5選自(C1-5)烷基、氨基(C1-5)烷基、羰基(C1-5)烷基、羥基(C1-5)烷基烷氧基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基和(C3-8)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求-149任意一項的化合物或方法，其中R5選自(C1-3)烷基、(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、二(C1-3)烷基氨基(C1-3)烷基、四氫呋喃基(C1-3)烷基、吡咯烷基(C1-3)烷基、噻唑烷基(C1-3)烷基、羥基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷-酮-基、(C1-5)烯基、羥基(C1-3)烷基、N-(C1-3)烷氧基-乙酰氨基(C1-3)烷基、四氫-2H-1，2-噁嗪-酮-基-(C1-3)烷基、N-((C1-3)烷基亞磺?；?C1-3)烷氧基)-氨基(C1-3)烷基、N-((C1-3)烷基亞磺?；?C1-3)烷基)-氨基(C1-3)烷基、(C1-3)烷基磺?；?C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、咪唑烷-酮-基-(C1-3)烷基、二羥基-(C1-5)烷基和異噁唑烷-酮-基-(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項的化合物或方法，其中R5選自甲基、乙基、丙基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、羥基吡咯烷基甲基、噻唑烷基甲基、噻唑烷基乙基、羥基-丙-酮-基、甲氧基-丙-酮-基、丁烯基、羥基丁烷基、N-甲氧基-乙酰氨基甲基、四氫-2H-1，2-噁嗪-酮-基-甲基、N-(甲基亞磺?；已趸?-氨基甲基、N-(甲基亞磺酰基丙基)-氨基甲基、甲基磺?；已趸谆?、咪唑烷-酮-基-乙基、二羥基-丁烷基和異噁唑烷-酮-基-甲基。
54.根據(jù)權(quán)利要求1、4-13、15-17和20-53任意一項的化合物或方法，其中R6選自氫、鹵素、氨基和(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。
55.根據(jù)權(quán)利要求1、3-13、16、17和20-47任意一項的化合物或方法，其中R7不存在。
56.根據(jù)權(quán)利要求1、3-13、16、17和20-47任意一項的化合物或方法，其中R7選自氫和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
57.根據(jù)權(quán)利要求1、41-3、16、17和20-56任意一項的化合物或方法，其中R8不存在。
58.根據(jù)權(quán)利要求4和21-57任意一項的化合物或方法，其中R9選自氫、(C1-10)烷氧基、羥基(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基、羥基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基和雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-10)烷基，各自被取代或未被取代。
59.根據(jù)權(quán)利要求5和21-58任意一項的化合物或方法，其中R10選自羥基、氨基、羥基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基和雜(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
60.根據(jù)權(quán)利要求6、7、10和21-59任意一項的化合物或方法，其中R11選自氫和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
61.根據(jù)權(quán)利要求6、7、10和21-59任意一項的化合物或方法，其中R11是氫。
62.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-61任意一項的化合物或方法，其中n選自1、2和3。
63.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-61任意一項的化合物或方法，其中n是1。
64.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-61任意一項的化合物或方法，其中n是2。
65.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-64任意一項的化合物或方法，其中各R12獨立地選自氫、羥基、(C1-5)烷基和羥基(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。
66.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-64任意一項的化合物或方法，其中R12是氫。
67.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-64任意一項的化合物或方法，其中R12是羥基。
68.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-67任意一項的化合物或方法，其中各R13獨立地選自氫、羥基、(C1-5)烷基和羥基(C1-5)烷基，各自被取代或未被取代。
69.根據(jù)權(quán)利要求7、10和21-67任意一項的化合物或方法，其中R13是氫。
70.根據(jù)權(quán)利要求8、10、13和21-69任意一項的化合物或方法，其中R14選自氫、鹵素、氰基、羰基、(C1-5)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
71.根據(jù)權(quán)利要求8、10、13和21-69任意一項的化合物或方法，其中R14是氫。
72.根據(jù)權(quán)利要求8、10、13和21-69任意一項的化合物或方法，其中R14是鹵素。
73.根據(jù)權(quán)利要求9和21-72任意一項的化合物或方法，其中R14a選自氫、鹵素和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
74.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或方法，其中R14b選自氫、鹵素、羰基、烷氧基、(C1-3)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
75.根據(jù)權(quán)利要求9和21-74任意一項的化合物或方法，其中R14c選自氫、鹵素、氰基、硫代、(C1-3)烷基和羥基(C1-3)烷基，各自被取代或未被取代。
76.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或方法，其中R14d選自氫、鹵素、羰基、烷氧基、(C1-3)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
77.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物或方法，其中R14e選自氫、鹵素、羰基、烷氧基、(C1-3)烷基和(C3-12)環(huán)烷基，各自被取代或未被取代。
78.根據(jù)權(quán)利要求11和21-77任意一項的化合物或方法，其中R15是氫。
79.根據(jù)權(quán)利要求11和21-77任意一項的化合物或方法，其中R15是羥基。
80.根據(jù)權(quán)利要求11和21-79任意一項的化合物或方法，其中R16是氫。
81.根據(jù)權(quán)利要求11和21-80任意一項的化合物或方法，其中p選自1、2和3。
82.根據(jù)權(quán)利要求11和21-81任意一項的化合物或方法，其中R17是羥基。
83.根據(jù)權(quán)利要求12-15和21-82任意一項的化合物或方法，其中Ra是乙基。
84.根據(jù)權(quán)利要求12-14、17、19和21-83任意一項的化合物或方法，其中Rb選自鹵素和甲苯磺酰基。
85.化合物，其選自下組化合物
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
甲基2-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)乙酸酯；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，6，8-三甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-6-氯-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-N-(4-(3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基-4，7-二氧代-3，4，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯基)甲磺酰胺；
3-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
3-(1，3-二羥基丙-2-基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(R)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
6-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
6-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-6-氯-3-(3-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，4-二羥基丁基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
6-氯-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-6-氟-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
3-芐基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
3-(1，3-二羥基丙-2-基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
2-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，8-二甲基-2-(甲氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-2，3，8-三甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，8-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(1H，8H)-二酮；
3-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-1(4H)-基)丙酰胺；
N-(2-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-1(4H)-基)乙基)乙酰胺；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-(2-羥乙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(1H，8H)-二酮；
2-(5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-4，7-二氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-1(4H)-基)-N-甲基乙酰胺；
1-乙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(1H，8H)-二酮；
3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，3-二羥基丙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
3-(2-氨基乙氧基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
3-(3-氨基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
3-(2-氨基乙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-5-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-5-(4-溴-2-氟苯基氨基)-3-(2，3-二羥基丙基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮；
(S)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮；
(R)-3-(2，3-二羥基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥基乙氧基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮；
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(3-羥基丙基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮；以及
5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(2-羥乙基)-6，8-二甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4，7(3H，6H)-二酮。
86.根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-85任意一項的化合物，其中該化合物是藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
87.根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-86任意一項的化合物，其中該化合物作為立體異構(gòu)體的混合物存在。
88.根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-86任意一項的化合物，其中該化合物作為單一立體異構(gòu)體存在。
89.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物.
90.根據(jù)權(quán)利要求89的藥物組合物，其中該組合物是適于口服給藥的固體制劑。
91.根據(jù)權(quán)利要求89的藥物組合物，其中該組合物是適于口服給藥的液體制劑。
92.根據(jù)權(quán)利要求89的藥物組合物，其中該組合物是片劑。
93.根據(jù)權(quán)利要求89的藥物組合物，其中該組合物是適于腸胃外給藥的液體制劑。
94.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物，其中所述組合物適于經(jīng)選自下述的途徑給藥口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、通過局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)。
95.藥劑盒，其包含
權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物；以及
說明書，其包括一種或多種選自以下的信息形式指明給予所述化合物所針對的疾病狀態(tài)、所述化合物的保存信息、給藥信息和有關(guān)如何給予所述化合物的用法說明。
96.根據(jù)權(quán)利要求95的藥劑盒，其中所述藥劑盒包括多劑量形式的所述化合物。
97.一種制造品，其包含
權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物；以及
包裝材料。
98.根據(jù)權(quán)利要求97的制造品，其中所述包裝材料包括用于容納所述化合物的容器。
99.根據(jù)權(quán)利要求98的制造品，其中所述容器包括標(biāo)示一種或多種以下信息的標(biāo)簽給予所述化合物所針對的疾病狀態(tài)、保存信息、給藥信息和/或有關(guān)如何給予所述化合物的用法說明。
100.根據(jù)權(quán)利要求97的制造品，其中所述制造品包括多劑量形式的所述化合物。
101.一種治療方法，其包括向受試者施用權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物。
102.一種抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括將MEK與權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物接觸。
103.一種抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括使權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物存在于受試者體內(nèi)從而在體內(nèi)抑制MEK。
104.一種抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)的方法，其包括向受試者施用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成第二種化合物的第一種化合物，其中第二種化合物在體內(nèi)抑制MEK，第二種化合物為根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物.
105.一種治療疾病狀態(tài)的方法，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括使權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物以對該疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于受試者體內(nèi)。
106.一種治療疾病狀態(tài)的方法，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括對受試者施用權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物，其中該化合物以對該疾病狀態(tài)治療上有效的量存在于受試者體內(nèi)。
107.一種治療疾病狀態(tài)的方法，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性，該方法包括向受試者施用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成第二種化合物的第一種化合物，其中第二種化合物在體內(nèi)抑制MEK，第二種化合物為根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物。
108.根據(jù)權(quán)利要求106和107任意一項的方法，其中所述的疾病狀態(tài)選自癌性過度增殖性障礙；非-癌性過度增殖性障礙；胰腺炎；腎臟疾??；疼痛；預(yù)防胚細(xì)胞植入；治療與血管生成或血管發(fā)生相關(guān)的疾病；哮喘；嗜中性粒細(xì)胞趨化性；敗血癥性休克；免疫抑制有價值的T-細(xì)胞介導(dǎo)的疾??；動脈粥樣硬化；和抑制角質(zhì)形成細(xì)胞對生長因子混合物的應(yīng)答。
109.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述的過度增殖性障礙是癌癥。
110.根據(jù)權(quán)利要求109的方法，其中所述的癌癥選自腦癌、肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、表皮樣癌、食管癌、睪丸癌、婦科癌或甲狀腺癌。
111.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述的過度增殖性障礙選自皮膚良性增生、再狹窄和良性前列腺肥大(BPH)。
112.根據(jù)權(quán)利要求111的方法，其中所述的皮膚良性增生是牛皮癬。
113.根據(jù)權(quán)利要求108的方法，其中所述的與血管生成或血管發(fā)生相關(guān)的疾病選自腫瘤血管發(fā)生和慢性炎性疾病。
114.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其中所述的慢性炎性疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎性腸病、皮膚病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤，以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌。
115.根據(jù)權(quán)利要求102-114任意一項的方法，其中所述MEK是MEK1。
116.根據(jù)權(quán)利要求102-114任意一項的方法，其中所述MEK是MEK2。
117.一種抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)的方法，其包括使ERK接觸權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物。
118.一種抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)的方法，其包括使權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物存在于受試者體內(nèi)從而在體內(nèi)抑制ERK。
119.一種抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)的方法，其包括向受試者施用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成第二種化合物的第一種化合物，其中第二種化合物在體內(nèi)抑制ERK，第二種化合物為根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物。
120.根據(jù)權(quán)利要求117-119任意一項的方法，其中所述ERK是ERK1。
121.根據(jù)權(quán)利要求117-119任意一項的方法，其中所述ERK是ERK2。
122.根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物，其用作藥物。
123.根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于抑制促分裂原活化蛋白激酶(MEK)。
124.根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療疾病狀態(tài)，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)具有促進(jìn)該疾病狀態(tài)的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的活性。
125.根據(jù)權(quán)利要求1-11和21-88任意一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌性過度增殖性障礙；非癌性過度增殖性障礙；胰腺炎；腎臟疾??；疼痛；預(yù)防胚細(xì)胞植入；治療與血管生成或血管發(fā)生相關(guān)的疾?。幌?；嗜中性粒細(xì)胞趨化性；敗血癥性休克；免疫抑制有價值的T-細(xì)胞介導(dǎo)的疾?。粍用}粥樣硬化；抑制角質(zhì)形成細(xì)胞對生長因子混合物的應(yīng)答；以及慢性阻塞性肺病(COPD)。
全文摘要
提供式(I)的化合物用于MEK其中變量如說明書中所定義。還提供了包含該化合物的藥物組合物、藥劑盒和制造品；可用于制備該化合物的方法和中間體以及使用所述化合物的方法。
文檔編號A61K31/4375GK101679411SQ200780050324
公開日2010年3月24日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者慶 董, 鞏賢昌, S·W·卡爾多, T·卡諾尼, N·斯科拉, M·B·瓦拉斯, 風(fēng) 周 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社