專利名稱：：用于醫(yī)藥用途的溶劑化體系及密封劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及細(xì)菌性耳、鼻或喉疾病的治療，所述疾病包括慢性分泌性中耳炎(COME)、復(fù)發(fā)性急性中耳炎(RA0M)、膽脂瘤、慢性鼻及鼻竇炎(CRS)、兒童慢性鼻竇炎、扁桃體炎、增殖腺炎、睡眠呼吸暫停和慢性膿毒性咽喉炎。
背景技術(shù)：
：C0ME和RAOM是中耳的炎癥性疾病。生物膜形成可能是COME發(fā)病機(jī)理中的一個(gè)因素，參見Post,J.C.，"Directevidenceofbacterialbiofilmsinotitismedia(中耳炎中細(xì)菌生物膜的直接證據(jù))"，Laryngosc叩e111(12):2083-94(2001)，Ehrlich等人，"MucosalBiofilmFormationonMiddle-EarMucosaintheChinchillaModelofOtitisMedia(中耳炎的南美栗鼠模型中中耳粘膜的粘膜性生物膜形成)"，JAMA287(13):1710-15(2002)和Fergie，N等人，"Isotitismediawitheffusionabiofilminfection(分泌性中耳炎是生物膜感染嗎？)"，ClinOtolaryngolAlliedSci.29(1):38-46(2004)。生物膜在細(xì)菌與表面相互作用時(shí)形成，從而形成包覆該表面和提供用于進(jìn)一步細(xì)菌增殖的活體菌落(livingcolony)的聚合物膜(有時(shí)稱為胞外多糖或細(xì)胞外多糖聚合物)。寄宿在生物膜中的細(xì)菌比在浮游(plaktonic)(懸浮)狀態(tài)下的細(xì)菌更加難以除去或殺死，因此極其耐受許多抗生素和生物殺傷劑。已表明由許多不同細(xì)菌所產(chǎn)生的細(xì)胞外多糖(EPS)基質(zhì)和毒素均由宿主引起炎癥。似乎與COME和RAOM相關(guān)的慢性炎癥是對(duì)細(xì)菌生物膜的宿主應(yīng)答。C0ME和RAOM通常最初使用口服抗生素治療，然后如果需要，更積極地通過放置鼓膜穿刺管(tympanostomytube)來治療。偶爾在中耳中牽涉嚴(yán)重感染或者高粘液含量的情況下，中耳可以進(jìn)行沖洗(例如用鹽水溶液)。雖然鼓膜穿刺管對(duì)大多數(shù)患者起作用，但大約20%的經(jīng)過初次鼓膜穿刺管放置的患者需要另外手術(shù)(增殖腺切除術(shù)，第二套鼓膜穿刺管，通常均進(jìn)行增殖腺切除術(shù)和鼓膜穿刺管放置)來治療持久性COME或持久性RA0M。膽脂瘤是另一重要的耳部疾病。雖然通常認(rèn)為它主要是由真皮細(xì)胞構(gòu)成的囊腫，但在該疾病中也已經(jīng)牽涉到細(xì)菌生物膜，參見Chole等人"EvidenceforBiofilmFormationinCholesteatomas(膽月旨瘤中生物膜形成的證據(jù))"，ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.128，第1129-33頁(2002年10月)。在膽脂瘤中，細(xì)菌生物膜似乎形成，引起炎癥，且導(dǎo)致主要由其芯部處的細(xì)菌和真皮細(xì)胞組成的良性腫瘤的產(chǎn)生。該腫瘤能夠均侵蝕聽骨鏈(聽骨)和顳骨乳突部，不利地影響聽力。手術(shù)暴露和切除是除去膽脂瘤的最常見的療法。多達(dá)25%的這些手術(shù)由于膽脂瘤復(fù)發(fā)而失敗，因此要求另外的手術(shù)或者其它治療。CRS是副鼻竇的炎癥，且與持續(xù)至少大約12周的鼻前鼻涕或鼻后鼻涕、鼻阻塞或面部壓力(facialpressure)、疼痛或發(fā)脹有關(guān)。CRS影響估計(jì)10%或更多的美國(guó)人口。患有CRS的大多數(shù)患者最初用藥物療法來治療，但對(duì)于難醫(yī)治的CRS，每年數(shù)十萬人進(jìn)行功能性鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)(FESS)。CRS患者常常具有降低的生活質(zhì)量，并且可能在每年醫(yī)療保健中需要數(shù)十億美元且失去工作時(shí)間費(fèi)用。CRS是對(duì)許多機(jī)制的Thl和Th2炎癥應(yīng)答，所述機(jī)制包括但不限于細(xì)菌毒素、由細(xì)菌分泌且在細(xì)菌生物膜內(nèi)含有的細(xì)胞外多糖基質(zhì)、真菌、對(duì)細(xì)菌和真菌(IgE)二者發(fā)生過敏反應(yīng)和自身免疫疾病。與CRS及其伴發(fā)炎癥相關(guān)的細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。含有這些菌種的一種或多種且可能還含有真菌的生物膜可能是CRS發(fā)病機(jī)制的一個(gè)因素，參見例如Ramadan等人，"Chronicrhinosi鵬itisandbiofilms(慢性鼻及鼻竇炎和生物膜)"，OtolaryngolHeadNeckSurg.132:414-417(2005)和Ferguson等人，"DemonstrationofBiofilminHumanBacterialChronicRhinosinusitis(人細(xì)菌性慢性鼻及鼻竇炎中的生物膜的證實(shí))"，AmJRhinol，5:19，第452-57頁(2005)。細(xì)胞外多糖(EPS)基質(zhì)，由細(xì)菌菌落所產(chǎn)生的毒素，以及細(xì)菌生物膜可能藏匿的真菌，各自可能能夠引起來自宿主的炎癥應(yīng)答。腺樣增殖體(咽扁桃體)和扁桃體(腭扁桃體)涉及耳、鼻和喉的許多疾病，包括C0ME、RA0M、兒童慢性鼻竇炎、扁桃體炎、增殖腺炎、兒童阻塞性睡眠呼吸暫停(0SA)、成人OSA和慢性膿毒性咽喉炎。舌扁桃體也可能被感染，且可引起各種問題。這些不同疾病的治療最初通常使用口服藥物進(jìn)行，或者在0SA的情況下，使用持續(xù)氣道正壓(CPAP)。這些治療的失敗常常繼之手術(shù)切除扁桃體、腺樣增殖體或扁桃體和腺樣增殖體二者，因?yàn)樗鼈儾啬浼?xì)菌或者阻塞解剖學(xué)結(jié)構(gòu)。與外科切除手術(shù)有關(guān)的并發(fā)癥包括術(shù)后出血、脫水、體重減輕、扁桃體周膿腫、斜頸(torticilis)(頸部僵硬)、組織再生長(zhǎng)、由于組織不完全切除而導(dǎo)致反復(fù)手術(shù)、持續(xù)C0ME或RA0M、持續(xù)OSA和偶爾死亡。術(shù)后治療傳統(tǒng)上限于飲食限制、沖洗和使用口服抗生素來預(yù)防術(shù)后疼痛和感染。至少C0ME、RA0M、膽脂瘤和CRS的病原學(xué)和慢性似乎與細(xì)菌生物膜的存在以及它們的術(shù)后頑抗有關(guān)。發(fā)明概述患者以及在兒童情況下的患者父母不喜歡感染復(fù)發(fā)以及可能需要進(jìn)行反復(fù)或另外的手術(shù)。雖然最初可以給予增高劑量的抗生素來解決這些問題，但已經(jīng)表明抗生素對(duì)涉及細(xì)菌生物膜的慢性感染無效，給予抗生素還可促進(jìn)目標(biāo)細(xì)菌種類和其它細(xì)菌種類的耐藥性。非常希望使用允許減少或消除所需抗生素的量但阻礙治療的疾病的復(fù)發(fā)的替代治療。當(dāng)治療的疾病涉及組織表面上的細(xì)菌生物膜時(shí)，希望比使用鹽水沖洗的情況更有效地除去或破壞生物膜，使得剩余細(xì)菌可以更有效地被抗生素或人體自身的天然防御系統(tǒng)所攻擊。還希望至少暫時(shí)密封或另外地保護(hù)這樣治療的表面，以便抗拒細(xì)菌粘附和生物膜再形成。還希望在這樣做的同時(shí)滿足與人體組織接觸的生物相容性要求，以及同時(shí)使用小劑量的給藥材料和短的應(yīng)用時(shí)間。我們于2007年4月24日提交的待審查申請(qǐng)第11/739，508號(hào)的全部公開內(nèi)容在此通過引用并入，其描述了包括金屬離子螯合劑和表面活性劑的溶劑化體系及其用于破壞中耳或內(nèi)耳內(nèi)部的細(xì)菌生物膜的用途。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了下述(a)和(b)在制備用于治療細(xì)菌性耳、鼻或喉疾病的藥物體系中的用途(a)表面活性劑，其能夠分離、除去或者另外地破壞附著或粘附于中耳或內(nèi)耳的至少一部分、鼻腔或鼻竇腔內(nèi)的表面或者口腔組織或咽組織的至少一部分生物膜；和(b)形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑，其能夠在這種生物膜己被破壞的部位上提供保護(hù)層。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療細(xì)菌性耳、鼻或喉疾病的方法，該方法包括a)將含有表面活性劑的溶劑化體系施加于治療部位，所述治療部位包括附著或粘附于中耳或內(nèi)—耳的至少一部分、鼻腔或鼻竇腔內(nèi)的表面或者口腔組織或咽組織的細(xì)菌生物膜；b)分離、除去或另外地破壞所述生物膜的至少一部分，以及c)將形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑的保護(hù)層施加于所述治療部位。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于阻礙在已經(jīng)除去生物膜的組織上的細(xì)菌重新定殖(recolonization)和生物膜再形成的組合物，該組合物包括形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑和包括含鎵化合物的抗微生物劑。所公開的用途、方法和組合物可以用于治療或術(shù)后護(hù)理中耳或內(nèi)耳，以及用于鼻科學(xué)的、口腔的或咽的治療或術(shù)后護(hù)理。所公開的方法和組合物還可以用于治療疾病或慢性疾病，包括分泌性慢性中耳炎、復(fù)發(fā)性急性中耳炎、膽脂瘤、慢性鼻及鼻竇炎、兒童慢性鼻竇炎、扁桃體炎、增殖腺炎、睡眠呼吸暫停和慢性膿毒性咽喉炎以及其它細(xì)菌性耳、鼻竇、口腔或咽喉疾病。附圖簡(jiǎn)述圖1是用所公開的方法進(jìn)行治療的中耳的示意性截面圖；圖2是圖1的一部分的放大視圖；圖3是顯示用所公開的方法進(jìn)行治療的鼻竇腔的示意圖；圖4是可以用于所公開的方法中的手術(shù)生物膜去除器械的透視圖。在各附圖中，同樣的附圖標(biāo)記表示同樣的元件。附圖中的元件不按比例繪制。優(yōu)選實(shí)施方案詳述以下詳細(xì)說明描述了一些實(shí)施方案，不應(yīng)視為限制性的。本文的所有重量、量和比率均按重量計(jì)，除非另有特別注明。以下給出的術(shù)語具有以下含義術(shù)語"抗微生物劑"是指一種物質(zhì)，使用以下在實(shí)施例中所述的細(xì)菌平板計(jì)數(shù)程序，該物質(zhì)具有導(dǎo)致金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌或在C0ME、RA0M、膽脂瘤或慢性鼻及鼻竇炎的病因?qū)W中涉及的任何其它細(xì)菌的一個(gè)或多個(gè)的種群數(shù)目減少90%以上的能力。在參考細(xì)菌生物膜和表面使用時(shí)的術(shù)語"附著"和"粘附"是指，在該表面上確立了生物膜且生物膜至少部分包覆或覆蓋所述表面，且具有一定抵抗從表面去除的能力。因?yàn)榇岁P(guān)系的性質(zhì)是復(fù)雜的且未充分被理解，因此，沒有特定的附著或粘附機(jī)制被這種用法所指定。術(shù)語"粘合"是指材料與組織或者組織與同其緊密接觸延長(zhǎng)時(shí)間的組織或者穿過正常開放空間連接對(duì)面的組織或假體材料的組織粘著在一起。術(shù)語"細(xì)菌生物膜"是指附著于表面的細(xì)菌的群落，其中在該群落中的生物體被包含在由細(xì)菌所產(chǎn)生的EPS基質(zhì)內(nèi)。在參照一種物質(zhì)使用時(shí)的術(shù)語"可生物相容的"是指對(duì)人體不產(chǎn)生顯著的有害或不適當(dāng)效應(yīng)的物質(zhì)。在參照一種物質(zhì)使用時(shí)的術(shù)語"可生物降解的"是指會(huì)在體內(nèi)降解或侵蝕而形成更小的化學(xué)物質(zhì)的物質(zhì)。這種降解過程可以是酶的、化學(xué)的或物理的。在參照一種物質(zhì)使用時(shí)的術(shù)語"可生物再吸收的"是指該物質(zhì)能夠被軀體吸收。在參照附著或粘附于表面的細(xì)菌生物膜使用時(shí)的術(shù)語"分離"、"除去"和"破壞"是指，至少顯著量的最初存在于表面上的生物膜不再附著或粘附于該表面。沒有特定的分離、除去或破壞的機(jī)制被這種用法所指定。的設(shè)備或材料。術(shù)語"鼻腔或鼻竇腔"是指在鼻和鼻竇內(nèi)界定正常填充空氣的通道和室的各種組織，包括但不限于鼻孔(nostrils)或鼻孔(nares)、鼻甲或鼻甲骨、額竇、篩竇、蝶竇、上頜竇、竇口(sinusostia)和鼻咽(nasopharnyx)以及可以放置在鼻腔或鼻竇腔內(nèi)的物體或制品(例如假體、填料或支架)。術(shù)語"聚合物密封劑"是指該密封劑由合成的交聯(lián)或未交聯(lián)的聚合物形成，或者是天然材料如蛋白，其已經(jīng)交聯(lián)(例如合成交聯(lián))。參照在治療部位的聚合物密封劑所使用時(shí)的術(shù)語"停留時(shí)間"是指根據(jù)肉眼觀察密封劑保留在體內(nèi)的適當(dāng)部位的時(shí)間。術(shù)語"螯合劑"是指化合物，其會(huì)與另一材料，尤其金屬離子結(jié)合，以阻礙或防止該材料從溶液中出來。術(shù)語"金屬離子螯合劑"是指會(huì)與一種或多種金屬離子如堿金屬、堿土金屬、鐵及類似物結(jié)合，從而阻礙或防止該金屬離子從溶液中出來的螯合劑。按增加原子序數(shù)的順序，堿金屬是鋰、鈉、鉀、銣、銫和鈁，堿土金屬是鈹、鎂、鈣、鍶、鋇和鐳。術(shù)語"溶劑化"是指形成含有溶質(zhì)溶解或懸浮于其中的溶劑或其它載體的溶液或分散體。參見圖l，所公開的方法可以通過經(jīng)由耳道(earcanal)14和耳管(eartube)16(例如可以已通過鼓膜切開術(shù)(myringotomy)安裝)或鼓膜18中其它可利用的開口插入套管12并由此進(jìn)入中耳20來在耳10內(nèi)進(jìn)行。套管12還可以不進(jìn)行鼓膜切開術(shù)而用其它方式插入，例如通過直接穿過耳、咽鼓管、鼻或口的針或其它導(dǎo)引裝置，并且盲法操作，或逋過使用引導(dǎo)技術(shù)如顯微內(nèi)窺鏡術(shù)(microendosc叩y)、虛像導(dǎo)航內(nèi)窺鏡術(shù)、或者使用柔性尖端跟蹤裝置(tiptrackeddevice)的影像導(dǎo)航手術(shù)。如圖1所示，套管12的遠(yuǎn)端22位于咽鼓管26的峽部24以上。套管12可以被定位，且如果需要可以改變形狀或尺寸，以便治療中耳20的其它部分(對(duì)于本論述來說，其被認(rèn)為包括至少鼓膜、中耳的襯層、內(nèi)部結(jié)構(gòu)例如聽骨鏈和邊緣結(jié)構(gòu)例如乳突)或治療內(nèi)耳的部分(對(duì)于本論述來說，其被認(rèn)為包括至少半規(guī)管28和耳蝸30)。例如，如果需要治療內(nèi)耳，則可以制作另一檢查口(例如，在圓窗或卵圓窗附近的膜)。圖2顯示了圖1的一部分的放大圖。已顯示，通過經(jīng)由位于側(cè)壁36的孔口34將溶劑化體系分配到位于咽鼓管26的上部40的細(xì)菌生物膜如生物膜38上，該溶劑化體系被施加于靠近咽鼓管峽部的細(xì)菌生物膜。本領(lǐng)域技術(shù)人員將體會(huì)到，該溶劑化體系可以使用除了套管12以外的方法或裝置施加于所需的治療部位上。示例性的這種方法包括環(huán)鉆術(shù)(trephination)，示例性的這種裝置包括注射器(例如，玻璃注射器和球形注射器(bulbsyringes))和適合于經(jīng)由鼓膜、咽鼓管或鼻提供至中耳或內(nèi)耳的入口的其它裝置。參見圖3，所公開的方法可以在患者的鼻腔或鼻竇腔100中進(jìn)行，包括上頜竇110a、110b和額竇112a、112b，它們可通過鼻孔114a、114b進(jìn)入。應(yīng)該注意的是，患者的外部特征，包括鼻孔114a、114b，以虛線示出。當(dāng)患者患有例如慢性鼻及鼻竇炎(chronicrhinosinusitis)時(shí)，與上頜竇110a的表面相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)治療部位如治療部位116可以通過手術(shù)定址(addressed)，以便充分去除治療部位處的部分或全部的生物膜且防止或阻礙細(xì)菌重新定殖。治療部位116包括上頜竇110a的纖毛上皮和定居于相關(guān)的生物膜的相關(guān)細(xì)菌層(在圖3中未示出)。該治療部位不必是天然組織，替代地可以是人工結(jié)構(gòu)(artificialstructure)(在圖3中未示出)，例如至少部分覆蓋有細(xì)菌生物膜層的鼻竇填料或支架。所公開的溶劑化體系可以使用帶有含沖洗管道(隱藏于圖3中)的可鉸接的噴嘴(articulatablenozzle)122的導(dǎo)引器(introducer)120施加于治療部位116，通過所述沖洗管道，該溶劑化體系可以流到導(dǎo)引器的遠(yuǎn)端，由此到達(dá)該治療部位。該溶劑化體系和生物膜的殘留物可以經(jīng)由吸出管道(隱藏于圖3中)從該治療部位除去。所公開的形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑(medialsealant)同樣可以使用導(dǎo)引器120中的相同或不同的沖洗管道施加于該治療部位。本領(lǐng)域技術(shù)人員將體會(huì)到，該溶劑化體系、密封劑、或者該溶劑化體系和密封劑二者可以使用其它方法或裝置施加于該治療部位。示例性的其它方法包括環(huán)鉆術(shù)，示例性的其它裝置包括注射器(例如，玻璃注射器和球形注射器)。圖4顯示了可用于所公開的方法的示例性生物膜去除手術(shù)器械200。器械200包括柄202、導(dǎo)引器222、噴嘴224(大體參照)以及沖洗和吸出管道(在圖4中未示出)。器械200可以任選地進(jìn)一步包括第一致動(dòng)器組件226(大體參照)和第二致動(dòng)器組件228(大體參照)。第一致動(dòng)器組件226中的控制輪230可以是通過使用者可操作的，以實(shí)現(xiàn)導(dǎo)引器222的彎曲，且第二致動(dòng)器組件228中的控制輪232可以是通過使用者可操作的，以實(shí)現(xiàn)噴嘴224相對(duì)于導(dǎo)引器222的移動(dòng)或旋轉(zhuǎn)。所述柄202通常用作器械200的各種其它組件的外殼并保持導(dǎo)引器222。柄202可以具有手槍握把樣形狀，界定握把部分234和鼻部236。握把部分234的大小與形狀適于被使用者掌握，而鼻部236適于連接于導(dǎo)引器222。觸發(fā)器238和相關(guān)的傳感器和閥門(在圖4中未示出)可以用來控制所公開的溶劑化體系通過沖洗管道240并由此通過噴嘴224到達(dá)導(dǎo)引器222的遠(yuǎn)端和到達(dá)所需治療部位上的流動(dòng)。觸發(fā)器238可以設(shè)置有多方向活動(dòng)范圍，并與一個(gè)或多個(gè)附加傳感器和閥門(圖4未示出)相關(guān)聯(lián)，以控制該溶劑化體系、生物膜殘留物和其它碎屑通過噴嘴224從該治療部位排出且由此到達(dá)吸出管道242。觸發(fā)器238還可以用來控制所公開的密封劑通過沖洗管道240中的單獨(dú)管腔并由此通過噴嘴224到達(dá)導(dǎo)引器222的遠(yuǎn)端和到達(dá)所需治療部位上的流動(dòng)。所公開的方法還可以通過將該溶劑化體系和密封劑施加于扁桃體、腺樣增殖體或相鄰組織來進(jìn)行。這可以在不損傷扁桃體和腺樣增殖體時(shí)進(jìn)行。所公開的方法還可以或者替代地在除去扁桃體、腺樣增殖體或扁桃體和腺樣增殖體二者之后術(shù)后進(jìn)行，例如通過將該溶劑化體系和密封劑施加于咽喉，例如扁桃體窩。該溶劑化體系可以直接通過導(dǎo)管、套管、注射器、導(dǎo)引器或其它適當(dāng)?shù)膶?dǎo)管來導(dǎo)向并施加于所需治療部位，以分離、除去或另外地破壞附著或粘附于該治療部位的至少一部分細(xì)菌生物膜。該溶劑化體系期望地以至少足以覆蓋所需生物膜部分的量和厚度施加。該治療可以包括化學(xué)稀釋或機(jī)械破壞。例如，該溶劑化體系可以在適當(dāng)注意下作為加壓噴霧來施加，以使在治療部位處的細(xì)菌生物膜、細(xì)菌和其它異物累積物脫落(dislodege)。將溶劑化體系或其它液體(例如，鹽水溶液)施加于適當(dāng)?shù)闹委煵课豢梢允褂酶叩膲毫?、噴霧模式、運(yùn)動(dòng)或其它技術(shù)進(jìn)行，以實(shí)現(xiàn)在治療部位處的水清創(chuàng)(hydrodebridement)。雖然不希望受理論制約，但該溶劑化體系可以溶解生物膜，并且將它帶入到溶液或懸浮液中，使得這樣破壞的生物膜可以容易地被沖洗掉或者另外地使用吸出、灌洗或其它去除技術(shù)來從治療部位去除。例如，在中耳中進(jìn)行的手術(shù)中，這可以經(jīng)由鼓膜切開術(shù)或通過咽鼓管或鼻來實(shí)現(xiàn)。在該治療部分的任何剩余細(xì)菌然后可以更容易地被抗微生物劑或被軀體的自然防御系統(tǒng)所攻擊。細(xì)菌攻擊例如可以通過在溶劑化體系或形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑中包括抗微生物劑，或者通過在手術(shù)中或手術(shù)后單獨(dú)地應(yīng)用抗微生物劑(例如，局部、口服或全身地)來得到援助?？赡苁瞧谕氖牵瑢⒆銐虻娜軇┗w系注入到該治療區(qū)域中，以置換可能存在的任何膿或其它物質(zhì)，允許過量物質(zhì)從治療區(qū)域溢流，直到該過量物質(zhì)的顏色不再改變?yōu)橹?。該溶劑化體系可以留在原地直到它可漸漸枯竭或者另外地被消除或再吸收，或者該溶劑化體系可以允許停留適當(dāng)時(shí)間(例如幾分鐘、幾小時(shí)或更長(zhǎng))且然后可以使用鹽水或其它適合的液體沖洗掉。該溶劑化體系優(yōu)選直接施加于該治療部位，因?yàn)檫@種直接施加可以促進(jìn)生物膜分解更快。例如，對(duì)于在中耳或內(nèi)耳中進(jìn)行的手術(shù)，該溶劑化溶液優(yōu)選直接施加于中耳或內(nèi)耳區(qū)域中，而非僅僅施加于耳道并允許越過鼓膜傳送。施加該溶劑化體系和除去脫落或破碎的生物膜和細(xì)菌還可以根據(jù)需要重復(fù)，以確保徹底除去侵犯的生物體。為了阻礙細(xì)菌重新定殖和生物膜再形成，還將所公開的形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑施加于該治療部位。這可以例如使用如圖1和圖2中所示的套管12、如圖3和圖4中所示的導(dǎo)引器120或222、或者導(dǎo)管、注射器或其它適當(dāng)?shù)墓艿缹⑿纬赡さ尼t(yī)用密封劑分配到該治療部位上來實(shí)現(xiàn)。所施加的密封劑在施加時(shí)可以填充該治療部位，但期望地沒有這樣做，反而優(yōu)選作為在該治療部位處留下至少部分通風(fēng)口的膜或其它保形涂層來施加。例如，通過施加僅僅涂層而不是填充中耳治療部位，聽骨鏈可以隨著由于聲壓波導(dǎo)致的鼓膜運(yùn)動(dòng)而自由運(yùn)動(dòng)，該中耳和內(nèi)耳的功能可以在治療期間保持。如果需要，該密封劑可施加于一部分或全部的聽骨鏈或施加到一部分或全部的鼓膜，以便在治療期間提供穩(wěn)定化度。作為另-.個(gè)例子，通過施加僅僅涂層而不是填充鼻的治療部位，呼吸功能可在治療期間保持。該密封劑期望地粘附于該治療部位處的自然組織并且抵抗分離或其它破環(huán)，直到發(fā)生密封劑的自然降解或再吸收(例如，在一天或多天、一周或多周或一月或多月的停留時(shí)間之后)。同時(shí)，可以顯著地減少或防止重新定殖或再感染，并且可改善治療和再纖毛化(reciliation)。該密封劑可以提供各種治療優(yōu)點(diǎn)，包括但不限于細(xì)菌粘附排斥性、抗感染性、局部免疫調(diào)節(jié)、組織保護(hù)、減輕或消除疼痛或出血、減輕炎癥、優(yōu)化纖毛再生長(zhǎng)的環(huán)境、減弱對(duì)關(guān)鍵解剖體(criticalanatomy)的粘附等等。這些優(yōu)點(diǎn)可能由于包括以下在內(nèi)的各種機(jī)制而產(chǎn)生a)抑制細(xì)菌定殖，b)抑制細(xì)菌粘附于組織，c)減小組織患病率或膿腫形成，d)降低或防止疾病復(fù)發(fā)(例如，具體地降低與細(xì)菌毒素和EPS有關(guān)的慢性炎癥)，e)在治愈期間包覆和保護(hù)組織，例如通過維護(hù)促進(jìn)血小板聚集的潮濕傷口，或者通過封閉干燥傷口而不過量形成痂，f)止血，g)優(yōu)化粘膜再纖毛化的環(huán)境，h)加速纖毛的生長(zhǎng)或再生長(zhǎng)，i)防止假體或鼓室粘膜(ty即anomucosal)移植物粘附于自然組織，和j)將治療劑輸送到治療部位。期望地，密封劑會(huì)附著于一部分粘膜，覆蓋粘膜的其它部分，同時(shí)使這種未連接部分中的纖毛自由進(jìn)行自然有節(jié)律的纖毛運(yùn)動(dòng)(即纖毛擺動(dòng)(ciliabeating))，輸送抗微生物劑或根據(jù)需要的其它治療劑，以及防止細(xì)菌粘附于治療部位。在所公開的方法中可以使用各種溶劑化體系。如上所述，該溶劑化體系包括表面活性劑。該表面活性劑期望地是水溶性的和無毒的。示例性的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。示例性的陰離子表面活性劑包括但不限于C6-CM烷基苯磺酸鹽；C6-C2,烯經(jīng)磺酸鹽；C6-C2,鏈烷烴磺酸鹽；枯烯磺酸鹽；二甲苯磺酸鹽；C6-C24垸基萘磺酸鹽；Cfi-C24垸基或二烷基二苯醚磺酸鹽或二磺酸鹽、C4-C24單或二垸基磺基琥珀酸鹽；磺化或硫酸化脂肪酸；C6-C24醇硫酸鹽(例如Q-d2醇硫酸鹽)；具有1到大約20個(gè)氧化乙烯基團(tuán)的C6-C24醇醚硫酸鹽；C廠C2,烷基、芳基、或垸芳基磷酸酯或其具有1到大約40個(gè)氧化乙烯、氧化丙烯或氧化丁烯單元的烷氧基化類似物；以及它們的混合物。例如，該陰離子表面活性劑可以是鵝去氧膽酸鈉，N-月桂酰基肌氨酸鈉鹽，十二烷基硫酸鋰，1-辛烷磺酸鈉鹽，膽酸鈉水合物，脫氧膽酸鈉，十二垸基硫酸鈉(亦稱月桂基硫酸鈉)或脫氧甘氨月旦酸(glycodeoxycholate)鈉。示例性的陽離子表面活性劑包括但不限于具有下式的季銨化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R、R'、R"和R'〃各自是可任選地含有一個(gè)或多個(gè)P、0、S或N雜原子的d-Q烷基、芳基或芳烷基基團(tuán)，X是F、Cl、Br、I或烷基硫酸根。例如，該陽離子表面活性劑可以是氯化十六烷基吡啶鹽一水合物或十六垸基三甲基溴化銨。示例性的非離子表面活性劑包括但不限于具有1到約20個(gè)氧化乙烯基團(tuán)(例如大約9到大約20個(gè)氧化乙烯基團(tuán))的G-"醇乙氧基化物(例如C「CM醇乙氧基化物)；具有1到大約100個(gè)氧化乙烯基團(tuán)(例如大約12到大約20個(gè)氧化乙烯基團(tuán))WC6-C24垸基酚乙氧基化物(例如C8-C,。垸基酚乙氧基化物)；具有1到大約20個(gè)糖苷基團(tuán)(例如大約9到大約20個(gè)糖苷基團(tuán))的C6-C24垸基聚糖苷(例如Ce-C2。烷基聚糖苷)；C6-C24脂肪酸酯乙氧基化物、丙氧基化物或甘油酯；C4-C24單或二烷醇酰胺；以及它們的混合物。例如該非離子表面活性劑可以是聚氧化亞乙基二醇十二垸基醚、N-癸?；鵑-甲基葡糖胺、毛地黃皂苷、正十二烷基B-D-麥芽糖苷、辛基B-D-葡萄糖吡喃糖苷、辛基酚乙氧基化物、聚氧化乙烯(8)異辛基苯基醚、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯。示例性的兩性離子表面活性劑包括但不限于具有下式的氨基烷基磺酸鹽化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R、R'、R〃和R'〃各自是可任選地含有一個(gè)或多個(gè)P、0、S或N雜原子的C,-C24垸基、芳基或芳烷基基團(tuán)；具有下式的胺氧化物化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R、R'和R"各自是可任選地含有一個(gè)或多個(gè)P、0、S或N雜原子的C,_C24烷基、芳基或芳烷基基團(tuán)；以及具有下式的甜菜堿化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R、R'和R"各自是可任選地含有一個(gè)或多個(gè)P、0、S或N雜原子的C,-C24烷基、芳基或芳烷基基團(tuán)，且n是大約l到大約lO。例如，該兩性離子表面活性劑可以是3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基(dimethylarranonio)]-2-羥基-l-丙烷磺酸鹽，3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基]-l-丙烷磺酸鹽(有時(shí)稱為CHAPS)，3-(癸基二甲基銨基)丙烷磺酸鹽內(nèi)鹽(有時(shí)稱為辛?；腔鸩藟A)，或N—十二垸基-N，N-二甲基-3-銨基-l-丙垸磺酸鹽。優(yōu)選的表面活性劑包括垸基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和兩性離子表面活性劑。所需的表面活性劑可以作為純化合物獲得或在有些情況下可以通過使用產(chǎn)品比如液體橄欖油皂來獲得。該表面活性劑可以例如以至少約0.002M，至少約0.005M或至少約0.01M的濃度存在，例如，約0.002到約1M，約0.005到約0.7M或約0.01到約0.5M。以重量基準(zhǔn)計(jì)，該表面活性劑例如是高于該溶劑化體系的0.2wt%，例如是該溶劑化體系的大約0.3wty。到大約30wt%，大約0.5wty。到大約25wty。或者大約lwty。到大約20wt%。增加的表面活性劑量可以促進(jìn)更快的生物膜解體。該溶劑化體系可以任選地含有金屬離子螯合劑。該螯合劑期望地是弱酸，其酸性足夠螯合胞外多糖或細(xì)胞外多糖基質(zhì)中的一種或多種金屬離子，但其酸性不足以損傷所治療的組織。特別感興趣的金屬離子(由于它們有可能涉及靶細(xì)菌生物膜)包括鈉、鈣和鐵。該金屬離子螯合劑期望地是水溶性的、無毒的，且如果用于耳中，沒有使長(zhǎng)期聽力損失惡化的傾向。代表性的酸包括但不限于羧酸、二元酸或三元酸，比如甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、草酸、草氨酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、天冬氨酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、亞氨基二乙酸、戊二酸、2-酮戊二酸、谷氨酸、己二酸、檸檬酸、葡糖醛酸、粘酸、次氮基三乙酸、水楊酸、酮庚二酸、苯甲酸、扁桃酸、氯扁桃酸、苯乙酸、鄰苯二甲酸和硼酸；無機(jī)酸，比如鹽酸、正磷酸和膦酸；和它們的混合物。檸檬酸是優(yōu)選的酸。該金屬離子螯合劑可以例如以至少約0.01M，至少約0.05M或至少約0.1M的濃度存在，例如，約0.01到約0.5M，約0.05到約0.4M或約0.1到約0.3M。增加的金屬離子螯合劑的量可以促進(jìn)更快的生物膜解體。該溶劑化體系可以任選地包括各種其它成分，包括水和其它溶劑(例如醇類)、緩沖劑、抗微生物劑和各種助劑。優(yōu)選地，該溶劑化體系含有水和一種或多種緩沖劑。該緩沖劑優(yōu)選維持該溶劑化體系在適于接觸人體組織的pH，并且期望地在大于5的pH。例如，該溶劑化體系可被緩沖到具有接近中性的pH，例如，大于5且低于8.5的pH。緩沖劑可以例如高達(dá)該溶劑化體系的約25%。示例性的緩沖劑包括但不限于，氯化鉀、甘氨酸、鄰苯二甲酸氫鉀、乙酸鈉、鄰苯二甲酸氫鉀、巴比妥鈉和檸檬酸鈉。當(dāng)該金屬離子螯合劑是弱酸時(shí)，該緩沖劑期望地是該酸的鹽。含有一種或多種抗微生物劑的溶劑化體系也是優(yōu)選的。EPS基質(zhì)允許生物膜粘著于基底面且還保護(hù)所包埋的生物體；因此，生物膜中的細(xì)菌耐抗生素的效應(yīng)的能力是浮游細(xì)菌的大約100到1000倍。在該生物膜已經(jīng)被破環(huán)為未結(jié)合的聚合物或片段和通過該溶劑化體系被溶劑化或另外地碎裂之后，抗微生物劑可以更加有效地攻擊剩余的細(xì)菌。示例性的抗微生物劑包括活性氧化合物，例如過氧化氫，分離或平衡衍生或平衡分離的過酸，例如氯過苯甲酸、過乙酸、過庚酸、過辛酸、過癸酸、過甲酸、過檸檬酸、過乙醇酸、過乳酸、過苯甲酸、以及由二酸或二酯如己二酸、琥珀酸、戊二酸或丙二酸衍生的單酯過酸；氨基糖苷類；酰胺醇類(amphenicols);氨芐青霉素類；安莎霉素類(ansamycins);(-內(nèi)酰胺類如碳頭孢烯類(carbac印hems)、碳青霉烯類、頭孢菌素類、頭霉素類、單酰胺菌胺環(huán)類(monobactams)、氧頭孢烯類(oxac印hems)、青霉素類和它們的任何衍生物；羧酸酯類，如對(duì)羥基烷基苯甲酸對(duì)羥基烷基酯和垸基肉桂酸烷基酯；脫乙酰殼多糖鹽；立方體相類脂；含鎵的抗微生物劑，如乙酰丙酮酸鎵、溴化鎵、氯化鎵、氟化鎵、碘化鎵、麥芽糖鎵(galliummaltolate)、硝酸鎵、氮化鎵、高氯酸鎵(galliumpercolate)、磷化鎵和硫酸鎵；碘化合物和其它活性鹵化合物，如碘、鹵間化合物(interhalides)、多囟化物、次氯酸金屬鹽、次氯酸、次溴酸金屬鹽、次溴酸、氯代乙內(nèi)酰脲、溴代乙內(nèi)酰脲、二氧化氯和亞氯酸鈉；林可酰胺類(lincosamides);大環(huán)內(nèi)酯類；硝基呋喃類；有機(jī)過氧化物，包括過氧化苯甲酰和烷基過氧化苯甲酰；臭氧；酚的衍生物，包括鄰苯基苯酚、鄰芐基-對(duì)-氯苯酚、叔戊基苯酚和d-C6烷基羥基苯甲酸酯；季銨化合物，比如垸基二甲基芐基氯化銨和二烷基二甲基氯化銨；喹啉類；單線態(tài)氧產(chǎn)生劑；磺酰胺類；砜類；磺酸類，比如十二烷基苯磺酸；四環(huán)素抗生素類，比如四環(huán)素、金霉素、土霉素、地美環(huán)素(demecocycline)、多西環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲氯環(huán)素(mecloclycline)、甲烯土霉素、美他環(huán)素(raethocycline)，米諾環(huán)素及類似物；萬古霉素；它們的衍生物和它們的混合物。這些所陳述的藥劑中的許多代表了含有有用的特定物質(zhì)的類別，其單個(gè)功用會(huì)被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到。例如，示例性的青霉素類包括但不限于氮，西林(amdinocillin)，匹美西林(aradinocillinpivoxil)，阿莫西林，氨芐西林，阿帕西林，阿撲西林，疊氮西林(axidocillin)，阿洛西林，acampicillin，巴氨西林(bacarapicillin)，節(jié)基青霉酸，節(jié)基青霉素鈉，羧芐青霉素，羧茚青霉素，氯甲西林，氯唑西林，環(huán)青霉素，雙氯西林，依匹西林，芬貝西林，氟氯西林，海他西林，侖氨西林(lenampicillin)，美坦西林，甲氧西林鈉，美洛西林，萘夫西林鈉，苯唑西林，培那西林，噴沙西林氫碘化物，青霉素G芐乙胺，芐星青霉素G,青霉素G二苯甲胺鹽(penicillinGbenzhydrylamine)，青霉素G,丐，青霉素G海巴明，青霉素G鉀，青霉素G普魯卡因，青霉素N，青霉素0，青霉素V，芐星青霉素V，青霉素V海巴明，青哌環(huán)素，非奈西林鉀，哌拉西林，匹氨西林，丙匹西林，喹那西林，磺芐西林，舒他西林(sultamicillin)，酞氨西林，替莫西林(temocillin)，替卡西林和它們的混合物或它們與其它物質(zhì)的混合物(例如，青霉素類與克拉維酸結(jié)合，例如阿莫西林和克拉維酸的結(jié)合，可作為AUGMENTIN，從GlaxoSmithKline獲得)?？刮⑸飫┤缛缟纤龅哪切梢匀芜x地在施加溶劑化體系之后且在施加形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑之前的單獨(dú)的處理步驟(如果需要，在適合的載體中)中施加。抗微生物劑還可以作為密封劑的一部分施加。無論作為該溶劑化體系的一部分在單獨(dú)步驟中施加，或者作為密封劑的一部分施加，使用以下在實(shí)施例中所描述的細(xì)菌平板計(jì)數(shù)程序，該抗微生物劑優(yōu)選使金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌細(xì)菌的一個(gè)或多個(gè)的種群數(shù)目減少99%以上(即，減少至少兩個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))，數(shù)目減少99.9%以上(即，減少至少3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))，數(shù)目減少99.99%以上(即，減少至少4個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))或數(shù)目減少99.999%以上(即，減少至少5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))。該溶劑化體系可以含有附加治療劑。示例性的治療劑包括適合于耳科學(xué)、鼻科學(xué)或咽科學(xué)(pharyngic)用途的任何物質(zhì)，包括鎮(zhèn)痛藥、抗膽堿能藥物，抗真菌劑，抗組胺劑，血液制品，甾族或非甾族的抗炎劑，抗寄生蟲藥(組i-parasiticagents),抗病毒齊U，生物穩(wěn)定(biostatic)組合物，化學(xué)治療劑/抗腫瘤劑，細(xì)胞因子，減充血?jiǎng)?，免疫抑制劑，粘液溶解?mucolytics)，核酸，肽，蛋白質(zhì)，甾體，血管收縮劑，維生素類，它們的混合物，以及對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是明顯的其它治療物質(zhì)。幾種這樣的附加治療劑在以下與形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑聯(lián)系更詳細(xì)地進(jìn)行論述。可被包含在該溶劑化體系中的其它助劑包括染料、顏料或其它著色劑(例如FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.4、D&CRedNo.8、焦糖，二氧化鈦，水果或蔬菜著色劑比如甜菜粉末或P—胡蘿卜素，姜黃，辣椒粉和本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的其它物質(zhì))；指示劑；香料或甜味劑，包括但不限于茴香油，櫻桃，肉桂油，柑桔油(例如，檸檫油、梨莓油或橙油)，可可，桉樹，草本植物芳族烴(例如，丁香油、洋蘇葉油或桂皮油)，乳糖，麥芽糖，薄荷醇，薄荷油，糖精，環(huán)己基氨基磺酸鈉，留蘭香油，山梨糖醇，蔗糖，香蘭素，冬青油，木糖醇和它們的混合物；抗氧化劑；消泡劑；和流變學(xué)改性劑，包括增稠劑和觸變劑。該溶劑化體系期望地具有足夠低的粘度，以便使用例如粉末噴霧或其它噴霧方式、灌洗、霧化、擦拭、芯吸(wick)或滴注而能夠容易地輸送到治療部位。該溶劑化體系期望地還可以容易地通過隨后沖洗、漂洗、排放或吸收而從該治療部位去除。該溶劑化體系不必須以液體形式施加，例如可以作為粉末、凝膠、泡沬、海綿、膜條或其它適合形式施加。該溶劑化體系可以施加到中耳或內(nèi)耳的治療部位，施加到相關(guān)結(jié)構(gòu)比如咽鼓管，施加到鼻腔或鼻竇腔，或施加到口腔組織或咽組織。該溶劑化體系尤其非常適合于治療有纖毛的組織。該溶劑化體系優(yōu)選與中耳或內(nèi)耳的精細(xì)組織和結(jié)構(gòu)可生物相容，并且期望地不含可能潛在地?fù)p傷這種組織或結(jié)構(gòu)或不適當(dāng)?shù)負(fù)p害長(zhǎng)期聽力的成分。各種形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑可以用于所公開的方法中。該密封劑優(yōu)選是具有從l天到數(shù)天(例如2、3或4天)或數(shù)周或數(shù)月的體內(nèi)停留時(shí)間的可生物降解的或可生物再吸收的材料。該密封劑可以是未交聯(lián)的，在施加于該治療部位之前交聯(lián)，或在施加之后交聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該密封劑可以是粘彈性材料。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該密封劑可以在施加以后硬化。該密封劑可以是合成聚合物(例如，聚乙二醇或PEG)，天然聚合物(例如，多糖、類脂或多肽)，或者合成改性的天然聚合物(例如，與PEG反應(yīng)的多肽)。其它示例性的合成聚合物包括聚縮醛類，聚丙烯酸，聚草酸亞烷基酯，聚琥珀酸亞烷基酯，聚酰胺，聚氨基酸，聚天冬氨酸，聚酐類，聚己內(nèi)酯，聚碳酸酯，聚氰基丙烯酸酯，聚二噁垸酮(polydia歷ones)，聚酰胺酯，聚醚酯，聚氧化乙烯(PE0)，聚(乙醇酸)和其它聚(乙交酯)，聚羥基丁酸酯，聚羥基戊酸酯，聚酮縮醇，聚(乳酸)和其它聚交酯，包括聚(丙交酯-共聚-乙交酯)在內(nèi)，聚(蘋果酸)，聚原酸酯，聚膦嗪(polyphosphazines)，聚磷酸酯，聚氧化丙烯(PP0)，可降解的聚氨酯類，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯基吡咯垸酮(PVP)以及它們的共聚物、三元共聚物、共混物和混合物。示例性的多糖包括瓊脂；纖維素及其衍生物，比如氧化纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基直鏈淀粉(CMA)、羧乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC);殼多糖；脫乙酰殼多糖和它衍生物，比如羧甲基脫乙酰殼多糖和三甲基脫乙酰殼多糖；葡聚糖及其衍生物，比如羧甲基葡聚糖；糖原；葡糖胺多糖，比如透明質(zhì)酸(例如，透明質(zhì)酸和它的衍生物包括酯類和聚合物)，肝素，硫酸肝素，硫酸皮膚素(derniatin)和軟骨素_6-硫酸鹽；樹膠，比如藻酸鹽、吉蘭糖膠(gellangum)和黃原膠；果膠；以及淀粉及其衍生物。示例性的類脂包括甘油基類脂化合物比如甘油單油酸酯，以及液晶類脂，它可以流體形式輸送且在與水分接觸時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)化為立方體相，從而提供蠟狀立方體或結(jié)晶材料。示例性的多肽包括清蛋白、膠原、明膠、生絲和它們的衍生物。例如，交聯(lián)的水凝膠可以通過許多多肽與適合的交聯(lián)劑比如醛(例如，戊二醛或甲醛)、碳化二亞胺、殼多糖、CMC、二異氰酸酯或二醇比如PEG反應(yīng)而由所述多肽形成。該形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑可以包括抗微生物劑、附加治療劑和其它助劑，如以上關(guān)于溶劑化體系所提到的那些。含有均提供抗感染和抗炎性能的治療劑(例如，四環(huán)素類)的密封劑是優(yōu)選實(shí)施方案。含有附加治療劑比如抗真菌劑、抗組胺劑、甾族或非甾族的抗炎劑、抗寄生蟲藥、抗病毒劑、化學(xué)治療劑/抗腫瘤劑、減充血?jiǎng)┗蛘骋喝芙鈩┑拿芊鈩┦橇硪粋€(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。含有抗微生物劑和附加治療劑的密封劑是又一優(yōu)選實(shí)施方案。示例性的抗真菌劑包括但不限于，烯丙胺、咪唑、多烯烴、硫代氨基甲酸酯、三唑、它們的衍生物和它們的混合物。示例性的抗組胺劑包括但不限于，氮罩斯汀、可他敏、氯雷它定、它們的衍生物和它們的混合物。示例性的甾族抗炎劑包括但不限于，21-醋酸基孕烯醇酮，阿氯米松，阿爾孕酮，安西縮松，倍氯米松，培他米松，布地縮松，氯強(qiáng)的松，氯倍他索(clobetasol)，氯倍他松(clobetansone)，氯可托龍(clocortolone)，氯潑尼醇(cloprednol)，皮質(zhì)酮，可的松，可白勺伐挫(cortivazol)，地夫可特(deflazacort)，地奈德(desonide)，去羥米松，地塞米松，二氟拉松(diflorasone)，二氟可龍(diflucortolone)，二氟潑尼酯(difluprednate)，甘草次酸，氟惡米松，氯氟奈德(flucloronide)，雙氟美松氟尼縮松，膚輕松，氟輕松醋酸酯，氟考丁酯，氟考龍，氯甲龍，乙酸氟培龍，乙酸氟潑尼定(fluprednidene)，氟氫化潑尼松，氟氫縮松(flurandrenolide)，丙酸氟替卡松，福莫可他(formocortal)，哈西縮松，丙酸卣倍他索(halobetasolpropionate)，卣米松(halometasone)，醋酸卣潑尼松(halopredoneacetate)，氫可他酯(hydrocortamate)，皮質(zhì)甾醇，依碳酸氯替潑諾(lot印rednoletabonate)，馬潑尼酮，甲羥孕酮，甲潑尼松(^prednisone)，甲基去氫氫化可的松，莫米松糠酸酯(mometasonefuroate)，巾白拉米松(paramethosone)，潑尼卡酯(prednicarbate)，潑尼松龍(prednisolone)，強(qiáng)的松龍25-二乙氨基-乙酸鹽，強(qiáng)的松龍磷酸鈉，強(qiáng)的松，強(qiáng)的松龍戊酸酯(prednival)，潑尼立定(prednylidene)，雙甲丙酰龍，替可的松(tixocortol),氟羥脫氫皮醇，曲安奈德，苯曲安縮松，羥氟烯索，它們的衍生物和它們的混合物。優(yōu)選的甾族抗炎劑包括倍氯米松，布地縮松，丙酸氟替卡松(fluticasoneproprionate)和莫米松糠酸酯(mometasonefuroate)。示例性的非甾族抗炎劑包括但不限于，C0X抑制劑(C0X-1或C0X非特異性的抑制劑)和選擇性的C0X-2抑制劑。示例性的C0X抑制劑包括但不限于水楊酸衍生物，比如阿斯匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鹽、二氟苯水楊酸、水楊酸偶氮磺胺吡啶和奧沙拉嗪(olsalazine);對(duì)氨基苯酚衍生物，比如對(duì)乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸，比如消炎痛和舒林酸；雜芳基乙酸，比如四苯酰吡咯乙酸、雙氯芬酸(dicofenac)和酮咯酸；芳基丙酸，比如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬和奧沙普秦(oxaprozin);鄰氨基苯甲酸(芬那酸)，比如甲芬那酸和美洛昔康；烯醇酸，比如昔康類(oxicams)(吡羅昔康、美洛昔康)；垸酮類，比如萘丁美酮；它們的衍生物和它們的混合物。示例性的C0X-2抑制劑包括但不限于二芳基取代的呋喃酮，比如羅非昔布；二芳基取代的吡唑類，比如塞來昔布；吲哚醋酸，比如依托度酸，和磺酰苯胺類(sulfonanilides)如尼美舒利；它們的衍生物和它們的混合物。示例性的抗寄生蟲藥包括但不限于阿托伐醌克林霉素，氨苯砜，雙碘喹啉(iodoquinol)，甲硝唑(raetronidazle)，戊雙脒，伯氨喹，乙氨嘧啶，磺胺嘧啶，甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(sufamethoxazole)，三甲曲沙(trimetrexate)，它們的衍生物和它們的混合物。示例性的抗病毒劑包括但不限于無環(huán)鳥苷，泛昔洛韋(famciclovir)，萬乃洛韋(valacyclovir)，依度尿苷(edoxudine)，更昔洛韋(ganciclovir)，膦甲酸(foscamet)，西多福韋(cidovir)(可作為VISTIDE從GileadSciences,Inc.獲得)，更昔洛韋(vitrasert)，福米韋生(formivirsen)，HPMPA(9-(3-羥基-2-膦?；籽趸?腺嘌呤)，PMEA(9-(2-膦?；籽趸一?腺嘌呤)，HPMPG(9-(3-羥基-2-(膦?；籽趸?丙基)鳥嘌呤)，PMEG(9-[2-(膦?；籽趸?乙基]鳥嘌呤)，HPMPC(1-(2-膦?；籽趸?3-羥丙基)-胞嘧啶)，利巴韋林，EICAR(5-乙炔基-l-(-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺(5-ethynl-l-beta-D-ribofuranosylimidazole-4-carbonxamine))，卩比唑呋喃菌素(pyrazofurin)(3-[(3-D-呋喃核糖基]-4-羥基吡唑-5-甲酰胺)，3-脫氮鳥嘌呤(Deazaguanine)，GR-92938X(1-(3-D-呋喃核糖基吡唑-3,4_二甲酰胺)，LY253963(1，3，4-噻二唑-2-基-氰化胺)，RD3-0028(1，4-二氫-2，3-苯并二噻英(benzodithiin))，CL387626(4，4'-雙[4，6-二][3-氨基苯基-N，N-雙(2-氨基甲?；一?-磺?；鶃啺被?sulfonilimino)]-l，3,5-三嗪-2_基氨基-聯(lián)苯基-2，2'-二磺酸二鈉鹽)，BABIM(雙[5-脒基-2-苯并咪唑基-1]-甲烷)，NIH351，它們的衍生物和它們的混合物。示例性的化學(xué)治療劑/抗腫瘤劑包括但不限于抗腫瘤劑(例如，癌癥化療劑，生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，血管形成抑制劑，激素受體阻斷劑以及低溫治療劑或其它破壞或抑制腫瘤形成或腫瘤發(fā)生的藥劑)比如烷基化劑或其它通過攻擊癌細(xì)胞的DNA而直接殺死癌細(xì)胞的藥劑(例如，環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺)，亞硝基脲或其它通過抑制細(xì)胞DNA修復(fù)所需的變化而殺死癌細(xì)胞的藥劑(例如，亞硝脲氮芥(BCNU)和環(huán)己亞硝脲(CCNU))，抗代謝藥和其它通過干擾某些細(xì)胞功能(通常是DNA合成)而阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)的藥劑(例如，6-巰基嘌呤和5-氟尿嘧啶(5FU))，抗腫瘤抗生素和其它通過結(jié)合或插入DNA和防止RNA合成來起作用的化合物(例如，阿霉素，柔紅霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C和博來霉素)，植物(長(zhǎng)春花)生物堿類和其它來源于植物的抗腫瘤劑(例如，長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿)，甾體激素，激素抑制劑，激素受體拮抗劑和其它影響激素應(yīng)答型癌癥的生長(zhǎng)的藥劑(例如，三苯氧胺，曲妥單抗，芳香酶抑制劑比如氨魯米特(aminoglutethamide)和福美坦，三唑抑制劑比如來曲唑和阿那曲唑，以及甾族抑制劑比如依西美坦(exemastane))，抗血管形成蛋白質(zhì)，小分子，基因治療劑或其它抑制腫瘤的血管生成或血管形成的藥劑(例如，meth-l，meth-2和沙利度胺)，貝伐單抗(可作為AVASTIN從Genentech獲得)，角鯊胺，內(nèi)皮抑素(endostatin)，血管生長(zhǎng)抑素，購(gòu)自RibozymePharmaceuticals的ANGI0ZYME，新伐司他(neovastat)(可作為AE-941從AeternaZentaris獲得)，CC-5013(可作為REVIMID從CelgeneCorp.獲得)，medi-522(可作為VITAXIN從Medlmmune，Inc.獲得)，2-甲氧基雌二醇或2ME2(可作為PANZEM從EntremedInc.獲得)，羧基酰胺基三唑(CAI)，考布他汀A4前藥(CA4P)，SU6668,SU11248,BMS-275291，COL-3,EMD121974，IMC-1C11，頂862，TNP-470，塞來昔布(可作為CELEBREX從PfizerInc.獲得)，羅非昔布，干擾素ct，白介素-12(IL-12)或者在Science第289巻，第1197-1201頁(2000年8月17日)(該文獻(xiàn)在此通過引用表述地并入)中確定的任何化合物，生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如，干擾素，卡介苗(BCG)，單克隆抗體，白介素2，粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)，等等)，PGDF受體拮抗劑，曲妥單抗，天冬酰胺酶，馬利蘭，卡鉑，順鉑，亞硝脲氮芥，苯丁酸氮芥，阿糖胞苷，達(dá)卡巴嗪，依托泊苷，氟卡巴肼(flucarbazine)，氟脲嘧啶，吉西他濱，羥基脲，異環(huán)磷酰胺，伊立替康，環(huán)己亞硝脲，苯丙氨酸氮芥，巰基嘌呤，氨甲喋呤，硫鳥嘌呤，噻替派，拓優(yōu)得，托泊替康，曲奧舒凡，長(zhǎng)春花堿，長(zhǎng)春新堿，米托蒽醌(mitoazitrone)，奧沙利鉑，丙卡巴肼鏈球菌素(procarbazinestr印tocin)，紫杉酚或紫杉醇，泰索帝，同型物/同系物，它們的衍生物和它們的混合物。示例性的減充血?jiǎng)┌ǖ幌抻谀I上腺素，羥甲唑啉(oxymetazoline)，苯福林，假麻黃堿，四氫唑啉，賽洛唑啉，它們的衍生物和它們的混合物。示例性的粘液溶解劑包括但不限于乙酰半胱氨酸，阿法鏈道酶，愈創(chuàng)木酚甘油醚，它們的衍生物和它們的混合物。在希望從組織中除去水的那些情況下，例如從息肉或水腫組織中除去流體，在該密封劑中可以使用高滲透溶液(hyperosmolaragent)。示例性的高滲透溶液包括但不限于速尿，氯化鈉凝膠和從直接或間接地改變粘膜層的滲透含量(osmolarcontent)的組織或物質(zhì)中吸取水的其它鹽制劑。在希望持續(xù)釋放或延遲釋放該治療劑時(shí)，在該密封劑中還可以包含釋放劑調(diào)節(jié)劑(releaseagentmodifier)。該治療劑還可以被包封，例如在聚合物微球粒中，以進(jìn)一步延遲或持續(xù)釋放該治療劑。該密封劑期望地具有足夠低的粘度，以便使用例如粉末噴霧或其它噴霧方式、灌洗、霧化、擦拭、芯吸或滴注而能夠容易輸送到治療部位。該密封劑不必須以液體形式施加，而可以例如作為粉末、凝膠、泡沫、海綿、膜條或其它適合的形式施加。該密封劑還可以是交聯(lián)、聚合或另外地改變其稠度以形成密封劑的可流動(dòng)的液體。該密封劑可以施加于中耳或內(nèi)耳中的治療部位，施加于相關(guān)結(jié)構(gòu)如咽鼓管，施加于鼻腔或鼻竇腔，或者施加于口腔或咽部組織。該密封劑尤其非常適合用在有纖毛的組織上。所施加的密封劑可以在治愈所需的時(shí)間之后可生物再吸收或可生物降解。該密封劑期望地包括至少一種促進(jìn)該密封劑保留在該治療部位的特性。該特性可選自各種特性，包括但不限于厚度、尺寸、形狀、密度、粘度、硬度、生物粘附性(bioadhesiveness)、粘膜粘附性(mucoadhesiveness)、施加或插入的方式，及類似物。該密封劑通過用其表面不容易被與細(xì)菌學(xué)耳、鼻或喉疾病相關(guān)的細(xì)菌所穿透的可選的膜結(jié)構(gòu)覆蓋治療部位(例如，細(xì)菌生物膜已經(jīng)通過該溶劑化體系去除的粘膜)而可防止細(xì)菌重新定殖或細(xì)菌生物膜的形成或再形成。該密封劑優(yōu)選與中耳或內(nèi)耳的精細(xì)組織和結(jié)構(gòu)可生物相容，并且期望地不含有可能潛在損傷這種組織或結(jié)構(gòu)或不適當(dāng)?shù)負(fù)p害長(zhǎng)期的聽力的成分。該溶劑化體系和密封劑可期望地用作破壞細(xì)菌生物膜和阻礙其恢復(fù)的多步治療方案的一部分。例如，可以進(jìn)行一系列步驟，它們可被廣泛地分類為清洗/破壞、殺死、保護(hù)/包覆、通氣和治愈。清洗/破壞步驟可以通過給予如上所述的溶劑化體系來進(jìn)行。殺死步驟可以通過將適合的抗微生物劑施加到該治療部位來進(jìn)行。如上所述，這可以通過在溶劑化體系中、在密封劑中或者在溶劑化體系和密封劑二者中包括抗微生物劑來實(shí)現(xiàn)。如上所述，還可以作為在施加溶劑化體系和施加密封劑之間的單獨(dú)步驟來施加抗微生物劑。抗微生物劑還可以在術(shù)后施加或給藥。保護(hù)/包覆步驟可以通過用如上所述的保護(hù)密封劑層包覆至少一部分這樣處理的組織來進(jìn)行。通氣步驟可以通過維持或形成適合的一個(gè)或多個(gè)開孔(例如，鼓膜中的狹縫，或者堵塞或部分地堵塞鼻部通道、鼻竇或竇口的開口)并且使該一個(gè)或多個(gè)開孔開放持續(xù)足以使治療部位通氣的時(shí)間來進(jìn)行。該時(shí)間可受開口的性質(zhì)的影響，并且對(duì)于耳部治療，還受是否安裝鼓膜穿刺管的影響。例如，如果已經(jīng)在鼓膜中形成狹縫且沒有在開口中放置管，則該狹縫可保持開放持續(xù)幾天并愈合，從而自然地關(guān)閉該耳部空間。治愈步驟可通過允許該清洗、保護(hù)和密封過的組織表面到回復(fù)到正常狀態(tài)來進(jìn)行，例如，通過一種或多種治愈機(jī)制，諸如調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答、吞噬作用、粘膜的重新塑造、再纖毛化或全部或部分恢復(fù)正常聽覺、平衡或呼吸。所公開的方法可在某些情況下有利地不需要手術(shù)來實(shí)現(xiàn)，例如在鼻部治療中，通過施加和除去溶劑化體系和通過經(jīng)由正常吸出/抽吸技術(shù)來施加密封劑，或者通過簡(jiǎn)單沖洗受影響的鼻部通道，而不用將該溶劑化體系或密封劑灌注到超過竇口的難以達(dá)到的鼻竇。在以下非限制性實(shí)施例中進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。實(shí)施例1從患有鼻竇疾病的患者的鼻竇回收金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌細(xì)菌的細(xì)菌分離物?；加心倚岳w維化或基礎(chǔ)免疫抑制疾病(HIV感染、胰島素依賴性糖尿病或腎病)的患者和在上個(gè)月服用抗生素或口服強(qiáng)的松的患者被排除在外。全部患者具有難治的鼻竇炎，即，耐醫(yī)學(xué)治療的持續(xù)癥狀，盡管已經(jīng)進(jìn)行了技術(shù)上成功的功能性鼻竇內(nèi)窺鏡術(shù)(FESS)來用于有或沒有鼻息肉病的難治的慢性鼻及鼻竇炎(CRS)。根據(jù)Benninger等人在〃Adultchronicrhinosinusitis:Definitions,diagnosis,epidemiology,andpathophysiology(成人慢性鼻及鼻竇炎定義、診斷、流行病學(xué)和病理生理學(xué))〃，OtolaryngolHeadNeckSurg129(3增補(bǔ)本)S卜S32(2003)中闡述的2003AmericanAcademyofOtolaryngology-HeadandNeckSurgery(耳鼻喉科學(xué)-頭頸部外科2003年美國(guó)學(xué)會(huì)，AA0-HNS)指南來診斷CRS的發(fā)生。所選擇的患者對(duì)于在樣本采集之前超過12個(gè)月的醫(yī)學(xué)治療是難治的，并且FESS的失敗被判定為不與技術(shù)上的因素例如阻塞性粘連(synechiae)、額竇阻塞或保留的鉤突相關(guān)。使用直接內(nèi)窺鏡指南禾卩由Nadel等人"Endoscopicallyguidedculturesinchronicsinusitis(慢性鼻竇炎的內(nèi)窺鏡指導(dǎo)的培養(yǎng))"，AmJRhinol12:233-241(1998)所描述的程序接連地采集樣本，直到獲得金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌各10份樣本。簡(jiǎn)要地說，給藥局部麻醉劑，鼻翼收縮，使用內(nèi)窺鏡觀察中鼻道和鼻竇腔。將細(xì)的柔性的海藻酸鈣拭子(STARSWABIICollectionandTransportSystem,StarplexScientific,Etobicoke，Ontario)插入和弓l導(dǎo)至具有最多膿的部位。如果沒有發(fā)現(xiàn)膿，則拭抹上頜竇的表面持續(xù)15秒鐘。小心避免與鼻側(cè)壁或鼻前庭接觸。將樣本置于平板，使用標(biāo)準(zhǔn)程序孵育。細(xì)菌使用VITEK2系統(tǒng)(Biom6rieux，Durham,NC)來鑒定。確認(rèn)生物膜存在的結(jié)晶紫染色根據(jù)Stepanovic等人〃Amodifiedmicrotiter-platetestforquantificationofstaphylococcalbiofilmformation(用于定量分析葡萄球菌引起的生物膜形成的改良微滴定板試驗(yàn))〃，JMicrobiolMethods40:175-179(2000)中所述的方法來進(jìn)行。為了孵育和培養(yǎng)，將預(yù)先冷凍的菌株接種到含O.5%綿羊血液的胰酶解酪蛋白大豆瓊脂(TSA)上。在24小時(shí)以后，在TSA上培養(yǎng)每菌株的l一4個(gè)菌落。將培養(yǎng)物在37'C下孵育24小時(shí)，以使它們適應(yīng)胰酶解酪蛋白大豆肉湯(TSB)-TSA培養(yǎng)基并且確保無污染。然后，按照由Gotz，"Staphylococcusandbiofilms(葡萄球菌禾口生物膜)〃，MolMicrobiol43:1367-1378(2002)所述的方法在5mL的TSB培養(yǎng)基中用0.5%葡萄糖擴(kuò)增在TSA固體培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的菌落，且在37'C下孵育持續(xù)至少24小時(shí)。使用滴流式反應(yīng)器(DFR)來確定輸送到涂有羥基磷灰石(HA)的顯微鏡載玻片上的金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌生物膜的各種試驗(yàn)溶液在有和沒有流體動(dòng)力的情況下除去這些細(xì)菌生物膜的效力。DFR中的載玻片與水平線成10。傾斜，從而模仿低剪切環(huán)境。DFR容納在37T:、有氧條件下的孵育器中。在細(xì)菌接種之前的大約20分鐘，將無菌培養(yǎng)基(10XTSB用于金黃色葡萄球菌；1XTSB用于綠膿桿菌)滴注到DFR中的載玻片上，使之在載玻片上聚集以形成調(diào)節(jié)層。然后載玻片接種lmL的金黃色葡萄球菌或綠膿桿菌的培養(yǎng)物。將DFR傾斜，使得載玻片為水平的持續(xù)4小時(shí)，以允許細(xì)菌附著于基底。隨后，設(shè)定DFR，使得載玻片再次成10。角度，且無菌培養(yǎng)基以10mL/小時(shí)的速度滴注到載玻片上。在3天之后，進(jìn)行生物膜去除實(shí)驗(yàn)。使用兩種方法來處理由各細(xì)菌種類形成的生物膜。第一種應(yīng)用方法包括在DFR中的靜態(tài)處理，其中溶劑化劑(稱為CAZS)滴注到生物膜上。該CAZS溶劑化劑含有去離子水、25g/L(對(duì)應(yīng)于0.13M)檸檬酸、5.35g/L(對(duì)應(yīng)于0.02M)辛?；腔鸩藟A兩性離子表面活性劑(CH3(CH2)9N+(CH3)2CH2CH2CH2S03—，CAS15163-36-7)和足夠的擰檬酸鈉(大約240g/L)，以便將該體系緩沖至pH5.4。第二種應(yīng)用方法包括從DFR外部輸送鹽水或輸送CAZS，使用加壓射流灌洗(pressurizedjetlavage)，以便對(duì)生物膜施加流體動(dòng)力剪切力。對(duì)于所有處理，進(jìn)行預(yù)先試驗(yàn)以確保在載玻片之間的變化是在可接受的界限內(nèi)。另外，生產(chǎn)兩種細(xì)菌種類的多個(gè)平板以確定試驗(yàn)內(nèi)和試驗(yàn)之間的變化。制備對(duì)照載玻片用于每一DFR試驗(yàn)。三個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)每一細(xì)菌類型的每一處理。對(duì)于靜態(tài)處理，停止向DFR的流動(dòng)。將DFR放置在水平位置，除去蓋子。將CAZS的25mL部分施加于一個(gè)載玻片。對(duì)照載玻片不用CAZS處理。在10分8鐘后，載玻片用鹽水(25mL)漂洗。然后DFR與入流管斷開，每一載玻片從層流凈化罩下取出并放置在無菌50mL管內(nèi)。在另一次鹽水漂洗(2mL)之后，反復(fù)刮擦載玻片的表面，將刮屑和鹽水收集在管內(nèi)。將管旋動(dòng)持續(xù)10秒鐘，超聲處理持續(xù)2分鐘，再次旋動(dòng)持續(xù)10秒鐘，以便將細(xì)菌分散到懸浮液中。然后連續(xù)地稀釋該懸浮液，將100pL等份試樣施加于含有TSA的三個(gè)平板且在37，C孵育持續(xù)24小時(shí)。人工計(jì)數(shù)菌落形成單位(CFUs)，計(jì)算每平方厘米的CFUs的數(shù)目。所得平板計(jì)數(shù)進(jìn)行l(wèi)og(10)轉(zhuǎn)換且表示為由各為三個(gè)載玻片的兩種DFR試驗(yàn)的平板計(jì)數(shù)所得出的平均(±SD)值。對(duì)于流體動(dòng)力處理，從DFR中取出載玻片，放入手套箱內(nèi)。將載玻片放置在夾持器上，使用提供加壓射流灌洗的裝置用大約150niL的鹽水或CAZS噴射持續(xù)大約20秒鐘。噴射以左右和上下兩種掃動(dòng)方式進(jìn)行，使得所有區(qū)域被噴射兩次，在各軸線上一次。然后，如上所述將載玻片放入到無菌50ml管內(nèi)，漂洗，刮擦，分散，孵育和評(píng)價(jià)。在每一次處理之后計(jì)算金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的數(shù)量(即每一平板上的CFUs的數(shù)目)相比于對(duì)照值的平均(±SD)百分率減少，結(jié)果使用雙樣本t檢驗(yàn)(MINITAB版本14，Minitab，StateCollege,PA)。尸值小于0.05被認(rèn)為代表了與對(duì)照值有顯著性差異。結(jié)果在以下表l中示出，表示為由評(píng)價(jià)兩次的三個(gè)平板所得出的每厘米的菌落形成單位的平均(±SD)數(shù)(log)。表l根據(jù)處理類型的細(xì)菌平板log計(jì)數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表l中的結(jié)果顯示，獲得了顯著的細(xì)菌生物膜去除。處理前，金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌兩者的DFR培養(yǎng)物中形成了大量生物膜，這些對(duì)照試驗(yàn)的CFU計(jì)數(shù)為7.81og/cm2至9.5log/cm2。靜態(tài)施加CAZS導(dǎo)致金黃色葡萄球菌CFUs數(shù)量減少2.5log(5.11乂108至1.65X106;/M).001)和綠膿桿菌CFUs數(shù)量減少2.9log(1.69Xl(f至1.91X106;尸=0.002)。單獨(dú)使用流體動(dòng)力鹽水輸送的機(jī)械破壞將金黃色葡萄球菌CFUs數(shù)量減少2.3log單位(5.11X108至2.38X106;/M).001)和將綠膿桿菌CFUs數(shù)量減少2.4log單位(1.69X1(f至7.31X10"/M).001)。然而，使用流體動(dòng)力CAZS的機(jī)械破壞將金黃色葡萄球菌CFU計(jì)數(shù)減少3.9log單位(5.11X1()8至6.37X104;/M).001)和將綠膿桿菌CFU計(jì)數(shù)減少5.2log單位(1.69X1()9至1.04X104;尸=0.001)。對(duì)沒有進(jìn)行平板計(jì)數(shù)的三個(gè)載玻片(對(duì)于每一處理和細(xì)菌種類)進(jìn)行共焦激光掃描顯微鏡檢査(CSLM)，以便允許對(duì)照樣本和處理樣本的生物膜結(jié)構(gòu)的成像。使用含有兩種核酸染色(通過熒光綠(fluorescinggreen)檢測(cè)活細(xì)胞的SYT09，以及通過熒光紅檢測(cè)死細(xì)胞的碘化丙啶)的BACLIGHTLive/Dead試劑盒(MolecularProbes,Invitrogen,Carlsbad,CA)對(duì)載玻片染色CSLM。在染色之后，使用具有雙光子MAITAI連接(LeicaMicrosystems,Bannockburn,IL)和在綠光譜和紅光譜處的熒光激發(fā)和檢測(cè)的LEICASP2聲光束分離器(acoustic-opticalbeamsplitter)，在630X放大下用CSLM檢査載玻片。將每一載玻片區(qū)域劃分為10個(gè)等尺寸的部分。顯微視野從每一部分隨機(jī)選擇，以lpm間隔從生物膜的頂部到基底獲得圖像，從而產(chǎn)生每一部位的圖像棧(imagestack)。CSLM分析揭示，厚的生物膜鋪蓋對(duì)照載玻片。用鹽水的流體動(dòng)力處理和用CAZS的靜態(tài)處理顯著減少了生物膜覆蓋的量且減少了剩余生物膜的組織。用CAZS的流體動(dòng)力處理產(chǎn)生了生物膜覆蓋和生物膜群落數(shù)量的更大減少。結(jié)果一般對(duì)應(yīng)于關(guān)于用每一處理所獲得的生物膜量的相對(duì)減少的平板計(jì)數(shù)評(píng)價(jià)。在所研究的三種處理中，使用CAZS和加壓射流灌洗的動(dòng)力灌注對(duì)破壞細(xì)菌生物膜是最有效的。使用鹽水的動(dòng)力灌注具有明顯的生物膜減少效應(yīng)。然而，表面活性劑和擰檬酸在灌注溶液中的存在顯著增強(qiáng)了金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌兩者生物膜中的CFU計(jì)數(shù)的減少。發(fā)生了大的、有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的減少，細(xì)菌平板計(jì)數(shù)的平均值對(duì)于金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌生物膜來說分別減少3.9log和5.2log(減少10，000到100，000倍)。在體外該數(shù)量的減少指示，在中耳或內(nèi)耳、鼻腔或鼻竇腔或口腔組織或咽組織中的近似體內(nèi)處理應(yīng)有效破壞其中所發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌生物膜。任何剩余低水平的持續(xù)細(xì)菌感染可以被宿主防御或者局部或口服的抗微生物劑以及通過施加如上所述的密封劑而被處理。實(shí)施例2使用在TSA固體培養(yǎng)基上生長(zhǎng)的金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌培養(yǎng)物(即，不使用涂有HA的載玻片和DFR且不太可能包括耐久性生物膜而制得的培養(yǎng)物)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)工作指示，含有表面活性劑但沒有金屬離子螯合劑的溶劑化體系作為生物膜破壞劑的效果可能低于含有表面活性劑和金屬離子螯合劑的溶劑化體系。然而，任何溶劑化體系可能是比鹽水溶液更有效的生物膜破壞劑。實(shí)施例3通過用硝酸鎵代替一部分水來改性實(shí)施例1中所使用的CAZS溶劑化體系，使得該改性體系含有25%硝酸鎵。還制備了去離子水中含有25%硝酸鎵的對(duì)照溶液。當(dāng)使用實(shí)施例l的靜態(tài)處理技術(shù)評(píng)價(jià)時(shí)，施加硝酸鎵對(duì)照溶液導(dǎo)致金黃色葡萄球菌CFUs數(shù)目減少3.4log(4個(gè)試驗(yàn)的平均值)和綠膿桿菌CFUs數(shù)目減少4.11og(3個(gè)試驗(yàn)的平均值)。含有CAZS和硝酸鎵的溶液的靜態(tài)施加導(dǎo)致金黃色葡萄球菌CFUs數(shù)目減少5.2log(2個(gè)試驗(yàn)的平均值)和綠膿桿菌CFUs數(shù)目減少5.5log(2個(gè)試驗(yàn)的平均值)。雖然為了描述優(yōu)選實(shí)施方案的目的在本文舉例說明和描述了具體實(shí)施方案，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，用于獲得相同目的所設(shè)計(jì)的許多可選擇的或等同的實(shí)施方案可以替代所示和所述的具體實(shí)施方案，而不偏離本發(fā)明的范圍。本申請(qǐng)意欲包括本文所論述的優(yōu)選實(shí)施方案的任何調(diào)整或改變。因此，顯然本發(fā)明僅受本權(quán)利要求及其等同物的限制。權(quán)利要求1.下述(a)和(b)在制備用于治療細(xì)菌性耳、鼻或喉疾病的藥物體系中的用途(a)表面活性劑，其能夠分離、除去或另外地破壞附著或粘附于中耳或內(nèi)耳的至少一部分、鼻腔或鼻竇腔內(nèi)的表面或者口腔組織或咽組織的至少一部分生物膜；和(b)形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑，其能夠在這種生物膜已被破壞的部位上提供保護(hù)層。2.治療細(xì)菌性耳、鼻或喉疾病的方法，所述方法包括-a)將含有表面活性劑的溶劑化體系施加于治療部位，所述治療部位包括附著或粘附于中耳或內(nèi)耳的至少一部分、鼻腔或鼻竇腔內(nèi)的表面或者口腔組織或咽組織的細(xì)菌生物膜；b)分離、除去或另外地破壞所述生物膜的至少一部分，以及c)將形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑的保護(hù)層施加于所述治療部位。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述治療部位是在中耳中。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述治療部位是在鼻腔或鼻竇腔中。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其包括通過噴霧、灌洗、霧化、擦拭、芯吸或滴注來施加所述溶劑化體系，且進(jìn)一步包括通過沖洗、漂洗、排放或吸收從所述治療部位除去所述溶劑化體系。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其包括通過噴霧、灌洗、霧化、擦拭、芯吸或滴注來施加所述密封劑。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其包括將所述溶劑化體系和密封劑直接施加于中耳或內(nèi)耳中。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其包括將所述密封劑作為膜或保形涂層施加。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其包括施加所述密封劑而不填充所述治療部位。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述表面活性劑包括陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑或它們的混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述表面活性劑包括垸基硫酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述表面活性劑是所述溶劑化體系的至少大約0.2%。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述表面活性劑是所述溶劑化體系的大約0.3%到大約30%。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述表面活性劑是所述溶劑化體系的大約0.5%到大約25%。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系進(jìn)一步包括金屬離子螯合劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途或方法，其中所述金屬離子螯合劑包括鈉、鈣或鐵的螯合劑。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途或方法，其中所述金屬離子螯合劑包括檸檬酸。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途或方法，其中所述金屬離子螯合劑以大約0.01到大約0.5M的濃度存在。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系進(jìn)一步包括水且具有大約5到大約8.5的pH。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系進(jìn)一步包括緩沖劑。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系進(jìn)一步包括抗微生物劑。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述密封劑是粘彈性的。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述密封劑在施加之后硬化。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述密封劑包括多糖。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途或方法，其中所述密封劑包括纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、糖原、葡糖胺多糖、樹膠、果膠、淀粉或它們的衍生物。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述密封劑包括透明質(zhì)酸。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述密封劑包括羧甲基纖維素。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述密封劑包括類脂或多肽。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系或密封劑進(jìn)一步包括抗微生物劑。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途或方法，其中所述抗微生物劑包括乙酰丙酮酸鎵、溴化鎵、氯化鎵、氟化鎵、碘化鎵、麥芽糖鎵、硝酸鎵、氮化鎵、高氯酸鎵、亞磷酸鎵、硫酸鎵或它們的混合物。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包括在施加所述溶劑化體系之后和在施加所述密封劑之前施加所述抗微生物劑。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系和密封劑將引起金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌細(xì)菌的一種或多種的體外種群減少一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系和密封劑將引起金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌細(xì)菌的一種或多種的體外種群減少兩個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上。34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑化體系和密封劑將引起金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或卡他莫拉菌細(xì)菌的一種或多種的體外種群減少三個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上。35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述密封劑進(jìn)一步包括抗真菌劑、抗組胺劑、甾族或非甾族抗炎劑、抗寄生蟲藥、抗病毒劑、化學(xué)治療劑/抗腫瘤劑、減充血?jiǎng)┗蛘骋喝芙鈩?6.—種用于在已經(jīng)除去生物膜的組織上阻礙細(xì)菌重新定殖和生物膜再形成的組合物，所述組合物包括形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑和包括含鎵化合物的抗微生物劑。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括合成聚合物、天然聚合物或合成改性的天然聚合物。38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括聚乙二醇。39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括多糖、類脂或多肽。40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括羧甲基纖維素。41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括殼多糖。42.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括透明質(zhì)酸。43.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括膠原。44.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述密封劑包括與醛反應(yīng)的多肽。45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述含鎵的化合物包括乙酰丙酮酸鎵、溴化鎵、氯化鎵、氟化鎵、碘化鎵、麥芽糖鎵、硝酸鎵、氮化鎵、高氯酸鎵、亞磷酸鎵、硫酸鎵或它們的混合物。全文摘要分泌性中耳炎(COME)、復(fù)發(fā)性急性中耳炎(RAOM)、膽脂瘤、慢性鼻及鼻竇炎以及其它細(xì)菌性耳、鼻或喉疾病可以通過將溶劑化體系施加于附著或粘附于治療部位的細(xì)菌生物膜來治療。該生物膜被破壞，且形成聚合物膜的醫(yī)用密封劑的保護(hù)層被施加于該治療部位。文檔編號(hào)A61K31/145GK101626762SQ200780051051公開日2010年1月13日申請(qǐng)日期2007年5月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月8日發(fā)明者C·O·劉易斯,D·A·奧利弗,E·J·緹吉斯瑪,J·B·希索恩,J·索尼爾,M·F·米恩笛,M·N·岡薩雷斯洛佩茲申請(qǐng)人:麥德托尼克艾克斯歐麥德股份有限公司